Front Psychiatry. 2014; 5: 170.
Navoaka tamin'ny aterineto 2014 Dec 8. doi: 10.3389 / fpsyt.2014.00170
PMCID: PMC4258993
Laurence Lalanne,1,2,† Gulebru Ayranci,1,3,† Brigitte L. Kieffer,3 ary Pierre-Eric Lutz3,*
Abstract
Ny firaiketam-po dia olana goavana eo amin'ny toekarena, indrindra fa miaraka amin'ny soritr'aretina mafy, aretina maharitra, ary fampiasana avo lenta kokoa. Noho izany, ny famantatra ireo vondron-tsindrim-peon'ny tsikombakomba sy ny fijerena ireo fomba amam-panafody mahazatra dia maneho ireo dingana manan-danja amin'ny fanatsarana ny fikarakarana ara-pahasalamana ara-tsaina. Amin'ity famerenana ity dia mifantoka amin'ny fifandraisana matetika eo amin'ny fiankinan-doha sy ny fahaketrahana. Amin'ny ankapobeny isika dia mamintina ny porofo lehibe avy amin'ny modely efa misy eo amin'ny preclinical izay mampiseho fa ny kappa opioid receptor (KOR), mpikambana iray ao amin'ny rafi-pitiliana neuromodulatory opioid, dia mpilalao fototra ao amin'ny fitsipika roa ny valisoa sy ny fihetseham-po. Ny tahiry amin'izao fotoana izao dia maneho fa ny KOR dia mamolavola tafahoatra ny tambajotran'ny neuronal izay mampifandray ny voan'ny monoaminergika atidoha miaraka amin'ny rafitra forbrain limbic. Ny fananan-tsarobidin'ny zava-mahadomelina sy ny fanararaotana ara-boajanahary, sy ny vokatra ateraky ny fihenjanana vokatry ny fihenjanana, dia mifamatotra amin'ny ambaran'ny KOR. Ny modely amin'ny fiankinan-doha, ny hetsika ataon'ny KOR dia ampitomboina amin'ny tsindry ary manara-maso ny fitsaboana amin'ny rongony. Ao amin'ny paradigm depression, ny KOR dia maneho fiheverana amin'ny mpitarika maro samihafa, ary mandresy lahatra ny valintenin'ny fahadisoam-panantenana. Amin'ny ankapobeny, ny KOR dia maneho sarin'andriampahalemana maromaro, izay ahafahana miaina ny fiainana an-tsehatra amin'ny fomba mahazatra ny atidoha mba hitarika ny tsy fitandremana ny fitondran-tena ary hampitombo ny risika ho an'ny psikopatolojia samihafa.
Fampidirana
Ny fiankinan-doha sy ny fahaketrahana dia faharariam-pahavoazana mitera-pahavoazana vokatry ny voka-dratsiny ho an'ny tsirairay sy ny tontolo iainany sosialy (1). Ny fihanaky ny aretina mahatsiraky ny zava-mahadomelina sy ny fihinanana tsy fihinanan-tsakafo amin'ireo zava-mahadomelina ireo, dia mifamatotra mafy amin'ny toe-tsaina miorina sy ny toe-piainana mahakivy. Mifanohitra amin'izany kosa, amin'ny olona sasany, ny fihetseham-po marefo dia miteraka ny fihinanana tsiranoka amina psikopia, dingana iray antsoina hoe fanafody. Araka izany, ny fanadihadiana momba ny epidemiolojika dia naneho mazava tsara ny fiaraha-miasa eo amin'ny fiankinan-doha sy ny fahaketrahana (2, 3). Ity komfortaina ity dia miara-miasa amin'ny fahasembanana ara-tsaina kokoa, maharitra ny faharetan'ny aretina, ny tsy fahampian'ny fahaiza-miaina ara-tsosialy, ary ny fampiasana serivisy avo kokoa. Noho izany, ny fiheverana ny fomba fiasa ara-pahasalamana mifototra amin'ny tsimokaretina dia manana fiantraikany ara-pahasalamana manan-danja.
Ny fanadihadihana amin'izao fotoana izao dia hifanakalozan'ireo porofo maro samihafa izay nanangona antontan-taratasy ho an'ny mpitsabo mpanampy kappa (KOR) ho toy ny singa manan-danja amin'ny fiaraha-miasan'ny aretina mampidi-doza sy mampihorohoro. Ny KOR dia an'ny rafitra opioid, rafitra neuromodulatory izay miparitaka manerana ny rafi-pandrefesana afovoany sy maranitra. Ny rafitra opioid dia ahitana mpitsabo telo proteinina miaro G: mu (MOR), delta (DOR), ary kappa (KOR), izay eo ambany fifehezan'ny fianakaviana avy amin'ny peptide endogenous izay manakana ny asan'ny neuronal. Anisan'ny peptide opioid, dynorphins (notendren'ny Pdyn ny gén) dia manosika ny KOR ho voalohany ary manana fiantraikany goavana ho an'ny MOR na DOR. Mifanohitra amin'izany, ny hafa peptides opioid (endorphine sy enkephalins) dia tsy mifandray tsara amin'ny KOR. Noho izany, ny lalan-tsanganan'ny dynorphin / KOR dia mamolavola dingana miavaka ao anatin'ny rafitra opioid (4, 5).
Ireo mpitsabo mpanampy opioid dia mametraka fitarainana amin'ny fomba amam-pahaizana, ary voamarina fa mpilalao manan-danja amin'ny aretina ara-pahasalamana manamarina ny tsy fahampian'ny karama, toy ny fiankinan-doha sy ny fahaketrahana (6, 7). Maro ireo fanadihadina mivaivay vao haingana no namintina ny angon-drakitra momba ny anjara asan'ny MOR sy DOR ao anatin'ireny korontana ireny, ary hotsaraina vetivety raha mety (6, 8-11). Ny tanjonay dia ny hanomezana ny mpamaky amin'ny fomba fijery ara-tantara sy neuro anatomika momba ny toerana, rehefa, ary ahoana ny fomba amam-panaon'ny KORs amin'ny modely ho an'ny fiankinan-doha amin'ny fiankinan-doha amin'ny psychopathology (12-16). Voalohany, hamintina ny fomba nahatonga ny KOR tsikelikely ho toy ny rafitra fanoherana ny valisoa izay mamaky ny dysphoria ary mametra ny toetra mampiavaka ny zava-mahadomelina. Faharoa, hampiseho isika fa ny KOR dia nokarakaraina sy navotsotra nandritra ny traikefa nampihetsi-po, ka nahatonga ny fiantraikan'ny fanjakana depressive (10, 17, 18). Farany, hifanakalozantsika hevitra roa lehibe momba ny fampiharana ny anjara asan'ny KOR amin'ny fiankinan-doha, fihetsika mifandraika amin'ny fihenjanana sy ny fahaketrahana izay manana fiantraikany manan-danja amin'ny fahatakarana ny fiaraha-misakafo. Amin'ny lafiny iray, hampiseho isika fa ny famerenana amin'ny alàlan'ny tsindrona fampihetseham-po ataon'ny KOR dia ny fiantraikan'ny zava-mahadomelina sy ny fitondran-tena miverimberina. Amin'ny lafiny iray, hamintina ny angona momba ny asan'ny KOR isika amin'ny toe-javatra manokana momba ny fitondrantena mampihetsi-po izay mitranga mandritra ny fitsaboana mihatra amin'ny zava-mahadomelina, na koa mandritra ny tsy fisian'ny fanafody.19-21).
Amin'ny maha-substratomin'ny kômôfôbôgy, ny KOR dia manondro tanjona faran'izay mampidi-bola (10, 18). Ny fitsaboana amin'ny klinika amin'izao fotoana izao dia ny fanombanana ny fanombanana ny antagonista KOR ho fitsaboana ny fahaketrahana (22), indrindra indrindra amin'ny toe-javatra iainan'ny marary mampianjera mijaly noho ny fepetra mampihetsi-po (23, 24). Ny fanorenana ny fanadihadiana dia manadihady ny mety hisian'ny tetikady ara-pahasalamana mikendry ny KOR.
Kappa Opioid Receptor: Valin'ny Anti-Rewrite sy Dysphoric
Ny tombontsoa azo avy amin'ny famatsiam-panafody KOR dia mitongilana amin'ny fanantenana ny famolavolana ny alim-pandrenesana tsy misy ny mety ho herisetra ara-poa-karazana ataon'ny MOR agonists, toy ny morphine. Indrisy anefa, ny fikarohana nataon'olombelona momba ny fikarohana momba ireo kôngôralina KOR dia nitatitra fa misy vokany mahatsiravina sy ara-pihetseham-po (25, 26). Na dia nampihena aza ny mety ho fitsaboana KOR amin'ny fitsaboana fanaintainana ireo vokatra ireo, dia namporisika ireo mpikaroka efa nisy teo aloha ihany koa izy ireo mba hijery ireo vokatra mahavariana mahasosotra.
Ny fampidirana ny MOR dia fantatra amin'ny famporisihana ny hafanam-po amin'ny olombelona, ary ny famoronana fanamafisana amin'ny modelim-biby. Noho izany, ny mpikaroka dia nihevitra fa ny MOR sy ny KOR dia mety misy fiantraikany mifanohitra amin'ny fitsipika enti-mampandroso, mety amin'ny alàlan'ny famolavolana ny fomba amam-panao. Ity rafitra ity dia nodinihina voalohany tamin'ny fampiasana ny toerana (CPP) na toeram-pitsaboana toerana (CPA). Ao anatin'ity paradigma fanolorana ny Pavlovian ity, misy rongony mifamatotra amina rindran-damosin'ny tontolo iainana izay mahazo tsikelikely ny toetra tsara (CPP) na ny ratsy (CPA). Taorian'ireo fotoam-pisakafoana miverimberina, ny biby dia mampiseho ny safidiny na ny fialana amin'ny fanerena indray ny tontolo iainana (raha tsy misy ny zava-mahadomelina), fihetsika iray miankina amin'ny mianatra, ny antony manosika, ary ny hedonic. Ny fandalinana ny ratim-pihariana nataon'i Shippenberg sy Hertz (27) dia nitatitra fa, araka ny fisainana, ny fitantanana ara-pitantanana ny agonista KOR U69593 na ny morphine dia nanome vokatra mifanohitra amin'ny vokatra mifanaraka amin'ny vokatra mifanaraka amin'ny vokatra CPA sy CPP. Raha milaza ny CPP ny morphine indraindray, ny KPA-indostrian'ny CPA dia nanolo-kevitra fa ity mpandamina ity dia mety ho fitaovana manohitra ny valisoa izay mitondra anjara biriky amin'ny fitarihana ny fanindrahindrana sy ny tononkalo hedonika.
Ny dingana manaraka dia ny famotopotorana ny fototry ny neurochemical fototra, miaraka amin'ny fandalinana am-pahalalahana momba ny fomba mety hifehezan'ny KOR ny lalana misolimbika (sary (Figure1) .1). Ity lalana ity dia ahitana neurons dopaminergic (DA) izay miorina ao amin'ny faritra midadasika vegmental (VTA) midadasika sy tetik'asa ho an'ny forbrain limbic structures, ao anatin'izany ny striatum ventral (na ny nucleus accumbens (NAc)] sy ny prefekta cortex (PFC). Ny tarehimarika momba ny biby sy ny olombelona dia nanaporofo mazava fa ny fiankinan-doha amin'ny zava-mahadomelina (sy ny aretin'ny fihetseham-po, jereo ny Part 2)28), izay mahazatra ny maminavina sy mametaka ny fahazotoan'ny fanentanana momba ny tontolo iainana sy ny valisoa voajanahary. Ny foto-pisainan'ny "fanasitranana" amin'izao fotoana izao dia manatsara kokoa ny fampitam-baovao DAQ ao amin'ny NAc, izay vokatry ny fananana toerana mahafa-po (29). Ao anatin'io andalana io dia maro ireo fanadihadiana no manaporofo fa ny fiantraikan'ny fihetsiketsehan'ny morphine mahery vaika amin'ny fikorontanana, izany hoe ny fampidirana ny neuron DA. Ity fisavoritahana ity dia miseho amin'ny alàlan'ny fampidinana an'i MOR izay maneho ny GABAergic interneurons izay hita indrindra amin'ny rambon'ny VTA [tVTA, na RMTg, jereo ao amin'ny Ref. (30, 31)], fa koa ao amin'ny VTA sy ny NAc (32). Mifanohitra amin'izany, ny fampihenana ny fanamafisana ny DA dia noheverina ho tompon'andraikitra amin'ny famadihana ny fanalàn'ny KOR. Mampiasa microdialysis, Spanagel sy mpiara-miasa (33) dia nampiseho fa ny famotsorana DA tao amin'ny NAc dia nihena noho ny fampidirana ny agonista KOR tao amin'ny NAc, fa tsy ao amin'ny VTA (fanafody pharmacolojika ampiasaina isaky ny fanadihadiana voaresaka ato amin'ity revirevy ity no resahina ao amin'ny Tables Tables11-3). Ankoatr'izany, ny fampidirana ny mpanohitra KOR (na-BNI) ao amin'ny NAc dia nampitombo ny famotsorana DA, izay nanipika fa ny endriky ny endriky ny endriky ny endriky ny endriky ny dinorphins dia mampihena ny tsy fampiasan'ny DA ny renirano ao amin'ity faritra ity. Ny porofo mampiaiky indrindra momba ny neuron DA ao amin'ny KOR-indraed aversion dia vao haingana (12) avy amin'ny fampiasana tetik'ady novaina tamin'ny alalan'ny rafi-pamokarana Cre-lox (34). Bals-Kubik et al. dia nanararaotra ny totozy tavoahangy maneho ny Cre-recombinase amin'ny fifehezan-danja amin'ny fombam-panitsiana ny endogenous mpanohana ny transporter DA [DAT, marika manokana an'ny neuron DA (35)]. Ireo totozy ireo dia voavolavolan'ny moustique iray hafa izay mitana ny "kofehy" KOR allele amin'ny toetr'andro, ka mahatonga ny famafana manokana ny KOR amin'ny DA neurons (DAT KOR-cKO). Nandritra ny haavon'ny fitondran-tena, ny CPA dia notapahana tamin'ny toto DAT KOR-cKO, ary naverina tamin'ny fanehoan-kevitra avy amin'ny KOR tamin'ny fomba ofisialy nampiasaina tao amin'ny VTA (12).
Amin'ny lafiny samihafa, nanao fanadihadiana momba ny ati-dohan'ny atidoha ireo mpanadihady izay ahafahana mametraka ny aversion amin'ny famerenana ny KOR. Ny fiantraikan'ny fidiran'ny KOR eo an-toerana dia notombanana tany amin'ny faritra maro nampiasa ny paradigm CPA (49). Ny fampidirana ny kômonistika U50,488H ao amin'ny NAc dia ampy hahatonga ny CPA hentitra mafy, mifanaraka amin'ny hevitra fa ny fihenan'ny KOR ao amin'io faritra io dia mampihena ny famotsorana DA. Mahagaga fa ny fiantraikan'ny PFC, ny hypothalamus lateral, ary ny VTA (fa tsy ny fototra nigra sy dorsal striatum) dia nisy fiantraikany tahaka izany, nanolo-kevitra fa maro ireo dobo KOR mety hifehezana ny antony manosika sy hingonika. Ireo vokatra ireo ihany koa dia manondro fa ny fampiatoana ny VTA KOR dia miteraka ny CPA raha tsy misy fiovana ao amin'ny release NAc DA [jereo ny angon-drakitry ny neurochemical (33)], izay mampiseho ny fandraisana anjara amin'ny faritra hafa an'ny atidoha nahazo ny fandalovana anatiny (izany hoe ny PFC, jereo eto ambany). Ankoatra ny fanaraha-maso ny fifindran'ny DA, ny fanehoan-kevitra sy ny asan'ny KOR dia manadihady any amin'ny faritra maro ao amin'ny atidoha amin'ny fampiasana karazana hodi-doha mahakasika ny valisoa sy ny fihetseham-po [ohatra: ny tranon'ny bedy stria terminalis, BNST, amygdala, locus coeruleus (LC) Zahao etsy ambany].
Ny tanjona iray manan-danja manaraka dia ny hamantatra ny karazam-pandrefesana nerônal ny KOR. Mikaroka ny electron microphone (50, 51) fa tao amin'ny NAc, ny antsasaky ny axons izay KOR-immunoreactive dia naneho ny DAT ihany koa. Mahaliana fa io fandinihana io dia nahatsikaritra fa ny ampahatelon'ny (29%) amin'ireo fanakianana KOR ireo dia ny DAT-negatif kanefa mifandray amin'ny terminal-synaptic terminal ny neurons DAT-positive, manolo-kevitra fa ny lalana mesolimbic dia mifehy amin'ny ambaran'ny NAc amin'ny ny neurons afferent izay maneho ny KOR. Miorina amin'ny porofo vao haingana (16), mety ho ny neurons tsy-DAergic KOR-positive, farafaharatsiny, serotonergic (5-HT). Angamba, ny KOR izay nasehon'ireo neurons 5-HT dia mety hanelanelana ny tsipika DA / 5-HT ao amin'ny NAc, ary maneho ny rafitra iray manampy amin'ny fifandraisana eo amin'ny fihetseham-po sy ny valisoa, ary koa eo amin'ny fiankinan-doha sy ny fahaketrahana (jereo eto ambany). Amin'ny ambaratongan'ny NAc (52), misy ihany koa ny porofo amin'ny famolavolan'ny KOR miankina amin'ny famoahana glutamate, izay manondro fa ity mpandray ity dia azo lazaina mialoha ny synaptic amin'ny neurons glutamatergic kortika izay tena tsy mahasoa ny NAc. Raha ny fahalalantsika dia tsy noraisina ny lanjan'ny fitondrantena KOR. Farany, ao amin'ny PFC (53), ny KOR dia hita matetika eo amin'ny terminal-synaptic terminal, mety mifanaraka amin'ny inputs DAergic, na dia tsy fantatra ny famantarana momba ny neurochemical momba ireo neurons.
Ireo naman'ny Fiangonana hafa dia nampiasa elektrophysiology sy immunohistochemistry mba hamantarana ireo kanseran'ny neon-koro. Ny fampiharana ny agonista KOR ao amin'ny VTA dia nahatonga ny fihetsika mamono vondron'olon-tserasera (54). Io fihenan'ny KOR io dia mitranga ao amin'ny sela DA, araka ny asehon'ny tsy firaharahiana ho an'ny hydroxylase tyrosine (ny enzyme miady tohatra amin'ny synthesis DA, ary marika hafa an'ny neuron DA). Ny Electrophysiology, ny fanarahan-drakitra sy ny mikrodialysis dia avy eo mba hanombanana raha toa ny KOR (na ny PFC na ny PFC na ny PFC)55). Ireo fanandramana mafonja ireo dia nanambara fa ny fidiran'ny KOR ao amin'ny VTA dia nanara-maso ny neurons PFC nifandimbadika, saingy tsy nisy fiantraikany tamin'ny neurons NAC. Noho izany, ny famotsorana DA dia novaina tamin'ny PFC, fa tsy tao amin'ny NAc, tamin'ny fidirana VTA KOR.
Amin'ny ankapobeny, ireo vokatra ireo dia mifanaraka amin'ny fandalinana CPA sy microdialysis teo aloha, ary manolotra soso-kevitra izay tsy ahafahan'ny VTA KORs manara-maso ny tonon'ny NAc DA, fa manova ny famotsorana DA ao amin'ny PFC mba hamokarana CPA. Ny môtô DAT KOR-cKO voalaza teo aloha dia vao haingana no nanome porofo matanjaka ho an'ny fanombohan-kevitra farany. Tejeda sy al. dia hita fa ny fampidirana ny agonista KOR ao amin'ny PFC dia nitombo avo roa heny noho ny tavy (WT) fa tsy tamin'ny tazomoka DAT KOR-cKO (13), nanamafy ny fanaraha-maso KOR-mediated ny fifindran'ny DA tao amin'ny PFC. Zava-dehibe, avy eo ireo mpanoratra dia nanandrana mivantana avy hatrany ny maha-zava-dehibe ny PFC KOR ho an'ny dysphoria amin'ny rat. Ny fampidirana ny antagonista KOR ho an'ny PFC dia ampy mba hisorohana ny CPA ny agrain'ny KOR, izay mamaritra mazava tsara ny cortex kôbôks ho toy ny fitaovana ilaina ho an'ny vokatra fitondran-tena.
Ny firaisana, vokatry ny fomba fiasa isan-karazany dia manolotra ihany koa fa ny neurons NAc-projetant dia maneho ny KOR ao amin'ny terminal-synaptic terminal, fa tsy amin'ny soma sy dendrites (33), raha toa kosa ny PFC-projeting neurons PFC dia maneho ny KOR ao amin'ny efitrano roa (13, 54, 55) (Sary (Figure1) .1). Eo amin'ny molekiola dia tsy fantatra intsony hoe ahoana no ahafahan'ny DA neurons mifehy ny fanondranana KOR ho an'ny sehatra tsy miankina amin'ny sehatra samihafa. Isika dia mihevitra fa ny karazana fanehoan-kevitra elektrophysiolojika (miondrika avy amin'ny cortex, manakana avy amin'ny neon-nify marefo) dia mety ho tafiditra ao amin'ny VTA. Na izany aza dia mety ho tafiditra ao anatin'izany ny fizotran'ny selan'ny vozona, miaraka amin'ny profesora transcriptomic ao amin'ny NAc- sy PFC-pro-neurons neurons prochain izay mitarika amin'ny fiovan'ny KOR taorian'ny fandikan-teny sy ny fanondranana olona an-tsokosoko. Mba handinihana ny fanombohan-kevitra farany, ny fandrosoana ara-teknika dia ahafahan'ny mpikaroka manavaka ireo transcriptomes avy amin'ireo populaire neuronal izay mizara ny toerana misy ny sela, saingy amin'ny fihevitr'izy ireo samihafa (56). Na izany aza, ny fanandramana fitadidiana dia azo ampifandraisina amin'ny totozin'ny mpitaingin-tseroka maneho ireo mpitsabo mpanampy amin'ny fiorina amin'ny proteinina fluorescent [tavy toy ny mu ary ny delta ankehitriny, fa tsy kappa, receio (opioid)57, 58)].
Ny endriky ny lalànan'ny dynorphin / KOR momba ny neurotransmission DA sy ny CPA dia misy fiantraikany amin'ny fitondran-tena mifandraika amin'ny fiankinan-doha, araka ny fanamarihana amin'ny karazana zava-mahadomelina mahatsiravina ao amin'ny paradigm-self-administration [jereo ao amin'ny Ref. (59) ho an'ny famerenana tanteraka]. Ireo mpikatroka KOR dia mampihena tsikelikely ny fitantanana ny morphine amin'ny raty sy totozy (60, 61). Ny fihenan'ny fihenan'ny KOR toy ny ethanol (62-64), cocaïne (61, 65-68), nikotine (69), ary cannabis (70), ary misy ifandraisany amin'ny famotsorana ny fanafody famonoana fanafody DA (ohatra ny cocaine, jereo ao amin'ny Ref (71); ethanol, jereo ao amin'ny ref. (72)). Maneran-tany, ireo valiny ireo dia manome porofo mahery vaika amin'ny fiantraikan'ny KOR amin'ny vokatra mahatsara mahazo ny zava-mahadomelina amin'ny zava-mahadomelina, ary ny fikarohana vao haingana dia milaza fa mety ho voavaha ihany koa ny valisoa voajanahary, toy ny fifandraisana ara-tsosialy. Ao amin'ny volombava voles, karazana karazam-bibilava, ny fikojakojana ny fifamatorana eo amin'ny mpivady dia miankina amin'ny fanehoana fihetsiketsehana mahery fihetsika manoloana ny fomban-draharaha. Mahaliana fa ity endriky ny "fanilikilihana ara-tsosialy" ity dia aseho amin'ny famindrana ny famantarana KOR ao amin'ny NAc (73). Amin'ny hogadra, ny sarimihetsika ara-tsôsialy dia maneho fikarohana lalina, fihetsika mahazatra izay mamerina ny neuron avy amin'ny DA ary manery ny fanamafisana hery. Nihena ny fihetsika ara-tsôsialy tamin'ny roa sosona (KAB)74, 75) sy totozy (76). Ireo tranga ireo dia manan-danja amin'ny fahatakarantsika ny fahaketrahana amin'ny maha-anhidônia olona, na ny fiheverana manova ny toetra mahafa-po eo amin'ny fiainana andavan'andro (anisan'izany ny fifandraisana amin'ny fiarahamonina), dia mampiavaka ity toe-javatra ity. Noho izany, raha ny fanodinana KOR miankina amin'ny DA sy ny valim-panontaniana dia niompana tamin'ny fomba ofisialy sy ny fikarohana momba ny paradigma, dia miharihary ankehitriny fa misy fiantraikany mafy amin'ny aretin'ny fihetseham-po (17, 18). Ny CPA dia maneho ny fifandraisana misy amin'ny rafitra neurobiolojika marobe, mifanaraka amin'ny fanorenana ara-psikolojika telo: ny fianarana, ny motivation ary ny Hedonia. Ny fizakan-tena manokana (ICSS) hafa dia paradigma iray hafa maminavina ireo lafiny telo ireo: ao anatin'io fitantanana ny fiasa io, ny biby dia mianatra manolo-tena ho an'ny sehatry ny atidoha voafaritra ho an'ny atidoha manokana (amin'ny ankapobeny,77)). Ny fampidinana ny KOR dia hita fa mampisy fitondram-panjakana iray ao amin'ny ICSS, araka ny fanatsarana ny dingan'ny fanentanana (78). Ao anatin'ilay asa farany, dia napetraka tamin'ny hothothalamus tato ho ato, ny elanelam-pandrefesana, ny fanamafisana ny porofo teo aloha momba ny fitsipika KOR-miankina amin'ny fanjakana hedonic izay miseho ivelan'ny NAc (49). Ankoatra izany, Potter et al nianatra ny kinetikan'ny KOR agonista nampihetsi-pon'ny ICSS taorian'ny tsindrona miverimberina sy miverimberina (79). Nampitombo ny dingan'ny fanentanana ny kolo-tsaina KOR, Salvinorin-A, ary mbola mitohy hatrany ny fiantraikany amin'ny androm-piainan'ny 8 androany. Ny mahasamihafa azy, ny injeniera miverimberina koa dia niteraka fiatrehana ny fihenan-dàlana sy ny mifanohitra amin'izany, araka ny asehon'ny fihenan'ny ICSSXX h amin'ny toetran'ny ICSS, mampiseho fa ny fizotran'ny mpanohitra (80, 81).
Ny lalan'ny neuronal mety hampifandray ny hetsi-pahitalan'ny KOR miaraka amin'ny famindrana sy valisoa DA dia tsy dia nianatra loatra. Ireo angon-drakitra mavitrika vaovao nampiasa ny mikrosopia electron, electrophysiology, ICSS, ary ny cocaine self-administration (47, 48), dia manorata fomba fiasa manohitra ny orexine sy ny dinorphin peptidergic. Ny rafitra hypocretin / orexin dia ahitana neurons avy amin'ny hothothalamus tato ho ato ary mikolokolo ny rafitra mimolimbika (82). Ny zava-dehibe dia ny orexine sy ny dynorphine dia hita fa miara-miasa amin'ny mpandinika amin'ny neurons amin'ny hypothalamus (47): ireo peptides roa ireo dia miara-mikaroka amin'ny rindrankajy synaptic, ary miara-mizara amin'ny fanentanana ara-elektrôlika. Ny mpanoratra dia nanaporofo ihany koa fa ny Osetxin sy ny Dynorphin dia miasa ao amin'ny VTA mba hamporisihana sy hanemorana ny fiterahana ny neurons ho an'ny DA, ka manome lanja ny fanamafisana (amin'ny fanandramana ICSS), ary ny fitantanana ny tenany ho kôkainina (ary mety ho zava-mahadomelina hafa ). Ao amin'ny VTA, ny ankamaroan'ny sela (65%) dia hita ho tanjona iombonana ho an'ny orexine sy dynorphine. Araka ny porofo teo aloha, ny fanandramana amin'ny ho avy dia mety hanamarina ny fisainan-kevitra fa ny neurons VTA DA dia maneho ny tetik'asa KOR sy ny erexine mpandray ny toro-hevitra ho an'ny PFC raha oharina amin'ny NAc.
Amin'ny ankapobeny, ny antonta-kevitra momba ny asan'ny KOR amin'ny fitsipi-pifanampiana dia manasongadina ny maha-zava-dehibe ny fanombanana ny isa feno ny peptide sy ny neurotransmitters izay maneho amin'ny lalana misolimbic sy ny asan'ny neuronal. Ny famaritana ny fomba hanohanana io tambajotra io eo ambany fitondran-draharaham-pahaizana maharitra dia fanombohana mahaliana.
Kappa Opioid Receptor: Misy rafitra fitsaboana manjò amin'ny fahaketrahana Pathophysiology
Mifanaraka amin'ireo fanadihadiana momba ny valisoa ireo, ny angon-drakitra vao haingana dia nanaporofo fa ny KOR koa dia mifehy ny fihetseham-po ara-pihetseham-po, indrindra mandritra ny traikefa mahery vaika. Ny fikarohana momba ny fikarohana momba ny fikarohana momba ny fikarohana momba ny fikarohana dia manondro fa ny rafitra dynorphin / KOR dia mifehy ny fihetsika mifandraika amin'ny fihetsiketsehana. Ao amin'ny raty, ny fitantanana ara-pitantanana ny agonista sy ny mpanohitra KOR dia maneho ny vokatry ny fiompiana sy ny antidepressant, na ny tavy (FS) sy ny tsy fahampian'ny fahaiza-mitantana (LH) [jereo ao amin'ny Ref. (10, 41-45) ho an'ny famerenana]. Araka ny fanadihadiana nataon'ny CPA, dia nihena ny famotsorana DA tao amin'ny ventral44, 83), dorsal (84, 85), ary ny faritra misy striataly, raha ny ONC ao an-tsekoly ny agonista KOR dia nanala ny fiantraikan'ny fihanaky ny fitsaboana (86). Ireo angona ireo dia manamafy ihany koa fa ny fanodikodinan'ny KOR miankina amin'ny DA dia voarohirohy amin'ny fihetsiky ny toetr'andro sy ny fiankinan-doha (28). Tsara homarihina fa vokatry ny fametavetan'ny KOR miankina amin'ny herisetra ny fiarahan'ny lehilahy (87), lafiny iray manan-danja amin'ny fiheverana fa mihabetsaka ny fahaketrahana ny fahaketrahana eo amin'ny vehivavy. Amin'ny fampiasana ICSS, hitan'ny mpanoratra fa ny fampitomboana KOR ny agonista-induced amin'ny fiatrehana ICSS dia avo kokoa noho ny lahy noho ny rata vehivavy. Izany fiantraikany izany dia mahaleotena amin'ny fatran'ny homamiadan'ny gonadaly, ary tsy nohadihadiana noho ny fahasamihafan 'ny firaisana ara-nofo ao amin'ny pharmacokinetika ny agonista. Fa kosa, ny fahasamihafan'ny firaisana ara-nofo ao amin'ny KOR agonist-induced activation neuronal, araka ny nambara tamin'ny c-fos tainkintana, dia hita tao amin'ny BNST sy PVN, fa tsy tao amin'ny NAc na amygdala. Noho izany, ankoatra ny lalan'ny mesolimbic, ny fehezan-dalàna mifehy ny firaisana ara-nofo KOR dia mety hitranga ihany koa amin'ny ambaran'ny BNST sy PVN, rafitra roa mifehy ny adin-tsaina sy ny fihetseham-po.
Manampy amin'ny fikarakarana ara-pahasalamana mifantoka amin'ny KOR, misy porofo koa fa ny endriky ny endriky ny endriky ny endriky ny endriky ny endriky ny tononkira dia manome fitsipika mifangaro amin'ny tonony43, 88). Ao amin'ny NAc, ny neon-neon-nify mipoitra maneho ny DA D1-receptor dia fantatra amin'ny fampifangaroana sy famoahana ny dynorphins eo ambany fifehezan'ny proteinina (CREB). Araka izany, nihena ny lanjan'ny prodynorphine tao amin'ny NAc amin'ny totozy transgenika izay mampiseho ny endrika ratsy indrindra an'ny CREB. Io fiantraikany io dia mifandraika amin'ny fihenan'ny fitondran-tena mampihetsi-po ao amin'ny paradigm LH. Ny fanadihadiana vao haingana dia nitatitra fa Pdyn (amin'ny alalan'ny fanehoan-kevitra viralin'ny NAc amin'ny anti-Pdyn kofehy vovobony RNA) dia nihena ny fihetsiky ny depression toy ny test FS (46).
Ankoatr'ireo valim-pihetseham-po mampihetsi-po, ny angon-drakitra dia manondro fa ny asan'ny rafitry ny dynorphin / KOR dia mety hiteraka olana. Ny siansa, saingy tsy mandaitra, dia naseho ny fihenan-tsofina hifehezana ny CPA (miankina amin'ny KOR)89). Ankoatra izany, ny fiverimberenan'ny fibaoka FS dia namokatra vokatra fananganana toy izay nosakanan'ny antoko mpanohitra KOR nor-BNI, ary tsy nisy Pdyn KO mice (90). Ny endriky ny endriky ny dinorphins dia ny manova ny fihenanam-pitenenana miverimberina miverimberina37). Ireo totozina niofana mba hiombona fofona iray amin'ny tsindrona FS dia nanalavitra tanteraka an'io fofona io. Ity fihetsika misoroka ity dia tsy voamarina Pdyn KO, ary nosakanana tamin'ny totozin'ny WT tamin'ny alalan'ny fitsaboana teo aloha niaraka tamin'ny mpanohitra KOR. Toy izany koa, nisy fifandraisana imbetsaka tamin'ny dian-tongotra dia nalemy tamin'ny totozy WT; Nefa indray, tsy nisy izany vokatra izany Pdyn KO, ary nosakanan'ny fitiliana KAR antagonista. Zava-dehibe, nasehon'ireo mpanoratra fa ny famotsorana ny voan'ny kortikotropine (CRF) ao amin'ny rafi-pitabatabana ao an-toerana dia mety ho zava-dehibe amin'ny fandraisana tsindrim-pihetseham-panoherana ny rafitra dynorphin / KOR. Ny vokatra dia nanamarika fa ny fiterahana nataon'ny CRF dia nanosika ny phosphorylation KOR, araka ny nambara tamin'ny alalan'ny antibody phospho-KOR. Ankoatr'izany, ny CPA (voan'ny tsindrona voageja) (nalaina tao amin'ny rafi-pandehan'ny rafitra na intracerebroventricular an'ny CRF na CRF2i Agocist Urocortin III) dia tsy teo Pdyn KO ny totozy, ary nosakanan'ny fitiliana Nor-BNI. Taorian 'ny fisongadinan'ny voina, ny fidinan'ny KOR sy ny phosphorylation dia hita ao amin'ny rafitra atidoha marobe, anisan'izany ny amygdala basolateral, hippocampus, dorsal raphe, VTA, ary NAc. Amin'ny ankapobeny, ireo angon-drakitra ireo dia maneho fa ny asan-jiolahy dia maneho fihetsika mampihetsi-po rehefa mivoatra ny famindrana ny famindrana ny CRF amin'ny CRF, ka mahatonga ny fidirana KOR (37).
Ny aretin-tsaina dia toe-javatra sarotra ara-batana izay manana tombony miovaova indrindra, saingy mety hiteraka fisehoan-javatra mampivarahontsana mandritra ny fotoana maharitra sy mahery vaika. Vao haingana, ny fifandraisana misy eo amin'ny adin-tsaina sy ny KOR dia nodinihina tamin'ny fampiasana maodim-pahaizana maoderina sy mahaleotena kokoa. Raha ny zava-misy, ny fifandonana eo amin'ireo biby voatokana dia mety hitondra vokatra manan-danja eo amin'ny fanaraha-maso ny loharanon-karena, ny fidirana amin'ny mpivady, ary ny fiaraha-monina. Ohatra, ny paradigma ny faharesen-dahatry ny fiaraha-monina (91) dia modely ara-nofo iray ahitana karazana herisetra mahery vaika izay tsy azo tsapain-tanana sy tsy azo ialàna, ka mahatonga ireo soritr'aretina marobe anôdônia toy ny fampihenana ny fikolokoloana ara-piraisana ary ny fihenan'ny siramose (52). McLaughlin sy ireo mpiara-miasa no voalohany no nanambara ny anjara toeran'ny dynorphins sy ny KOR amin'ny famindrana ny fiantraikan'ny sosialy (92). Ny teboka nipoitra tamin'ny faharesena ara-tsosialy nandritra ny andro 3 dia nahitana valim-panadinana naharesy lahatra, ary koa ny fiakaran'ny vidim-panafody, na ny analgesia nateraky ny aretin-tsaina (SIA, notsongaina tamin'ny fametahana lavaka fanadidy). Ny lafiny roa dia nosakanana tamin'ny totozy notandremana niaraka tamin'ny mpanohitra KOR, na tsy ampy ny Pdyn Gene. Ny singa iray hafa manan-danja amin'ny modelim-piadiana ara-tsosialy dia ny fiheverany ny fiovaovana goavana eo amin'ny tsirairay, na amin'ny rataly na amin'ny bibilava mipoitra, toy ny fetezan'ny biby ho antokom-pihetseham-po sy marefo (93). Amin'ity andalana ity, araka ny nosoratan'i Bérubé et al. (94), ny ambaran'ny dinorphins ao amin'ny NAc dia samy hafa amin'ny voalazan'ny Ratsy Sprague-Dawley. Nihena ny habetsaky ny mRNA an'ny mRNA (matevina amin'ny qPCR) dia hita tao amin'ny striatum vatsinin'ny raty azo tsaboina (NAc shell, mifanaraka amin'ny angona azo ampiasaina amin'ny alàlan'ny tazo taloha), raha mitombo avo dia avo ny habetsahana hita ao amin'ny striatum misy olona marefo, manolo-kevitra fa ny fitsipiky ny DA sy Ny fihetsehampo avy amin'ny dynorphin sy ny KOR dia mety ho sarotra kokoa noho ny anton'izany. Ny fianarana fanampiny dia ilaina mba hanamafisana bebe kokoa io fihetsika io. Mifanohitra amin'izany, ny fianarana iray hafa dia nitatitra fa tsy niova ny fiovaovan'ny dinôphina tao VTA na NAc tamin'ny ratosan'ny Long-Evans tamin'ny fiarahamonina (95). Ny tsy fitoviana eo amin'ireo fianarana roa ireo dia mety hohazavain'ny fahasamihafana samihafa ampiasaina, na ny tsy fisian'ny fahasamihafana eo amin'ny toro-hevitra marefo sy mora raisina Long-Evans amin'ny fianarana farany. Fanamarihana, Nocjar et al. (95) dia hita fa nihena ny dynorphin-A, ary nihena ny erexine A sy B, tao amin'ny hypothalamus an'ny ratos de defecte. Noho izany, ny fepetra mifandraika amin'ny asan'ny VTA DA amin'ny alalan'ireo peptide roa mpanohitra ireo dia mety hanelanelana ny fanavakavahana ara-tsosialy amin'ny famonoana an'i KOR, ary mety hisy ny tsy fahombiazan'ny faharesena ara-tsosialy.
Nodinihintsika teo aloha (fizarana 1) ny fomba mety hanehoana ny KOR ho an'ny toeran'ny fahasamihafana samihafa manerana ny roa voan'ny neurons VTA DA manoloana ny NAc na ny PFC. Ny tatitra iray vao haingana dia maneho fa ny fisintahana anatomika dia mety misy fiantraikany amin'ny fahatakarana ny fiantraikan'ny faharesena ara-tsosialy. Chaudhury sy mpiara-miasa (96) dia naneho fa ny fihenanam-pihetseham-pandrenesana ny neurons VTA DA izay mikendry ny NAc na ny PFC, dia nanosika ny faharetana na ny fahatsapana ny faharesena ara-tsosialy. Noho ny fisoratana finday misy selekta, dia maka fanahy ny manombantombana fa ny KOR dia mety hanelanelana ny soritr'aretin'ny fametavetana vokatry ny fampihenana ny lalan'ny VTA-PFC DA.
Ankoatra ny famantarana ny DAergic, ny vaovao hita dia maneho fa ny fampitaovana 5-HT dia mety hanova ny KOR amin'ny tsindrin-tsakafo - sy ny faharesen-dahatra ara-tsosialy maoderina. Fikarohana electrophysiology (97, 98) tamin'ny voalohany dia nanaporofo fa ny KOR dia manara-maso ny neurons 5-HT amin'ny ambaratonga fototra amin'ny fivarotam-panafody (DRN), kernel main 5-HT. Ny tena zava-dehibe, dia nanaporofo ny fanavotana fanavotana fa ny fisafidianana indray ny KOR ao amin'ny DRN amin'ny tadin'ny KOR KO dia ampy hamerenana indray ny CPA voakasika amin'ny fampidirana ny agonista KOR ao amin'ny NAc (38). Miaraka amin'ireo fikarohana teo aloha, ireo vokatra ireo dia maneho fa ny KOR ao amin'ny PFC, sy ny KOR no maneho ny neurons izay hita ao amin'ny DRN, izay mikendry ny NAc (izay angamba ny neurons 5-HT), dia ilaina sy ampy, ho an'ny fanehoana ny fanjavonan'ny KON agonista. Tamin'ny haavon'ny molekiola, ny faharesena ara-tsosialy dia nampisongadina ny fampidirana ny phosphorylation ny KOR sy ny kininina p38α ao amin'ny DRN (14). Ny fampidirana ny p38α amin'ny neurons 5-HT dia tena ilaina, satria ny fanesorana ny fandrosoana ara-tsosialy dia efa nofoanana ao amin'ny tetik'ady cKO izay ny p38α dia voafafa manokana amin'ny serotonin transporter (SERT) -niron-ekspressing (p38α-cKOsert). Ny phosphorylated p38α dia mampivoatra ny fandikana SERT amin'ny seza plasma, izay mampitombo ny fihoaram-pefy 5-HT ary azo inoana fa ny fanelanelanana ara-tsosialy. Ny firaketana ny electrophysiologique ao an-tsokosoko (40) dia naneho fa ny fihenan'ny KOR dia mampihena ny hafanan'ny tendron'ny DRN 5-HT amin'ny alalan'ireo rafitra anankiroa: ny fihenanam-pitenenana mialoha ny synaptika amin'ny fidirana amin'ny glutamatergic, ary ny fanentanana post-synaptic ny G-proteinina-nasiana fanamafisana ny fantsom-poty (GIRKs). Ny fijerena indray ny fiatrehana ny fiatraikan'ny FS dia miteraka post-synaptic, saingy tsy mialoha ny synaptic, vokatry ny fampiasana KOR. Ny zava-dehibe dia ny fanesorana ny fikorontanan'ny tsindry GIRK amin'ny KOR no notapahana tao amin'ny p38α-cKOsert totozy. Farany, ny porofo vao haingana dia maneho fa ny fitondran'ny KOR ny neurons ho an'ny DA sy 5-HT dia mety hifanandrify amin'ny ambaran'ny NAc mba hamoahana ny vokatry ny dysphorique sy ny depression. Ny fanamafisana indray ny FS dia nanatsara ny fiparitahan'ny sela teo amin'ny sert, teo amin'ny striatum ventral, fa tsy tany amin'ny faritra hafa noheverina (striatum dorsal, hippocampus, PFC, amygdala, na DRN). Io fiantraikan'ny adin-tsain'ny SERT io dia nosakanana noho ny fanakanan-tsakafo ara-pahasalamana nataon'ny KOR tao amin'ny NAc, saingy tsy tao amin'ny DRN (16). Amin'ny ankapobeny, ireo tranga mampihetsi-po dia miseho amin'ny fametrahana cascade famantarana CRF-dynorhin-KOR-p38α-GIRK ao amin'ny neurons DRN 5-HT, ary koa ny fampiasana KOR ao amin'ny NAc. Ireo fanitsiana ara-molekiolan-doha ireo dia mitarika amin'ny fampifanarahana ny SERT ao amin'ny NAc, ary farany dia misy fiantraikany amin'ny tohanan'ny DA ny famokarana soritr'aretina. Na ny famantarana siantifika DRN koa dia tafiditra amin'ny fahasimbana mifandraika kokoa amin'ny toetr'andro mifandraika amin'ny toe-java-misy, indrindra fa eo amin'ny sehatry ny fihanaky ny zava-mahadomelina (Part 3).
Ankoatra ny fivoaran'ny 5-HT sy DA, ny toerana hafa azo atao amin'ny fametrahana ny tsindrim-peo KOR dia mampiditra ny neurogenesis hippocampal sy ny noradrenergic (NA). Ny tatitra iray dia nahatsikaritra fa vokatry ny raty, ny fiantraikan'ny antidepressantantan'ny KOR mpanohitra na ny BNI (99) mifandray amin'ny hippocampus, ary koa ao amin'ny rafitra hafa (ohatra: cortex frontal, amygdala, hippocampus, ary cortex endopiriformes), mitombo ny marika mRNA an'ny BDNF, izay manatsara ny plastika sy ny neurogenesis synaptika. Ny fianarana fanampiny dia ilaina mba hahatakarana bebe kokoa ny maha-zava-dehibe an'ity fifandraisana KOR / BDNF ity.
Kappa Opioid Receptor eo amin'ny fifandraisana amin'ny fahaketrahana sy ny fiankinan-doha
Nofintininay ny andraikitry ny KOR amin'ny fametrahana ny volan'ny valisoa (ampahany 1), ary amin'ny fametrahana ny adin-tsaina sy ny vokatr'ireo adin-tsaina (Part 2). Raha jerena amin'ireo antontan'isa ireo dia vondrona marobe no vao haingana no nijery ny fomba mety handraisan'ny KOR ny fifandraisana misy eo amin'ny fiankinan-doha sy ny fahaketrahana. Ny fifandraisana misy eo amin'ireo aretina roa ireo dia azo inoana fa ny tari-dàlana: Ny mpidoroka dia mampiseho loza mety hitranga mandritra ny androm-piainana amin'ny trangan-javatra mampiahiahy na ny fahaketrahana, raha ny mifanohitra amin'izany kosa, ireo marary ketraka dia matetika manararaotra ny zava-mahadomelina mba hanamaivana ny soritr'aretin'izy ireo. Ireo endrika roa ireo dia miresaka amin'ny biby modely amin'izao fotoana izao.
Ny fahatsapana tsimokaretina, ny fiverimberenana, ary ny fisehoan'ny soritr'aretina mampihorohoro amin'ny olona manandevo
Ny fihenan'ny alahelo vokatry ny fiankinan-doha mandritra ny fiankinan-doha
Ny modely Rodent an'ny CPP sy ny fizotran'ny fanaovan-tserasera dia nampiasaina betsaka mba hanadihadiana ireo trigger maro ho an'ny relapse, na ny fanombohana indray ny fitadiavana fikarakarana zava-mahadomelina. Taorian'ny fe-potoana famerenana miverimberina, na fampiroboroboana vonjy aina mahazatra, dia averina indray ny CPP na ny efitrano fisakafoanana ny biby amin'ny tsy fisian'ny zava-mahadomelina, mba tsy hikorontana sy hanjavona intsony ny dokotera mitady sy ny fitaovam-pihetseham-batana. mba ho lany tamingana. Ny zava-dehibe, rehefa vita ny fandaniana, dia mety hitranga amin'ny alalan'ny fijerena indray (ie, "priming") amin'ny fidorohana zava-mahadomelina (famerenana ny zava-mahadomelina), na amin'ny fipoahana tosika mahery vaika (fitsaboana). Amin'ny ankapobeny, ny traikefa mampiferinaina dia maneho ny tena antony mahatonga ny loza ho an'ny fahasalamana ho an'ny fisian'ny depressive (100) sy ny fitrandrahana (101). Ankoatra izany, ny fampiasana zava-mahadomelina dia manimba ny vokatry ny neurobiolojika sy ny fitondran-tenan'ny maro isan-karazany, izay mety hampivoatra ny vokatry ny zava-mahadomelina amin'ny fihoaram-pefy (jereo eto ambany ny fanarenana ny CPP)102). Noho izany, ny fifandeferana sy ny adin-tsaina dia mifamatotra mafy, ary ireo rafitra nerobiolojia fototra dia maneho ny fiantraikany amin'ny fiaraha-miombon'antoka eo amin'ny fiankinan-doha sy ny psikopatolojia mifandray amin'ny fihenjanana.
Araka ny porofo manamarina ny KOR amin'ny voka-dratsiny (Fizarana 2), dia nanohy nitady ny andraikitr'io mpifoka io ny mpikaroka tamin'ny famerenana ny fitsaboana. Amin'ny ankapobeny, ny valiny dia mampiseho fa ny tsikerain'ny KOR dia miteraka fitsabatsabahana amin'ny fitsaboana amin'ny alàlan'ny tsindrona ho an'ny karazana zava-mahadomelina misimisy. Ao amin'ny raty, ny fitsaboana amin'ny mpanohitra KOR (na JDTic na ny tsy-BNI) dia nihena be noho ny fihenjanana (tongotra), fa tsy kôkaine-induced, ny famerenana ny fizakan-tena amin'ny kôkaine (41). Tamin'ny totozy, dia nisy ny fikarohana toy izany ihany koa ho an'ny fihenjanana sy ny fitsaboana indray amin'ny fikarakarana ny kôkainina amin'ny fitadiavana CPP [amin'ny fampiasana mpanohitra vaovao mpikatroka KOR, izay misy fihetsika kely fohy (103)]. Ankoatr'izay, ny fijerena ny fihenan-tsakafo hiverimberina na indray miverimberina ao amin'ny WT, fa tsy amin'ny KOR na Pdyn KO ny totozy, ary tsy manara-maso ny famatsiana ara-bola KOR (104). Ny fiatrehana sy ny KOR dia miara-mifandray amin'ny lanjan'ny cocaïne sy ny toe-piainana mifandraika amin'ny toe-javatra: ny tsindrin-tsakafo dia fantatra amin'ny potentiada CPC, ary io vokatra io dia voatsikera avy amin'ny fampihetsiketsehana KOR (105). Noho izany, ny KOR dia manelanelana ny fifanoherana amin'ny fiatrehana / fifohana sigara mandritra ny fanandramana zava-mahadomelina voalohany, ary koa ny fandaniana manaraka.
Araka ny antontam-baovao momba ny kôkainina, ny fomba sy ny fikarakarana ara-medikaly dia maneho fa ny fihenanam-po amin'ny fihenan'ny ethanol indray dia miankina amin'ny dynorphin sy ny KOR ao amin'ny CPP sy ny paradigm de self administration (106). Ireo vokatra ireo dia manohana ny hevitra hoe ny KOR dia mpandala ny mpidoroka mandritra ny fihenjanana, raha oharina amin'ny fihenan-kery ataony momba ny fanamafisana ny zava-mahadomelina amin'ny zava-mahadomelina (jereo ny Fizarana 1). Araka izay horesahina etsy ambany, ny famakafakana io toe-javatra io dia mitaky ny rafitra KOR ho an'ny daholobe manontolo aorian'ny fisian'ny adin-tsaina (sy ny fivoahana ny CRH sy ny corticosteroids), ary ny fomba tsy mampitovy ny fampahalalam-baovao amin'ny fampiasana KOR ( amin'ny endônerina endogenous na mpanamboatra rafitra ara-toekarena) any amin'ny biby naïveau naïveuse.
Ao amin'ny sehatra neuro-anatomika, ny zava-misy momba ny zava-mahadomelina maromaro sy ny fihetsika mahavariana dia maneho fa ny famerenana ny fitsaboana amin'ny rongony dia miankina amin'ny fifandraisana marobe eo amin'ny rafitra KOR sy ny monoaminergic, ary koa ireo rafitra marevaka maro hafa. Ao amin'ny DRN, ny valiny dia mifanaraka amin'ireo angon-drakitra voalaza teo aloha momba ny CPA miankina CPA. Nofoanana ny famerenana ara-tsosialy ny valin'ny kôkaina sosialin'ny fahasalamana taorian'ny fanesorana ny p38α ao amin'ny neurons 5-HT, araka ny hita amin'ny fampiasana p38α-cKOsert misa (14). Ao anatin'ny toe-javatra misy ny fiankinan-doha amin'ny nikôtinina, dia nampiseho ny fanamafisana ny fiasan'ny FS fampihetseham-batana ny sariohatra dynorphin / KOR ny CPP nicotine (20), fiantraikany izay mety hisorohana ny fampidiran-tsolika na-BNI ao amin'ny amygdala. Ao amin'ny rafitry ny atidoha farany, nanomboka ny fianarana vao haingana, izay maneho ny neurons amin'ny KOR (jereo eto ambany). Ny fianarana fanampiny dia ilaina mba hijerena izay mety handefasana neurons ho an'ny amygdala KOR-positive, ary na ny tsy fitoviana amin'ny mpikatroka nikôtinina, ny tanjona nikôtinina mivantana, dia mitranga any amin'ity faritra ity na any amin'ny faritra afovoan'ny atidoha taorian'ny fanenjehana.
Ny fiaraha-miasa mifandraika amin'ny fifindran'ny NA sy ny rafitra dynorphin / KOR dia manampy koa amin'ny famerenana indray ny fitsaboana amin'ny rongony. Ny fikarohana anatomika dia nanaporofo tamin'ny voalohany fa ny KOR dia miseho ao amin'ny efi-tranonkala maromaro ao amin'ny LC, ny foibem-paritry ny ati-nao lehibe indrindra. Ny mikraoskaopy amin'ny hazavana sy ny electron no maneho fa ny KOR dia miara-mifandray amin'ny transporter glutamate vesicular sy CRF (107), ary koa amin'ny preprodynorphine (108), ao amin'ny terminal axonan'ny LC. Ny KOR dia maneho ihany koa ny neuronan'ny LC NA, satria ny tsy fahombiazan'ny KOR dia hita ao amin'ny fomba fiasa TH-positive somatodendritic (108). Ny firaketana ny electrophysiologique dia nanondro fa ny fidiran'ny KOR ao amin'ny LC dia miorina amin'ny alàlan'ny fampidinana ny fampitomboana vaovao amin'ny alàlan'ny fananganana fakana an-keriny, na CRF-positive. Mifanohitra amin'izany kosa ny fanentanana KOR dia tsy nisy fiantraikany tamin'ny fihetsiketsehan'ny neurons (107), izay manolo-kevitra fa ireo KAR agonista dia mamerina amin'ny ankapobeny ny KOR ny pre-synaptic. Tamin'ny haavon'ny fitondran-tena, nifanadihadiana vao haingana ny fifandraisana KOR / NA tao anatin'ny tontolon'ny tantaram-pahaizan'ny heroin (109). Ny systemic Yohimbine dia nampiasaina mba hamongorana ny fiverenana amin'ny laoniny, mifototra amin'ny fananan'io fitambaran-trano io mba hizarana ny asan'ny HPA sy ny neuron NA (mihetsika toy ny mpanohitra eo amin'ny α2 NA manakana ny autoreceptors). Ny vokatra dia naneho fa ny Yohimbine dia namoaka fanambarana manan-danja tamin'ny fifehezana ny fifehezana, fa tsy tamin'ny raty notandremana tamin'ny mpanohitra KOR nor-BNI. Satria ity fomba fikarohana ity dia nampiasa ny rafitra Yohimbine sy ny nosy BNI, sarotra ny mamintina raha toa ny vokatra voamarika vokatry ny sakana KOR ao amin'ny LC, na any amin'ny faritra hafa ao amin'ny atidoha, taorian'ny fampiatoana an'i Yohimbine ny rafi-pandaminana (mety hitarika ho amin'ny fampielezana betsaka CRF sy ny famoahana ny siramamy). Tatitra iray vao haingana no nanazavan'ireny rafitra ireny tamin'ny fanapaha-kevitry ny anatomika kokoa, ka manararaotra ny modelim-panamoram-pitantanana tsotra nataon'ny KOR agonista-nodiavina ny CPP (39). Ny fanakanana ny KOR mivantambantana amin'ny LC dia tsy nahasakana ny famerenana indray ny KOR. Mandritra ny fotoana, nanavotra ny KOR tao amin'ny LC an'ny moka KOR KO ny ampahany tamin'ny famerenana indray ny famerenana CPP miankina amin'ny CPP. Toy ireo monoaminergic hafa (110, 111), ny fikarakarana ara-pahasalaman'ny neuron NA dia miankina amin'ny isa maromaro, toy ny α2-autoreceptors sy β amin'ny post-synaptic1- ary β2-heteroreceptors. Ireo solontenan'ny fikarakarana solo-kevitra dia nampiasaina mba hampisehoana fa ny fihenan'ny neuron NA (α2mpikatroka agonista), na ny fanakanana ny fihetsika NA amin'ny β-synaptic post1-receptor (β1mpanolotsaina), samy novolavolain'ny KOR-induced. Ireo vokatra ireo dia manome soso-kevitra amin'ny fampiasana tsindrona- ary ny fihenan'ny tsimok'aretin'ny NA amin'ny atidoha dia mitarika ny fiverenana indray, ary mifanaraka amin'ny angon-drakitra teo aloha izay mampiseho fa ny fihenan'ny LC KOR ao an-toerana dia mihena ny asan'ny neuronal. Tsara homarihina fa na ny cocaine indraindray ny fitsaboana ny cocaine CPP, na ny CPA indraindray aza, dia tsy nampiova azy tamin'ny fanodikodinana ny signaling NA, ka nanipika fa ny fifangaroana KOR / NA dia mamela mivantana am-pihetseham-po amin'ny asan'ny mikraoba. Tao anatin'ilay fianarana teo aloha dia nitarika fifindran-keloka i Yohimbine raha heverina fa mpikatroka ny HPA sy ny neuron NA. Ny fanatontosana ny fianarana roa, dia mety hieritreritra fa ny vokatr'io Yohimbine voalohany io dia mety hanaraka sy hanohitra ny CRF- ary ny KOR-induced induced by neurons LC-NA, izay mitarika ho amin'ny fiverenana. Farany, ireo valiny ireo dia mametraka fanontaniana maromaro momba ny fanadihadiana amin'ny ho avy: ahoana no fomba ifandraisan'ny CRF-receptors sy KOR amin'ny LC? Iza amin'ireo lalan-tsiansa molekiola no voatsikera ao amin'ny neuronan'ny LC manaraka ny fidirana KOR, ary mitovy amin'ny voalazan'ny DRN ve izy ireo? Iza amin'ireo rafitra ifandraisany no voakasika amin'ny fampiasana LC KOR?
Vao haingana, ny plastika synaptika dia nipoitra ho dingana iray hafa amin'ny fanadihadiana mba hahatakarana bebe kokoa ny famerenana ny fitsaboana KOR-mediated amin'ny fikarakarana zava-mahadomelina. Araka ny porofo teo aloha dia: (i) ny fihenan-kery dia manimba ny fampandrosoana maharitra (LTP, endrika fampandrosoana lavitr'andro amin'ny fifindran'ny synaptika eo amin'ny roa ny neurons) ao amin'ny VTA, ary (ii) manamarina ny lalana mesolimbic (Fizarana 2) , tatitra iray vao haingana no nanadihady ny fanodikodinan'ny KOR amin'ny LTA ao amin'ny VTA ho fiasan'ny adin-tsaina (112). Ny vokatra dia nanaporofo fa ny sakana ara-panafika ara-pahasalaman'ny KOR dia nanakana ny fihenan'ny LTP ao amin'ny GABAergic synapses (LTP)bohiny), fa tsy famporisihana an-dalam-pandrosoana ho an'ny filalaovana fanavakavahana, ao anatin'ny VTA. Ny fanamafisana ny KOR ao amin'ny VTA dia ampy hanombohana ny fiantraikan'ny adin-tsaina, ary hanakana ny LTPbohiny in new neurons. Ny zava-dehibe dia ny fampidirana ny intra-VTA na-BNI, mialoha ho an'ny tsindry alika FS, dia naseho mba hisorohana ny fitsaboana indray ny herisetra amin'ny fitantanana kôkaina. Ity vondrona mpanao fanadihadiana ity ihany koa dia mampiseho ny kinetsikan'ny fihenjanana / KOR (113) amin'ny fijerena ny KOR sy ny receptor glucocorticoid (GR), izay mavitrika mandritra ny traikefa mampihetsi-po sy ny famoahana ny endriky ny korticosteroids. Taorianan'ny faneriterena FS, ny GR dia nokarohina (nandritra ny andro 1), fa farafahakeliny ny andro 4 amin'ny fampiatoana tononkalo ny KOR dia nilaina mba hanerena ny fiantraikany maharitra eo amin'ny LTPbohiny in new neurons. Tohizo hatrany ny fanakanana ny famantarana KOR rehefa Ny tsindrin-tsakin'ny FS dia nanakana ny famerenana indray ny fitantanana ny kôkaina. Amin'ny ankapobeny, ireo fikarohana roa ireo dia manoro hevitra mafy fa ny BL-ary ny KOR-miankina amin'ny BLPbohiny Ao amin'ny DA neurons dia mandany tanteraka ny fikorontanan'ny fihenjanana amin'ny fikorianan'ny rongony. Raha jerena amin'ireo tahirin-kevitra ireo, dia toa azo inoana fa amin'ny fomba mody fanehoan-dresaka sy ny fiankinan-doha, dia mety hitranga any amin'ireo faritra maro ao amin'ny atidoha ihany koa ny doka plastika manoloana ny fampiatoana ny KOR.
Amin'ny ankapobeny, ny rafitra dynorphin / KOR dia tena tafiditra amin'ny fiverenana amin'ny alàlan'ny karazana biby paradigamika sy zava-mahadomelina amin'ny fampiasana zava-mahadomelina, amin'ny alàlan'ny fanarahan-dàlana sarotra miaraka amin'ny famantarana 5-HT, DA, ary NA. Mandritra ny fepetra henjana dia manakana ny fanamafisana ny zava-mahadomelina amin'ny fampiasana zava-mahadomelina (ampahany 1) ny firotsahana an-tsehatra ny KOR. Mifanohitra amin'izany, ny angonin'ny tsikirity dia milaza fa amin'ny olona, ny famerenana ny KOR mandritra ny fiainam-pihetseham-po mampihetsi-po dia mety hamerina hiverina indray amin'ny fikarakarana zava-mahadomelina amin'ny olona marary miezaka ny tsy hifindran'ny zava-mahadomelina.
Famoahana ireo soritr'aretina mampihorohoro amin'ny olona manandevo
Ny fitomboan'ny fihenjanana mandritra ny fotoana maharitra, ary ny tsy firaharahiana, ny zava-mahadomelina amin'ny fampiasana herisetra dia manampy amin'ny fisehoan'ny soritr'aretina, izay mety hivoatra amin'ny toe-pahasalamana tsy miankina amin'ny fikorontanana.
Ny fisehoan'ny herisetra mihatra amin'ny zava-mahadomelina amin'ny fampiasana herisetra dia mampiseho ny endogenous signaling amin'ny KOR. Ny fatran'ny kôkainina niverimberina dia nitombo ny taha-tsimparifary tao amin'ny striatum ary ny fototra nigra amin'ny rat (114). Toy izany koa, nitombo ny fampandrosoana ny fitiavan-tena Pdyn fanehoana ao amin'ny akoran'ny NAc sy ny atin'ny afovoan'ny amygdala, tsy misy vokany Penk, ny endriky ny endriky ny enkephaline peptides opioid izay misafidy indrindra ao MOR sy DOR (115). Ny alikaola dia nitambatra ihany koa tamin'ny fitomboan'ny expression dynôphine sy ny famotsorana tao amin'ny NAc (116, 117) sy ny amygdala (118). Araka ny voalaza tetsy aloha, ny fampidinana ny famindrana ny dynorphin ao amin'ny NAc dia mety hitranga amin'ny alalan'ny lalaon'ny cAMP-CREB (119). Noho izany, ny fampiasana zava-mahadomelina dia mampitombo ny famotsorana DA amin'ny NAc, mitarika amin'ny fampidirana am-bava sy maharitra ny DA D1-receptor, mpitaingina iray miara-miombom-pihavanana amin'ny Gs-proteins. Izany no mahatonga ny fitomboan'ny cAMP eo amin'ny cellule cellulose, ary mampitombo ny CREB mifamatotra amin'ireo singa enti-manondro azy, izay mitarika amin'ny fitomboan'ny fanehoan-kevitra Pdyn Gene. Ireo fikarohana ireo dia nampahafantarina tamin'ny olona tany amin'ny faritra misy ny faritra misy azy, izay mitovy amin'ny NAc, dia nahazo fahaleovan-tena DA. Ao amin'ny fanadihadiana mandinika ny vatana post-mortem avy amin'ny 14 ny alikaola manohitra ny fitantanana ara-pahasalamana 14, dia nitombo Pdyn Ny mRNA sy ny dynorphine peptides A sy B dia voamarika ao amin'ny PFC, ary koa ny fampitomboan'ny KR mRNA ao amin'ny cortex orbito-frontal, fa kosa tsy nisy fiovana natao ho an'ny peptides hafa sy receptors (120) ao amin'ireto faritra ireto.
Noho ny hetsika mahery vaika toy ny fiantohana (Part 2), ny fampitomboana ny rafitra dynorphin / KOR taorian'ny fipoahana efa ela loatra momba ny zava-mahadomelina dia noraisina tamin'ny soritr'aretina mahery vaika, ary koa ny fisehoan'ny soritr'aretina mipoitra fanesorana ny fizotrany na ny tsy firaharahiana. Ny fiantraikany ratsy dia mampihena ny fihinanana rongony (ny "hypothesis") ary mampatanjaka ny fidorohana zava-mahadomelina sy manampy amin'ny fiankinan-doha. Ankoatr'izay, ny fihenan'ny fihetseham-po ara-pihetseham-pihetseham-po dia mety mitarika ihany koa, amin'ny olona mora voatery, amin'ny faharatsian'ny depression izay tsy miankina amin'ny fanararaotana an-tsokosoko voalohany. Ao amin'ny modely hoditra, ny fanesorana haingana avy amin'ny fipoahan'ny ethanol mitaiza dia mifandraika amin'ny toe-pihetseham-po ratsy [jereo ohatra amin'ny Ref. (121-124), anisan'izany ny toetran'ny fitondran-tena izay voafaritra matetika ho fanahiana - (125) na ny famerenana ny fahaketrahana (126)]. Azo inoana fa ny fifandraisan'ireo fihetseham-po roa ireo (127-129), ary io fitondrantena tsy mitongilana io dia mety hanimba ny soritr'aretina mampihorohoro. Amin'ny voalavo, ny fiankinan'ny ethanôl dia mety hiorina amin'ny fihanaky ny ronono ethanola (125) na amin'ny etanol dipoavatra (130). Tao amin'ny ratin'i Wistar (125), ny fiankinan-doha dia aseho amin'ny fitondrantena mampihetsi-po lalina (araka ny fanamarinana ao amin'ny fitsapana avo lenta kokoa) nandritra ny fialana saro-pady, ary io fihetsika io dia voasakana noho ny fitsaboana ara-pitsarana miaraka amin'ny mpanohitra KOR nor-BNI. Kissler et al. (130) dia nahatsikaritra ihany koa fa ny fialana haingana avy amin'ny ethanol miankina amin'ny mpiara-miasa amin'ny fitomboan'ny fitantanana ny fisotroan-dronono, ary ny fampitomboana ny vocalization 22-kHz, izay maneho "fitondran-tena mendrika iray izay mora manavakavaka ny toe-piainana mahatsiravina"(131). Ireo fiovan'ny fitondran-tena mifandraika amin'ny fitomboan'ny Dynorphin-A ny tsy fahampian-tsakafo ao amin'ny faritra kapsulaire de l'amnistie central (CeA) ary ny fitomboan'ny agonista-stimulated G-proteinina mifamatotra ny KOR [araka ny fandrefesana amin'ny fampiasana klasika [35S] -GTPγS (132)]. Ny fanakanana ny KOR ao amin'ny CeA dia naseho mba tsy hisorohana ny fampitomboana ny ethanol amin'ny fifehezana mihintsy. Tsy voamarina ny vokatr'io fanodikodinam-bahoaka ao amin'ny sainam-pandrenesana io; Na izany aza anefa, dia mety hisy fiantraikany ratsy eo amin'ny fanenjehana ethanol ny aretina CeA KOR. Amin'ny ambaratongan'ny sehatry ny sekoly, ny toerana misy ny KOR amin'ny amygdala sy ny lanjany ara-physiolojika dia vao haingana no ankasitrahana, ary ny valiny vao haingana dia milaza fa ny mpitsabo indrindra dia hita ao amin'ny terminal-synaptic terminal of neurons GABAergic (133). Mandritra izany, ny fitantanana ny agonista KOR sy ny mpanohitra iray dia manatsara ny fikarakarana ny tsimokaretina amygdala, ary nitombo ny fitomboan'ny GABAergic [miniature IPSCs,21)]. Mahagaga fa hita fa misy fiantraikany mivantana taorian'ny fialan-tsasatra kôkaina samihafa, ary nahatonga ny fitomboan'ny GABAergic sy ny fihenan-tsakafo. Ireo vokatra ireo dia tsy hita afa-tsy amin'ny fihinanana kôkaina mihamitombo nandritra ny fotoana fohy (6 h) fitantanana ny fizakan-tena, fa tsy amin'ny raty mampiseho fihenam-bidy kôkainina maharitra mandritra ny fotoana fohy (1 h). Noho izany, raha mihetsiketsika be loatra amin'ny fampiasana zava-mahadomelina ny kinofenan'ny kinovan'ny dynorphin / KOR, dia mety hanova ny fiantraikan'ny kôlônika amin'ny fampiasana KOR amin'ny sehatra neuronal (araka ny aseho ao amin'ny CeA) , angamba noho ny fiovan'ny karazana sela maneho ny KOR, na amin'ny tranokalan'ny cellule KOR. Raha ny fitondran-draharaham-panafody, ny tsimok'aretin'ny CeA mikendry ny BNI dia nanamafy ny fitondrantena mampihetsi-po lalina (tao amin'ny paradigm-n'ny fiarovana) izay notsongaina nandritra ny fialana tamin'ny taon-dasa. Na dia tokony hosedraina ihany koa aza io fiantraikan'ny Kôma Blocka io, aorian'ny fampiasana kôkainina an-tsitrapo, dia manondro tsara fa ny amygdala KOR dia mifehy ny fihetseham-po ara-pihetseham-po rehefa miala amin'ny kôkainina.
Mandritra ireo famerimberenana mamoafady sy ny fialamboly izay mampiavaka ny fiankinan-doha, dia misy ifandraisany amin'ny toe-tsain'ny tontolo iainana miara-miasa amin'ny firenena afrikanina, ary mety hamokatra vokatra mampidi-doza, na inona na inona zava-mahadomelina.134)]. Eto amin'ity andalana ity, Berger et al. (19) dia nampiseho fa voan'ny sintom-panafody 22-kHz ny fampihetseham-batana amin'ny alàlan'ny ethanol (indraindray amin'ny herinandro 2 voatery miteraka fanafody amin'ny ethanol), ary io fihetsika io dia nakatona tamim-pahazotoana avy amin'ny fanoherana nataon'ny KOR. Ao anatin'ireo andiam-panandramana hafa, nampifandraisin'ny mpanoratra ny fofona tsy manitra (fanala mandro), miaraka amin'ny toetra tsy mitongilana amin'ny fisintahan'ny KOR. Tsara homarihina fa ny fijerena indray ny fofona mampihetsi-po dia aseho amin'ny fampivoarana ny fizakan-tena ataon'ny ethanol amin'ny fikarakarana tsy miankina, ary io fihetsika io dia nakaton'ny sisintanin'ny KOR. Toy izany koa, amin'ny olona, ny fijerena indray ireo siantifika mifandraika amin'ny toe-javatra izay naverina niverimberina tamin'ny fiatrehana ny fihenan-tsakafo dia mety hahatonga ny fanjakana hikorontan-tsaina sy hikiry hitady zava-mahadomelina, izay manampy amin'ny fikojakojana ny fiankinan-doha sy ny fisehoan'ny soritr'aretina.
Ny vokatra ara-pihetseham-pon'ny zava-mahadomelina amin'ny fampiasana herisetra dia mihoatra lavitra noho ny fizotry ny fialana saro-pady, izay voafaritra ho ny vanim-potoana mandritra ny famoahana ny zava-mahadomelina avy amin'ny vatana. Ny fikarohana vao haingana dia nandinika ny fiovana mahazatra KOR miankina amin'ny faharetan'ny fanesorana ny ethanol (135). Ny sakafom-pihavanana dia nomena sakafo misy alikaola ho an'ny 25-30 andro, amin'ny fampiasana ny fizakan-tena ao amina paradigma roa tavoahangy. Herinandro enina taorian'ilay fanesorana ethanol, fihetsika mampihetsi-po (azo notsaboina avy hatrany ny tsindrihazolena 20-min, ao anatin'ilay teboka avo lenta kokoa) dia natsangana tao amin'ny ethanol-ratin-tsakafo. Io fihetsika io dia nakaton'ny n-BNI fikarakarana 24 hn alohan'ny fitsapana, ka nanipika fa ny fitomboan'ny fihetseham-pon'ny ADN / KOR dia mety hijanona ela be taorian'ny fanesorana ethanol voalohany. Vao haingana ny vondrona no nanitatra ity porofo mitombo ity ho fanararaotana ny fanararaotana, ary nahatonga ny KOR amin'ny tsy fahampian-tsakafo ara-pihetseham-po mandritra ny fotoana tsy voafetra amin'ny tazomoka amin'ny totozy. Nasehonay voalohany fa ny tsy firaharahiana ny morphine dia mitarika ho amin'ny fisian'ny fitontongan'ny fitomboan'ny fitondran-tena (amin'ny fitsapana fanavakavahana) sy ny fanesorana ara-tsosialy (136, 137). Samy naharitra roa herinandro ny fahasimbana, fa tsy herinandro 4, taorian'ny dose avo lenta nasehon'izy ireo. mitaiza per os Ny fitsaboana amin'ny Fluoxetine mpitsabo fanina (selitera mpanavotra serotonin) dia navadika indray ny deficits morphine nandritra ny vanim-potoanan'ny 4-herinandro. Ankoatra izany, ny metabolis 5-HT (136) ary ny 5-HT1A-receptor (138) dia tsy noraharahiana nandritra ny tsy firaharahiana ny morphine, indrindra fa ny DRN, izay manolotra fandraisana anjara manan-danja amin'ny rafitra 5-HT. Ny fanamafisana ity modely ity, dia misy karazana kinetsy kely kely ampiasaina amin'ny fampiasana heroin (139): Amin'ny tsy fisian'ny herinandro 4, ny fitsaboana ara-tsosialy ihany no voatanisa amin'ny totozy heroin-driatra; Tamin'ny herinandro naharitra herinandro naharitra 7, io fahatsapana voalohany io dia niaraka tamin'ny fitomboan'ny fitondran-tena (amin'ny test FS). Ny tena zava-dehibe, dia nasehonay fa ny fihenan'ny fiaraha-mientana sosialy (voamarika amin'ny moron-tendrony sy ny tsy firaharahiana heroinina) dia miankina amin'ny fampiatoana ny MOR sy ny KOR (139): tsy hita io fisehoan-javatra io: i) amin'ny totozy cKO, izay nafahan'i MOR indrindra tao amin'ny DRN talohan'ny fanafihan'ny heroin; ary (ii) amin'ny siramamy misy KOR KO. Raha jerena ny angon-drakitra taloha momba ny fifandraisana 5-HT sy DA eo amin'ny ambaran'ny NAc amin'ny modelin'ny CPA sy Coca-CPP izay miankina amin'ny kora, dia mety ho ny fifandraisana misy eo amin'ny monoamine toy izany dia mety hampisy disadisa ara-pihetseham-po mandritra ny fisorohana opiate, mety amin'ny alàlan'ny cascades mitovy amin'izany .
Ny asa lehibe iray ho an'ny fikarohana amin'ny ho avy dia ny hijery ireo valim-pihetseham-po amin'ny fihetseham-po amin'ny endriny hafa amin'ny endrika modely kokoa amin'ny fitondrantena mampihetsi-po. Ao anatin'ny fomba fijery ny endri-tsoratry ny phylogène sy ny fandikan-teny, ary ny fampiasana paradigma ny fizakan-tena, maro ireo vondrona dia afaka nandika ny fepetra fitsaboana DSM-IV ho fanodikodinam-pihetseham-po azo tsapain-tanana, ary tafiditra ao anatin'izany ny fitrangan'ny fidorohana zava-mahadomelina sy ny fidorohana zava-mahadomelina na dia eo aza ny voka-dratsy (140, 141). Manombantombana isika fa ny lozam-pifamoivoizana nentin'ny rongony dia mety hitarika ho amin'ny tsy fahampian-tsakafo ara-pihetseham-po kokoa sy maharitra kokoa amin'ny mpihinam-biby, ary mety haneho modely tsara amin'ny fihetsiketsehana ara-pihetseham-po mifandraika amin'ny fiankinan-doha. Ny fomba fiasa toy izany koa dia manana fahafahana hanambara, amin'ny fomba fijery, ny toetran'ny fitondran-tena izay tsy maminavina fotsiny ny fifindrana amin'ny fampiasana zava-mahadomelina (toy ny fihenjanana mahery vaika), fa koa ny mety hitera-doza ara-pihetseham-po.
Miara-mitahiry izany, ny literatiora KOR fampivelarana haingana dia nahatonga ny fironana lehibe amin'ny fampandrosoana ny mpanohitra KOR ho toy ny pharmacotherapeutika ho an'ny fahaketrahana sy ny aretin'ny tebiteby, ary koa ny fanatsarana ny tsindrin-tsakafo ary hampihenana ny dysphoria eo amin'ny sehatry ny fiankinan-doha. Na dia tsy nampiseho ny fananana toeram-pambolena tsara indrindra aza ny sasany amin'ireo KAR, ireo olon-kafa dia aseho ho kandidà mahomby amin'ny zava-mahadomelina (142). Amin'ny ankapobeny, ireo mpanohitra ny KOR dia afaka manakana ny fihenan-tsakafo amin'ny fihinanana rongony amin'ny alikaola, (ii) hisorohana ny fiverimberenan'ny fihenjanana mandritra ny fotoana fisakafoanana, ary (iii) mametra ny toe-piainana mampihetsi-po mandritra ny fotoana fialan-tsasatra tsy tapaka sy fotoana maharitra. Na dia eo aza ny fanaraha-maso maharitra sy ny fanaraha-maso mahomby, dia sarotra ho an'ny mpidoroka zava-mahadomelina ny valiny, mifanaraka amin'ny tatitra momba ny klioban'ny mpidoroka vazivazy ny vokatra mahasoa ny buprenorphine, roa antagonista MOR agonista / KOR (raha oharina amin'ny metadona, Mpiara-miasa MOR na madio) (23); Ny fandalinana iray hafa dia tsy nahatakatra ny fahasamihafan'ny dingana roa (143). Ny fikarohana lalina ao amin'ny pharmacology KOR dia efa namolavola tetikady fohy- [Zyklophin (103), LY-2456302 (144, 145)] sy ireo mpanohitra efa ela (na-BNI, GNTI, JDTic) (146). Ny fanadihadiana amin'ny ho avy dia tokony handinika amim-pitandremana ireo mari-pamantarana misy azy ireo, arakaraka ny fampifanarahana ara-drafitra misy azy miaraka amin'ny KOR, izany hoe ny sehatra mahasosotra amin'ny fanoheran-jaza [jereo ohatra amin'ny Ref. (147-150)]. Mety hipoitra ny tsipiriany fanampiny raha ampitahaina amin'ny fanondroan'ny KOR amin'ny hogadra sy ny karazan'olona (151), na amin'ny asan'ny polymorphisme genetika (152-154). Ankoatra izany, ny fahafahana vao hianatra momba ny KOR in vivo, mampiasa PET-Scans amin'ny radiotracer 11C-LY2795050 (155), dia mampanantena. Ao anatin'ny fotoana lava, ny fomba fiasan'ny pharmacogenomic dia afaka maminavina ny fomba fitsaboana manokana amin'ny taranja KOR, ary mety ho lasa fanalahidy ho an'ny fanabeazana ara-pahasalamana mahomby.
Rehefa miala amin'ny fiankinan-doha ny ketraka
Ho an'ny adihevitra momba ny fihenan-tsakafo sy ny fiankinan-doha amin'ny neurobiological, ny fomba fiasa fanampiny amin'ny modely biby dia ny fandinihana ny fomba mety hampisy ny fihetsika sy ny fomba fihinan'ny zava-mahadomelina amin'ny fanararaotana.36, 156). Raha ampitahaina amin'ny fifandraisana ara-sosialy mifandraika amin'ny tsikombakomba, dia tsy dia nianatra loatra ilay endrika tatỳ aoriana, ary vitsy dia vitsy no nandinika ny mety ho anjara asan'ny KOR.
Ao anatin'io rafitra io dia misy porofo mivaingana fa tsy mifanaraka amin'ny porofo izany, ary misy ny fiantraikany amin'ny fihenan'ny alikaola amin'ny alàlan'ny fihenan-tsakafo (ny fahatsapana ny làlana enti-manavotra izay mifanaraka amin'ny fihetsiky ny olombelona) na ny fihenan'ny vokatra. Krishnan et al. (93) dia mampiseho fa ny totozy izay mety hiteraka fahavoazana ara-pahasalamana mahatsiravina, izay mampivelatra ny endri-javatra mampihetsi-po maharitra ela, anisan'izany ny fialana sirako sy ny fisorohana ny fiarahamonina, dia mampiseho koa CPP manan-danja amin'ny dosie cocaine izay tsy mampatanjaka ny tebiteby tsy mety, na amin'ny faharesena fa tony marefo.
Ny tsindrin-tsakafo marefo dia modely amin'ny fahaketrahana, izay mifototra amin'ny fipoahana tsy misy alikaola amin'ny tsindry ho an'ny mason-tsivana maromaro, matetika amin'ny herinandro 4-8. Ity modely ity dia ampiasaina betsaka noho ireo tarehiny, sy ny fananganana, ary ny famaritana azy (157-159). Ny vokatry ny fitondran-tena mahazatra indrindra amin'ny fanandramana miady saina (CMS) dia fiovaovana (rano) noho ny vahaolana sucrose, na anhedonia. Ity phenothype anhedonic ity koa dia toa manitatra amin'ny fanamafisana ny zava-mahadomelina amin'ny fampiasana zava-mahadomelina, toy ny fihenan'ny CPP amin'ny amphetamine (160) sy morphine (161) dia notaterina taorian'ny CMS tamin'ny raty. Mahagaga fa tsy misy ny fianarana azo atao, ny fahalalantsika, ny vokatra CMS amin'ny totozy KOR KO: ny fanehoan-kevitra KOR dia voafintina amin'ny tebiteby WT? Amin'ny faritry ny atidoha? Moa ve ny totozin'i KOR KO ho voaro amin'ny fiantraikan'ny fihenjanana mivaivay? Amin'ny fandefasana ity lavaka ity amin'ny literatiora, Al-Hasani et al. vao haingana no nanadihady ny vokatry ny famerenana ny CPP amin'ny fombafomba telo mampihetsi-po: CMS, "faharesena ara-tsôsialy ara-tsôsialy" (endrika 5 andro fohy ho faharesena ara-tsosialy)162). Ny vokatra dia nanaporofo fa, araka ny voalaza teo aloha, dia voan'ny kanseran'ny atidoha ny KOR-mediated indray ny fitsaboana cocaine CPP. Mifanohitra amin'izany kosa, ny CMS sy ny faharesena ara-tsôsialy tamin'ny ankapobeny dia hita fa nanimba ny famerenana ny kônônan'ny kônônômanan'ny kôkainina sy ny CPP nikôtinina. Araka ny efa nampoizina, ny famerenana ny zava-mahadomelina ny kôkainina na ny CPP nikôtinina dia tsy nampiova ny CMS, ankoatra ny porofo teo aloha momba ny fiantraikan'ny KOR amin'ny fihenan'ny alahelo. Ireo vokatra mifanohitra amin'izany dia maneho fa, farafaharatsiny amin'ny modely amin'ny rodobe, ny CMS dia mety hisy fiantraikany amin'ny fiantraikan'ny zava-mahadomelina, fiheverana izay tsy dia mahafa-po amin'ny valim-pikarohana momba ny epidemiolojika sy ny aretina.
Amin'ny ankapobeny, isika dia mihevitra fa ny fitondrantena anhédoonia toy ny CMS na ny faharesena ara-tsosialy lava dia mety hampihena ny fanamafisana ny zava-mahadomelina amin'ny fampiasana zava-mahadomelina (araka ny fanamarihan'ny fampiasana ny toerana ho an'ny paradigm de toeram-piarovana, ny fandroahana ary ny famerenana indray), mety miteraka rafitra KOR . Amin'io fotoana io koa, ny fampihorohoroana amin'ny adin-tsaina dia mety hitombo ihany koa ny fisehoan-javatra mampihetsi-po mahakasika ny fidorohana zava-mahadomelina mandritra ny fisotroan-dronono an-tsokosoko an-tsokosoko, noho izany dia manohana ny fidirana amin'ny fiankinan-doha. Mba hijerena io fahafaha-manao io, ny fianarana amin'ny ho avy dia hampifanaraka tsara ireo karazana paradigma misimisy kokoa: ny CMS na ny faharesena ara-tsosialy voalohany, arahin'ny fanaraha-maso ny fisotroan-dronono. Ny habetsaky ny moka cKO izay efa misy ankehitriny dia tokony hizara tsara amin'ny fahatsapana tsara kokoa ny anjara asan'ny KOR ao anatin'ireny fomba fitrandrahana alemana taloha ireny.
Tari-dalana ho an'ny ho avy sy famaranana
Ny fanamby goavana amin'ny ho avy dia ny hampivelatra ny fanovozan-javatra mampihetsi-po avy amin'ny rafitra endogônina endri-korana / KOR toy ny fihetseham-po sy ny fiatrehana ny valim-panadinana ary mivoatra. Ity lohahevitra ity dia manan-danja eo amin'ny lafiny fiheverana momba ny faharetan'ny toe-piainana roa. Ny porofo manamarina dia manondro fa ny KOR dia mampiasa fifehezana maro momba ny monoamines maintin'ny hoganina. Mahaliana fa ny fikarohana amin'ny fiankinan-doha dia manondro fa ny fiverimberenan'ny fampiasana zava-mahadomelina amin'ny fampiasana zava-mahadomelina dia manimba ny rafitra fanavakavahana eo amin'ny fifandraisana eo anelanelan'ny monoaminergika, izay mety hampihena ny tsy fahombiazan'ny fitondran-tena maharitra (163, 164). Na ny fametavetana tahaka izany koa ny fametrahana ny tsindrim-peon'ny KOR miankina amin'ny KOR dia fomba fijery manitikitika ny sehatry ny comorbidity.
Ny fametrahana porofo ao amin'ny sehatry ny KOR dia vao haingana no nanosika ireo mpitsabo mba hanao fikarohana momba ny atidoha sy ny fisedrana ara-pitsaboana (22). Vao haingana, ny fandalinana PET-Scan voalohany nampiasa mpanohitra KOR ho an'ny radio dia afaka nanaporofo ny fihenan'ny KOR in vivo Fahasalamana eo amin'ny lohahevitra atahorana amin'ny tahotra sy ny soritr'aretina manjavozavo manaraka ny fanasitranana marary mafy (165). Raha ny vokatra dia mifanaraka tsara amin'ny angona biby ao amin'ny KOR sy ny lalan'ny mesolimbic, dia manolotra ihany koa izy ireo fa ny faritra hafa any amin'ny atidoha, izay malaza amin'izao fotoana izao ao amin'ny fari-piainan'ny preclinical, dia mety ho toy izany koa (toy ny thalamus sy ny cortex insular). Ny fianarana fanampiny dia takiana mba hanamafisana ny fampiasana KOR amin'ny fiarahamonina kendrin'ireo ketraka, sy ny fiankinan-doha ary ny tsikombakomba. Farany, avy amin'ny fomba fijery ara-pôkôlôjika, ny sehatra haingana mampivelatra ny fitiavan-tanindrazana (na famantarana mivantana avy amin'ny ligand) dia manantena fanantenana lehibe ho an'ny fitsaboana KOR amin'ny fitsaboana (149). Ny tanjona lehibe iray eo amin'ny sehatry ny receptors G-proteinina dia ny famantarana ireo fomba fanehoana miavaka izay mety hifehezana ny fanaraha-maso ny fitondran-tena manokana. Tsy ho ela dia mety hanampy amin'ny fampandrosoana ireo antidepressantsy miady amin'ny fanoherana ny KOR ireo fiovana ireo ary tsy misy vokany ratsy eo amin'ny vatana (ohatra ny hyperalgesia).
Eo am-pamaranana, dia namintina isika tao anatin'ity fanadihadiana ity ny porofo marobe manohana ny anjara asan'ny KOR amin'ny fanamafisana ny valisoa sy ny fihetseham-po. Nodinihinay ihany koa ny fomba nandraisana ity mpanemotra ity ho fanaraha-maso ny fifandraisana mahery vaika eo amin'ireo trangan-javatra roa matetika sy mahery vaika ara-psikolojika, ny fiankinan-doha ary ny fahaketrahana. Ny fikarohana momba ny fitrandrahana alemana momba ny KOR dia maneho ny fomba fandinihan-tsika amin'ny fomba maro samihafa momba ny biby izay afaka manamarina ny fomba fiasan'ny atidoha izay manampy amin'ny fizotry ny dipoavatra ara-pahasalamana, ary dia toy izany no mampiavaka ny tanjona ara-pahasalamana amin'ny fitantanana ny comorbidity, iray amin'ireo olana goavana indrindra eran-tany fahasalamana.
Fifandirana momba ny fanambarana mahaliana
Ny mpanoratra dia manambara fa ny fikarohana dia notanterahana tamin'ny tsy fisian'ny fifandraisana ara-barotra na ara-bola izay mety azo lazaina ho mety ho fifandonana mahaliana.
Fankasitrahana
Ireo mpanoratra dia misaotra an'i Dr. Laura Fiori noho ny famakiana mazava ny sora-tanana. Ity asa ity dia tohanan'ny Agence Nationale de la Recherche (ANR-Abstinenz).
References