Донтох сурталчлах механизм: ΔFosB (2008) үүрэг

СЭТГЭГДЭЛ: Эрик Нестлер DeltaFosB ба донтолтын талаархи дэлгэрэнгүй мэдээллийг өгдөг. (Үүнээс хойш илүү их зүйлийг олж мэдсэн.) Энгийнээр хэлэхэд DeltaFosB нь мансууруулах бодис, байгалийн зарим урамшууллын архаг хэрэглээний хариуд шагналын хэлхээнд өсдөг. Үүний хувьслын зорилго нь үр өгөөж сайтай байхад нь (хоол хүнс, секс) олж авах явдал юм. Гэсэн хэдий ч байгалийн урамшууллын супер ердийн хувилбарууд нь DeltaFosB-ийн хэт их хэрэглээ, хуримтлалд хүргэж, улмаар илүү их хүсэл эрмэлзэл, илүү их тархийг үүсгэдэг. Сонирхолтой нь, өсвөр насныхан насанд хүрэгчдээс хамаагүй илүү DeltaFosB үүсгэдэг нь донтолтонд илүү өртөмтгий болох нэг шалтгаан болдог.

БУРХАН СУДАЛГАА

Эрик J Nestler*

10.1098 / rstb.2008.0067 Фил. Транс. R. Сок. B 12 Аравдугаар сар 2008 боть. 363 дугаар. 1507 3245-3255

+ Зохиогчийн хамаарал Мэдрэлийн ухааны тэнхим, Синайн уулын анагаах ухааны сургууль

Нью Йорк, NY 10029, АНУ

Товч

Генийн экспресс зохицуулалтыг донтсон төлөв байдлыг тодорхойлдог зан үйлийн хэвийн бус байдлын тогтвортой байдлыг харгалзан хар тамхинд донтох магадлалтай механизм гэж үздэг. Донтох процесст нөлөөлдөг транскрипцийн олон хүчин зүйлсийн дунд хамгийн сайн тодорхойлогддог зүйл бол ΔFosB бөгөөд энэ нь тархины шагналын бүсэд хүчирхийлэлд өртсөн бүх эмэнд архаг хордлогын нөлөөгөөр өдөөгдөж, мансууруулах бодисонд өртөмтгий хариу урвалыг зуучилж өгдөг. ΔFosB нь маш тогтвортой уураг учраас мансууруулах бодисын хэрэглээг зогсоосноос хойш эмийн урт хугацааны генийн өөрчлөлтийн өөрчлөлтийг бий болгох механизмыг харуулдаг. Судалгаа нь молекулын механизмыг нарийвчлан судлах ΔФосб нь зорилтот генийг зохицуулж, зан үйлийн үр нөлөөг бий болгодог. Бид энэ асуултын талаар ДНХ-ийн илэрхийллийн массивыг ашиглан хроматины өөрчлөлтийн анализыг хослуулан, мансууруулах бодисын зохицуулалттай генийн дэмжигчдэд гистологийн өөрчлөлтийг өөрчилснөөр хийгддэг. Үүнд: ΔFosB индукцээр дамжуулан зохицуулах генийн горимыг тодорхойлж, оролцсон нарийвчилсан молекулын механизмд. Бидний олдворууд нь хроматины өөрчлөлтийг зохицуулах механизм болох эмийн өдөөгдсөн зан үйлийн уян хатан чанарыг тогтоодог бөгөөд тархины шагналын замд тодорхой зорилтот генийн илрэлийг зохицуулах замаар фосбон донтогчдод донтогчдод хувь нэмрээ оруулдаг.

1. Оршил

Донтолтын уламжлалт механизмыг судлах нь генийн экспрессийг зохицуулах нь таамаглал дээр үндэслэсэн байдаг. Эсэргүүцлийн мансууруулах бодисын архаг хордлого нь тархи дахь удаан хугацааны өөрчлөлтийг үүсгэдэг нэг гол механизм бөгөөд энэ нь донтолтын төлөв байдлыг тодорхойлох зан үйлийн эмгэг (Nestler 2001). Энэ таамаглалын үр дүн нь dopaminergic болон glutamatergic-ийн дамжуулалт болон донтох төлөвтэй холбоотой тархины мэдрэлийн эсийн хэлбэрийн морфологи дахь генийн экспрессэд генийн экспрессээр өөрчлөгдөж байдаг.

Сүүлийн 15 жилийн хугацаанд хийсэн ажил нь хар тамхинд донтоход генийн экспрессийн үүрэг ролийг нэмэгдүүлэх нотолгоог нэмэгдүүлж байгаа тул транскрипцийн хэд хэдэн хүчин зүйл болох зорилтот генүүдийн промоутер бүс дэх хариу урвалын тодорхой элементүүдтэй холбогддог уургууд ба эдгээр генүүдийн экспресцийг зохицуулдаг. мансууруулах бодисын үйлдэл. Тухайлбал: ΔFosB (Fos family protein), cAMP-хариу элемент-холбох уураг (CREB), инсулиныг зогсоох эрт дарангуйлагч (ICER), транскрипцийн хүчин зүйлс (ATFs), өсөлтийн эрт урвалын уургууд (EGRs), nucleus accumbens 1 (NAC1 ), цөмийн коэффициент (BFB), глюкокортикоид рецептор (О'Донован нар 1999 он; Mackler et al. 2000; Ang et al. 2001; Deroche-Gamonet et al. 2003; Carlezon et al. 2005; Green et al. 2006, 2008). Энэхүү дүгнэлт нь донтох процессыг судлахад ашиглагддаг туршилтын аргуудыг харуулахын тулд донтох процессд онцгой үүрэг гүйцэтгэдэг ФосБ осолдог.

2. ΔFosB-ийн агуулгыг өдөөн турхирсан мансууруулах бодис хэрэглэдэг

ΔFosB нь fosB генээр кодлогдсон байдаг (зураг 1), F-Fos, FosB, Fra1 болон Fra2 (бусад Fos гэр бүлийн транскриптийн хүчин зүйлүүдтэй homology хуваалцдаг)Morgan & Curran 1995 он). Эдгээр Fos гэр бүлийн уургууд нь Jun-н гэр бүлийн уургууд (c-Jun, JunB or JunD) -тэй H-1 (AP-1) транскрипцийн хүчин зүйлсийг (консолюцийн нягтрал: TGAC / GTCA) холбох идэвхтэй идэвхжүүлэгч уургийг 1 (AP-XNUMX) Тэдний транскрипцийг зохицуулахын тулд тодорхой генийн протоколууд. Эдгээр Fos гэр бүлийн уургууд нь тархины бүс нутгуудад түргэн тархаж,зураг 2; Graybiel et al. 1990; Young et al. 1991; Hope et al. 1992). Эдгээр хариу урвалууд нь бөөмийн нэр хүнд ба нугасны бөөгнөрлүүдэд илэрдэг бөгөөд энэ нь мансууруулах бодисын шагналын болон локомоторын үйл ажиллагааны чухал зуучлагч юм. Гэхдээ эдгээр фостеруудын бүх уураг нь тогтворгүй бөгөөд эмийн эмчилгээний цагийн дотор суурь түвшинд эргэж очих болно.

Зураг 1

ΔFosB-ийн өвөрмөц тогтвортой байдлын биохимийн үндэс: (a) FosB (338 aa, М_r ойролцоогоор 38 kD) болон (b) ΔФосБ (237 aa, М_r ойролцоогоор. 26 кД) -ийг fosB генээр кодлодог. ΔFosB нь өөр залгах замаар үүсдэг ба FosB-д агуулагдах C-терминал 101 амин хүчил дутагдалтай байдаг. MechanismsFosB-ийн тогтвортой байдлыг хангах хоёр механизмыг мэддэг. Нэгдүгээрт, ΔFosB нь бүрэн хэмжээний FosB-ийн C-төгсгөлд байдаг хоёр дегроны домайн дутагдалтай байдаг (мөн бусад бүх Fos гэр бүлийн уургуудад байдаг). Эдгээр дегрон домайнуудын нэг нь протеазом дахь тархалт, доройтлын хувьд FosB-ийг чиглүүлдэг. Бусад дегрон домэйн нь ubiquitin ба протеазомоос үл хамаарах механизмаар FosB задралыг чиглүүлдэг. Хоёрдугаарт, ΔFosB нь N-төгсгөлд казеинкиназа 2 (CK2), магадгүй бусад уургийн киназа (?) -Аар фосфоржуулж уургийг улам тогтворжуулдаг. 

Зураг 2

Фосбер нь ослоос урьдчилан сэргийлэх эмийн эсрэг хариу арга хэмжээ авахын тулд FosB-ийн фостерийн бусад уургийн агуулгыг хурдан, түр зуурын индукциас аажмаар хуримтлуулах арга юм. (а) Автогарограф нь цочмог өдөөлтөөр цочмог өдөөх цөм дэх Fos гэр бүлийн уургийн дифференциал индукцийг (1-2 цаг тутамд нэг кокаин өртөх) архаг өдөөлтөөс (1 кокаин давтагдсаны дараах өдөр) илтгэнэ. (b) (i) Fos гэр бүлийн уургууд (c-Fos, FosB, ΔFosB (33 kD isoform), магадгүй (?) Fra1, Fra2) хэд хэдэн долгионууд нь цочмог зохицуулалтаар nucleus accumbens болон dorsal striatal neurons хүчирхийллийн эм. Үүнээс гадна ΔФосБ (35-37 kD) -ын биохимийн хувиргасан функционал үүсгэсэн; Тэдгээр нь цочмог эмийн эмчилгээгээр бага түвшнээр өдөөгддөг ч тогтвортой байдлын улмаас удаан хугацааны тархи хэвээр үлддэг. (ii) Давтан (жишээ нь, өдөрт 2 удаа) мансууруулах бодисын удирдамжаар цочмог урвал нь тогтворжсон фосфатын фибрыг бага түвшинд хүргэдэг. Энэ нь цочмог урамшуулал бүрээр өдөөгдсөн ФосБ-ыг илтгэж буй давхцал шугамуудаар илэрдэг. Үр дүн нь ΔФосбын нийт түвшинг архаг эмчилгээний явцад дахин давтан өдөөгдөнө. Энэ нь график дахь өсөн нэмэгдэж буй шугамаар тодорхойлогддог.

Хар тамхи хэрэглэдэг архаг арчилгааны дараа маш олон төрлийн хариу урвал ажиглагдаж байна (зураг 2). ΔFosB-ийн биохимийн хувирсан isoфуц (M_r 35-37 kD) тархины бүс нутгуудад дахин давтагдан эмчилгээ хийсний дараа Fos гэр бүлийн бусад гишүүд хүлцэл өсөн нэмэгддэг (өөрөөр хэлбэл анхны эмийн өртөлттэй харьцуулахад индекс бууруулах; Chen et al. 1995, 1997; Hiroi et al. 1997). ΔФосбын ийм хуримтлал нь бараг бүх хүчирхийллийн эмэнд ажиглагдсан (хүснэгт 1; Hope et al. 1994; Nye et al. 1995; Moratalla et al. 1996; Nye & Nestler 1996 он; Pich et al. 1997; Мюллер ба Унтервальд 2005 он; McDaid et al. 2006b) боловч ялгаатай эмүүд нь цөм болон нурууны стриатумыг цөмд хүрч байгааг харуулсан харьцуулалтын харьцангуй түвшинд бага зэрэг ялгаатай байдаг (Perrotti et al. 2008). Наад зах нь хүчирхийллийн зарим эмүүдийн хувьд ΔFosB индукц нь эдгээр тархины бүсэд орших дунд гялтангийн мэдрэлийн динорфин агуулдаг хэсэг юм.Nye et al. 1995; Moratalla et al. 1996; Мюллер ба Унтервальд 2005 он; Lee et al. 2006Үүнийг тодорхой болгохын тулд илүү их ажлыг хийх шаардлагатай байдаг. FDB-ийн 35-37 kD isoform нь JunD-тай давамгайлж эдгээр тархины бүсэд идэвхтэй, удаан хугацааны AP-1 цогцолбор үүсгэдэг (Chen et al. 1997; Hiroi et al. 1998; Pérez-Otao et al. 1998). Докканд агуулагдах ΔФосБ эмийн индукц нь мансууруулах бодисын фармакологийн шинж чанарт хариу үзүүлэх, хар тамхины хэрэглээтэй холбоогүй болох нь харагддаг. Учир нь кокаиныг удирдан зохион байгуулдаг амьтад, эсвэл тарилгын эм тариа хийлгэж буй амьтдын энэ хуулбарыг тархины бүсэдPerrotti et al. 2008).

Хүснэгт 1

Архаг эмчилгээ хийсний дараа цөмийн концентрацид FOSB-ийг өдөөж мэддэг хүчирхийллийн эм.

·       ↵Судлаачид удирддаг мансууруулах бодисоос гадна өөрөө удирддаг эмийн талаарх танилцуулга. Δ ФосБ-ийн эмийн индукцийг хулгана, хулган хоёуланд нь үзүүлэв: зөвхөн хулганыг, cannabinoids; зөвхөн хулганад, метамфетамин, фитнесцидин.

TТэрээр 35-37 kD ΔFosB isoforms нь тэдний гайхамшигтай урт хагас амьдралын улмаас архаг эмийн өртөлтийг хуримтлуулдаг (Chen et al. 1997; Alibhai et al. 2007). Үүний эсрэгээр, ΔFosB-ийн залгах буюу мRNA-ийн тогтвортой байдал нь эмийн зохицуулалтаар зохицуулагдаагүй болохыг нотлох баримт алга байна. Иймээс тогтвортой байдлын үр дүнд ΔФосб уураг нь эмийн зогсонги байдалд орсоноос хойш хэдхэн долоо хоногийн турш нейронуудад үлддэг. Энэ тогтвортой байдал нь дараах хоёр хүчин зүйлээс хамаарч байгааг бид одоо мэдэж байна (зураг 1): (i) FosB-ийн бүрэн урт FosB болон Fos гэр бүлийн бүх уураг C-төгсгөлд байгаа degron domains байхгүй, тэдгээр уургууд нь хурдан доройтолд хүргэж, (ii) ΔFosB-ийн фосфоржуулалтыг Казеин киназа 2 болон бусад уурагӨндөгний et al. 2006; Карле ба бусад 2007). TΔFosB isoforms-ийн тогтвортой байдал нь эмийн бэлгийн харьцааны урт хугацааны туршид генийн илрэл өөрчлөгдөж болох шинэ молекул механизмаар хангадаг. Тиймээс бид ФОББ функцийг дактикийн төлөв байдлыг бий болгох, тогтворжуулахад туслах "тогтвортой молекулын шилжүүлэгч"Nestler et al. 2001; McClung et al. 2004).

3. ΔFosB-ийн үүрэг нь хүчирхийллийн эмэнд зан үйлийн хариу үйлдэл хийхэд зохицдог

Мансууруулах донтогтох ΔФосБ-ийн үүрэг нь беттертерник хулгануудын судалгаанаас ихээхэн хамааралтай бөгөөд үүнд Фосб нь насанд хүрэгчдийн амьсгаадах ба насанд хүрээгүй амьтдын нүүдлийн субстратKelz et al. 1999). Хамгийн чухал нь эдгээр хулганууд Дискорфин агуулсан дунд зэргийн гялалзсан мэдрэлийн эмгэгүүд нь фосфатыг өдөөдөг эмийн фосфорыг сонгоно. Зарим аргууд нь эмийн архагшсан архаг амьтдын өвчинтэй төстэй ΔFosB-overexpressing хулганы зан төрхийн фенотипыг нэгтгэн харуулав. хүснэгт 2. Хулгана нь цочмог болон архаг эмчилгээний дараа кокаин дээр байршуулагчтай холбоотой хариу урвалыг нэмэгдүүлдэг (Kelz et al. 1999). Тэд мөн кокаин, морфиныг үр дүнтэй илрүүлэхэд мэдрэмжийг нэмэгдүүлж байнаKelz et al. 1999; Zachariou et al. 2006), кокаиныг бага тунгаар хэрэглэх чадвартай оскосферуудColby et al. 2003). Үүнээс гадна бөөм дэх Фосбын агууламж хэт өндөр байх нь опиатын бие махбодийн хараат байдлыг хөгжүүлэхэд хэт их нөлөө үзүүлдэг ба опиатын өвдөлт намдаах эмийг дэмжиж байдаг (Zachariou et al. 2006). Үүний эсрэгээр, ΔFosB-илэрхийлэх хулганууд нь Morris-ийн усны maze дээр үнэлэгдсэн орон зайн сургалтын зэрэг бусад хэд хэдэн зан төлөвт хэвийн байдаг.Kelz et al. 1999).

Донтох сурталчлах механизм: ΔFosB-ийн үүрэг

Хүснэгт 2

Динорфин + нуклеуксийн нейтрон ба нурууны хавдрын мэдрэлийн фосфатын ΔFosB индукц^a.

·       ↵a Энэ хүснэгтэд тодорхойлсон фенотипүүд нь bitransgenic хулганы ΔFosB дээр үндэслэн тогтоогдсон ба ΔFosB илэрхийллийг dynorphin + нуклебрукци ба нурууны стратын нейронуудад чиглүүлдэг; ΔFosB-ээс бага зэрэг нь Hippocampus болон frontal cortex-д харагдана. Ихэнх тохиолдолд фенотип нь вирус-зуунд генийн дамжуулалтыг ашиглан нэг консулд агуулагдах FosB концентрацтай шууд холбогддог.

Вирус-зуунд генийн дамжуулалтыг хэрэглэснээр ΔFosB-ийн хэт өндөр агууламжийг тодорхойлсонZachariou et al. 2006) нь энэ тархины бүсийг bitransgenic хулганад ажиглагдсан фенотипыг бүртгэж болохыг харуулж байгаа бөгөөд ΔFosB нь мөн нурууны striatum-д бас тодорхой тархины бусад бүсэд илэрдэг. Түүнээс гадна, эдгээр физикипүүдийн ихэнхийг харуулж чаддаггүй bittrus accumbens ба нугасны striatum -д агуулагдах enkephalin-д агуулагдах дунд зэргийн гялтангийн мэдрэлийг чиглүүлэх, ялангуяа эдгээр динамикууд дахь dynorphin + цөмд accumbens neurons-ыг үүсгэдэг.

ΔFosB-ийн хэт давталтаас ялгаатай нь Jun-ийн уураг (ΔcJun эсвэл ΔJunD) -ийг хэт давсан шинжтэй, AP-1-mediated transcription-ийн зонхилох сөрөг антагонистыг чиглүүлж, bitransgenic хулганууд эсвэл вирус-зуунд генийн дамжуулалтыг ашиглан эсрэг зан байдлын нөлөөлөл (Peakman et al. 2003; Zachariou et al. 2006). These-ийн өгөгдлүүдээс харахад динорфин агуулсан цөмийн дунд зэргийн нуруутай нейронуудад ΔFosB индукц хийснээр амьтны кокаин болон бусад мансууруулах бодисын эмэнд мэдрэмтгий байдал нэмэгдэж, эмэнд харьцангуй удаан хугацаанд мэдрэмтгий болох механизмыг төлөөлж болно.

ΔФосбын нөлөөг эмийн мэдрэмжийн эмчилгээний зохицуулалтаас дээгүүр хийж донтох үйл явцтай холбоотой илүү төвөгтэй зан үйлийг. ΔФосБ кокаины бие даасан зохицуулалтыг өөрөө удирдаж буй кокаиныг өөрөө удирдахад илүү үр дүнтэй ажиллаж, кокаиныг урамшуулах сэдэлтэй болгохын тулд могойг эмзэг байдалд оруулж, улмаар мансууруулах бодис тарсны дараах дахилтын (Colby et al. 2003). ΔFosB-хэт дарангуйлах хулганууд нь архидалтын анексилитийн нөлөөг сайжруулсан (Picetti et al. 2001), хүн архины хэрэглээ нэмэгдсэнтэй холбоотой фенотип. Эдгээр эрт дээр дурьдсанчлан ΔФосб нь хүчирхийллийн эмэнд мэдрэмтгий болохоос гадна мансууруулах бодис хэрэглэх зан үйлийг дэмжих зан үйлийн чанарын өөрчлөлтийг бий болгож, дээр дурьдсан фокусыг дэмжиж, фосф функцийг донтуулагчийн тогтвортой молекул төлөв. Одоогийн мөрдөн байцаалтын хүрээнд чухал ач холбогдолтой асуулт бол оскозын хуримтлал нь фосфорын түвшин хэвийн түвшинд байсан ч гэсэн эмийн бэлдмэлийн үед эмийн бэлдмэлийг удаан хугацаагаар хэрэглэсний дараа мансууруулах бодисны шинж тэмдгийг илрүүлдэг.

4. Байгалийн шагналаар ΔFosB-ийн индукцийг танилцуулна

Үүсгэгч нь хоол хүнс, ундаа, хүйс, нийгмийн харилцан үйлчлэл зэрэг байгалийн ашиг сонирхолд хариу үйлдэл үзүүлэх замаар зохицуулдаг гэж үздэг. Үүний үр дүнд энэ тархины бүс нутагт байгалийн донтнуудыг (жишээ нь эмгэг төрөлт, бооцоот тоглоом, дасгал гэх мэт) үүсэх боломжтой болох нь сонирхол ихтэй байдаг. Ийм нөхцлийн амьтдын загвар хязгаарлагдмал; Гэсэн хэдий ч, бид хэд хэдэн төрлийн байгалийн урамшууллын өндөр түвшинг хэрэглэснээр бид ΔFosB-ийн тогтвортой 35-37 kD isoforms хуримтлалд nucleus accumbens. Энэ нь өндөр түвшний гүйлтийн дараа харагдсан (Werme et al. 2002) мөн сахарозын архаг хэрэглээ, өөх тос өндөртэй хоол хүнс, хүйсээр (Teegarden & Bale 2007; Wallace et al. 2007; Teegarden et al. хэвлэлд). Зарим тохиолдолд энэхүү танилцуулга нь дунд гялтангийн мэдрэлийн динорфин + хэсэг дээр сонгогдоно (Werme et al. 2002). Бутрансентын хулганууд болон вирусын зуучийн генийн шилжүүлгийн судалгаагаар ΔFosB-ийн агууламж хэт их байх нь эдгээр байгалийн үр өгөөжид зориулж хэрэглээ болон хэрэглээг нэмэгдүүлдэг бол давамгайлсан Jun-ийн уургийн давталт нь эсрэгээрt (хүснэгт 2; Werme et al. 2002; Олеусон нар болон бусад. 2006; Wallace et al. 2007). Эдгээр олдворууд нь от FosB дахь тархины бүсэд зөвхөн эмийн урамшуулалд төдийгүй байгалийн урамшууллын хувьд амьтдыг эмзэглэдэг бөгөөд байгалийн донтолтын төлөв байдалд хувь нэмрээ оруулж болно.

5. Артерийн даралт ихэссэнээр ΔFosB-ийн индукцыг нэрлэнэ

ΔFosB нь мансууруулах бодис, байгалийн үр өгөөжтэй архаг хордлогын улмаас өдөөгдсөн бөөмөнд өдөөгддөг болохыг нотолсон бөгөөд энэ нь тархины бүс нутгуудад оскосинд маш ихээр нөлөөлдөг болохыг тогтоов, үүнд дарамт шахалт, архаг урьдчилан таамаглаагүй стресс, нийгмийн ялагдал (Perrotti et al. 2004; Vialou et al. 2007). Мансууруулах бодис, байгалийн ашиг тустай зүйлсээс ялгаатай нь энэ индукц нь тархины бүсэд илүү өргөн тархсан байдаг ба энэ нь dynorphin + болон enkephalin хоёрын аль алинд нь дунд. Эрт нотолгоонд ΔFosB-ийн индукци нь хувь хүнд стресст дасан зохицоход тусалдаг эерэг, эерэг хариу үйлдэл юм. Энэхүү таамаглал нь өдөөгдөх, bitransgenic хулганууд эсвэл вирусын зуучлагч генийн дамжуулалтыг ашиглан FosB-ийн хэт давталт, урьдчилсан судалгаагаар олон тооны зан төлвийн шинжилгээнд антидепрессант шиг хариу үйлдэл хийдэг (жишээлбэл, нийгмийн ялагдал, албадан усанд сэлэх туршилт). ΔcJun илэрхий хямралд өртөмтгий мэт нөлөө үзүүлдэг (Vialou et al. 2007). Түүнээс гадна стандарт антидепрессант эмчилгээний архаг эмчилгээ нь стресстэй төстэй үр нөлөө үзүүлдэг ба энэ нь тархины бүсэд ΔФосб үүсгэдэг. Эдгээр үр дүнг баталгаажуулахын тулд цаашдын ажил хийх шаардлагатай байгаа бөгөөд ийм үүрэг нь ажиглалттай нийцэж байх болно ΔFosB нь тархины урамшууллын хэлхээний мэдрэмжийг нэмэгдүүлдэг бөгөөд ингэснээр амьтдыг стрессийн үед даван туулахад тусалдаг. Сонирхолтой нь цөмийн карбонат дахь ΔФосбын таамагласан үүрэг нь сүүлийн үеийн шинж тэмдэг илэрдэг бөгөөд үүнээс болж транскрипцийн хүчин зүйл нь архаг стрессээс үүдэлтэйБертон нар. 2007).

6. ΔFosB-ийн генийг accumbens дахь генийн зорилтот генүүд

ΔFosB нь транскрипцийн хүчин зүйл учраас энэ нь бусад генийн илрэлийг сайжруулж эсвэл дарах замаар nucleus accumbens-ийн энэ сонирхолтой зан төрхийн фототипийг бий болгодог. Дээр үзүүлсэн шиг зураг 1, ΔFosB нь fosB генийн задардаг бүтээгдэхүүн бөгөөд бүрэн урт FosB-д байгаа C-терминал трансформацийн домэйнд байхгүй боловч Димеризаци болон ДНХ-ийн заавал дагаж мөрдөх домайнуудыг хадгалж байдаг. ΔFosB Jun гэр бүлийн гишүүдтэй холбогддог бөгөөд энэ нь ДНХ дэх AP-1-ийн талбайнуудыг диагална. Зарим In vitro судалгаагаар ΔFosB нь Transactivation домэйны ихэнхийг дутуу хийдэг бөгөөд AP-1-ийн сөрөг зохицуулагчийн үүрэг гүйцэтгэдэг бол зарим нь ΔFosB нь AP-1 сайтууд дээр хуулбарыг идэвхжүүлж чадна гэж үздэг (Dobrazanski et al. 1991; Накабеппу ба Натханс 1991 он; Yen et al. 1991; Chen et al. 1997).

Бидний үл мэдэгдэх, bitransgenic хулганыг ΔFosB эсвэл түүний зонхилох сөрөг ΔcJun давтаж, Affymetrix чип дээр генийн экспрессийг шинжлэхэд ашиглана. ΔFosB функцууд нь голдуу судрыг идэвхжүүлэгч гэж үздэг бөгөөд генүүдийн багахан хэсэг болох дарангуйлагч болж үйлчилдэг. (McClung & Nestler 2003 он). БиΔFosB-ийн ялгавартай үйл ажиллагаа нь богино хугацааны, доод түвшний генийн дарангуйлал, урт хугацааны, илүү өндөр түвшинд генийг идэвхжүүлэхэд хүргэдэг фосфорын илэрхийлэл, үргэлжлэх хугацаа юм. Энэ нь богино хугацааны болон урт хугацааны Δ ФосБ илэрхийллүүд нь эсрэг зан авирт нөлөөлдөг: богино хугацааны ΔФосб илэрхийлэл, ΔcJun-ийн илэрхийлэл шиг кокаины давуу талыг бууруулдаг бол удаан хугацааны туршид ΔФосб илэрхийлэл кокаины давуу талыг нэмэгдүүлдэг (McClung & Nestler 2003 он). Энэ шилжилтийг хариуцах механизм одоогоор мөрдөн байцаалтын шатанд байна; таамаглал хэвээр үлдсэн нэг шинэ боломж нь ΔFosB, дээд түвшний түвшинд AP-1 хуулбарыг идэвхжүүлдэг homodimers үүсгэж болно (Jorissen et al. 2007).

Нэр дэвшигч генийн хандлагыг ашиглан ΔFosB-ийн хэд хэдэн зорилтот генүүд бий болсон (хүснэгт 3). Нэг нэр дэвшигч ген нь GluR2 юм, альфа-амин-3-гидрокси-5-метил-4-изоксазол пирпорион хүчил (AMPA) глутаматын рецепторын дэд бүлэг (Kelz et al. 1999). ΔFosB хэт ачааллаас шалтгаалсан биет бус хувиргагч хулганууд nucleus accumbens дахь GluR2-ийн илэрхийлэлийг сонгомлоор нэмэгдүүлж, AMPA глютаматын рецепторын хэд хэдэн, ΔcJun илэрхийлэл нь кокаиныг GluR2-гPeakman et al. 2003). AP-1 комплексүүд ΔFosB (магадгүй JunD) нь GluR1 дэмжигч AP-2 сайтын консол дээр холбогддог. Цаашилбал, ГлюрикNUMX-ийн хэт их тархалтыг вирусын зуучлагч генийн дамжлагаар дамжуулан кокаиныг үр дүнтэй болгоход хүргэдэг. Энэ нь удаан хугацааны ΔФосб (Kelz et al. 1999). GluR2-тэй AMPA сувгууд нь энэ дэд нэгжийн агуулаагүй AMPA сувагтай харьцуулахад ерөнхий дамжуулалттай байдаг тул кокаин- ба ΔФосб-гунас-гомбинатрацийн зохицуулалтыг цөмийн карбюрид дахь зохицуулалт нь наад зах нь хэсэгчилсэн glutamatergic хариу эмийн архаг эмчилгээний дараа эдгээр мэдрэлийн эсүүдKauer & Malenka 2007 он; хүснэгт 3).

Докконтад ΔFosB-ийн баталгаажсан зорилтуудын жишээнүүд^a.

·       ↵a ΔFosB нь тархин дахь олон тооны генийн экспрессийг зохицуулдаг (жишээлбэл, McClung & Nestler 2003), хүснэгтэд дор хаяж гурваас доошгүй шалгуурыг хангасан генийг жагсаав: (i) ΔFosB-д илэрхийлэл нэмэгдсэн (↑) эсвэл буурсан (↓) Хэт их илэрхийлэл, (ii) -cJun, AP-1 зуучлалттай транскрипцийн давамгайлсан сөрөг дарангуйлагч recipcJun-ийн харилцан хариу үйлдэл эсвэл түүнтэй адилтгах зохицуулалт, (iii) ΔFosB агуулсан AP-1 цогцолборууд нь генийн промотор бүс дэх AP-1 цэгүүдтэй холбогддог ба ( iv) ΔFosB нь in vitro дахь генийн промоутерийн үйл ажиллагаанд ижил нөлөө үзүүлдэг.

·       ↵ΔFosB нь мансууруулах бодисын динорфины генийг дарангуйлдаг (Zachariou et al. 2006) дахь гинфен генийг дарангуйлж буйг нотолж байгаа боловч өөр өөр нөхцөлд генийг идэвхжүүлэхийн тулд ажиллаж болох бусад нотолгоо байдаг (Cenci 2002-ыг үз).

Хүснэгт 3

ΔFosB-ийн баталгаажсан зорилтуудын жишээнүүд.

Өөрөөр хэлбэл, ΔFosB-ийн өөр нэг нэр дэвшигч зорилтот ген нь гэдэгт итгэдэг опиоид пептид, динорфин. ΔFosB нь тархины бүсэд динорфины үүсгэгч эсүүдэд ялангуяа хүчирхийллийн эмээр өдөөгддөг болохыг санаарай. Хүчирхийлэлд өртсөн эмүүд нь dynorphin-ийн илэрхийлэлд ашигладаг эмчилгээний нөхцлөөс хамааран харагдах өөрчлөлт эсвэл бууралттай байдаг. Динорфины ген нь AP-1-тэй төстэй сайтуудыг агуулдаг бөгөөд энэ нь AP-1 комплекс агуулсан ΔФосБ-ыг холбох боломжтой. Үүнээс гадна ΔFosB индукц нь динорфины генийн экспрессийг нуклеукийнZachariou et al. 2006). Динорфин нь витамин допамины невропууд дахь κ-опиоидын рецепторыг идэвхжүүлж, dopaminergic дамжуулалтыг саатуулж, улмаар шагнал урамшуулалыг бууруулдаг (Shippenberg & Rea 1997 он). Hэнцефийн хувьд динорфины экспрессийн ΔFosB дарангуйлал нь энэхүү транскрипцийн хүчин зүйлээс үүдэлтэй шагналын механизмыг сайжруулахад хувь нэмэр оруулах болно. DynFosB-ийн зан үйлийн фенотипт динорфин генийн дарангуйлал орсныг шууд нотолж байна. (Zachariou et al. 2006).

Сүүлийн үеийн нотолгооноос харахад ΔFosB нь молекулын шилжүүлэгчийг бий болгоход туслах c-fos генийг дарангуйлдаг. Учир нь эмийн архаг эмгэгийн дараах фосфорын агууламж ΔФосб давамгайлжӨмнө нь (Renthal et al. хэвлэлд). C-fos илэрхийллийн ΔФосБ дарангуйллыг хариуцах механизм нь нарийн төвөгтэй бөгөөд доор дурьдсан болно.

Форбын зорилтот генийг илрүүлэх өөр нэг арга нь өмнө тайлбарласнаар ДНХ-ийн илэрхийлэл массивыг ашигладаг цөм дэх нэрвэгдэгсдэд FFB (эсвэл ΔcJun) агуулагдсан генийн экспрессийн өөрчлөлтийг хэмжсэн. Энэ хандлага нь тархины бүсэд FosB-ийн илэрхийллээр дээш буюу доошлуулсан олон генийг тодорхойлоход хүргэсэн (Chen et al. 2000, 2003; Ang et al. 2001; McClung & Nestler 2003 он). Тwo генүүд нь ΔFosB-ийн транскрипцийн идэвхжүүлэгчийн үйлчлэлээр өдөөгдсөн мэт харагддаг нь циклинээс хамааралтай киназа-5 (Cdk5) ба түүний кофактор P35 юм. (Bibb et al. 2001; McClung & Nestler 2003 он). Cdk5 нь цөмийн карбайн архаг кокаинаар өдөөгдөж, ΔcJun илэрхийлэлд хориглогдсон нөлөө, ΔFosB нь AP-5 сайтын дэмжигчээр Cdk1 генийг холбож идэвхжүүлдэг.Chen et al. 2000; Peakman et al. 2003). Cdk5 нь ΔFosB-ийн чухал зорилт нь глутамат рецепторын дэд бүтэц, түүний дотор олон synaptic уургийн фосфоржикацийн төлөвт шууд холбоотой байдаг учраас (Bibb et al. 2001), түүнчлэн dendritic spine density нь нэмэгддэг (Norrholm et al. 2003; Lee et al. 2006), кокаин архаг архаг эмгэгтэй холбоотойРобинсон ба Колб 2004 он). Сүүлийн үед цөмийн капсул дахь Cdk5-ийн үйл ажиллагааг зохицуулах кокаины зан үйлийн нөлөөнд шууд нөлөөлсөн байдаг (Тейлор ба бусад 2007).

Өөр нэг ΔФосБ зорилтот бичил суваг ашиглан тодорхойлогддог NFbB. Энэхүү хувиргалтын коэффициент нь ΔФосб илэрцүүд болон архаг кокаинаар өдөөгдөж,Ang et al. 2001; Peakman et al. 2003). Сүүлийн үеийн нотолгоонууд нь NFκB-ийн индукц нь кокаины нейрон дахь дендритик нурууг өдөөх чадварт хувь нэмэр оруулдаг болохыг харуулж байна (Russo et al. 2007). Үүнээс гадна NFbB нь striatal regions-д метамфетамины мэдрэлийн хордлогын нөлөөнд өртдөг (Асанума ба кадет 1998 он). NFκB нь генийн экспрессийн кокаинын нөлөөллийг Фосбод осол үүсгэдэг механизмын нарийн төвөгтэй байдлыг НFκB гэж тодорхойлдог. Тиймээс генийг дэмжигч AP-1 сайтуудаар ΔFosB -ээр зохицуулагддаг генүүдээс гадна FFB нь NFbB болон бусад хуулиар зохицуулагддаг уургийн зохицуулалтаар олон нэмэлт генийг зохицуулах боломжтой болно.s.

ДНХ-ийн илэрхийлэл массив нь ΔFosB -ээр шууд ба шууд бусаар чиглэсэн байж болох олон нэмэлт генийн жагсаалтыг агуулдаг. Эдгээр генийн дотор нейротрансмиттерийн нэмэлт рецепторууд, өмнөх ба дараах халдварын үйл ажиллагаанд оролцдог уургууд, олон төрлийн ионы сувгууд, эсийн дотоод дохиоллын уургууд, мэдрэлийн цитоскелетон ба эсийн өсөлтийг зохицуулдаг уургууд байдаг.McClung & Nestler 2003 он). Эдгээр олон уураг бүрийг ΔФосБ-оор дамжуулан кокаин хийдэг зорилтот стратеги болох кокаин үйлдлийн нарийн мэдрэлийн болон зан үйлийн нарийн төвөгтэй байдлыг зохицуулахад уураг тус бүрт тодорхой үүрэг гүйцэтгэдэг. Эцэст нь хэлэхэд, тодорхой зорилтот генүүд нь донтсон мужийг зохицуулах зохицуулалттай зохицуулалт шаардлагатай байж болзошгүй бүлгийн зохицуулалтад шилжих нь чухал юм.

7. ΔFosB -ийг бусад тархины бүсүүдэд заадаг

Одоо хүртэл хэлэлцүүлэг зөвхөн цөмийн довтолгоон дээр төвлөрч байна. Хэдийгээр энэ нь гол тархи шагналын бүс бөгөөд кокаин болон бусад мансууруулах бодисын нөлөөнд автах үйл ажиллагаанд чухал үүрэг гүйцэтгэдэг боловч бусад олон тархины бүс нутгууд нь донтолтын нөхцөл байдлыг боловсронгуй болгоход чухал үүрэгтэй. Гол асуулт нь цөмийн донтолтын гадна бусад тархины бүс нутгуудад үйл ажиллагаа явуулж байгаа эсэхэд нөлөөлж болох юм. БиҮүний үр дүнд донтуулагчийн олон янзын асуудалд нөлөөлж буй хэд хэдэн тархины бүс нутгуудад хүчирхийллийг өдөөж,n (Nye et al. 1995; Perrotti et al. 2005, 2008; McDaid et al. 2006a,b; Liu et al. 2007).

Сүүлийн үеийн судалгаагаар дөрвөн янзын тархины янз бүрийн тархины бүс нутгуудад Фосб индукцийг системтэй харьцуулсан: кокаин; морфин; cannabinoids; ба этанол (хүснэгт 4; Perrotti et al. 2008). Дөрвөн эм нь транскрипцийн коэффициентыг цөмд accumbens ба нугасны стриатум, пригрэнцэр, амёгдала, hippocampus, органик хромосомын эсийн цөм ба урд хэсгийн баруун хэсгийн завсрын цөм. Кокаин ба этанол дангаараа каннумын фосфатыг үүсгэдэг, каннабиноидоос бусад бүх эм нь фосфоруктуал саарал дээр ΔФосб үүсгэдэг ба кокаин нь гамма-аминообусны хүчил (GABA) оскозын эсүүдээс ялгарах өвөрмөц фиброз үүсгэдэг. Перротти Аль. 2005, 2008). Үүнээс гадна морфиныг ампулиум дахь фосфорын фосфорыг өдөөдөг (McDaid et al. 2006a). Эдгээр бүс нутгуудад энэ нь архаг эмийн өртөлтийг хуримтлуулж, харьцангуй удаан хугацааны туршид үргэлжилж байх ΔФосбын 35-37 kD isoфот юм.

Хүснэгт 4

Тархины бүс нутгуудын харьцуулалт ΔFosB индукцийг хар тамхины эсрэг эмчилгээнд архаг өртсөний дараа харьцуулсан^a.

·       ↵a Хүснэгтэд төрөл бүрийн эмүүд ΔФосБ индукцийн харьцангуй түвшинг харуулдаггүй. Perrotti et al. (2008) энэ мэдээллийг авах болно.

·       ↵б) Кокаин, этанол, каннаминоидын ΔФосб индукцийн нөлөө нь хөндлөнгийн паллидумын судалгаагаар хараахан хийгдээгүй байгаа боловч метамфетамин (McDaid et al. 2006b) -д харгалзан үзсэн болно.

·       ↵c ΔFosB индукц нь prefrontal cortex хэд хэдэн дэд бүсэд, тухайлбал infralimbic (medial prefrontal) болон orbitofrontal cortex.

Цаашдын судалгаанд гол зорилго нь цөмийн колониудын хувьд дээрхтэй адил төстэй судалгаа хийх, эдгээр тархины бүс нутгуудын хувьд ΔFosB -ээр зуусан мэдрэлийн болон зан авирын фенотипийг тодорхойлох зорилготой юм. Энэ нь асар их үүрэг гүйцэтгэдэг боловч донтох процессийн талаархи ФОББ-ийн дэлхийн нөлөөг ойлгоход чухал ач холбогдолтой юм.

Саяхан бид фрагменталь генийн дамжуулалтыг фрагмаль кортексийн ΔФосБ-ийн үйл ажиллагааг тодорхойлдог, тухайлбал, orbitofrontal cortex. Энэ бүс нутагт донтох байдалд хүчтэй нөлөөлж, тухайлбал, донтуулдаг төлөв байдлыг илэрхийлэх импульсив,Каливас ба Волков 2005). Сонирхолтой нь, өөрийгөө зохицуулж, тарьсан кокаин нь өмнө дурьдсанчлан ΔФосбын харьцуулж болохуйц түвшинг хүргэж буй бөөмийн ялгаатай нь ялгаатай нь, кокаины бие даасан удирдлага корпораци нь фиброзберцрэнцрийн кортекс дэх ΔФосБ-ийн хэд хэдэн удаа илүү их индукц үүсгэж байгааг ажигласан нь энэ хариу нь эмийн удирдамжийн дутагдалтай холбоотой байж болохыг харуулж байна (Winstanley et al. 2007). Дараа нь бид мэрэгчдийн туршилт, шийдвэр гаргах (жишээлбэл: таван сонголттой цуваа урвалын хугацаа, хойшлуулах хөнгөлөлттэй тест). Орбито -форменциональ хүрээний Фосб нь танин мэдэхүйн эмийн өдөөн хатгасан өөрчлөлтөд хувь нэмрээ оруулдаг эсэхийг тодорхойлох зорилгоор хэрэглэсэн. Кокаины архаг эмчилгээ нь цочмог кокаинаас үүдэлтэй танин мэдэхүйн согогуудад тэсвэртэй болгодог болохыг бид олж тогтоосон. Энэ бүс нутагт ΔFosB-ийн вируст тулгуурласан хэт их илэрдэг архаг кокаины үр нөлөөг симуляци болгож, зонхилсон сөрөг антагонистыг хэтэрхий их гэж үздэг, ΔJunD нь энэ зан үйлийн дасан зохицохоос сэргийлдэг. ДНХ-ийн экспрессийн микроаррим шинжилгээгээр манганы глутамат рецептор mGluR5 болон GABA-ийн трансекциональ кокаин- ба ΔФосБ-тэй холбоотой_A рецептор болон бодис P (Winstanley et al. 2007). Эдгээр болон бусад олон нөлөөний ΔФосбын зорилтууд нь цаашдын мөрдөн байцаалт шаарддаг.

Эдгээр олдворууд нь ΔFosB кокаин нь танин мэдэхүйн сөрөг нөлөөллийг зохицуулахад дэмжлэг үзүүлэхэд тусалдаг. Кокаины хортой нөлөөнд тэсвэр тэвчээртэй ханддаг хэрэглэгчид кокаин хамааралтай болох магадлалтай байдаг бол ажил, сургууль дээр эмийг илүүд үздэг хүмүүс донтох магадлал бага байдаг (Shaffer & Eber 2002 он). Кокаин-туршлагатай хүмүүсийн какаоны цочмог кокаинаас үүдэлтэй танин мэдэхүйн тасралтгүй байдлыг хангах нь донтолтыг арилгаж болно. Ингэснээр, orbitofrontal cortex-ийн Фосб индукц нь донтуулд байгаа үйл ажиллагаатай төстэй донтох төлөв байдлыг дэмжиж өгдөг. ЭНФ нь эмийн урамшуулал, урамшууллын үр нөлөөг нэмэгдүүлэх замаар донтолтыг дэмждэг.

8. ΔФосБ үйл ажиллагааны Epigenetic механизм

Саяхныг хүртэл тархины транскрипцийн зохицуулалтыг судлах бүх тогтвортой мРНХ түвшинг хэмжихэд тулгуурлаж ирсэн. Жишээлбэл, ΔFosB зорилтот генийг хайхад өмнө дурдсанчлан mRNA-ийн ΔFosB эсвэл ΔcJun хэт их экспрессицийн дагуу дээш эсвэл доош зохицуулалттай болохыг тодорхойлоход хамрагдсан болно. Энэхүү дүн шинжилгээний түвшин нь ΔFosB-ийн зорилтот түвшинг тодорхойлоход маш их ач холбогдолтой байсан; Гэсэн хэдий ч үүнд хамаарах далд механизмын талаар ойлголт өгөх нь угаасаа хязгаарлагдмал юм. Харин механизмын бүхий л судалгаагаар vitFosB гель шилжүүлэх шинжилгээнд генийн промоутерийн дараалалтай холбогддог, эсийн өсгөвөр дэхь генийн промоутерийн үйл ажиллагааны ΔFosB зохицуулалт зэрэг in vitro хэмжүүрүүдэд тулгуурладаг. Транскрипцийг зохицуулах механизм нь эсийн төрлөөс эсийн төрөл хүртэлх эрс өөрчлөлтийг харуулдаг тул хүчирхийлэлд өртсөн мансууруулах бодис буюу ΔFosB нь тархин дахь тодорхой генээ хэрхэн in vivo зохицуулдаг болохыг бараг үл мэдэгдэх байдлаар үлдээдэг тул сэтгэл ханамжгүй байна.

Эпигенетикийн механизмын судалгаа нь анх удаа дугтуйг нэг алхмаар түлхэж, амьтдын тархи дахь тархины зохицуулалтыг шууд шалгаж болно (Tsankova et al. 2007). Түүхэн тодорхойлолтоор бол эпигенетик гэдэг нь ДНХ-ийн дарааллыг өөрчлөхгүйгээр эсийн шинж чанарыг өвлөн авах механизмыг тодорхойлж өгдөг. Бид энэ нэр томъёог илүү өргөн хүрээнд хэрэглэж, "хромосомын бүсийн бүтцийн дасан зохицох байдлыг өөрчлөх, дохиог өөрчлөх, өөрчлөгдөх үйл ажиллагааны төлөвийг" (2007 шувуу). Тиймээс генүүдийн үйл ажиллагааг генийн ойролцоох гистоныг ковалентын өөрчлөлтөөр (жишээлбэл ацетилжуулалт, метилжилт) хянах, олон төрлийн коактиватор буюу транскрипцийн коррепрессоруудыг элсүүлэх замаар хянадаг болохыг бид одоо мэдэж байна. Хроматины дархлааг бууруулах (ChIP) шинжилгээ нь хроматины биологийн талаарх өсөн нэмэгдэж буй мэдлэгийг ашиглан хүчирхийллийн эмээр эмчилсэн амьтны тархины тодорхой бүсэд генийн идэвхжүүлэлтийн байдлыг тодорхойлох боломжийг олгодог.

Хроматын зохицуулалтыг хэрхэн судлах жишээ нь кокаин үйлдлийн нарийвчилсан молекул механизмыг ойлгоход тусална. зураг 3. Дээр дурьдсанчлан, ΔFosB нь зорилтот генээс шалтгаалан хуулбарлагч идэвхжүүлэгч эсвэл дарангуйлагчийн аль алинаар үйлчилдэг. Эдгээр үйлдлүүдийн талаар ойлголт авахын тулд бид ΔFosB, cdk5-ийн хоёр төлөөллийн генийн хроматын төлөвийг шинжлэхэд nucleus accumbens дээр дарагдсан ΔFosB ба c-fos -ээр өдөөгддөг. Chromatic immunoprecipitation судалгаагаар кокаин нь энэхүү тархины бүс дэх cdk5 генийг идэвхжүүлдэгийг харуулсан. Үүнд: ΔFosB cdk5 гентэй холбож дараа нь гистоноор ацетилтрансферазууд (HAT, ойролцоох гистерууд), SWI-SNF хүчин зүйлсийг бий болгодог; хоёул хоёулаа генийн хуулбарыг дэмжих үйлдэлКумар нар. 2005; Levine et al. 2005). Архаг кокаин цаашдын фосфоржуулалтаар гистоноор гистоноор нэвчиж гистон децетиласс (HDAC) -аар саатдаг. Renthal et al. 2007). Үүний эсрэгээр кокаин нь c-fos генийг дарангуйлдаг. Үүнд: ФФБ нь энэ генийг холбон HDAC-ийг барьж, метилтрансферазуудыг (HMT, ойролцоох геон метилатууд) гистрийг үүсгэдэг. Иймээс c-fos transcriptionзураг 3; Renthal et al. хэвлэлд). Гол асуулт бол: ΔFosB нь тухайн генийн промотортой холбогдсон үед генийг идэвхжүүлж эсвэл дарах эсэхийг юу тодорхойлдог вэ?

Зураг 3

ΔФосБ үйл ажиллагааны Epigenetic механизм. Фосб нь идэвхжүүлсэн гентэй (жишээлбэл, cdk5) эсрэг дарангуйлалд (жишээлбэл c-fos) холбогддог бол маш олон үр дагаварыг харуулсан. (a) cdk5-ийн дэмжигчид, ΔFosB нь генийн идэвхжлийг дэмждэг HAT ба SWI-SNF хүчин зүйлийг бүртгэдэг. HDAC-ыг хасах нотолгоо бий (текстийг харна уу). (b) Үүний эсрэгээр, c-fos promoter дээр ΔFosB нь HDAC1 болон генийн илэрхийлэлийг няцаасан HMT-ийг ажиллуулдаг. A, P, M нь гистерал ацетилаци, фосфоржлаци, метилжилтыг тус тус илэрхийлнэ.

Мансууруулах бодисын донтолтын epigenetic механизмын талаархи эдгээр урьдчилсан судалгаанууд нь мансууруулах бодисын механизмтай холбоотой суурь мэдээлэлийг илчлэхээр амлаж байгаа тул цөмийн зэвсэглэлийг цөмийн нөхцөлд генийн нөхцөлд зохицуулах, бусад тархины бүс нутгуудад зохицуулдаг. ДНХ-ийн илэрхийлэлийн массивыг Chip гэж нэрлэдэг схемээр (хроматин бүтцэд өөрчлөлт оруулах эсвэл хувиргах коэффициент нь геномын өргөнийг шинжлэх боломжтой) -тай хослуулах нь эмийн болон оспосфорын зорилтот генийг илрүүлэхэд хүргэдэг. Үүнээс гадна, эпенометик механизм нь донтолтын байдалд чиглэсэн маш урт хугацааны үзэгдэлийг зуучлах нэр дэвшигчдийг татах онцгой нэр дэвшигчид юм. Ийм байдлаар мансууруулах бодис-ба ΔФосб-гидрогений өөрчлөлт болон холбогдох эпенометик хувирлын өөрчлөлтүүд нь эмийн нөлөөллийн дараа удамшлын өөрчлөлтүүд удаан үргэлжилж болох магадлалтай ба магадгүй фосфорын түвшин хэвийн түвшинд доройтож болзошгүй механизмуудыг бий болгодог.

9. Дүгнэлт

Байгалийн урамшуулал, стресс, мансууруулах бодисын архаг хордлогын нөлөөгөөр бөөм дэх ofFosB-ийн индукцийн хэв маяг нь тархины энэ бүс дэх уургийн хэвийн үйл ажиллагааны талаар сонирхолтой таамаглалыг дэвшүүлдэг. -Д дүрсэлсэн шиг зураг 2, хэвийн нөхцөлд бөөмийн агууламж дахь ΔFosB-ийн мэдэгдэхүйц түвшин байдаг. StriFosB нь үндсэндээ тархины бусад хэсэгт бараг мэдэгддэггүй тул энэ нь стриаталь бүс нутагт өвөрмөц юм. Цөмийн агууламж дахь ΔFosB түвшин нь уургийн түр зуурын шинж чанарыг харгалзан харьцангуй удаан хугацааны туршид нэгтгэгдсэн сэтгэл хөдлөлийн өдөөлтөд эерэг нөлөө үзүүлэх сөрөг нөлөөллийг унших чадварыг илэрхийлдэг гэж таамаглаж байна. VersFosB индукцийн эсийн өвөрмөц байдлын ялгавартай өдөөлтийг урамшуулах замаар ялимгүй ялгаа нь сайн ойлгогдоогүй тул эдгээр ялгавартай байдлын үр дагаврыг тодруулахын тулд цаашид ажиллах шаардлагатай байна. Цаашид сэтгэл хөдлөлийн өдөөлт нь нейрон дахь бөөмд илүү их ΔFosB үүсгэдэг тул мэдрэлийн эсийн үйл ажиллагаа өөрчлөгдөж, урамшууллын өдөөлтөд илүү мэдрэмтгий болдог гэж бид таамаглаж байна. Ийм байдлаар, ΔFosB-ийн индукц нь шагналын холбоотой (өөрөөр хэлбэл сэтгэл хөдлөлийн) ой санамжийг цөмийн accumbens төслүүдээр дамжуулан дэмжих болно. Хэвийн нөхцөлд ingFosB-ийн дунд түвшинг урамшуулах буюу өдөөх өдөөлтөөр өдөөх нь амьтны хүрээлэн буй орчны тулгамдсан асуудалд дасан зохицох чадварыг сайжруулах замаар дасан зохицох болно. Гэсэн хэдий ч эмгэг судлалын нөхцөлд ажиглагдсан ΔFosB-ийн хэт их индукц (жишээлбэл, мансууруулах бодисонд удаан хугацаагаар өртөх) нь бөөмийн хэлхээний хэт мэдрэмтгий байдалд хүргэж, улмаар мансууруулах бодист донтохтой холбоотой эмгэг зан үйлд (жишээлбэл, мансууруулах эм хайх, авах) хувь нэмэр оруулах болно. Тархины бусад бүс нутгуудад ΔFosB индукц хийх нь донтолтын төлөв байдлын ялгаатай талуудад хувь нэмэр оруулна гэж Орбитофронталь кортекс дахь ΔFosB-ийн үйл ажиллагааны сүүлийн үеийн олдворуудаас дурьдсан болно.

Хэрэв энэ таамаглал зөв бол хувь хүний ​​урамшууллын хэлхээний идэвхжүүлэлтийн байдал, хувь хүний ​​түвшинг үнэлэхэд биомаркер болгон цөмийн accumbens эсвэл магадгүй тархины бусад бүсэд агуулагдах ΔFosB түвшинг ашиглах боломжтой байх магадлал өндөр байна. донтолтыг хөгжүүлэх, удаан хугацаагаар татгалзах эсвэл эмчлэх явцад аажмаар буурах аль аль нь "донтсон" байдаг. ΔFosB-ийг донтолтын төлөв байдлын шинж тэмдэг болгон ашигладаг болохыг амьтны загварт харуулсан болно. Өсвөр насны амьтдын хувьд нас ахисан малтай харьцуулахад ΔFosB илүү донтолтонд өртөмтгий байдаг (Ehrlich et al. 2002). Үүнээс гадна никотин нь GABA-тэй үр дүнтэй нөлөөг багасгадаг_B рецептор эерч эеростерик модулятор нь ΔFosB-ийн никотин индукцийг агуулдаг.Mombereau et al. 2007). Хэдийгээр өндөр нарийвчлалтай шинжтэй боловч фосфорын өндөр давтамжтай PET мөхлөг нь эмзэг байдлын эмгэгийг оношлох, эмчилгээний явц дахь хяналтыг сайжруулахад ашиглагдах боломжтой юм.

Эцэст нь, ΔFosB өөрөө эсвэл түүний зохицуулдаг олон тооны генүүдийн аль нь ч ДНХ-ийн экспрессив массив эсвэл чипийн шинжилгээнд хамрагдсан ChIP-ээр тодорхойлогдсон байдаг нь мансууруулах бодисонд донтох өвчний үндсэн эмчилгээг хөгжүүлэх боломжит зорилтуудыг төлөөлдөг. Мансууруулах бодисын уламжлалт зорилтоос (жишээлбэл, нейротрансмиттерийн рецептор ба тээвэрлэгч) донтох магадлалтай эмчилгээний бодисыг хайх нь зайлшгүй чухал гэж бид үзэж байна. Өнөө үеийн дэвшилтэт технологийг ашиглах чадвартай геномын хэмжээнд хуулбарласан газрын зургууд нь донтуулагч эмгэгийг илүү сайн эмчлэх, эмчлэх хүчин чармайлтад ийм шинэ зорилтуудын ирээдүйтэй эх сурвалж болж өгдөг.

Талархал

Тодруулга. Зохиогч энэ үнэлгээг бэлтгэхэд ашиг сонирхлын зөрчил илэрдэггүй.

Хөл тэмдэглэл

· 'Донтох эмгэгийн невробиологи: шинэ орчин' сэдэвт хэлэлцүүлгийн уулзалтад 17 хүний ​​оруулсан хувь нэмэр.

· © 2008 Хатан хааны нийгэмлэг

Ашигласан материал

1.    ↵

1. Alibhai IN,

2. Ногоон ТТ,

3. Поташкин Ж.А.

4. Nestler EJ

2007 fosB ба ΔfosB мRNA илэрхийлэлийг зохицуулах: vivo болон in vitro судалгаанууд. Brain Res. 1143, 22-33. doi: 10.1016 / j.brainres.2007.01.069.

CrossRefМедельВэб шинжлэх ухаан

2.    ↵

1. Ang E,

2. Чен Ж,

3. Загурас П,

4. Магна Н,

5. Холланд Ж,

6. Шеффер Е,

7. Nestler EJ

2001 NFκB-ийн индукцийг кокаин архаг архаг аргаар хэрэглэдэг. J. Neurochem. 79, 221-224. doi: 10.1046 / j.1471-4159.2001.00563.x.

CrossRefМедельВэб шинжлэх ухаан

3.    ↵

1. Асанума М,

2. Кадет JL

1998 метеангетамин нь богино хугацаанд цусан дахь NFκB ДНХ-ийн холболтыг нэмэгдүүлж, supereroid dismutase трансгенийн хулганад сулардаг. Мол. Brain Res. 60, 305-309. doi:10.1016/S0169-328X(98)00188-0.

Медель

4.    ↵

1. Бертон О,

2. нар.

2007 ΔFosB инкубаторт сааралаар индукцийн идэвхжүүлэлт нь стрессээр идэвхтэй хариу үйлдэл үзүүлдэг. Neuron. 55, 289-300. doi: 10.1016 / j.neuron.2007.06.033.

CrossRefМедельВэб шинжлэх ухаан

5.    ↵

1. Бибб Жэй,

2. нар.

2001 Кокайн архаг үрэвслийн үр нөлөө нь мэдрэлийн уураг Cdk5-аар зохицуулагддаг. Байгаль. 410, 376-380. doi: 10.1038 / 35066591.

CrossRefМедель

6.    ↵

1. Шувуу A

2007 Эпигенетикийн талаарх ойлголт. Байгаль. 447, 396-398. doi: 10.1038 / nature05913.

CrossRefМедель

7.    ↵

1. Карле TL,

2. Ohnishi YN,

3. Ohnishi YH,

4. Alibhai IN,

5. Вилкинсон МБ,

6. Кумар А,

7. Nestler EJ

2007 онд хадгалагдсан C-терминал дегрон домэйн байхгүй нь ΔFosB-ийн өвөрмөц тогтвортой байдалд хувь нэмэр оруулав. Евро. J. Neurosci. 25, 3009–3019. doi: 10.1111 / j.1460-9568.2007.05575.x.

CrossRefМедельВэб шинжлэх ухаан

8.    ↵

1. Carlezon WA, Jr,

2. Думан RS,

3. Nestler EJ

2005 CREB олон нүүр царай. Невропатын чиг хандлага. 28, 436-445. doi: 10.1016 / j.tins.2005.06.005.

CrossRefМедельШинжлэх ухааны вэбсайт

9.    ↵

1. Cenci MA

2002 Паркинсоны өвчний хархны загварт l-DOPA-аас үүдэлтэй дискинези үүсгэгч транскрипцийн хүчин зүйлүүд. Амин хүчлүүд. 23, 105–109.

CrossRefМедельШинжлэх ухааны вэбсайт

10. ↵

1. Chen JS,

2. Сайн байна уу,

3. Келз МБ,

4. Хирои Н,

5. Накабеппу Ү,

6. BT найдаж байна,

7. Nestler EJ

1995 ΔFosB болон FosB-тэй төстэй уургуудийг цахилгаанаар барих хураан авалт (ECS) болон кокаины эмчилгээгээр зохицуулна. Мол. Эмзэг. 48, 880-889.

Товч

11. ↵

1. Чен Ж,

2. Келз МБ,

3. BT найдаж байна,

4. Накабеппу Ү,

5. Nestler EJ

1997 Архаг FRAs: Архаг эмчилгээний аргаар тархинд ΔFosB тогтвортой хувилбарууд. J. Neurosci. 17, 4933-4941.

Хураангуй / үнэгүй бүрэн текст

12. ↵

1. Chen JS,

2. Жан YJ,

3. Келз МБ,

4. Стеффен С,

5. Ang ES,

6. Zeng L,

7. Nestler EJ

2000 cyclin-хамаарах kinase 5 нь Hippocampus-ийн архаг цахилгаан сvнт таталтаар ΔFosB-ийн роль. J. Neurosci. 20, 8965-8971.

Хураангуй / үнэгүй бүрэн текст

13. ↵

1. Чен Ж,

2. Ньютон SS,

3. Zeng L,

4. Адамс DH,

5. Dow AL,

6. Мэдсэн ТМ,

7. Nestler EJ,

8. Думан RS

2003 CCAAT-өргөгчийг холбох уургийн бета хувилбарыг ΔФосБ трансген хулганууд болон цахилгаанаар өдөөх эмээр бууруулна. Neuropsychopharmacology. 29, 23-31. doi: 10.1038 / sj.npp.1300289.

CrossRefВэб шинжлэх ухаан

14. ↵

1. Колби CR,

2. Whisler K,

3. Стеффен С,

4. Nestler EJ,

5. Self DW

2003 ΔFosB кокаиныг дэмжих урамшууллыг нэмэгдүүлдэг. J. Neurosci. 23, 2488-2493.

Хураангуй / үнэгүй бүрэн текст

15. ↵

1. Deroche-Gamonet V,

2. нар.

2003 Глюкокортикоид рецептор нь кокаины хүчирхийллийг бууруулах зорилготой. J. Neurosci. 23, 4785-4790.

Хураангуй / үнэгүй бүрэн текст

16. ↵

1. Добразански П,

2. Ногучи Т,

3. Ковари К,

4. Риззо Калифорниа,

5. Lazo PS,

6. Браво Р.

1991 FosB генийн FosB болон түүний богино хэлбэрийн FosB / SF бүтээгдэхүүнүүд нь фибробласт дахь судруудыг идэвхжүүлдэг. Мол. Biol эс. 11, 5470-5478.

Хураангуй / үнэгүй бүрэн текст

17. ↵

1. Эрлих ME,

2. Соммер Ж,

3. Канас Е,

4. Unterwald EM

2002 Кардина болон амфетамины хариу урвалаар ΔFosB-ийн өөрчлөлтийг сайжруулсан. J. Neurosci. 22, 9155-9159.

Хураангуй / үнэгүй бүрэн текст

18. ↵

1. Грэйбиел AM,

2. Мораталла Р,

3. Робертсон Х.А.

1990 пафетамин ба кокаин нь с-fos генийн мансууруулах бодисын идэвхжлийг өдөөх стриосом-матрицын тасалгаанууд болон статосомийн мөчдийн дэд хэсгүүдэд нөлөөлдөг. Proc. Natl Acad. Шинжлэх ухаан. АНУ. 87, 6912-6916. doi: 10.1073 / pnas.87.17.6912.

Хураангуй / үнэгүй бүрэн текст

19. ↵

1. Ногоон ТТ,

2. Alibhai IN,

3. Hommel JD,

4. DiLeone RJ,

5. Кумар А,

6. Theobald DE,

7. Neve RL,

8. Nestler EJ

2006 Стресс эсвэл амфетаминаар илэрдэг nucleus дахь ICER-ийн индукцийн индукцийн индукц нь сэтгэл хөдлөлийн өдөөлтөд зан байдлын хариу үйлдэл нэмэгддэг. J. Neurosci. 26, 8235-8242.

Хураангуй / үнэгүй бүрэн текст

20. ↵

1. Ногоон ТТ,

2. Alibhai IN,

3. Унтерберг С,

4. Neve RL,

5. Ghose S,

6. Тамминга Калифорниа,

7. Nestler EJ

2008 Дүрс бичлэгийн коэффициентийг идэвхжүүлэх (ATFs) ATF2, ATF3, ATF4 цөмийг accumbens болон тэдний сэтгэл хөдлөлийн зохицуулалтын зохицуулалт. J. Neurosci. 28, 2025-2032. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.5273-07.2008.

Хураангуй / үнэгүй бүрэн текст

21. ↵

1. Хирои Н,

2. Браун Ж,

3. Хайле С,

4. Тийм ээ,

5. Гринберг ME,

6. Nestler EJ

1997 FosB мутант хулганууд: Фостой холбоотой уургийн архаг кокаин индукцийг алдаж, кокаины сэтгэцийн болон үр дүнтэй нөлөөнд мэдрэмтгий байдал. Proc. Натл Акад. Шинжлэх ухаан. АНУ. 94, 10 397–10 402. doi: 10.1073 / pnas.94.19.10397.

22. ↵

1. Хирои Н,

2. Браун Ж,

3. Тийм ээ,

4. Сауду Ф,

5. Vaidya VA,

6. Думан RS,

7. Гринберг ME,

8. Nestler EJ

1998 Молекул, эсийн болон занар хиймэл эрхтний үйлдэл дэх fosB генийн үндсэн үүрэг. J. Neurosci. 18, 6952-6962.

Хураангуй / үнэгүй бүрэн текст

23. ↵

1. Б найдвар,

2. Кософский Б,

3. Hyman SE,

4. Nestler EJ

1992 IEG илэрцийг зохицуулах ба AP-1 нь хулганад бөөмөрхөгөнд архаг кокаин илэрдэг. Proc. Natl Acad. Шинжлэх ухаан. АНУ. 89, 5764-5768. doi: 10.1073 / pnas.89.13.5764.

Хураангуй / үнэгүй бүрэн текст

24. ↵

1. BT найдаж байна,

2. Сайн байна уу,

3. Келз МБ,

4. Self DW,

5. Иадарола МЖ,

6. Накабеппу Ү,

7. Думан RS,

8. Nestler EJ

1994 нь удаан хугацааны AP-1-ийн интеграцийг тархины архаг кокаин болон архаг эмчилгээний аргаар тарьсан Fos шиг уурагуудаас бүрддэг. Neuron. 13, 1235-1244. doi:10.1016/0896-6273(94)90061-2.

CrossRefМедельВэб шинжлэх ухаан

25. ↵

1. Жориссен Н,

2. Ulery P,

3. Хенри Л,

4. Гурнени С,

5. Nestler EJ,

6. Руденко Г.

2007 Димизаци ба транскрипцийн факторын ДНХ-ийн шинж чанарууд ΔFosB. Биохими. 46, 8360-8372. doi: 10.1021 / bi700494v.

CrossRefМедельВэб шинжлэх ухаан

26. ↵

1. Kalivas PW,

2. Volkow ND

2005 Донтолтын мэдрэлийн үндэс: сэдэл ба сонголтуудын эмгэг. Ерөнхий. J. Psychiatry. 162, 1403-1413. doi: 10.1176 / appi.ajp.162.8.1403.

Хураангуй / үнэгүй бүрэн текст

27. ↵

1. Kauer JA,

2. Маленка RC

2007 Synaptic уян хатан байдал, донтолт. Нат. Ноён Neurosci. 8, 844-858. doi: 10.1038 / nrn2234.

CrossRefМедельВэб шинжлэх ухаан

28. ↵

1. Келз МБ,

2. нар.

1999 Транскрипцын коэффициент Δ ФосБ тархины цусан дахь кокаиныг мэдрэх чадварыг хянах. Байгаль. 401, 272-276. doi: 10.1038 / 45790.

CrossRefМедель

29. ↵

1. Кумар А,

2. нар.

2005 Chromatin remodeling нь striatum дахь кокаины өдөөгдсөн уян хатан байдлыг үүсгэх гол механизм юм. Neuron. 48, 303-314. doi: 10.1016 / j.neuron.2005.09.023.

CrossRefМедельВэб шинжлэх ухаан

30. ↵

1. Lee KW,

2. Ким Ү,

3. Ким AM,

4. Хельмин К,

5. Nairn AC,

6. Greengard P

2006 Cocaine-өдөөгдсөн dendritic spine formation D1 ба D2 допамины рецепторт агуулагдаж байгаа дунджаар гялтангийн мэдрэлийг үүсгэдэг. Proc. Natl Acad. Шинжлэх ухаан. АНУ. 103, 3399-3404. doi: 10.1073 / pnas.0511244103.

Хураангуй / үнэгүй бүрэн текст

31. ↵

1. Левин А,

2. Гуан З,

3. Barco A,

4. Xu S,

5. Кандел Е,

6. Шварц Ж.

2005 CREB-холбох уураг нь хулганы striatum дахь fosB promoter-д ацетилацийн гистоноор кокаин хэрэглэхэд хариу үйлдэл үзүүлдэг. Proc. Natl Acad. Шинжлэх ухаан. АНУ. 102, 19 186-19 191. doi: 10.1073 / pnas.0509735102.

32. ↵

1. Liu HF,

2. Жоу WH,

3. Жу штаб,

4. Лай МЖ,

5. Chen WS

2007-ийн 5-ийн микроинционин (VNATX) булчингийн рецептор эсрэгбиений олигонуклеотидыг VTA-д FosB-ийн илэрхийлэл болон героиний мэдрэлийн харханд байгаа Hippocampus-ыг дарангуйлдаг. Neurosci. Бул. 23, 1-8. doi:10.1007/s12264-007-0001-6.

CrossRefМедель

33. ↵

1. Маклер SA,

2. Корутла Л,

3. Ча XY,

4. Koebbe MJ,

5. Fournier KM,

6. Bowers MS,

7. Kalivas PW

2000 NAC-1 нь тархины POZ / BTB уураг бөгөөд хулганад кокаины өдөөгдсөн мэдрэмжийг саатуулдаг. J. Neurosci. 20, 6210-6217.

Хураангуй / үнэгүй бүрэн текст

34. ↵

1. McClung CA,

2. Nestler EJ

2003 CREB болон ΔFosB-ийн генийн илэрхийлэл ба кокаины шагналыг зохицуулах. Нат. Neurosci. 11, 1208-1215. doi: 10.1038 / nn1143.

35. ↵

1. McClung CA,

2. Ulery PG,

3. Perrotti LI,

4. Zachariou V,

5. Бертон О,

6. Nestler EJ

2004 ΔFosB: Тархины урт хугацааны дасан зохицох молекулын шилжүүлэгч. Мол. Brain Res. 132, 146-154. doi: 10.1016 / j.molbrainres.2004.05.014.

Медель

36. ↵

1. McDaid J,

2. Даллимор Ж.Э.

3. Макки Э.Р.

4. Napier TC

Морфины мэдрэлийн харханд байгаа омбоскоп, пЕРКВБ, ΔФосБ дахь өөрчлөлт: амны хөндийн паллидум дахь рецептор-электрофизологийн хэмжилт хийсэн корреляцитай хамааралтай. Neuropsychopharmacology. 31, 2006a 1212-1226.

МедельШинжлэх ухааны вэбсайт

37. ↵

1. McDaid J,

2. Грэм гишүүн,

3. Napier TC

Метампетаминаас үүдэлтэй мэдрэмж нь pCREB болон ΔFosB-ийг хөхтөн амьтдын тархины эд ангиудад өөрчилдөг. Мол. Эмзэг. 70, 2006b 2064-2074. doi: 10.1124 / mol.106.023051.

Хураангуй / үнэгүй бүрэн текст

38. ↵

1. Mombereau C,

2. Lhuillier L,

3. Kaupmann K,

4. Cryan JF

2007 GABAB рецепторын эерэг модуляци-никотиний шагналын шинж чанарыг блоклох нь бөөмөрхөгөнд агуулагдах FoB хуримтлалыг бууруулахтай холбоотой юм. J. Pharmacol. Exp. Эмчилгээ. 321, 172-177. doi: 10.1124 / jpet.106.116228.

CrossRef

39. ↵

1. Мораталла Р,

2. Элибол Р,

3. Валлехо М,

4. Graybiel AM

1996 Сүлжээний түвшний өөрчлөлт нь архаг кокаин эмчилгээг зогсоох үед цусан дахь уураг дахь стос-сарын уургийн индексийг илэрхийлсэн өөрчлөлтүүд юм. Neuron. 17, 147-156. doi:10.1016/S0896-6273(00)80288-3.

CrossRefМедельВэб шинжлэх ухаан

40. ↵

1. Morgan JI,

2. Карран Т.

1995 Шуурхай эрт генүүд: арван жилийн дараа. Невропатын чиг хандлага. 18, 66-67. doi:10.1016/0166-2236(95)93874-W.

CrossRefМедельВэб шинжлэх ухаан

41. ↵

1. Мюллер DL,

2. Unterwald EM

2005 D1 dopamine рецепторууд ΔFosB индукцийн завсрын морины эмчилгээг тасалдаг. J. Pharmacol. Exp. Эмчилгээ. 314, 148-155. doi: 10.1124 / jpet.105.083410.

CrossRef

42. ↵

1. Накабеппу Ү,

2. Натханс Д.

1991 Fos / Jun transcriptional activity-г дарангуйлдаг FosB-ийн хэлбэршүүлэгдсэн хэлбэр юм. Гар. 64, 751-759. doi:10.1016/0092-8674(91)90504-R.

CrossRefМедельВэб шинжлэх ухаан

43. ↵

1. Nestler EJ

2001 Молекулын урт хугацааны уян хатан байдлын донтолтын үндэс. Нат. Ноён Neurosci. 2, 119-128. doi: 10.1038 / 35053570.

CrossRefМедельВэб шинжлэх ухаан

44. ↵

1. Nestler EJ,

2. Barrot M,

3. Self DW

2001 ΔFosB: Донтолтод зориулсан тогтвортой молекулын шилжүүлэлт. Proc. Natl Acad. Шинжлэх ухаан. АНУ. 98, 11 042-11 046. doi: 10.1073 / pnas.191352698.

45. ↵

1. Норрхолм SD,

2. Бибб Жэй,

3. Nestler EJ,

4. Ouimet CC,

5. Тейлор JR,

6. Greengard P

2003 Никель accumbens дахь dendritic spines-ийн өдөөх пролифераци нь cyclin-хамаарах kinase-5-ийн үйл ажиллагаанаас хамаардаг. Мэдрэлийн өвчин 116, 19-22. doi:10.1016/S0306-4522(02)00560-2.

CrossRefМедельВэб шинжлэх ухаан

46. ↵

1. Сайн байна уу,

2. Nestler EJ

1996 Архаг Fras (Fos -тай холбоотой антигенууд) -ийг инсулин тархинд морфин архаг аргаар удирдана. Мол. Эмзэг. 49, 636-645.

Товч

47. ↵

1. Nye H,

2. BT найдаж байна,

3. Келз М,

4. Иадарола М,

5. Nestler EJ

1995 Архаг Fra (Fos -тай холбоотой эсрэгтөрөгч) кокаинаар зохицуулах эмчилгээний судалгааг стермат болон цөмд агуулж байна. J. Pharmacol. Exp. Эмчилгээ. 275, 1671-1680.

48. ↵

1. О'Донован К.Ж.,

2. Tourtellotte WG,

3. Миллбрандт Ж,

4. Барабан Ж.М.

1999 EGR гэр бүлийн хуулбарыг зохицуулах хүчин зүйлүүд: молекул болон системийн мэдрэлийн интерфейс дэх үйл явц. Невропатын чиг хандлага. 22, 167-173. doi:10.1016/S0166-2236(98)01343-5.

CrossRefМедельВэб шинжлэх ухаан

49. ↵

1. Олауссон П,

2. Jentsch JD,

3. Тронсон Н,

4. Neve R,

5. Nestler EJ,

6. Тейлор JR

2006 ΔFosB нь хоол хүнсээр баяжуулсан багажийн зан үйл, сэдэл, зохицуулалтыг зохицуулдаг. J. Neurosci. 26, 9196-9204. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.1124-06.2006.

Хураангуй / үнэгүй бүрэн текст

50. ↵

1. Peakman M.-C,

2. нар.

2003 Идэвхгүй, тархины мужид трансгенийн хулганад зонхилдог сөрөг мутант нь илэрдэг кокаин мэдрэмжийг бууруулдаг. Brain Res. 970, 73-86. doi:10.1016/S0006-8993(03)02230-3.

CrossRefМедельВэб шинжлэх ухаан

51. ↵

1. Перес-Отано I,

2. Манделзис А,

3. Morgan JI

1998 MPTP-Паркинсонизм нь dopaminergic-ийн замд Δ-FosB-тэй адил уураг агуулагдаж байдаг. Мол. Brain Res. 53, 41-52. doi:10.1016/S0169-328X(97)00269-6.

Медель

52. ↵

1. Perrotti LI,

2. Hadeishi Y,

3. Ulery P,

4. Barrot M,

5. Монтеггиа L,

6. Думан RS,

7. Nestler EJ

2004 ΔФосб индукцийн архаг стрессээс хойш тархины хамааралтай тархины бүс нутгуудад индукц. J. Neurosci. 24, 10 594-10 602. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.2542-04.2004.

53. ↵

1. Perrotti LI,

2. нар.

2005 ΔFosB нь сэтгэлзүйн эмчилгээ хийсний дараа амны хөндийн урд талын сүүлний GABAergic эсийн популяцид хуримтлагдана. Евр. J. Neurosci. 21, 2817-2824. doi: 10.1111 / j.1460-9568.2005.04110.x.

CrossRefМедельВэб шинжлэх ухаан

54. ↵

1. Perrotti LI,

2. нар.

2008 ΔFosB индукцийн шинж чанарыг тархинд хүчирхийллийн эмээр ялгадаг. Synapse. 62, 358-369. doi: 10.1002 / syn.20500.

CrossRefМедельВэб шинжлэх ухаан

55. ↵

Picetti, R., Toulemonde, F., Nestler, EJ, Roberts, AJ & Koob, GF 2001 ΔFosB трансген хулганад этилийн спиртийн нөлөө. Соц. Нейросчи. Abs. 745.16.

56. ↵

1. Pich EM,

2. Паглиуси SR,

3. Тессари М,

4. Талабот-Айер Д,

5. дээврийн ван Huijsduijnen R,

6. Chiamulera C

1997 Никотин, кокаины донтуулагч шинж чанаруудын мэдрэлийн нийлэг мэдрэлийн субстратууд. Шинжлэх ухаан. 275, 83-86. doi: 10.1126 / science.275.5296.83.

Хураангуй / үнэгүй бүрэн текст

57. ↵

1. Renthal W,

2. нар.

2007 Гистон децетиляр 5 нь архаг сэтгэлийн хөдлөлийн өдөөлтийг зан үйлийн дасан зохицолоор хянадаг. Neuron. 56, 517-529. doi: 10.1016 / j.neuron.2007.09.032.

CrossRefМедельВэб шинжлэх ухаан

58. ↵

Renthal, W., Carle, TL, Maze, I., Covington III, HE, Truong, H.-T., Alibhai, I., Kumar, A., Olson, EN & Nestler, EJ Хэвлэлд. ΔFosB нь архаг амфетамины дараа c-fos генийн эпигенезийн мэдрэмжийг бууруулдаг. J. Neurosci.

59. ↵

1. Робинсон TE,

2. Колб Б.

2004 Хүчирхийллийн эмэнд өртөхтэй холбоотой бүтцийн уян хатан байдал. Neuropharmacology. 47, S33-S46. doi: 10.1016 / j.neuropharm.2004.06.025.

CrossRef

60. ↵

Russo, SJ нар. 2007 NFκB дохиолол нь кокаин өдөөгдсөн зан үйл, эсийн уян хатан байдлыг зохицуулдаг. С. Neurosci. Abs., 611.5.

61. ↵

1. Shaffer HJ,

2. Eber GB

2002 АНУ-ын Үндэсний өвчлөлийн судалгаагаар кокаины хараат байдлын шинж тэмдгүүдийн түр явц. Донтолт. 97, 543-554. doi: 10.1046 / j.1360-0443.2002.00114.x.

CrossRefМедельВэб шинжлэх ухаан

62. ↵

1. Шиппенберг Т.С.,

2. Rea W

1997 Кокаины зан байдлын нөлөөнд мэдрэмтгий байх: динорфин ба каппо-опиоидын рецепторын агонистуудаар модуляц хийх. Эмзэг. Биохем. Behav. 57, 449-455. doi:10.1016/S0091-3057(96)00450-9.

CrossRefМедельВэб шинжлэх ухаан

63. ↵

1. Тейлор JR,

2. Линч WJ,

3. Санчес Х,

4. Олауссон П,

5. Nestler EJ,

6. Бибб Ж.А.

2007-ийн Cdk5-ийг дарангуйлах нь бөөмийн кокаин идэвхижүүлэх, урамшуулах идэвхийг нэмэгдүүлдэг. Proc. Natl Acad. Шинжлэх ухаан. АНУ. 104, 4147-4152. doi: 10.1073 / pnas.0610288104.

Хураангуй / үнэгүй бүрэн текст

64. ↵

1. Teegarden SL,

2. Бэйл TL

2007 Хоолны давуу тал дахь бууралт нь сэтгэлийн хямрал, хоолны дахилтын эрсдэлийг нэмэгдүүлдэг. Биол. Сэтгэцийн эмгэг. 61, 1021-1029. doi: 10.1016 / j.biopsych.2006.09.032.

CrossRefМедельВэб шинжлэх ухаан

65. ↵

Teegarden, SL, Nestler, EJ & Bale, TL Хэвлэлд. ΔДопамины дохиоллын ФосБ-ийн өөрчлөлтийг өөх тос ихтэй хоолны дэглэмээр хэвийн болгодог. Биол. Сэтгэцийн эмгэг.

66. ↵

1. Цанкова Н,

2. Renthal W,

3. Кумар А,

4. Nestler EJ

2007 Epigenetic зохицуулалт нь сэтгэцийн эмгэгийн эмгэг. Нат. Ноён Neurosci. 8, 355-367. doi: 10.1038 / nrn2132.

CrossRefМедельВэб шинжлэх ухаан

67. ↵

1. Ulery PG,

2. Руденко Г,

3. Nestler EJ

2006 фосфоржиацийн ΔФосБ тогтвортой байдлыг зохицуулах журам. J. Neurosci. 26, 5131-5142. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.4970-05.2006.

Хураангуй / үнэгүй бүрэн текст

68. ↵

Vialou, VF, Steiner, MA, Krishnan, V., Berton, O. & Nestler, EJ 2007 Нийгмийн архаг ялагдалд агуулагдах цөм дэх ΔFosB-ийн үүрэг. Соц. Нейросчи. Abs., 98.3.

69. ↵

Wallace, D., Rios, L., Carle-Florence, TL, Chakravarty, S., Kumar, A., Graham, DL, Perrotti, LI, Bolaños, CA & Nestler, EJ 2007 ΔFosB-ийн цөм дэх агууламж байгалийн шагналын зан үйлийн талаар. Соц. Нейросчи. Abs., 310.19.

70. ↵

1. Верме М,

2. Messer C,

3. Олсон Л,

4. Алтан L,

5. Thorén P,

6. Nestler EJ,

7. Брене С.

2002 ΔFosB нь дугуй ажиллаж байгаа. J. Neurosci. 22, 8133-8138.

Хураангуй / үнэгүй бүрэн текст

71. ↵

1. Winstanley CA,

2. нар.

2007 ΔФосб индукцийн индуктор нь кофенд кокаин өдөөгдсөн танин мэдэхүйн алдагдалыг тэсвэрлэдэг. J. Neurosci. 27, 10 497-10 507. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.2566-07.2007.

72. ↵

1. Иен Ж,

2. Мэргэн ухаан RM,

3. Тратнер I,

4. Верма IM

1991 FosB-ийн өөр хэлбэрийн залгах хэлбэр нь Fos уургуудаас гаралтай идэвхжүүлэлт, хувиргалтын сөрөг зохицуулалт юм. Proc. Natl Acad. Шинжлэх ухаан. АНУ. 88, 5077-5081. doi: 10.1073 / pnas.88.12.5077.

Хураангуй / үнэгүй бүрэн текст

73. ↵

1. Залуу ST,

2. Поррино LJ,

3. Иадарола МЖ

1991 Cocaine нь dopaminergic D1 рецептороор дамжуулан стомакатын c-fos-immunoreactive proteens-ийг өдөөдөг. Proc. Natl Acad. Шинжлэх ухаан. АНУ. 88, 1291-1295. doi: 10.1073 / pnas.88.4.1291.

Хураангуй / үнэгүй бүрэн текст

74. ↵

1. Zachariou V,

2. нар.

2006 ΔFosB нь морфиний үйлдэлтэй холбогдож буй цөмд чухал үүрэгтэй. Нат. Neurosci. 9, 205-211. doi: 10.1038 / nn1636.

CrossRefМедельВэб шинжлэх ухаан

·       CiteULike

·       Бүрэн гүйцэд

·       Коннотa

·       Del.icio.us

·       Digg

·       Facebook-ийн

·       Twitter

Энэ юу вэ?

Энэ өгүүллийг дурдав

o EW Klee,

o JO Ebbert,

o Х.Шнайдер,

o RD Hurt,

o ба SC Ekker нар

Никотины никотиний биологийн нөлөөний судалгааны Zebrafish 5-р сар 1, 2011 13: 301-312

o   Товч

o   Бүтэн текст

o   Бүтэн текст (PDF)

o LA Брианд,

o FM Vassoler,

o RC Пирс,

o RJ Валентино,

o ба JA Blendy нар

Стрессээс шалтгаалсан сэргээн босголт дахь атрибут стресс нь: CAMP-ийн хариу үйлдэлийн элемент-холбох протеиний үүрэг. Neurosci. Арванхоёрдугаар сар 1, 2010 30: 16149-16159

o   Товч

o   Бүтэн текст

o   Бүтэн текст (PDF)

o В.Виалу,

o I. Maze,

o В.Рентал,

o QC LaPlant,

o EL Ваттс,

o Э.Музон,

o S. Ghose,

o CA Тамминга,

o ба EJ Nestler нар

Ийлдэсийн хариу урвалын хүчин зүйл нь {Delta} FosBJ-ийн индексээр дамжуулан архаг стресст тэсвэртэй болоход нөлөөлдөг. Neurosci. Аравдугаар сар 27, 2010 30: 14585-14592

o   Товч

o   Бүтэн текст

o   Бүтэн текст (PDF)

o Ф. Касанец,

o V. Deroche-Gamonet,

o Н.Берсон,

o Э.Баладо,

o M. Lafourcade,

o О.Манзони,

o ба PV Piazza

Донтолт руу шилжих нь Synaptic PlasticityScience-д байнгын үнэ цэнийн бууралттай холбоотой байна June 25, 2010 328: 1709-1712

o   Товч

o   Бүтэн текст

o   Бүтэн текст (PDF)

o Ю. Лю,

o BJ Aragona,

o KA Young,

o DM Dietz,

o М. Каббаж,

o М.Мазей-Робисон,

o EJ Nestler,

о, З.Ванг нар

Нуклеусын допаминыг допамин нь моногамин мэрэгч амьтдын төрөл зүйлийн нийгмийн холбоосын амфетаминаас үүдэлтэй саад тотгорыг зуучилдаг. Natl. Acad. Шинжлэх ухаан. АНУ-ын нэгдүгээр сар 19, 2010 107: 1217-1222

o   Товч

o   Бүтэн текст

o   Бүтэн текст (PDF)

o I. Maze,

o Эрхэмсэг Ковингтон,

o DM Dietz,

o Q. LaPlant,

o В.Рентал,

o SJ Russo,

o M. механикч,

o Э.Музон,

o RL Neve,

o SJ Haggarty,

o Ю.Рен,

o SC Сампат,

o YL Hurd,

o П. Грингард,

o А.Тараховский,

o А.Шефер,

o ба EJ Nestler нар

Натрийн метилтрансфераз G9a-ийн нэн чухал үүрэг Кокайнаас шалтгаалсан пластикализмын үеийн нэгдүгээр сар 8, 2010 327: 213-216

o   Товч

o   Бүтэн текст

o   Бүтэн текст (PDF)

o SJ Russo,

o MB Вилкинсон,

o MS Mazei-Robison,

o DM Dietz,

o I. Maze,

o В. Кришнан,

o В.Рентал,

o А. Грэм,

o SG Birnbaum,

o TA ногоон,

o Б. Робисон,

o A. Лесселён,

o LI Perrotti,

o CA Bolanos,

o А. Кумар,

o MS Clark,

o JF Neumaier,

o RL Neve,

o АЛ Бхакар,

o ТХГН-ийн Баркер,

o ба EJ Nestler нар

Цөмийн хүчин зүйл {каппа} Б дохиолол нь мэдрэлийн морфологи ба кокайн шагналыг зохицуулдагJ. Neurosci. Гуравдугаар сар 18, 2009 29: 3529-3537

o   Товч

o   Бүтэн текст

o   Бүтэн текст (PDF)

o Y. Ким,

o MA Тейлан,

o М.Барон,

o A. Элс,

o AC Nairn,

о, П. Грингард нар

Methylphenidate-өдөөгдсөн dendritic spine formation ба {Delta} FosB expression-д nucleus accumbensProc. Natl. Acad. Шинжлэх ухаан. АНУ-ын 2-р сар 24, 2009 106: 2915-2920

o   Товч

o   Бүтэн текст

o   Бүтэн текст (PDF)

o RK Chandler,

o BW Fletcher,

o ба ND Volkow

Эрүүгийн шүүхийн тогтолцоонд мансууруулах бодис хэрэглэх болон донтолтыг эмчлэх нь: Нийгмийн эрүүл мэнд, аюулгүй ажиллагааг сайжруулах JAMA January 14, 2009 301: 183-190

o   Товч

o   Бүтэн текст

o   Бүтэн текст (PDF)

o D. L Wallace,

o В.Виалу,

o Л.Риос,

o TL Карл-Флоренс,

o С.Чакраварти,

o А. Кумар,

o DL Graham,

o TA ногоон,

o А.Кирк,

o SD Инигуэс,

o LI Perrotti,

o М.Баррот,

o RJ DiLeone,

o EJ Nestler,

o ба CA Боланос-Гузман нар

{Delta} FosB Байгалийн шагналд хамаарах зан үйлийн тухай Аккумбер дэх нөлөөлөлЖ. Neurosci. Аравдугаар сар 8, 2008 28: 10272-10277

o   Товч

o   Бүтэн текст

o   Бүтэн текст (PDF)