CRF-CRF1 Амьтдын Төв ба Булчирхайгийн Нюллер дэхь рецепторын систем өөр өөр байдаг. Харамсалтай хоолыг хэт их иддэг (2013)

. 2013 -р сар; 38 (12): 2456-2466.

Нийтэлсэн онлайн байна 2013 Jul 10. Төлөвлөж буй онлайн 2013 сарын 10. doi:  10.1038 / npp.2013.147

PMCID: PMC3799065

Товч

Илүүдэл жинтэй хоол хүнс, хоолны дэглэм нь таргалалт, хоол идэх эмгэгийн эмгэгийг бий болгоход чухал хүчин зүйл болдог. Урьдчилан таатай хоол хүнсээр хангагдах завсарлага нь кортикотропин-ялгаралтын фактор-1 (CRF1) рецепторын антагонист-урвалд ордог зан үйлүүд, үүнд хэтэрхий амтлаг хоол хүнс хэрэглэдэг, байнгын саажилттай ховил, түгшүүртэй мэт сэтгэгдэл төрүүлдэг. Гэсэн хэдий ч эдгээр үр нөлөөг зуучлах тархины хэсгүүд одоог хүртэл хэвээр байна. Эрэгтэй хуягтай мэрэгчид 7-ийн өдөр / долоо хоногт тасралтгүй хооллож байсанChow / Chow бүлгийн), эсвэл 5 өдөр / долоо хоногт хооллож, дараа нь сахароз, амтат хоолны дэглэм 2 өдөр / долоо хоногChow / Palatable бүлэг). Архаг хоолны дэглэмийн өөрчлөлтөөр CRF-ийг бичил биетнээр үржүүлдэг1 amygdala (CEA) төвийн цөмд R121919 (0, 0.5, 1.5 мкг / хажуу), amygdala (ББА) -ын basolateral nucleus, эсвэл stria terminalis (BNST) -ын эсийн цөмд хэт их хэрэглээ амтат хоолны дэглэм, хөөх гипophagia, сэтгэл түгшээсэн зан төрх зэргийг багтаасан байдаг. Цаашилбал, CRF дархлаажуулалтыг хоолны дэглэмийн мэрэгчдийн тархинд үнэлсэн болно. Intra-CeA R121919 нь хоолонд дуртай, сэтгэл түгшээсэн зан авирыг хоёуланг нь хаажээ Chow / Palatable харх, хошногыг өдөөхгүй. Харин эсрэгээр BlA R121919 нь chow hypophagia-ийг багасгасан Chow / Palatable харх, идэш тэжээл ихтэй хоол идэх, сэтгэл түгшээх зэрэг шинж тэмдгүүд илэрдэггүй. Intra-BNST эмчилгээ үр дүнгүй байсан. Эмчилгээ нь Chow / Chow хархнууд. Immunohistochemistry нь CeA -д CRF эерэг эсийн тоог нэмэгдүүлсэн боловч BlA эсвэл BNST-ээс биш Chow / Palatable харх, хоолны дэглэмийг хоёуланг нь хоёуланг нь буцааж авах, шинэчлэгдэх боломжийг олгодог. Эдгээр үр дүнгүүд нь CRF-CRF-ийн үйл ажиллагааны нотолгоог өгдөг1 CeA болон BlA дахь рецепторын систем нь хоолны дэглэмээс шалтгаалах өвчний зан үйлийг зуучлахад ялгаатай үүрэг гүйцэтгэдэг.

Түлхүүр үг: кортикотропин-ялгаралтын коэффициент, BNST, донтолт, сэтгэлийн түгшүүр, гипофали, хулгана

ОРШИЛ

Өндөр хөгжилтэй хоол хүнс (жишээ нь, сахар ба өөх тос ихтэй хоол хүнс гэх мэт) нь зарим төрлийн таргалалт болон хооллолын эмгэгүүдэд идээт идээ үүсэх гол шалтгаан болдог; ). Мансууруулах бодис / хоол хүнсийг хэрэглэхгүй байхыг оролдох үед сөрөг үр дагавар, зовиур, диспрориа гэх мэт эмүүд / хоол хүнсийг хянах чадваргүй болох, мансууруулах бодис /; ). Эдгээр түгээмэл шинж тэмдгүүд нь эмийн донтолт болон эмгэг жирийн хооллолттой давхцдаг тархины хэлтэрхийгийн дисфункциос үүсэхийг санал болгож байна.

Кортикотропин-ялгаралтын коэффициентийн төрөл 1 (CRF1) рецепторын антагонистууд нь донтох эмгэгийн хувьд шинэ эмчилгээний зорилго болохоос татгалзах сэдэлийн үр нөлөөг бууруулах чадвартай тул). CRF нь дотоод шүүрэл, симпатик мэдрэмж, зан үйлийн хариу үйлдэл юм.; ). Гипоталамусын перруктрикусын хаван дахь ГНХ-ийн гипоталами-платитрит-adrenal (HPA) -ын хариу урвалыг стресст оруулдаг бол CRF-ийн зан үйлийн нөлөө нь HPA бие даасан бөгөөд экипапутипликемийн тархины бүсүүдээр удирддаг (). CRF-CRF нь extrahypothalamic1 рецепторын системийг хордлогын мөчлөгийн тусламжтайгаар бүх хүчирхийллийн мэдэгдэж байгаа бүх эмээс хамааралтайгаар авдаг бөгөөд энэ хэт явцуу байдал нь сөрөг хүчирхэг механизмаар дамжуулан эмийн хэт их хэрэглээг дэмжих нийтлэг элемент гэж үздэг (өөрөөр хэлбэл, татан авалт- сэтгэлийн сөрөг өдөөлт; ; ; ).

Хэдийгээр хүчирхийлэл, хоол тэжээлийн эмүүдийн хоорондын ижил төстэй байдал нь эерэг аргаар баяжуулах шинж чанарын хувьд өргөн хэрэглэгддэг (өөрөөр хэлбэл тааламжтай үр дүнд бий болсон хүнсний хэт их хэрэглээ; ; ; ; ; ), хэт их хоол хүнс хэрэглэснээс болж маш их тааламжтай хоол хүнснээс татгалзахтай холбоотой сөрөг сэтгэл хөдлөлийн байдлыг арилгах "өөрийгөө эмчлэх" хэлбэр болж болзошгүй гэсэн таамаглал харьцангуй дутуу байна (; ; ).

Өмнө нь бид архаг, завсарлагаатай хоол хүнс хэрэглэхээс татгалзах нь экстрапотекийн CRF системийг сонгох, CRF1 рецептороос хамааралтай зан үйлийн дадал заншил, хоол тэжээлийн хэт их идэвхитэй хооллолт, хоолны дуршилгүй хоол идэхтэй холбоотой гипопаги, түр зуур сэрэхүйн талаархи сэтгэлийн хөдөлгөөнтэй).

Гэсэн хэдий ч, тархины бүс нь ХХЗХ-ны хариуцлагыг хүлээх чиг үүрэгтэй шууд нотолгоо1 Хоол тэжээлийн унадаг дугуйгаар өдөөгдсөн рецепторт хамааралтай зан үйлийн дасан зохицол байхгүй болно. Тиймээс энэхүү судалгаа нь CRF-ийн талбайн онцлогтой антагонизм эсэхийг тодорхойлох зорилготой юм1 amygdala (CeA) төвийн доторх рецептор, amygdala (ББА) -ын basolateral nucleus эсвэл stria terminalis (BNST) ор бөмбөрцөг организм нь их идэх хоолыг их хэмжээгээр хэрэглэх, хямрал, түгшүүртэй байдал. Түүнчлэн, энэ судалгаа нь иммуногистохимийн аргаар хяналтын аргатай харьцуулахад CEA, BlA, and BNST-ийн CRF-ийн илэрхийлэл нь хоолны дэглэмийн хархыг нэмэгдүүлсэн эсэхийг тодорхойлох зорилготой байв. Хэдийгээр бид хоолны дуршилаас татгалзах нь CEA-ийн ХХЗХ-ны илэрхийлэлтэй холбоотой болохыг харуулсан хэдий ч хоол тэжээлийн дугуйгаар Бла болон BNST хэрхэн нөлөөлж байгааг одоогоор тодорхойгүй байна.

Материал ба арга

Субьектууд

Эрэгтэй хархнуудn= 140, CEA туршилтын 33 хархнууд, BlA туршилтуудад зориулсан 46 хархнууд, BNN туршилтуудад зориулсан 39 хархнууд, дархногистохимийн туршилтын 22 хархнууд; Нэмэлт Хүснэгт 1(180-230 g, 41-47 өдрүүдэд) (XIUMX-27-ийн өдрийн гэрэл), 48-h урвуу гэрэл дээр хуванцар тор (20 × 12 × 1100 см) мөчлөг (60 цагт), AAALAC-оор зөвшөөрөгдсөн чийгшилт (22%), температур-хяналттай (XNUMX ° C) виватор. Хархнууд байсан зар сурталчилгаа (өөрөөр заагаагүй бол эрдэнэ шишийн суурьтай chow-ийн ханд (Harlan Teklad LM-485 Diet 7012, 65% ккал нүүрс, 13% өөх, 21% уураг, метаболизмд оруулах энерги 310 cal / 100 g; . Энэхүү судалгаанд ашигласан аргууд нь Лабораторийн амьтныг хамгаалах, ашиглахад зориулсан үндэсний эрүүл мэндийн гарын авлага (NIH хэвлэлийн тоо 85-23, 1996-ийн шинэчилсэн хувилбар) болон Лабораторийн амьтны эрүүл мэндийн зарчмуудыг баримтлан Бостоны их сургуулийн Анагаахын оюутны хотхон Мал аж ахуй, ашиглалтын хороо.

Эм

R121919 (3-[6-(dimethylamino)-4-methyl-pyrid-3-yl]-2,5-dimethyl-N,N-dipropyl-pyrazolo [2,3-a] pyrimidin-7-amine, NBI 30775) -д тодорхойлсны дагуу синтезлэгдсэн. ). R121919 нь пептид, партид, өндөр идэвхжилтэй CRF юм1 рецептор антагонист (Ki= 2-5 nM), энэ нь CRM дээр 1000-аар буурах үйлдлийг харуулдаг2 рецептор, CRF-холбох уураг, эсвэл 70 бусад хүлээн авагчийн төрөл (). R121919 нь 18: 1: 1 давсны хольц: этилийн спирт: кремофор ашиглан ууссан.

Зан үйлийн шалгалт

Ad libitum palatable diet alternation access

Руу хандах хандалт зар сурталчилгаа Урьдчилан тайлбарласанчлан амтархан идэш тэжээлийн солилцоо хийх, , ; ). Товчхондоо, авгалдайд идэгдсэний дараа хулгана нь хоёр бүлэгт хуваагдан хоол хүнс, биеийн жин, өмнөх 3-4 хоногийн тэжээлийн үр ашгийн хувьд тохирсон байна. Дараа нь нэг бүлэгт өгөгдсөн зар сурталчилгаа chow diet (Chow) долоо хоногт 7-ийн өдөрChow / Chow, энэ судалгааны хяналтын бүлэг) хоёр дахь бүлэг нь 5-ийн өдөрт зориулсан chow-ийг үнэгүй хандах боломжтой байхад 2-ийн өдрүүд зар сурталчилгаа өндөр амттай, шоколад, амттай, өндөр сахартай хооллолтонд (Palatable; Chow / Palatable бүлэг). Бүх зан үйлийн туршилтыг дор хаяж 7 долоо хоног хоолны дэглэм барьсан харханд хийсэн. 'Chow' хоолны дэглэм нь дээр дурдсан Харландын эрдэнэ шиш дээр үндэслэсэн chow байсан бол хоолонд бүрэн нийцсэн, шоколадны амт, өндөр сахароз (50% ккал), макронутриенттай харьцуулж болох AIN-76A-д суурилсан хоолны дэглэм байв. chow хоолны дэглэмийн харьцаа ба энергийн нягтрал (шоколадны амттай томъёо 5TUL: 66.7% ккал нүүрс ус, 12.7% өөх тос, 20.6% уураг, бодисын солилцоонд орох энерги 344 ккал / 100 гр (Test Diet, Richmond, IN, USA)) давуу талыг нь нэмэгдүүлэх хүнсний үрлэн). Товчхондоо долоо хоног бүрийн эхний 45 хоног (зөвхөн chow) ба сүүлийн 5 өдөр (туршилтын бүлгийн дагуу chow эсвэл амттай) бүх туршилтанд дараахь байдлаар нэрлэгддэг. C болон P үе шатууд. Хоолны дэглэмийг GPF20 'J'-тэжээгчид (Анкаре, Белмор, Нью-Йорк, АНУ) өгсөн. Хоолны дэглэм хэзээ ч зэрэг байдаггүй.

Хүнсний хэрэглээний туршилт

Харанхуйн мөчлөгийн эхэн үед гэрийн хархнуудад хархыг жинлэн хооллож өгдөг байв. 7-ийн долоо хоногт хоолны дэглэмийг хэрэглэж байсан хархнуудад эмчилгээг хийж байсан.C→P үе шат), эсвэл chow хоолонд (P→C үе шат). R121919 нь Латин квадратын загварт санамсаргүй байдлаар тооцсон CeA, BlA, эсвэл BNST (0, 0.5, 1.5 мкг / талд, 0.5 мкл / талд, 30-мин өмнөх эмчилгээний хугацаа) хоѐрдогч бичил биетнээр халдварлагдсан.

Хөнгөн хар хайрцагны тест

10 люкс гэрэл (50 × 100 × 35 см) 50 люкс гэрлээр гэрэлтэн харанхуй тэгш өнцөгт хайрцагт (70 × 35 × 60 cm) 50-ийн эрэмбийг шалгасан. Харанхуй тал (30 × 35 × 0 см) нь тунгалаг таг болон ~7 люкс гэрэлтэй байв. Хоёр тасалгаа нь нээлттэй хаалгаар холбогдсон бөгөөд субъектууд нь чөлөөтэй байх хооронд чөлөөтэй нүүхийг зөвшөөрсөн байв. 5-ийн долоо хоногийн хоолны дэглэмийн өөрчлөлт, 9-XNUMX h дараа нь хоолны дэглэмээс chow хооллолтонд шилжсэний дарааP→C үе шат); Энэ цаг үед хоол тэжээлийн бэлтгэлээс үүдэлтэй түгшүүртэй мэт сэтгэгдэл төрүүлдэг Chow / Palatable харх (, ). Туршилт хийхээс өмнө хамгийн багадаа 2 цагт харх, харанхуйд харханд хадгалагдана. Цагаан шуугиан шуугиан, сорилын туршид байдаг. Туршилт хийсэн өдөр харх нь тасалгааны өмнө харанхуй тасалгаанд орохоосоо өмнө R121919-т RATNUMX-тэй хоёулаа бичил биетэн дээрээ R0, зан төлөв нь хожим нь оноо авсан видео бичлэг юм. Туршилтыг субъектив дизайн ашиглан хийсэн. Нээлттэй тасалгаанд зарцуулсан цагийг сэтгэлийн түгшүүрийн зан үйлийн индексээр хэмжсэн. Аппаратыг усаар арчиж, субъект бүрийн дараа хатаана.

Интрустриалиал мэс засал, Microinfusion Procedure, болон Cannula Placement

Страстриал мэс засал

Харх нь өмнө нь тайлбарласанчлан хоёр талын, доторх дотоод хорт хавдрын үед хэвшмэл байдлаар суулгасан; ; ). Товчхондоо зэвэрдэггүй ган, гарын авлагын каннулиудыг (24 хэмжигч, Пластикс нэг, Роаноке, АНУ, АНУ) CeA, BlA эсвэл BNST-ээс 2.0 мм-ээс хоёр тал доош буулгасан. Зэвэрдэггүй ган үнэт эдлэлийн дөрвөн боолтыг сувгийн эргэн тойрон дахь хархны гавлын ясанд бэхэлсэн байв. Шүдний нөхөн сэргээх шингэн давирхай (Генри Шейн, Мелвилл, АНУ, АНУ) ба нийлэг цемент түрхсэн нь каннулыг бат бэх бэхэлсэн суурийн суурийг бүрдүүлэв. CeA-д ашигласан bregma-ийн сувгийн координатууд нь: AP +0.2, ML ± 4.2, DV −7 (гавлын яснаас), шүдний завсрын шугаман дээр 5.0 мм-ийн зүсэгч бар, атласны дагуу ). Клаусын каннакийн координатууд нь хавтгай гавлын ястай AP-2.64, ML ± 4.8, DV -6.5 (гавлын ясны) ). BNN-д зориулсан каннакны координатууд нь: AP-0.6, ML ± 3.5, DV -4.8 (гавлын яснаас) хавтгай гавлын яс, 14 ° -ийн хазайлтын өнцөгтэй байв. Зэвэрдэггүй ган дамми товчлуур (Plastics One) нь каннакийн хэв маягийг хадгалж үлдсэн. Мэс засал хийснээс хойш харханд 7-ийн нөхөн сэргээх хугацааг өдөр бүр өгч байсан.

Бичил ариутгалын арга

Өмнө нь тайлбарласны дагуу харх тархины цусан дахь бичил эмэнд; ). Дотоод бичил биетний хувьд дамми товчлолыг хөтчийн каннакаас салгаж, хөтөчийн машины үзүүрээс гадна 31-ийн мм-тэй төстэй 2-хэмжигч зэвэрдэггүй ган форсункороор орлуулсан; INN 20 хоолойноос PE 0.5 хоолойгоор холбогдсон олон хавирга бичил биетний шахуурга (Америкийн шинжлэх ухаан, биологийн багаж хэрэгсэл, Holliston, MA, АНУ) -аар удирддаг Хамилтон микриррейт (Hamilton, Reno, Nevada) холбогдсон. Бичил биетнийг 2 мин-ээр 1 мин-ээр гүйцэтгэсэн. XNUMX-д нэмэлт минутын турш оруулагчийг буцааж өгөхөд зориулж үлдсэн байна.

Каннула байрлал

Каннулагийн байрлалыг бүх тестийн төгсгөлд шалгаж баталгаажуулсан байна Зураг 1). Субстратууд нь изофлатан, 2-3% нь хүчилтөрөгчөөр хийгдсэн ба 4% paraformaldehyde (PFA) мөс хүйтэн 7.4% paraformaldehyde (pH 0.5) -аар шингээж, Cresyl violet (4 мкл / талд) бичил биетнээр халдварлуулсан. Тархи нь 30% PFA-д нэг хоносон бөгөөд PFA-ийн 40% сахарозаар тэнцвэржүүлсэн байна. 525 μm-ийн коронар хэсгүүдийг кростостат (Thermo Scientific HM-14) ашиглан цуглуулсан ба байршуулалтыг микроскопоор шалгасан болно. Дөчин субьектууд (XAUMX for CeA, 16 for BlA, болон 10 for BNST) нь буруу каннула байршсанаас анализ хийгдээгүй болно. Нөлөөллийн талбайн өвөрмөц байдлыг тайлбарлахын тулд буруу байршлын мэдээллийг цуглуулсан.

Зураг 1 

Титмийн хархнуудын тархины зүсмэлүүдийг зурах. Цэгүүд нь өгөгдлийн шинжилгээнд хамрагдсан амигдала (CeA) (а), амигдалагийн basolateral цөм (BlA) (b) ба stria terminalis (BNST) (c) -ийн үндсэн цөмд тарилгын цэгүүдийг төлөөлдөг. ...

CRF Immunohistochemistry

Зан үйлийн процедур, ферментац, иммуногистохими

Харх (n= 22) 7-ийн долоо хоногийн туршид хооллож, идэш тэжээл, 2-4-ийн шингэрүүлсэн хоолны дэглэм нь хоолны дэглэмээс chow хоолонд шилжсэний дарааP→C үе шат), эсвэл хоолны дэглэмээс идэх хоолны дэглэмээсC→P үе шат). Харх нь шууд шингэж, дараа нь 2% (w / v) натрийн нитриттэй (pH = 7.4) давсны уусмалаар шингэлж, дараа нь Borax (pH = 4) -д 9.5% paraformaldehyde буферээр дүүргэж өгнө. Орхигдож, хархад тархи нь шууд 20% PFA-ийн ~4 мл-ийг байрлуулж 30% PFA уусмалаар 4 ° C-д ханасан хүртэл 4% сахарозаар хадгална.

CRF-ийг дүрслэхийн тулд тархийг криостат ашиглан 40 мкм титмийн хэсгүүдэд хувааж, дараа нь -20 ° C температурт криопротекторт хадгална. Бүх CeA, BlA, BNST-ийн зургаа дахь хэсэг бүрийг (240 мкм зайтай) системчилсэн санамсаргүй байдлаар сонгож, иммуноцитохимийн аргаар боловсруулсан болно. Чөлөөт хөвөгч хэсгүүдийг калийн фосфатын буферийн давсаар (KPBS) угаав. Эхний угаалга хийсний дараа хэсэг хэсгүүд эндоген пероксидазыг блоклох зорилгоор 0.3% устөрөгчийн хэт исэл KPBS уусмалаар 30 минутын турш инкубаци хийжээ. Дараа нь хэсгүүдийг дахин угааж, хориглох уусмал (3% хэвийн ямааны ийлдэс, 0.25% Triton X100, 0.1% үхрийн ийлдэсийн альбумин) -т 2 цагийн турш байрлуулсан. Үүний дараа хэсгийг анхан шатны эсрэгбие (1: 100 шингэрүүлэлт, CRF-ийн эсрэг (sc-10718), Санта Круз Биотехнологи) -д хориглох уусмалд шилжүүлж, 72 4С-т 1 цагийн турш өсгөв. Нэмэлт угаалга хийсний дараа хэсгүүдийг тасалгааны температурт 1000 цагийн турш хориглох уусмалаар хоёрдогч эсрэгбие (1000: 2 шингэрүүлэлт, биотинилжуулсан туулайны эсрэг (BA-1) Векторын лаборатори, Калифорниа муж, Калифорния) -д тарьсан. Хэсгүүдийг угааж дараа нь авидин-биотин тунхууны пероксидазын ABC уусмал (Векторын лабораторид) -д XNUMX цагийн турш хориглох уусмалаар өсгөв. Үүний дараа хэсгүүдийг үйлдвэрлэгчийн зааврын дагуу диаминобензидин субстратын иж бүрдэл (Векторын лаборатори) ашиглан өсгөвөрлөж, урвал дууссаны дараа хэсгүүдийг KPBS-д зайлж, слайдууд дээр суурилуулж, нэг шөнийн дотор хатаана. Дараагийн өдөр нь слайдыг агууламжтай спиртийн агууламж ашиглан усгүйжүүлж, DPX бэхэлгээг ашиглан бүрхэв (Electron Microscopy Sciences, Hatfield, PA, USA).

CRF + эсийн тоо хэмжээг

CRF + эсийн тоон хэмжээ нь нарийвчлалтай стерео аргын дагуу хийгддэг. Цувралын цувралуудыг будаж будах бүр дээр шинжлэв. АНУ-ын Тевийн Хөнгөн хөндий, АНУ-ын BX-51 микроскопоор тоноглогдсон BX-2000 микроскопоор тоноглогдсон Максимнюкс XYZ моторт гурван үе шаттай Мотоцикл (Hawl Electronics, Hawthorne, NY, АНУ), хувийн компьютерийн ажлын станц. Бүх эсийн тооллогыг сохор слайд дээр мөрдөн байцаагч сохроор эмчилгээний нөхцөлд хийсэн. Стерео судлаач програм (MicroBrightField, Williston, VT, USA) нь оптик фракцын ажлын урсгалын модулийг ашиглан санамсаргүй байдлаар сонгосон хэсэг бүрт дижитал бүсийн дүрс дээр бараг л дүрслэгдсэн. Бүх дүрс нь бага олшруулалтыг Olympus PlanApo N 6000X операторын 2 тоон хазайлтын тусламжтайгаар гаргаж, 0.08 тоон хазайлтаар Olympus UPlanFL N 40X объектыг ашигласан. Сүлжээний хүрээ болон тоолох хүрээ 0.75 × 275 μm хүртэл тавигдсан. 160 μm харуул хамгаалалтын бүс болон 2 μm-ийн ялгагчийн өндрийг ашигласан. Хөлдөөсөн хэсгүүдийг 20 μm нэрлэсэн зузаанаар анхлан хассан. Тооцоолсон талбай тус бүрээр хэмжсэн хэсгийн өөрчлөгдөх хэсэгт дархлаажуулах ба холбох үр дүн. Дундаж хэсгийн зузааныг програм хангамжаар тооцоолж, дээжний бүсийн нийт эзлэхүүн болон нийт CRF + эсийн тоог тооцоолоход ашигладаг.

Статистикийн дүн шинжилгээ

Оюутны t-Туршилтыг хоёр түвшинд ашиглана. ANOVA-ыг хоёроос дээш түвшний хүчин зүйлүүдэд дүн шинжилгээ хийдэг. ANOVA-ийн гайхамшигтай үр нөлөөг дагасан (p<0.05), Фишерын LSD шуудангийн хаяг харьцуулах тестийг ашигласан болно. Даннеттийн тестийг ашиглан R121919 хэрэглээг хэвийн болгосон эсэхийг тогтоов Chow / Palatable тээврийн хэрэгсэл рүү харх харвах Chow / ChowХоолны түвшин. Програм хангамж / график багцууд нь Systat 11.0, SigmaPlot 11.0 (Systat Software, Chicago, IL, USA), InStat 3.0 (GraphPad, San Diego, CA, USA), Statistica 7.0 (Statsoft, Tulsa, OK, USA) 18.0 статистик (SPSS, Чикаго, IL, АНУ).

Үр дүн

R121919-ийн бичил биетний үр нөлөөг CeA руу шилжүүлнэ

Илүүдэл хоолонд хэт их хэрэглэдэг

CRF-ийг тодорхойлох уу1 Хоол тэжээлийн эргэлдэгч харханд таргалуулах хоолыг их хэмжээгээр агуулдаг CENA-ийн рецепторууд бид микропроцессорыг тусгайлан сонгон авсан CRF1 R121919 рецепторт антагонистыг тархины талбайн хэсэгт оруулан хоол идэх хэмжээг хэмжсэн P үе шат. Дээр үзүүлсэн шиг Зураг 2a, тээврийн хэрэгслийн боловсруулсан амтат хоолны дэглэмийн хэрэглээ Chow / Palatable Хулгайн махны хяналтаас хоёр дахин их байна Chow / Chow хархнууд. CeA CRF-ийн эсрэг тэсрэг байдал1 Рецепторууд хоолонд дуртай хоол идэхээ болисон Chow / Palatable харх, харх, харханд хоол хүнс хэрэглэдэггүйChow / Chow, F (2, 20) = 0.72, NS; Chow / Palatable, F (2, 14) = 5.02, p Шуудангийн хаяг Харьцуулалт нь R121919 (1.5 μg / талд) хамгийн их тунг хэрэглэж байсантай харьцуулахад хоол хүнсний хэрэглээ харьцангуй буурсан байна. Chow / Palatable хархнууд. -ийн хэрэглээ Chow / Palatable 1.5 μg / side-ийн бичил биетний бичил хархыг дагасан хархнууд тээврийн хэрэгслийн эмчилгээнээс ихээхэн ялгаатай Chow / Chow хархнууд. CRF-ийн үр нөлөөг тодорхой болгох1 Канад дахь рецептор, буруу хооллолт бүхий субъектуудын хоол хүнс хэрэглэж байгаагүйChow / Palatable, F (2, 2) = 4.32, NS).

Зураг 2 

Сонгомол кортикотропин-ялгаралтын факторын бичил биетний үр нөлөө-1 (CRF1) Хоолонд дуртай хоол хүнс хэт их идэх, ходоод гэдэсний гипофагыг идэх талаархи амиггандын төв бөөм дэх R121919 (0, 0.5, 1.5 мкг / хажуу) ...

Хоолны дэглэмийн гипофали

CRF-ийг тодорхойлох уу1 CeA-ийн рецепторууд хоолны дэглэмтэй ямааны ходоодны хоолны дэглэмийн гипophagia-ийг зуучлаж, R121919-ийг тархины хэсэгт тарьж, хоол хүнсний хэрэглээг эхэнд нь хэмжсэн. C үе шат. Дээр үзүүлсэн шиг Зураг 2b, тээврийн хэрэгслийн эмчилгээний хэрэглээ Chow / Palatable Харх нь тээврийн хэрэгслийн хэрэглээ ~1 / 3 байсан Chow / Chow харх (гипопаги). R121919 эмчилгээнд ердийн чатын гипophagia -д нөлөөлөхгүй Chow / Palatable харх (Chow / Palatable, F (2, 12) = 0.14, NS). Үр дүнг баталгаажуулсан P үе шат, R121919 микроушификаци нь CeA-д хяналт тавихад нөлөөлдөггүй Chow / Chow харх (Chow / Chow, F (2, 20) = 0.01, NS).

Цочмог гарахаас үүдэлтэй түгшүүртэй байдал

CeA CRF байгаа эсэхийг тодорхойлох1 рецепторууд нь дугуйтай харханд идэш тэжээлээ татан гаргахад өдөөгдсөн сөрөг сэтгэл хөдлөлийн байдлыг зуучилж өгдөг бөгөөд бид энэ тархийг тойрон R121919-ийг тусгайлан зохион байгуулж, 5-ийн гэрлийн харанхуй тестийн туршилтыг ашиглан C үе шат. Дээр үзүүлсэн шиг Зураг 2c, харанхуй хайрцагны гэрэл тасалгаанд өнгөрүүлсэн цагт их хэмжээгээр багассан хоолны дэглэм архаг, завсарлагаатай хархаас арчаагүй ухрав. ХоНумX мкг / R1.5-ийн 121919 мкг / хажуу тал нь хоолны дуршилтай хоолыг хэт идэж үргэжилсэн тунгаар багасгаж, хайрцагны гэрлийн талбайд зарцуулсан хугацааг нэмэгдүүлэх замаар түгшүүртэй мэт сэтгэгдэл төрүүлдэг. Chow / Palatable харх, зан авирт нөлөөлөхгүйгээр Chow / Chow харх (DOSE: F (1, 24) = 4.40, p<0.05). CRF-ийн үр нөлөөний өвөрмөц байдлыг баталгаажуулах1 Кокаин дахь рецепторууд буруу байрласан каннакитай (DOSE: F (2, 2) = 4.32, NS) хооллолтонд ямар нэгэн нөлөө үзүүлдэггүй.

R121919-ийн бичил биетний үрэвсэл BlA-д нөлөөлдөг

Илүүдэл хоолонд хэт их хэрэглэдэг

BlA CRF-ийг тодорхойлох уу1 Хоол тэжээлийн дэгдэмхий харханд хоол идэхээс залгилж идэх хоолыг их хэмжээгээр иддэг болсноор бид R121919-ийг тархины талбайн хэсэгт бичил биетнээр халдварлан, хоол тэжээлийн хэмжээг эхэнд нь хэмжсэн. P үе шат. R1219191-ийн удирдлаган дор C CeA-ийн удирдлаган доор ажиглагдсан зүйлээс ялгаатай нь, доор үзүүлснээр Зураг 3a сонгогдсон CRF-ийн хоёр талын микроинфузи1 БЛА дахь рецепторын антагонист нь тансаг хоол хүнс хэрэглэхэд төдийлөн нөлөөлөөгүй Chow / Palatable харх (Chow / Palatable, F (2, 26) = 1.56, NS). Үүнтэй адил тогтмол chow хэрэглээ Chow / Chow хархнууд R121919 микроинфузид өртөөгүй (Chow / Chow, F (2, 18) = 0.52, NS).

Зураг 3 

Сонгомол кортикотропин-ялгаралтын факторын бичил биетний үр нөлөө-1 (CRF1) Амигдала (БЛА) -ийн базальт цөм дэхь хүлээн авагч антагонист R121919 (0, 0.5, 1.5 мкг / тал) нь тансаг хоол хүнс хэт их идэх, байнгын гипофагия ...

Хоолны дэглэмийн гипофали

CRF-ийг тодорхойлох уу1 BlA дээр байгаа рецепторууд нь дугуйтай харханд ялгарах хямралыг зуучилж, R121919-ийг тархины талбайн хэсэгт бичил биетнээр халдварлана. C үе шат. Дээр үзүүлсэн шиг Зураг 3b, CRF-ийн микроинфузи хийсний дараа тогтмол хэрэглэсэн хэмжээ ихсэж байв1 BlA-ийн рецептор антагонист Chow / Palatable харх (Chow / Palatable, F (2, 26) = 4.46, p<0.05). Үнэн хэрэгтээ, BlA-д хамгийн их тунгаар (1.5 мкг) R121919 микроорганизм тарьсан C үе шат нь ердийн chow хоолны дэглэмийн хэрэглээг тээврийн хэрэгсэлтэй харьцуулахад 221.1 ± 33.1 (M ± SEM) хувиар ихэсгэжээ. Chow / Chow хархнууд. R121919-ийн даралтыг бууруулсан боловч бүрэн хориглоогүй тул тарилгын улмаас үүссэн гипофагийг хамгийн өндөр тунгаар тарьсан. Хүлээн авсан мэдээллийг баталгаажуулж байна P үе шат, R121919 микроинфузи нь ердийн chow-ийн хэрэглээнд нөлөөлөөгүй Chow / Chow харх (Chow / Chow, F (2, 20) = 0.25, NS). CRF-д үзүүлэх нөлөөллийн өвөрмөц байдлыг баталгаажуулах1 БЛА дахь рецепторууд, кануллагийг буруу байрлуулсан субъектуудын хоол хүнсэнд хэрэглэхэд ямар ч нөлөө үзүүлээгүй (Chow / Palatable, F (2, 8) = 0.50, NS).

Цочмог гарахаас үүдэлтэй түгшүүртэй байдал

BlA CRF-ийг тодорхойлох уу1 Рецепторууд нь таагүй хоолыг циклийн харханд хурдасгах замаар үүсдэг сөрөг сэтгэл хөдлөлийн төлөв байдлыг зохицуулдаг бөгөөд бид микроинфузи сайтыг тусгайлан R121919 тархины хэсэгт оруулдаг бөгөөд сэтгэлийн түгшүүртэй төстэй байдлыг 5 цаг хэмждэг. C үе шат. Дээр үзүүлсэн шиг Зураг 3c, тансаг хоол хүнснээс татгалздаг Chow / Palatable хархнууд харьцуулахад гэрлийн тасалгаанд бага цаг зарцуулдаг байв Chow / Chow хархнууд (DIET: F (1, 23) = 84.03, p<0.001). BlA-д микрофинфусаар халдварлагдсан R121919 нь гэрлийн бүсэд өнгөрөөх цаг хугацаанд ихээхэн нөлөөлөөгүй (DOSE: F (1, 39) = 0.01, NS).

BNST-д R121919-ийн микроинфузийн нөлөө

Илүүдэл хоолонд хэт их хэрэглэдэг

BNST CRF эсэхийг тодорхойлох1 R121919 нь тархины гадаргуу дээр тусгайлан хооллодог байсан бөгөөд хоол хүнсэнд хэрэглэсэн хэмжээг нь эхэнд нь хэмжсэн. P үе шат. Дээр үзүүлсэн шиг Зураг 4b, сонгогдсон CRF-ийн хоёр талын микроинфузи1 BNST-ийн рецепторын антагонист нь тансаг хоол хүнс хэрэглэхэд төдийлөн нөлөөлөөгүй Chow / Palatable харх (Chow / Palatable, F (2, 18) = 0.33, NS). Үүнтэй адил тогтмол chow хэрэглээ Chow / Chow хархнууд R121919 микроинфузид өртөөгүй (Chow / Chow, F (2, 20) = 1.03, NS).

Зураг 4 

Сонгомол кортикотропин-ялгаралтын факторын бичил биетний үр нөлөө-1 (CRF1) тааламжтай хоол хүнс хэт их идэх, гипофагия зэрэг stria terminalis (BNST) -ийн орны цөм дэх рецептор антагонист R121919 (0, 0.5, 1.5 мкг / тал) ...

Хоолны дэглэмийн гипофали

BNST CRF эсэхийг тодорхойлох1 Рецепторууд нь циклтэй хулганад ховын хоолны дэглэмийн гипофагийг зуучилдаг бол бид R121919-ийг тархины энэ хэсэгт микроинфузи хийж, эхэн үед хүнсний хэрэглээг хэмждэг. C үе шат. Дээр үзүүлсэн шиг Зураг 4a, R121919 микроинфузи нь ердийн chow-ийн хэрэглээнд нөлөөлөөгүй Chow / Chow харх (Chow / Chow, F (2, 14) = 0.03, NS). Үүнтэй адил R121919 эмчилгээ нь ердийн chow-ийн гипофагид нөлөөлөөгүй Chow / Palatable харх (Chow / Palatable, F (2, 20) = 0.27, NS).

Цочмог гарахаас үүдэлтэй түгшүүртэй байдал

BNST CRF эсэхийг тодорхойлох1 Рецепторууд нь таагүй хоолыг циклийн харханд хурдасгах замаар үүсдэг сөрөг сэтгэл хөдлөлийн төлөв байдлыг зохицуулдаг бөгөөд бид микроинфузи сайтыг тусгайлан R121919-ийн тархины хэсэгт байрлуулж, 5 цагийн дараа сэтгэлийн түгшүүртэй байдлыг хэмждэг. P→C үе шат. Дээр үзүүлсэн шиг Зураг 4c, тансаг хоол хүнснээс татгалздаг Chow / Palatable хархнууд хяналттай харьцуулахад гэрлийн тасалгаанд бага цаг зарцуулдаг байв Chow / Chow хархнууд (DIET: F (1, 17) = 17.11, p<0.01). BNST-д 121919 мкг / талыг тунгаар хоёр талт микрофинусаар нэвтрүүлсэн R1.5 нь гэрлийн бүсэд өнгөрөөх цаг хугацаанд ихээхэн нөлөөлөөгүй (DOSE: F (1, 33) = 0.47, NS).

CRF Immunohistochemistry

Зураг 5 CeA, BlA, BNST доторх CRF + нүдний төлөөллийн микроографийг харуулав Chow / Chow болон Chow / Palatable харх, дараахь зар сурталчилгаа хоолны дэглэмийг ээлжлэн солих журам. CeA-ийн CRF-ийн дархлаа суларсан шинжилгээ нь хоорондоо мэдэгдэхүйц ялгаа байгааг харуулж байна Chow / Palatable болон Chow / Chow үед хоёуланд нь харх байна C болон P үе шат (F (2, 19) = 4.19, p<0.05). БлА (F (2, 17) = 1.13, NS) эсвэл BNST (F (2, 19) = 1.16, NS) аль алинд нь бүлгүүдийн хооронд статистикийн хувьд ялгаа ажиглагдаагүй болно.

Зураг 5 

Амигдала (CeA) (a-d), амигдала (BlA) (e-h) ба базальт цөмд кортикотропин ялгаруулдаг хүчин зүйлийн (CRF) дархлаа сулардаг тухай төлөөлөгчийн биографууд (BNST). ) (би – л) ...

Хэлэлцүүлэг

Энэхүү судалгаа нь хоолны дэглэмийн ээлжийн дэглэмийн дагуу хархуудад өндөр тансаг хоол хүнс хэрэглэх нь CRF-ийн зохицуулалттай тархины талбайг функциональ байдлаар тодорхойлох зорилготой юм. Бидний олж мэдсэн зүйл бол өндөр таашаалтай хоол хүнс хэт их хоол идэхэд зуучлах CeA-ийн хувьд томоохон үүрэг гүйцэтгэдэг болохыг нотолж байна. Нэмж дурдахад, БЛА дахь CRF систем нь CeA-ээс ялгаатай нь хүнсний урамшууллын хэмжээ буурч байгаа үед үүсэх ханшийн бууралтад чухал үүрэг гүйцэтгэдэг болохыг бид харуулж байна.

Элсэн чихэр ихтэй хоолны дэглэмд нэвтрэх, цочмог хэлбэрээр хэрэглэх нь давтагдах цикл нь тансаг хоол хүнс хэт их идэх, түүнчлэн тогтмол chow хоолны дэглэм, цочмог хэлбэрийн цочмог хамааралтай гипофагитай болоход хүргэдэг болохыг бид өмнө нь харуулсан.; , ). Эндээс харахад хэт их хооллолт нь extrudypothalamic CRF-CRF-ийн тусламжтайгаар маш их амтат хоол хүнсээр хурцаар эргэлтэгдсэн давтагдсан тохиолдолуудаас үүдэлтэй сөрөг сэтгэл хөдлөлийн байдалд хүргэдэг таамаглал юм.1 донтуулагч эмгэгийн үндэс суурь болох "асах" үйл явцтай төстэй рецептор системээр дамждаг механизм (; ; ; ).

Энэхүү судалгааны үр дүн нь CRF гэдгийг харуулж байна1 CeA ба BlA-ийн рецепторууд хоол тэжээлийн дасан зохицох, архаг хэлбэрийн хоолны дэглэмтэй цохиулсан хархын түгшүүртэй зан үйлийг харилцан адилгүй болгодог. Сонгосон CRF-ийн удирдлага1 CeA доторх рецепторын антагонист нь хэт их хоол идэх, түгшүүртэй зан авирыг хоёуланг нь хаасан Chow / Palatable хархнууд, хоол тэжээлийн дутагдалтай, байнгын хоол тэжээлийн гипофаг нөлөөлдөггүй. Сонирхолтой нь, R121919-ийг BlA-д нэвтрүүлэх нь хоолны дуршил багатай chow хоолны дэглэмийн гипофагийг бууруулдаг (жишээлбэл, тогтмол chow-ийн хэрэглээ нэмэгддэг). Chow / Palatable хархнууд хэт их идэх эсвэл сэтгэл түгшээх зэрэг зан чанарт нөлөөлдөггүй. BNST-т микроинфийт хэрэглэвэл R121919 хэмжигдсэн хувьсагчдын аль нь ч нөлөөлөөгүй Chow / Palatable хархнууд (маш их тааламжтай хоолны дэглэмийг хэт их идэх, ердийн chow хоолны дэглэм, цочмог гарахаас үүдэлтэй түгшүүртэй зан үйл гэх мэт). Ажиглагдсан фармакологийн үр нөлөөг сонгов Chow / Palatable хархнууд, учир нь R121919, CeA, BlA, эсвэл BNST доторх микроинфийлсэн Chow / Chow харх хулгана ямар ч нөлөө үзүүлээгүй. Тиймээс CRF-CRF1 Коа, Бла-гийн рецепторын систем нь архаг хээнцэр хоолны дэглэмээс үүдэлтэй зан үйлийн үр дагаврыг өөр өөрөөр зохицуулдаг. Нөгөө талаар, CRF-CRF1 BNST-ийн рецепторын систем нь хоолны дэглэмийн өөрчлөлтөөс үүдэлтэй зан үйлийн дасан зохицох үйл ажиллагаанд оролцдоггүй.

Бидний зан төлөв болон фармакологийн олдворууд нь CRF-ийн вирусийн эсрэг дархлааг идэвхжүүлдэг болохыг ажигласан Chow / Palatable Орхих нь: Chow / Chow могойг хянах, идээшилж буй хоолны дэглэмийг сэргээх,). Сонирхолтой нь CRF вакциныг бүлгүүдийн хооронд үл ялгаварлан үзэхэд ямар нэгэн ялгаа байхгүй байсан. CRA вируст гепатит ЦДХВ-ийн вирусийн эсрэг вакцины тархалт Chow / Palatable харх нь бидний өмнөх олдворуудтай нийцэж байгаа нь идэх дуртай хоолны дэглэмээс гарах нь CeA (CRF)). Гэсэн хэдий ч, урьд нь үзүүлсэн зүйлээс харахад амтлах хоолны дэглэмийг шинэчлэх нь CEA-д хяналт тавих түвшинд CRF илэрхийлэлийг буцаах шалтгаан болдоггүй. Энд гарсан үр дүн болон өмнөх ажиглалтын үр дүнгүүдийн хоорондох зөрүү нь тархины цуглуулгын өөр өөр цэгүүдтэй холбоотой байж болох бөгөөд CRF илэрхийлэлийг хэмжихийн тулд батлагдсан аргачлалын анатомийн ялгаатай шинж чанаруудтай холбоотой байж болно. Гэсэн хэдий ч хоолны дэглэмд шилжих үед СОУС-д байгаа CRF-ийн илэрхийлэл нь ихэссэнээр сэтгэлийн таашаал авдаг зан үйлийг (хуучирсан үед), хэт их идэх (шинэчлэгдсэн хандалт) -ын сөрөг нөлөөг сонгоход сөрөг нөлөөтэй байдаг. Chow / Palatable хархнууд. Хоёр судалгаа хоорондын зөрүүтэй байдлыг дараах байдлаар тайлбарлаж болно: идэш тэжээлийн цочромтгой хоолны үед CRF-ийн илэрхийлэл нь хооллолтын мөчлөгт харханд хяналт тавихтай харьцуулахад нэмэгдсэн нь сөрөг нөлөөллийг бий болгох үүрэгтэй. CeA CRF илэрхийлэл нь маш их амттай хандах эхний цаг хүртэл өөрчлөгдөж, хэт их идэхийг өдөөдөг. Хоол хүнсний хэрэглээ хэт их байх тусам CRF нь хяналтын түвшинд эргэж ирдэг ().

Бодлого, эм зүйн болон молекулын үр дүнг CRF-CRF таамаглалыг дэмжсэн болно1 CeA-ийн рецепторын систем нь сөрөг нөлөөтэй төлөв байдлыг зуучлах, согтууруулах ундааны харханд таргалуулах хоолыг хэт их хэрэглэж, архи, мансууруулах бодисын хараат байдлаас хамаардаг). Үнэн хэрэгтээ этанолоос хамааралтай хархууд нь гарах үед CRF-ийн гадны экспластик эсийн ялгаралтыг нэмэгдүүлдэг ба CF-ийн рецепторт антагонистыг удирдахад CEA нь цусан дахь этилийн спиртийг өөртөө зарцуулахыг зогсоож чаддаг (; ). Харамсалтай нь хар тамхинаас хамааралтай амьтан нь CEA-г гарах үед CEA-ийн илэрхийлэл нэмэгдсэн байна (), КБХ-ийн CRF рецепторыг хориглодог, гэхдээ BNST биш, цуцлах зан үйлийн шинж тэмдгийг бууруулдаг; ). CRF-CRF-ийн гол үүрэг1 CeA-ийн системийг никотины хамаарал дээр харуулсан. Үнэндээ макамиламин-туйлын никотин гарах нь CRF-CRF-ийн гипер идэвхжилтэй холбоотой1 CeA дахь рецептор систем), мөн CEA (Intra-BlA) бус, CRF-ийн микробулдуулалт1 рецепторын эсрэг эм эмч нь тархины урамшууллын босго хэмжээгээр никотинаас гарах хамааралт өндрийн хэмжээг бууруулдаг (). Каннабиноидаас хамааралтай харханд түргэвчилсэн таталт нь CeA-ийн гадаргуугийн CRF концентрацитай). Энэ бүх нотолгоо нь CRF-CRF-ийн таамаглалыг хүчтэй дэмждэг1 CeA-ийн рецепторын систем нь цочмог эргэлтээс үүдэлтэй сөрөг нөлөөлөлийн гол зууч бөгөөд хамааралтай үед хэт их эм болон архины хэрэглээ нөлөөлдөг. Бидний үр дүн өндөр мэдлэгтэй хоол хүнсийг хэт их идэж, мэдлэгийг нь нэмэгдүүлж, адил төстэй мэдрэлийн тохируулга үүсдэг болохыг харуулж байна.

Энэхүү судалгааны үр дүнгээс харахад хоолны дуршил буурсан хоолны дэглэмээс бага хамааралтай хоолны дуршил буурах нь хоол тэжээлийн дутагдалд ордог CRF1 рецепторын эсрэг эмч, хэт их хооллолт, сэтгэлийн зовиуртай зан үйлүүд нь БлА-ийн эмийн эмчилгээнд өртөөгүй. BlA CRF-CRF ялгаатай оролцоо1 Хоолны дэглэмийн үр дагаварт рецепторын систем нь гипофоги нь сэтгэлийн түгшүүртэй байдлаас үл хамаарах зан үйлийн үйл явцыг илэрхийлдэг. Харин эдгээр үр дүнгүүд нь BlA нь урам зоригтой үйл явдлуудын мэдрэхүйн болон урам зоригийг зуучилж өгдөг таамаглалтай нийцдэг. Үнэн хэрэгтээ, БХҮБ нь үнэт цаасны ханшны уналтын үйл явцыг зуучлах, урамшуулалт бууруулах үр дүнг бууруулахад чухал ач холбогдолтой нотолгоо бий (өөрөөр хэлбэл, Креспийн үр нөлөө, дараалсан сөрөг харьцаа, шагналын ханшийн уналт гэх мэт); ; ; ), тиймээс хоолны дэглэмээс бага идэвхитэй хоолны дэглэмд шилжихэд маш их хоолны дэглэмээс шилжихэд хүргэдэг гипophagia нь эрчим хүчийг дотоодостазиас хамааралтай механизм (өөрөөр хэлбэл, өмнөх эрчим хүчний хэрэглээнээс үл хамааран биеийн жин нэмэгдэхээс сэргийлдэг) ; , ). CRF-ийн хаалт1 BlA-ийн рецептор нь таашаал багатай хоолыг бага зэргийн идэш тэжээл рүү шилжүүлэхэд тохиолддог бууралтын үйл явцыг сулруулах замаар chow hypophagia (өөрөөр хэлбэл, хонгилыг нэмэгдүүлэх) гэж таамаглаж байна. Энэ нөхцөлд хамаарах нь мөн БХ-д молекул болон зан үйл / фармакологийн үр дүнгүүд хоорондоо зөрүүтэй байна. Хэдийгээр CRF1 репторын антагонист нь БАХ-д тарьсан үед чонын гипophagia-ийн хэмжээг багасгаж чаддаг байсан бөгөөд энэ бүс нутагт хяналтын болон хоол тэжээлийн мөчлөгийн хархыг харьцуулахад CRF-ийн вакциныг үлэмж ялгаагүй ажиглагдсан. Энэ үзүүлэлтийн ялгаа нь физиологийн хувьд Блатиас хамааралтай ханшны уналтын үйл явцыг физиологийн хувьд ихэсгэж, хамгийн өндөр шагнал / эрчим хүчний үнэ цэнэ бүхий хүнсний сонголтод хувьсалын чухал ач холбогдолтой байдаг). Иймээс, БХ-ийн эдгээр үйл явцын зуучлал нь CRF систем дэхь neuroadaptations шаарддаггүй (CeA-д ажиглагдсантай төстэй). Энэ таамаглалыг дэмжихийн тулд хэт их хоол идэх нь архаг хоолны дэглэмийг хөгжүүлэхийг шаарддаг ч хамгийн сонирхол татахуйц хооллолтын хямрал нь хамгийн идэвхитэй хоолны дэглэмээс эхлээд тогтмол chow). Үүнээс гадна CRF1 рецепторын антагонистыг Бла болон CeA, CRF руу тарьсан үр дүн дээр үндэслэн1 Харьцангуй хүлээн авагчаас хамааралтай гипophagia энд харуулснаар мансууруулах бодисын хөдөлгөөнийг илрүүлсэн харшлын эмгэгээс өөр зан үйлтэй байдаг. Гэсэн хэдий ч амтлагчаар хооллох завсарлагааны үр дүнгээс гарах хурц багасалт бусад хүчирхийллийн туршилтаар хөдөлгөөнгүй болж, арматурын дэвшилтэт харьцааны хуваарийн дагуу буурч байгаа мэт; ).

Гэсэн хэдий ч Chow / Palatable Орхих нь: идэш тэжээл, neurochemical өөрчлөлтүүд нь архаг хоолны дэглэмээс гарсан цочмог, архаг, хоолны дэглэмээс гардаг. Энэ асуудалд онцгой анхаарал хандуулах нь донтох судалгааны хувьд цочмог зан үйл, эм зүй, мэдрэлийн эмгэг vs удаан хугацаагаар тэвчихийг ажигласан (; ). Ирээдүйд хийх судалгаанууд нь удаан хугацааны туршид хэрхэн хоол тэжээлийн дугуйн үр дагаварт хэрхэн нөлөөлж болохыг тодорхойлоход үнэ цэнэтэй болно.

Энэхүү амьтны загварын хүрээнд бидний ажиглаж буй хэт их тааламжтай хоол хүнс хэрэглэх зан үйлийг "албадлагын" гэж үзэж болох эсэх нь хэлэлцүүлгийн холбогдох цэг юм. Эмнэлзүйн өмнөх донтолтын судалгаанд "албадан" гэсэн нэр томъёог өргөнөөр хэрэглэдэг бөгөөд энэ нь мансууруулах бодисыг хасах үед хэт их хэрэглэдгийг тодорхойлдог бөгөөд энэ нь сөрөг аффект байдалд нөлөөлж, тухайн эмэнд нэвтрэх эрхийг шинэчилснээр хөнгөрдөг (; ). "Албадмал" гэсэн нэр томъёог энэхүү хүлээн зөвшөөрөх нь албадлагын эмгэг нь албадлагын зан үйл хийхээс өмнө сэтгэлийн түгшүүр, стрессээр тодорхойлогддог, албадлагын зан авирыг гаргаснаар стрессээс ангижрах гэсэн ойлголтын тогтолцоонд үндэслэдэг.; ). Энд ашигласан амьтны загварын хүрээнд хэт идэж уух зан үйлийг хоолны дэглэмээс тасралтгүй нэвтрэх боломжтой хархнууд хоолноос татгалзах үед сэтгэл хөдлөлийн сөрөг байдлыг харуулдаг гэсэн урьд өмнө хэвлэгдсэн нотолгоог харгалзан "албадлагын" зан үйлийн нэг хэлбэр гэж тайлбарлаж болох юм. хандалтыг шинэчилснээр тайвшрах сэтгэлийн түгшүүр, сэтгэлийн хямралтай төстэй зан авираар (, ; ).

Дүгнэж хэлэхэд, энэхүү судалгааны үр дүн нь CRF-CRF-ийн чухал нотолгоог өгдөг1 CeA болон BlA-ийн рецепторын тогтолцоо нь амтат хоолонд орох завсарлагаатай холбоотой maladaptive зан үйлийг зуучлахад ялгаатай үүрэг гүйцэтгэдэг. КОС-д CRF-CRF1 рецепторын систем нь амттай хоолыг хэтрүүлэн идэх, татан авалтаас хамааралтай сөрөг нөлөөллийн гол зуучлагч байдаг бол БЛА-д шагнал урамшууллыг бууруулснаар субъектуудын дургүйцсэн хариу үйлдлийг зуучилж өгдөг.

Санхүүжилт ба төлбөр

Зохиогчид сонирхлын зөрчилгүй гэж үздэг.

Талархал

Дункан Моманей, Адити Р Нараян, Жина Квак нарт техникийн туслалцаа, Тамара Зерич нарт техникийн болон редакцийн туслалцаа үзүүлсэнд талархал илэрхийлье. Мөн Елена Ф Кроуфордт CRF-ийн иммуногистохимитай холбоотой ашигтай санал болгосонд талархал илэрхийлье. Энэхүү нийтлэлийг Хар тамхи мансууруулах бодисын үндэсний хүрээлэн (NIDA), Сэтгэцийн эрүүл мэндийн үндэсний хүрээлэн (NIMH), Архидан согтуурахтай тэмцэх үндэсний хүрээлэн (DA023680, DA030425, MH091945, MH093650, AA016731) зэрэг тэтгэлгийн дугааруудаар дамжуулан гаргасан. NIAAA), Peter Paul Career Development Professorship (PC) болон Бостоны Их Сургуулийн Бакалаврын судалгааны боломж хөтөлбөр (UROP) нар. Энэхүү судалгааг Мансууруулах бодисын эсрэг үндэсний хүрээлэнгийн NIH доторхи судалгааны хөтөлбөрүүд болон DHIH, NIH, Архидан согтуурахтай тэмцэх үндэсний хүрээлэн зэрэг байгууллагууд дэмжиж ажиллав. Түүний агуулгыг зөвхөн зохиогчид хариуцах бөгөөд Эрүүл мэндийн үндэсний хүрээлэнгийн албан ёсны үзэл бодлыг илэрхийлэх албагүй.

Хөл тэмдэглэл

 

Нэмэлт мэдээлэл Neuropsychopharmacology вэбсайт дээрхи цаасыг хавсаргав (http://www.nature.com/npp)

 

 

Нэмэлт материал

Ашигласан материал

  • Ахмед SH, Koob GF. Эмийн донтолтын шилжилт: урамшууллын функцын аллетатын бууралт дээр суурилсан сөрөг арматурын загвар. Psychopharmacology (Berl) 2005; 180: 473-490. [PubMed]
  • Avena NM, Bocarsly ME, Hoebel BG. Элсэн чихэр, таргалалт амьтны загварууд: хоол хүнсээр донтох, биеийн жин нэмэгдэхтэй холбоотой. Арга Мол Biol. 2012; 829: 351-365. [PubMed]
  • Бакси VP, Kalin NH. Кортикотропин-сэтгэлийн түгшүүрийн гормон, амьтны загварыг гаргах: генийн хүрээлэн буй орчны харилцан үйлчлэл. Biol Psychiatry. 2000; 48: 1175-1198. [PubMed]
  • Bale TL. Стрессд мэдрэмтгий байх: CRF-ийн зам болон өвчлөлийн хөгжил доройтох. Horm Behav. 2005; 48: 1-10. [PubMed]
  • Blasio A, Iemolo A, Sabino V, Petrosino S, Steardo L, Rice KC. 2013aRimonabant нь тааламжгүй хоол хүнсээс татсан харханд айдас хүргэдэг. Төв мэдрэлийн өвчний Neuropsychopharmacology: 10.1038 / npp.2013.153 [PMC үнэгүй нийтлэл[]PubMed[]Хөндлөнгийн Ref]
  • Blasio A, Steardo L, Sabino V, Cottone P. 2013 / adb.10.1111 [12033 / adb.XNUMX [XNUMX / adb.XNUMX [PMC үнэгүй нийтлэл[]PubMed[]Хөндлөнгийн Ref]
  • Breese GR, Overstreet DH, Knapp DJ. Архидан согтууруулах ундааны шалтгааныг тодорхойлох үзэл баримтлалын хүрээ: "гал асаах" / стрессийн таамаглал. Психофармакологи (Берл) 2005; 178: 367-380. [PMC үнэгүй нийтлэл[]PubMed]
  • Bruijnzeel AW, Ford J, Rogers J, Scheick S, Ji Y, Bishnoi M, нар. Амьгдандын төвд CRF1 рецепторыг хориглох нь никотины харханд таталт өгөхтэй холбоотой страсти үүснэ. Pharmacol Biochem Behav. 2012; 101: 62-68. [PMC үнэгүй нийтлэл[]PubMed]
  • Chen C, Wilcoxen KM, Хуанг CQ, Xie YF, McCarthy JR, Webb TR, нар. 2,5-dimethyl-3- (6-dimethyl-4-метилпиридин-3-yl) -7-dipropylaminopyrazolo [1,5-a] py rimidine (NBI 30775 / R121919) идэвхтэй кортикотропин-идэвхжүүлэгч хүчин зүйл рецептор антагонистууд. J med Chem. 2004; 47: 4787-4798. [PubMed]
  • Corwin RL. Хулгайлсан харх: Хэт их хэт их зан үйлийн загвар. Дур булаам. 2006; 46: 11-15. [PMC үнэгүй нийтлэл[]PubMed]
  • Corwin RL, Григсон PS. Симпозиумын тойм - хоол хүнс донтолт: баримт эсвэл зохиол. J Nutr. 2009; 139: 617-619. [PMC үнэгүй нийтлэл[]PubMed]
  • Cottone P, Sabino V, Nagy TR, Coscina DV, Zorrilla EP. Хоол тэжээлээс үүдэлтэй таргалалтаас хамааралтай бичил биетнийг тэжээлд тэсвэртэй харханд тарих нь: urocortin 2-ийн гол нөлөө. J Physiol. 2007, 583 (Pt 2: 487-504. [PMC үнэгүй нийтлэл[]PubMed]
  • Cottone P, Sabino V, Roberto M, Bajo M, Pockros L, Frihauf JB, нар. CRF системийг элсүүлэх нь албадан хоол идэх харанхуй талыг зуучилдаг. Proc Natl Acad Sci USA. 2009a; 106: 20016-20020. [PMC үнэгүй нийтлэл[]PubMed]
  • Cottone P, Sabino V, Steardo L, Zorrilla EP. Хоолны завсарлагатай хоол хүнсээр тасалдалгүй нэвтрэх нь харханд хятадын үр нөлөөтэй байдлыг багасгадаг. Physiol Physiol Regul Integr Comp Comp. 2008; 295: R1066-R1076. [PMC үнэгүй нийтлэл[]PubMed]
  • Cottone P, Sabino V, Steardo L, Zorrilla EP. Сүрьеэгийн эмгэг, эмзэг бүлгийн эмгэг, бодисын солилцооны дасан зохицол, эмзэг хоол хүнсээр солигддог. Psychoneuroendocrinology. 2009b; 34: 38-49. [PMC үнэгүй нийтлэл[]PubMed]
  • Cottone P, Wang X, Park JW, Valenza M, Blasio A, Kwak J, нар. Sigma-1-ийн рецепторууд нь эмгэг жирийн хоолыг блоклодог. Neuropsychopharmacology. 2012; 37: 2593-2604. [PMC үнэгүй нийтлэл[]PubMed]
  • Dore R, Iemolo A, Смит KL, Ван X, Cottone P, Sabino V. 2013CRF нь анионоген болон эсрэг урамшуулалыг зуучилж өгдөг боловч PACAP Neuropsychopharmacology: 10.1038 / npp.2013.113 [PMC үнэгүй нийтлэл[]PubMed[]Хөндлөнгийн Ref]
  • Funk CK, O'Dell LE, Crawford EF, Koob GF. Амигдалийн төв цөм дэх кортикотропин ялгаруулдаг хүчин зүйл нь татан буугдсан этилийн спирт агуулсан хархуудад этилийн спиртийн өөрөө удирдах чадварыг сайжруулдаг. J Neurosci. 2006; 26: 11324 – 11332. [PubMed]
  • George O, Ghozland S, Azar MR, Cottone P, Zorrilla EP, Parsons LH, et al. CRF-CRF1 системийн идэвхжүүлэлт нь никотинаас хамааралтай харханд никотины бие даасан үйлчлэлийг зогсооход хүргэдэг. Proc Natl Acad Sci USA. 2007; 104: 17198-17203. [PMC үнэгүй нийтлэл[]PubMed]
  • Grigoriadis DE, Chen C, Wilcoxen K, Chen T, Lorang MT, Bozigion H, et al. In vitro R121919-ийн шинж чанар: сэтгэл гутрал, сэтгэл түгшээсэн эмгэгийг эмчлэхэд зориулсан шинэ пептидийн кортикотропин-ялгаралтын фактор1 (CRF1) рецепторын антагонист. Мэдрэлийн нийгэмлэг. 2000, Хураангуй 807: 4-9.
  • Hagan MM, Chandler PC, Wauford PK, Rybak RJ, Oswald KD. Илүүдэл хоол хүнс, өлсгөлөнгийн үүрэг нь стрессээс үүдэлтэй стресстэй амьтны загварт нөлөөлдөг хүчин зүйл болдог. Int J Eat Disord. 2003; 34: 183-197. [PubMed]
  • Hatfield T, Хан JS, Конли М, Gallagher M, Голланд П. Неүроткулын хорт хавдар үүссэн, гэхдээ төвлөрсөн биш, amygdala нь Павловын хоёрдох дараалалтай агааржуулалт, арвин ханшны уналтын нөлөөллийг саатуулдаг. J Neurosci. 1996; 16: 5256-5265. [PubMed]
  • Heilig M, Egli M, Crabbe JC, Becker HC нар. Архидан согтуурах, цочромтгой болох, согтууруулах ундааны хэрэглээнд сөргөөр нөлөөлөх: тэд хоорондоо холбоотой байдаг. Addict Biol. 2010; 15: 169-184. [PMC үнэгүй нийтлэл[]PubMed]
  • Heilig M, Koob GF. Кортикотропин-архины хамаарлыг бууруулахад чухал үүрэг гүйцэтгэнэ. Невропатын чиг хандлага. 2007; 30: 399-406. [PMC үнэгүй нийтлэл[]PubMed]
  • Heinrichs SC, Menzaghi F, Schulteis G, Koob GF, Stinus L. нь corticotropin-releasing factor нь amygdala-ийн морфиноос гарах үр дагаварыг бууруулдаг. Behav Pharmacol. 1995; 6: 74-80. [PubMed]
  • Iemolo A, Valenza M, Tozier L, Knapp CM, Kornetsky C, Steardo L, нар. Арьс архаг, завсарлагатай хоол хүнс хэрэглэхээс татгалзах нь хоол идээтэй харханд сөргөөр нөлөөлдөг. Behav Pharmacol. 2012; 23: 593-602. [PMC үнэгүй нийтлэл[]PubMed]
  • Koob GF. Донтолтын үед тархины стрессын тогтолцооны үүрэг. Neuron. 2008; 59: 11-34. [PMC үнэгүй нийтлэл[]PubMed]
  • Koob GF. Донтолтонд өртөх харанхуй хэсгийн нейробиологийн субстратууд. Neuropharmacology. 2009, 56 (Suppl 1: 18-31. [PMC үнэгүй нийтлэл[]PubMed]
  • Koob GF. CRF болон CRF-тэй холбоотой пептидийн үүрэг нь донтолтын харанхуй талд. Brain Res. 2010; 1314: 3-14. [PMC үнэгүй нийтлэл[]PubMed]
  • Koob GF, Heinrichs SC. Кортикотропинийг сулруулах хүчин зүйл ба urocortin нь стрессийн дарангуйлагчид зан төлөвт хариу үйлдэл үзүүлэхэд гүйцэтгэх үүрэг. Brain Res. 1999; 848: 141-152. [PubMed]
  • Koob GF, Le Moal M. Шагналт мэдрэлийн эмзэглэл ба хар тамхинд донтох "хар тал". Nat Neurosci. 2005; 8: 1442 – 1444. [PubMed]
  • Koob GF, Le Moal M. Тойм. Донтолтод өрсөлдөгчийн идэвхжүүлэх үйл явцын невробиологийн механизмууд. Филос Trans R Soc Лондон Б Biol Sci. 2008; 363: 3113-3123. [PMC үнэгүй нийтлэл[]PubMed]
  • Koob GF, Volkov ND. Донтолтын мэдрэлийн саармаг байдал. Neuropsychopharmacology. 2010; 35: 217-238. [PMC үнэгүй нийтлэл[]PubMed]
  • Logrip ML, Koob GF, Zorrilla EP. Мансууруулах бодисын донтолтонд кортикотропин-ялгаруулах хүчин зүйл болох эмийн эмчилгээний боломж. Эмийн эм. 2011; 25: 271-287. [PMC үнэгүй нийтлэл[]PubMed]
  • М. М, Турчан Ж, Смибалова М, Прзегалказ Б. Морфин, кокаин ХХХ-ийн биосинтезийн нөлөөгөөр amygdala-ийн хулганын төвд нөлөөлдөг. Neuropeptides. 2003; 37: 105-110. [PubMed]
  • McNally GP, Akil H. Кармикототроп-рентген гормоны прогрессийн үүрэг региональ болон студи терминалийн цөм дэхь протентерийн эмчилгээ, өвдөлт намдаах, дотоод шүүрлийн үр дагаварт опиатаас гарах үр дагаварт ордог. Мэдрэлийн өвчин 2002; 112: 605-617. [PubMed]
  • Merlo Pich E, Lorang M, Yeganeh M, Родригес де Фонсека, Raber J, Koob GF, нар. Микриалиализаар хэмжигдэх даралтын стресс, этилийн спиртийн үед амны хөндийн кармикотропиныг цусан дахь кортикотрепинийг ялгаруулах хүчин зүйл шиг өсгөнө. J Neurosci. 1995; 15: 5439-5447. [PubMed]
  • Мюррей E, Wise S, Rhodes S. 2011 Ямар ч тарни урамшуулал хийж чаддаг In Gottfried JA (өгүүлэл) .Анковын мэдрэмж ба шагнал, Бүлэг 4 CRC Хэвлэлийн: Boca Raton, FL, АНУ [PubMed]
  • Parylak SL, Koob GF, Zorrilla EP. Хүнсний донтох харанхуй тал. Физиер Behav. 2011; 104: 149-156. [PMC үнэгүй нийтлэл[]PubMed]
  • Paxinos G, Ватсон С. 2007 Стернокотик координат дахь хулганы тархи6th edn.Academic Press
  • Пеллерино А. Стеренакоткатик атлас. Плен: Нью Йорк; 1979.
  • Родригес де Фонсека, Каррера MR, Navarro M, Koob GF, Вейсс. Каннабиноид бэлгийн замаар үүсэх кортикотропин-колик задаргааны факторыг идэвхжүүлэх хүчин зүйл. Шинжлэх ухаан. 1997; 276: 2050-2054. [PubMed]
  • Sabino V, Cottone P, Steardo L, Schmidhammer H, Zorrilla EP. 14-Метоксиметопон, өндөр хүчтэй ми опиоидын агонист нь Sardinian-ийн архины этилийн спиртэнд хар тамхи хэрэглэдэг. Psychopharmacology (Berl) 2007; 192: 537-546. [PubMed]
  • Салинас Ж., эцэг эхийн MB, McGaugh JL. Амёгдавын бөөрний судас хоорондын төв буюу төвийн цөмийн иботт эсийн үүсвэрүүд нь хариу урвалыг өөрчилдөг. Brain Res. 1996; 742: 283-293. [PubMed]
  • Shalev U, Erb S, Shaham Y. CRF болон бусад нейропепидуудын үүрэг рольтой холбоотой стрессээс үүдэлтэй сэргээх эмчилгээ. Brain Res. 2010; 1314: 15-28. [PMC үнэгүй нийтлэл[]PubMed]
  • Vale W, Spiess J, Rivier C, Rivier J. 41-ийн үлдэгдэл өндгөвчний гипоталамин пептидийг тодорхойлох нь кортикотропин, бета-төгорфины шүүрлийг өдөөдөг. Шинжлэх ухаан. 1981; 213: 1394-1397. [PubMed]
  • Volkow ND, O'Brien CP. DSM-V-ийн асуудлууд: Таргалалтыг тархины эмгэг гэж оруулах хэрэгтэй. Am J Сэтгэцийн эмгэг. 2007; 164: 708-710. [PubMed]
  • Wellman LL, Gale K, Malkova L. GABAA-бөмбөрцгийн амьтдын блокуудыг хориглох нь мозайк дахь бондын ханшийн бууралтад нөлөөлсөн. J Neurosci. 2005; 25: 4577-4586. [PubMed]
  • Yach D, Stuckler D, Brownell KD. Таргалалт ба чихрийн шижингийн дэлхийн тархалтын тархалтын эпидемиологийн болон эдийн засгийн үр дагавар. Nat Med. 2006; 12: 62-66. [PubMed]