Biol Psychiatry. Зохиогчийн гар бичмэл; PMC 2014 Jan 8-д байгаа.
Biol Psychiatry. 2013 May 1; 73 (9): 10.1016 / j.biopsych.2012.11.027.
Нийтэлсэн онлайн байна 2013 Jan 8. doi: 10.1016 / j.biopsych.2012.11.027
PMCID: PMC3885159
NIHMSID: NIHMS537768
Нийтлэгчийн энэ нийтлэлийн эцсийн засварласан хувилбарыг авах боломжтой Biol Psychiatry
Тайлбарыг үзнэ үү “Амьтны загварууд нь хүнсний донтолтыг улам бүр гүнзгийрүүлэн ойлгоход хүргэж байна. Донтолтод амжилттай ашигласан мансууруулах бодисын хэрэглээ амжилтанд хүрэхэд амжилтанд хүрч чадна гэдгийг нотолгоо"In Biol Psychiatry, e10 хуудасны 11-р боть.
Товч
Ерөнхий мэдээлэл
Шилдэг хооллолт нь тархинд мансууруулах бодисын уян хатан шинж чанарыг бий болгодог эсэхийг судлах сонирхолтой байдаг. Гемата-аминобуцикатын хүчил (GABA) систем нь гипоталакийн хоол тэжээлийн системийг өөрчилдөг nucleus accumbens (Acb) бүрхүүл нь хоол тэжээлийг хянах "usurp" -ийг сайтар байрлуулдаг. Гэсэн хэдий ч хоол тэжээлээс үүдэлтэй мэдрэлийн тохируулга энэ системд байгаа эсэхийг мэдэхгүй байна.
арга
Ad-libitum-мутант бүхий хэсэг бүлэгт нь чихэрлэг-өөхний хэрэглээ, махчин амьтдын стресс, эсвэл d-amphetamine (2 эсвэл 10 мкг) эсвэл мк-опиоидын агонист D- [Ala2, N-MePhe4, Gly-ol] -enkephalin (DAMGO, 2.5 μg), дараа нь GABA-ийн Acb shell infusionA agonist, muscimol (10 ng).
үр дүн
Мөөгөнцрийн өдөөлттэй тэжээлээр чихэрлэг өөх тосыг мэдэрдэг. 1-ийн долоо хоногийн туршид хоол тэжээлийн дасгалыг зогсоосоноос хойш мэдрэгжиж байсан 2 долоо хоногт. Амттай өөхөнд илэрсэн хархнууд хоол тэжээлийн дутагдалтай холбоотой тэжээлийн хариу үйлдлийг харуулаагүй байна. DAMGO (2.5 μg) -ийн доторхи Acb бүрхүүлийн нөлөөгөөр дахин давтан хийдэг. Гэсэн хэдий ч, дотогшоо Acb-d-amphetamine infusion (2 or 10 μg) -ийг давтан хийгээгүй, мөн урвуу идэвхитэй (махчинд стресстэй) нь булцимоль мэдрэмжийг өөрчилсөн байна.
Дүгнэлт
Агшин загасны тэжээл нь Acab shell GABA-ийн хариу урвалд хэт мэдрэмтгий байдлыг үүсгэдэг. Энэ нөлөө нь опиоид пептидийг тэжээлээр өдөөгддөг ялгаралтыг хамарна. Өсөн нэмэгдэж буй мэдрэмж, үр дүнгүй болох, катехоламиныг ихэсгэх нь үр дүнг гаргахад хангалтгүй, өлсгөлөнд нэрвэгдсэн тэжээлийн хөтөч хангалтгүй байгааг илрүүлэхэд хангалтгүй байдаг.. Эдгээр дүгнэлтүүд нь Acb-ийн доторхи хүнсний өдөөлтөөс сэргийлсэн шинэлэг хэлбэрийг илрүүлдэг; Хоол хүнсний урамшуулал болон эмийн шагналын хоорондох кроссоверын үр нөлөөг ойлгоход нөлөөлж болох юм.
Өнөөгийн таргалалт "тархвар" -ын томоохон хувь нэмэр болох хүчин зүйл бол таамаглаж буй хямд үнэтэй, өндөр амттай, эрчимтэй тэжээлтэй хоол хүнс юм.1-3). Эдгээр хоол нь донтолтонд нэг төв замыг татдаг учир4-6), тэдний хэрэглээ нь невропатик өөрчлөлтийг хүчирхийлэлд өртсөн мансууруулах бодисын үйлдвэрлэсэнтэй адилтгаж болох эсэхийг тодорхойлох сонирхол ихтэй байдаг. Энэ талаархи хамгийн анхаарал татсан систем бол Допамин ба опиоидын системүүд юм nucleus accumbens (Acb). Зарим бүлэгт ялангуяа элсэн чихэр, эсвэл өөх тосоор баяжуулсан хоол тэжээлийн давтамжид өртсөний үр дүнд нейтротрансмиттерийн динамик, рецепторын мэдрэмж, генийн илэрхийлэлийг эдгээр системд өөрчлөлт оруулж, донтолттой төстэй үйл явцыг санагдуулдаг (7-13).
Мэдрэлийн дасгалын мэдрэлийн хяналтын өөр нэг гол тоглогч бол Acb-localized gamma-aminobutric acid (GABA) систем юм. GABA agonists бүхий Acb бүрхүүлийн мэдрэлийг хүчтэй цочроох нь харханд их хэмжээгээр хооллох хариу урвал үзүүлдэг; Энэ нөлөө нь brai-ийн аль ч хэсгээс илэрдэг мансууруулах бодис өдөөгдсөн гиперфагяны хамгийн тодруулсан хамшинжүүдийн нэг юм.n (14-19). Энэ гиперфаги нь зарим талаар эрчим хүчний балансын зохицуулалтад хамрагддаг пептиди кодлогдсон гипоталамикийн системийг сонгон авах20-22). Цаашилбал, өмнөд Acb бүрхүүл нь зөвхөн GABA-үүдээс үүдэлтэй гедоникийн амтыг идэвхжүүлэх урвалыг дэмждэг цорын ганц telencephalic сайт юм.23). Acb-ийн бүрхүүлийг урдбайн сүлжээнд чухал цэг гэж санал болгосон бөгөөд энэ нь эрчим хүчний балансын системийг идэвхжүүлэх / сэдэлжүүлэх болзошгүй нөхцлүүдтэй уялдуулан (24-26). Эдгээр шинж чанар бүхий сүлжээний зангилаа нь хооллох шалтгаант мэдрэлийн эмгэгийн хувьд маш чухал байршлыг илэрхийлж болох юм. Гэсэн хэдий ч Acb бүрхүүлийн GABA системийг энэ талаар судлаагүй байна.
Энэхүү судалгаанд бидний зорилго бол шагнал урамшуулал, бусчилтаар хооллох давтамжтай туршлагыг Acb бүрхүүлийн GABA системүүдэд мэдрэлийн тохируулга хийдэгийг давтан туршиж үзэх явдал юм. ГАБА-ыг шууд өдөөх замаар тэжээлийн хариу арга хэмжээ авахад тэжээлийн таагүй чихрийн өөх тосны багахан дэглэм нэн хүчтэй гэдгийг бид олж тогтоосонA Acb бүрхүүлд байгаа рецептор. Бид энэхүү дотоод үр дүн, эмийн эмчилгээний механизмыг судалж, орон нутгийн дотоод Acb бүрхүүл opiatergic болон dopaminergic механизмуудыг оролцуулах боломжийг олгодог.
Арга, материал
Субьектууд
Спрас-Доулийн харх (Харлан Лаборатори, Мадисон, Висконсин) нь 300-ээс 325 г-ыг жинлэн жинлэж, хоол хүнс, усыг зар libitum-ийн хүртээмжтэй цэвэр хосоор байрлуулсан (дараа нь тодорхойлон бичсэн туршилтаас бусад) гэрэл ба температурт хяналттай vivarium. Тэдгээр нь 12-h гэрлийн / харанхуй циклд (7: 00 AM дээр байгаа гэрэл) дагуу хийгдсэн. Бүх байгууламжууд болон журмууд нь АНУ-ын Эрүүл Мэндийн Байгууллагуудаас малын ашиг сонирхол, ашиг сонирхлын талаархи удирдамжийн дагуу хийгдсэн бөгөөд Висконсины их сургуулийн Мал аж ахуйн ашиглалт, хэрэглээний хорооноос удирдан зохион байгуулж, баталсан.
Мэс заслын болон байршлын баталгаажуулалт
Acu бүрхүүлийн (23-gauge) хоёр талын зэвэрдэггүй ган хөтөч бүхий каннабулаг стандарт стеротазацийн процедурын дагуу суулгасан (дэлгэрэнгүй мэдээллийг Baldo, Kelley-ээс үзнэ үү)27)]. Интерфейсээс (байрлах миллиметрээр) миллиметрээр + 3.2 (anteroposterior) байсан; + 1.0 (lateromedial); -5.2 гавлын гадаргуугаас (dorsoventral). Туршилтын өмнө 7 хоногийн турш харханд нь харханд хүрэхийн тулд утааны стилетийг тагтан дээр байрлуулсан байна. Туршилтын төгсгөлд каннакийн байршлыг Nissl-stained тархины хэсгүүдийн гэрлийн бичил харуураар харах замаар тодорхойлно (дэлгэрэнгүйг үзнэ үү). Нэмэлт 1). Статистик дүн шинжилгээнээс буруу каннула байрлуулсан хархнууд буурсан байна. Энэ бүлэгт өгсөн бүлгийн хэмжээ буруу байршуулалтыг оруулаагүй субъектуудын эцсийн бүлгийн хэмжээг харуулав.
Эмийн болон микробиологи
Зэвэрдэггүй ган форсунк (30-gauge) нь 2.5 мм-ыг уртасгагч каннулын үзүүрийг өнгөрөхөд хүргэсэн. Хоёр талт даралтын шахуурга нь микродрrive насос ашиглан хийгдсэн. Эм нь минутанд .32 μL - ийн хурдаар цацагддаг. Судасны нийт үргэлжлэх хугацаа 93 sec байсан бөгөөд нэг дуслын эзэлхүүн нь .5 μL байна. Инфляцийг хийсний дараа 1-ийн минутанд инсекторыг солихын тулд инсекторыг цацах боломжтой болсон. Muscimol, D- [Ala2, N-MePhe4, Gly-ol] -enkephalin (DAMGO), d-amphetamine (AMPH) бүгд ууссан .9% ариутгасан давстай.
Тэжээллэг хооллолтын дэглэм
Харх нь өдөрт 30-ийн хоёр өдрийн 5-мин хуралдаан (өглөөний болон үдээс хойш хуралд) илэрдэг. Хоолны асгаралтыг хялбархан цуглуулахын тулд утсан торон шалнаас бусад гэрийн тортой адил тест хийхдээ эдгээр схемүүдийг хийсэн. Өглөөний хурлын үеэр (11: 00-11: 30 AM), чихэрлэг өөх тосыг (туршилтын бүлэг; n = 14) эсвэл стандарт chow (хяналтын бүлэг; n = 14) чөлөөтэй хооллохыг зөвшөөрдөг. Турлайлсан төмсний туршилт (TD 99200) нь 10 ккал / г-ийн энергийн нягтралтай 6.2% сахарозтай богиносгосоноос (дэлгэрэнгүй мэдээллийг үз). Нэмэлт 1). Усан хангамж нь аль аль талдаа боломжтой байсан. Дараа нь тэд гэрийнхээ тороо буцааж, хоол хүнс, усаар чөлөөтэй авчирдаг. Үдээс хойш хуралдаан (3: 00-3: 30 PM), хулганыг шинжилгээний торнууд дээр дахин байрлуулсан боловч хоѐр бүлгийг стандарт chow (болон ус) өгсөн. Ийнхүү туршилтын бүлгийн хархууд сорилтын орчинд идэш тэжээл, стандарт хорхойг аль алиныг нь туршсан байна. Энэ туршилтыг туршилт хийх саванд авахын тулд туршилтын бүлгийг нэгтгэх зорилгоор хийгдсэн. Учир нь chow-ийг туршилтын хоёрдугаар үе шатанд ашигласан. ("Дээжийн орчин дахь бага тунгийн молекулын сорилт" -ыг үзнэ үү). Туршилтын торны хэрэглээ өдөр бүр бүртгэгдсэн байдаг. Стандарт хясаа (Тембел мэрэгчдийн лабораторийн хооллолт), гэрийнхэндээ ус байнга байдаг.
Стрессийн өртөлтийн горим
Энэхүү аргачлал нь 5-өдрийн хоол тэжээлийн хуваарийг дуурайлган, туршилтын бүлэг дэх хархуудn = 11) өглөөний семинар дээр хоол идэхийн оронд идэвхитэй идэвхитэй (махчин стресс) хүлээн авсан. Мог бүрийг өдөр бүр 7 (8 in × 9 in × 5 in) 30 in ferrite (байгалийн хар махны хулгайч) -ын торны дотор байрлуулсан хамгаалалтын металл торны тор болгон байрлуулсан. Хамгаалалтын торнууд нь амьтдыг харах, сонсох, бие биедээ үнэрлэх боломжийг олгодог боловч бие махбодтой холбоо барихыг хориглодог. Энэ түвшин нь сийвэнгийн кортикостерон дааврын түвшинг ихэсгэж мэдэгдэхүйц өсгөж, сэрэмжлүүлэх чадварыг мэдэрдэг.28,29). Хулгайн хяналт (n = 10) нь жижигхэн хамгаалалтын торнуудад байрлаж, шинэ роман руу шилжсэн боловч төвийг сахисан (өөрөөр хэлбэл, ямар ч ferrets), өрөө. 5-min ferret эсвэл төвийг сахисан, дараа нь туршилт болон хяналтын хархыг жижиг катионоос гаргаж аваад нэн даруй Стандарт Plexiglas шинжилгээний тор ("Тарваганы тэжээллэг горим" -ыг үзнэ үү) шинжилгээний өрөөнд төмрөөс эсвэл төвийг сахисан өрөөнөөс ялгаатай , 30-сек session (11: 00-11: 30 AM). Хоол хүнс (стандарт могойн chow), ус чөлөөтэй байсан. Энэ бүхний дараа хулганы бүх гэрийн хулгайд буцаж ирэв. Хоолны дуртай хооллолтын хуваарийг дууриахын тулд бүх хархыг өглөөний цайны адил шинжилгээний торонд (30-3-00 PM өдөр) секундэд харуулсан боловч хараагүй (эсвэл төвийг сахисан) . Дээрх үдэшлэгийн үеэр хоол хүнс, ус чөлөөтэй болсон. Туршилтын ажил дууссаны дараа хархнууд гэрийнхээ тор руу буцаж ирэв.
AMPH дэглэмийг дахин давтана
Энэ дасгал нь 5-өдрийн хоол тэжээлийн хуваарьтай нийцдэг бөгөөд туршилтын бүлгийн хархнууд өдөр бүр өглөөний суух үедээ AMPH-ийн өдөр тутмын Acb shell infusions-ийг хүлээн авдаг. AMPH-ийн доторхи Acb бүрхүүлийн нөлөөгөөр (2 эсвэл 10 μg, n = Тун тус бүрт 11) эсвэл давстайn = 20) нь өглөөний сецлийн турш хархыг шалгах сорьц руу оруулсны дараа нэн даруй өгнө (11: 00-11: 30 AM). Стандарт могойн бут ба усыг энэ хугацаанд чөлөөтэй тараах боломжтой болсон. AMPH-ийн улмаас гиперактив чанар нь эмчилгээний сохроор туршилтын туршилтыг цаг хугацааны түүвэрлэлтийн аргаар ажиглалтын аргаар хянаж байсан. 4 зан чанарын (тор, хөндлөн огтлол, арчилдаг шингээлт, үс засалт) тохиолдолын тоо 20-sec цаг бүр нь 5 мин тутамд хулганыг тус тусад нь савлана. Махчин дарангуйлагчаас авсан хархыг 2-μg AMPH бүлэгт дахин ашиглав.
Бүх хархууд шинжилгээний тор (3: 00-3: 30 PM) -ийг өдөр тутмын хоёр дахь удаагаа авдаг бөгөөд стандартыг нь авалгүйгээр, харин одоогийн эмэнд ямар ч эмчилгээ хийдэггүй. Туршилтын ажил дууссаны дараа хархнууд гэрийнхээ тор руу буцаж ирэв.
Туршилтын орчин дахь бага тунгийн мускимол сорилт
Туршилтын орчинд чихэрлэг өөх тос, махчин амьтдын стресс, AMPH давтамжийг давтан хийсний дараа харх нь давсны болон мускимол (5 ng / .10 μL) хоѐр талын доторхи Acb бүрхүүлийн сорилтыг хүлээн авдаг. Салиныг 6 дахь өдөрт бүх харханд өгдөг (өөрөөр хэлбэл 5-ийн өдрийн 1-ийн эмчилгээг зогсоохоос хойш 5-ийн өдөр), долоо хоногийн өдөр Acb бүрхүүл булцимол хийнэ. Эдгээр өдрүүдэд тус бүр хулганууд нь сорьцын дадлага хийлгэх өдрийн үдээс хойш (3: 00-3: 30 PM) -ийг байрлуулахаас өмнөхөн Acb бүрхүүлийг даруй авсан байна. Өдрүүд ч гэсэн өглөөний хичээл хийгээгүй. Хоол хүнс (стандарт сав) ба ус чөлөөтэй байсан. Инсексийг хэмжиж, сорьцыг дуусгасны дараа хархнууд гэрийн нүхэндээ буцааж өгчээ. Туршилтын орчинд бүх бүлгүүд өмнөх сортын дээжийг авдаг учир хүнсний туршилтын шинэлэг талыг үгүй болгосон. Цаашилбал, бага насны хуухдийн хэрэглээний суурь тувшин доогуур байсан тул булчингийн гаралтай гиперфагигийн хувьд таазны нелеег узуулэх боломж бага байсан.
Хоол тэжээлийн идэвхитэй дэглэмд илэрсэн мэрэгч амьтдын хэсэг (n = 10 чихэрлэг өөх, n = 10 chow хяналт) чихэрлэг-өөхний хуримтлалын протоколын төгсгөлийн дараа 7-ийн нэмэлт давс ба булцимолын уусмалыг хүлээн авсан. Гурав дахь давсны уусмал / булчинд дусаах дарааллыг протоколын төгсгөлийн дараа 14-ийн харханд өгч, түр завсарлаагүй өөх тосыг агуулаагүй.
Давсны уусмалын болон булцимолын уусмалуудын дарааллыг тэнцвэржүүлээгүй (өөрөөр хэлбэл, давсны уусмал түрхэх нь элбэг байдаг) байдгийг тэмдэглэхийн тулд болзошгүй нөхцөлд хооллолтыг хүлээн зөвшөөрч болзошгүй тэжээлийн хариуг давсны сорилтын өдөр илрүүлж болох бөгөөд өмнөх булцимол сорилт. Мөн 10-μg AMPH бүлгийн хувьд 50-ийн нэмэлт булцууны сорилтыг (8 ng) Өдөр XNUMX дээр өгсөн.
Шалгалтын орчин дахь хоол тэжээлийн дутагдалын сорилт
Хэдийгээр эрт дээр дурдсанчлан 5-ийн өдрийн хоолны дэглэмийг харгалзан хооллож байсанn = Холимог өөх тосны бүлгийн хувьд 10, n = 11 нь чагтаарчилсан хяналтын бүлгийн хувьд). Зургаа дахь өдөр бүх амьтад давсны уусмалыг хүлээн авч, стандарт сийрэг, боломжтой усаар (3: 00-3: 30 PM) туршсан. Өглөөний хуралдаагүй байсан. Дараа нь, бүх хархууд нь хүнсний дутагдалтай сорилтыг хүлээн авсан бөгөөд гэрээс нь 18 цагийг туршихаас өмнө (өөрөөр хэлбэл давсны уусмалын өдөр орой гэх мэт). Дараагийн өдөр нь эдгээр хоол хүнс дутагдалтай хархнууд нь Acb shell-ийн давсны уусмалыг өгч, өглөөний суухгүйгээр үдээс хойш туршилтын цагт сорилтын тор (стандарт chow, water present) байрлуулсан. Инсексийг хэмжиж, сорьцыг дуусгасны дараа хархнууд гэрийн нүхэндээ буцааж өгчээ.
DAMGO / Muscimol Cross-Sensitization
2.5-μg DAMGO нь харханд анхны хар тамхи хэрэглэхэд тайвшруулах шалтгаан болдог тул энэ туршилтыг бид арай өөр дизайныг хэрэглэсэн. Энэ нь тайвшрал нь ойролцоогоор 30-ээс 45 мин (90 минутын хувьд идлэг шонхор иддэг). Тиймээс бид 2-ийн нэг өдрийн туршид нэг өдрийн хичээлгүй үдээс хойш сессийг ашигладаг байсан. Ad libitum-maintained могойг ариутгасан аль ч дотроо Acb shell infusions (өдөрт нэг удаа дусаах, өдөр бүр) өгдөг. 9%n = 7) буюу DAMGO (2.5 μg / .5 μL тал; n = 6). Судсаар хийгдсэний дараа 2 h (11: 00 AM-1: 00 PM) дээр хулганыг нэн даруй стандарт chow ба ус руу хандах боломжтойгоор байрлуулсан байна. Дахин давтан эмчилгээ хийснээс хойш дөчин найман цагийн дараа субстратууд нь ариутгасан давсны уусмал дотогш дусааж, 2-ийн стандарт хацар, усаар сорьцлож өгсөн байна. Хоёр хоногийн дараа булцимол (10 ng / .5 μL) -ээр сорж, стандарт хонго, усаар 2-ийн цагт шинжилгээний тор руу дусаахад даруй байрлуулав. Туршилтын өдөр бүрийн хувьд хэрэглээг бүртгэж, хархыг шинжилгээний төгсгөлд даруйхан хархнууд гэрийн нүхэндээ буцааж өгдөг.
Статистикийн дүн шинжилгээ
Туршилтын аргуудыг (хоолны дэглэм, эмийн эмчилгээ, стресс) болон тэдгээрийн хяналт хоорондын ялгааг үнэлэхэд ашиглана. Тохирсон харьцуулалтыг ашиглан вариацын 2 хүчин зүйл (эмчилгээний × өдөр, эмчилгээний түүхийг эмчлэх эмийн асуудал) Альфа нь тавигдсан p <.05. Шинжилгээг StatView програм хангамж (SAS Institute, Cary, North Carolina) ашиглан хийсэн.
үр дүн
Хоол тэжээлийн хариу арга хэмжээг мэдэрч хоол тэжээлийн дутагдлын үе мөчийг таслан зогсоох нь Intra Acb Shell Muscimol
Өглөөний хоолондоо өглөөний цайгаа уухад өөх тос нь 5-өдөр завсарлагааны протоколын явцад хуримтлагдсан [F(4,52) = 13.3; p <.0001; Зураг 1A]. Тав дахь өдөр өөх тос нь 4.9 грамм, 30.4 ккалтай тэнцэх бөгөөд хяналтын бүлгийн 1.8 ккалийн нийт хэрэглээтэй харьцуулахад 5 грамм дундаж байв. Хамгийн чухал нь XNUMX-өдрийн протоколын туршид чихэрлэг өөх тос, chow-ийн бүлгүүдийн хооронд биеийн жингийн ерөнхий ялгаа байхгүй байв.F(1,26) = .3; чухал биш (ns)], биеийн жингийн өдөр тутмын харилцан үйлчлэлгүйF(4,104) = 1.2; ns]. Тиймээс туршилтын бүлгийн хархууд гэрийн катетууд дахь зар libitum chow-ийн хэрэглээг багасгах замаар илчлэгийн хэрэглээг нөхөж чаддаг байна (өөрөөр хэлбэл, чихэрлэг-өөхний хордлогын богино долгион нь таргалалт-шиг нөлөөлөл үүсгэдэггүй). Үдээс хойшхи бүлгийн ярилцлагад хоёр бүлгийг санал болгож байсан бол бүлгийн хоорондох ялгаа байхгүй байсан бөгөөд өдрийн хоол иддэггүйFs = .2-1.3; ns). Тиймээс үдээс хойш өглөөний хоолонд дуртай өөх тос нь үдээс хойш идээшлээр хооллодог хоол тэжээлийн доогуур түвшинд нөлөөлдөггүй.
Энэ завсарлагаанд хамрагдсан протоколыг хэрэгжүүлсний дараа бүх хархууд давстай, булцууны (Acne shell infusions) (10 ng) -ын infusions-ээр урвалд ордог. Амттай өөхөнд хүрч буй хархнууд нь chow-exposed хяналттай харьцуулахад давсны сорилтод өөрчлөгдөх тэжээлийн хариуг харуулаагүй байна. Гэсэн хэдий ч мускимолаас үүдэлтэй хоол хүнс хэрэглэснээр маш их мэдрэмжтэй (хоолны дэглэм эмийн харилцан үйлчлэл [F(1,26) = 13.6, х = .001; Зураг 2 тодорхой харьцуулалтын хувьд]. Усны хэрэглээ нөлөөлөөгүй байна. Дээр үзүүлсэн шиг Зураг 2, чихэрлэг-өөхний дэглэмийн дараа мохиммолын мэдрэмж нь 7-ийн өдрүүд байсаар байна [F(1,18) = 9.3; p = .007]; 14 хоногийн дараа өртсөний дараа мэдрэмжтэй хариу нь буурсан [F(1,14) = 1.6; ns]. Эцэст нь, чихэрлэг-өөхний дэглэмд харшилж буй хархууд 18-цагийн хоол хүнсний дутагдлыг арилгахад чиглэсэн тэжээлийн хариу арга хэмжээ авахгүй байгаа нь тэдний хамаатан садантай харьцуулахад [F(1,19) = .004, ns; Зураг 2].
Acb бүрхүүлийн мом опиоидын рецептор болон GABA рецепторын хоорондох хөндлөн мэдрэмж
Дээр үзүүлсэн шиг Зураг 3, доторх Acb бүрхүүл DAMGO нь "давтан DAMGO" үе шатны 4-ийн шахах өдрүүдэд хүчтэй гиперпаги үүсгэсэн [F(1,11) = 62.3; p <.0001]. Эдгээр давтан эмчилгээний дараа бид хархыг давсны уусмал, мускимолоор сорьсон; Эдгээр бэрхшээлүүдийн хувьд дисперсийн шинжилгээ нь архаг эмчилгээний түүхийн хүчтэй гол үр дүнг авчирсан [F(1,11) = 7.8; p = .018] болон эмийн асуудал [F(1,11) = 12.1; p = .005] боловч харилцан [F(1,11) = 1.4; ns]. Гэсэн хэдий ч Дампо болон давсны группын хооронд төлөвлөсөн сорилтыг хооронд нь харьцуулсан судалгаанаас үзэхэд Acb бүрхүүлийн булчингийн сорилтонд хамрагдсан хоол хүнс нь ДАГАМ-ын эмэнд харшилтай хархтай харьцуулахад нэлээд өндөр байв (p <.05) гэхдээ давсны уусмалд үзүүлэх хариу арга хэмжээ нь бүлгүүдийн хооронд ялгаатай байсангүй.
Мускимолын хэт мэдрэмтгий бус байдал, давтан даралт, завсарлагааны дараа AMPH Infusion
Мускимол дээр хариу урвал үзүүлж байсан махчин амьтдын хордлогын нөлөөг туршиж, AMPH эмчилгээг давтан туршиж байсан хоёр туршилтыг хийсэн. Нэгдүгээрт, хулганууд нь 5-өдрийн завсарлагасан махчин амьсгалд өртөх горимыг дагалдан дараа нь Acb бүрхүүлийн давс ба булцимол (10 ng) -ийн сорилтуудыг давсан. Дээр үзүүлсэн шиг Зураг 4, стресс илрүүлэгчийн энэ түүх нь дараагийн булцимол сорилтуудад тэжээлийн хариу үйлдлийг өөрчлөхгүй [F(1,19) = 1.1, ns]. Дараа нь ижил могойг өдөр тутмын доторх Acb бүрхүүлийн AMPH инсулины (5 μg) өдрийн 2-ийн горимд хамруулсан. Хүлээгдэж байснаар AMPH нь давсны цэвэршүүлсэн хархыг бодвол торны хөндлөн огтлолын, өсгөх, чиглүүлэх, засах, засах,F(1,22) = 53.9; p <.0001; Зураг 5A], тунг зан үйлийн тодорхой гэж тодорхойлсон. AMPH эмчилгээнд цочмог халдварын эмчилгээ хийлгээгүй [эмчилгээний × өдрийн харилцан үйлчлэл: F(4,76) = .5, ns; өгөгдөл харуулаагүй]. Туршилтын AMPH буюу давсархаг эмчилгээний үе шатыг дуусгасны дараа бүх хархууд Acb бүрхүүлийн давс, булцимол бүхий урвалаар соригддог. AMP нь мускимол өдөөгдсөн тэжээлд мэдрэг байдлыг ихээхэн өөрчилсөнгүй (Зураг 5B). Урьдчилан сэргийлэх эмчилгээний үр дүнгийн нөлөө [F(1,19) = 3.6; p = .02]; Гэсэн хэдий ч төлөвлөсөн харьцуулалтууд нь энэхүү харилцан үйлчлэл нь AMPH группын давсны болон булцимолын сорилтуудад хариу үйлдэл үзүүлснээс ихээхэн хамааралтай байгааг илрүүлсэн (p = .0009). Гэсэн хэдий ч булчингийн сорилтонд хамрагдсан давсны болон AMPH бүлгийн хооронд ямар нэгэн ялгаа байхгүй (p = .11).
AMS-ийн мэдрэмтгий байдалд AMPH-ийн олон удаагийн инфляцийн олон нөлөөг судалж үзэх (AMPH туршилтанд даралттай байсан хархууд дахин ашиглагдаж байсан бөгөөд өмнөх стресс туршлага нь AMPH-ийн хариуг өөрчилсөн байж болох юм), хоёр дахь туршилтыг генийн өөр бүлэгт хийсэн Судлаачид 5-ийн (10 μg) урвалын доторхи Acb бүрхүүлийн бэлдмэлийн 10-ийн дэглэмийг (50 μg), дараа нь Acac бүрхүүлийн сорилт, давстай булчин, хоѐр тунг булчин (XNUMX болон XNUMX ng) -ийг хэрэглэсэн. Дахин хэлэхэд, AMPH индукцийн хариу үйлдлийн дараа хүчтэй цочмог хөдөлгүүрийн идэвхжилтийг ажигласан [F(1,22) = 83.7; p <.0001; Зураг 6], харин хооллолтонд ямар нэгэн нөлөө үзүүлэхгүй [F(4,76) = 1.7, ns]. Эдгээр хархнууд 10-ng эсвэл 50-ng-Acb-ийн бүрхүүл мутацимээр соригдоход тэдгээр нь мэдрэмтгий тэжээлийн хариуг үзүүлэх боломжгүй [F(2,38) = 1.4; ns]. Эерэг хяналтаар AMPH бүлгийн хархууд 5-ийн өдрийн чихэрлэг өөх горимд (болон давсны бүлгийн могойн дэглэмийн горимд) харагдана; Дараа нь бүх хархнууд 10-ng muscimol-ийн доторх Acb бүрхүүлийн дусалтанд орсон байдаг. Бид чихэрлэг-өөх тосд өртсөний дараа эдгээр харханд мэдрэмтгий булцимол тэжээлийг ажиглаж байна [F(1,19) = 5.8; p = .027; оруулах, Зураг 6], AMPH-ийн давтамжийг давтан хийсний дараа мэдрэгжүүлсэн хархнууд нь чихэрлэг өөх тосд өртсөний дараа мускимол мэдрэмжийг хөгжүүлж, илэрхийлэх чадвартай болохыг харуулж байна.
Каннулагийн байрлал
Зураг 7 Энэ судалгаагаар бүх туршилтын үр дүнгүүдийн каннабагийн байршлын зураглалыг харуулсан. Зураг дээр харагдаж байгаа шиг байршлын дийлэнх нь (95%) нь Acb хясааны өмнөд талыг, түүний дотор алсад орших салбарыг багтаасан байна. Хадгалалтын тавных нь нурууг бүрхүүлийн хязгаарын дунд цэг хүртэл бууруулсан бөгөөд энэ нь хамгаалалттай төстэй зан үйлийг бий болгодог бүсэд саад тотгор учруулдаг салбар18). Эдгээр бүс дэх байрлалыг бүх туршилтууд дээр жигд төлөөлж байсан ба анеропотропопрографийн тэнхлэгт байршлын хувьсал өөрчлөгдсөнөөс зан үйлд эсвэл эм зүйн үр нөлөөг системчилсэн ялгаагүй байв.
хэлэлцүүлэг
Энэхүү судалгаагаар бид тархинд тэжээлээр өдөөгдөж буй дасан зохицох шинэ төрлийг харуулсан. Хэрэглээний сахар-өөхний хэрэглээ тасалдсан нь Acb бүрхүүлийн бага тунгийн булчингийн сорилоор өдөөгдөж буй тэжээлийн нөлөө; Мэдрэмтгий нөлөө нь гүрвэлийн булцууг тав дахин ихээр үйлдвэрлэсэнтэй төстэй. Энэ хэт мэдрэмтгий байдал нь завсрын чихэрлэг өөхөн өртөлттэй холбоотой нийтлэг мэдрэмж буюу байгаль орчны төрөлжүүлэлтээс үл хамаарах үр дагавар биш юм. Иймээс өдгөө хүчтэй сэтгэлийн хөдлөл (завсарлагаат стресстэй өртөлт), урам зориг өгөх эерэг утгатай (Intro-Acb shell AMPH)30-33) нь булцуугаар өдөөгдсөн тэжээлийг мэдрэхэд хангалтгүй байсан. Үүний эсрэгээр туршилтаар мэдрэх-индукцийн фазын үед тэжээл өгч буй булчингийн Дамго хэмээх инфусзаци нь мускимол дээр хүчтэй мэдрэмж төрүүлдэг. Тиймээс, чихэрлэг-өөхний хэрэглээний нийтлэг шинж чанар, ми-опиоидоор өдөөгдсөн саармагжуулалт нь GABA-ийн мэдрэмжийг индукцэд шилжүүлэхэд зайлшгүй шаардагддаг. Энэ нь шууд утгаараа чихрийн болон өөх тосыг тодорхойлоход зориулж зохион байгуулалттай, эсвэл өөх тосыг агуулдаг нь булцууны мэдрэмжийг хөгжүүлэхэд зайлшгүй биш гэдгийг харуулж байна. Үүний оронд ерөнхий өдөөгч механизм нь гадны DAMGO-ийн удирдлаган дор эсвэл Адомбо-опиоидын пептидийн аргаар боловсруулсан Acb бүрхүүлд μ-опиоидын дохиоллыг давтан хийж болно.
Энэ үүднээс Acb-опиоидын рецепторыг Acb-ийн түвшинд өдөөх нь опиоид-мэдрэмжийг нэмэгдүүлдэг ба дараагийн давсны сорилтонд сөргөөр нөлөөлдөг тэжээлийн хариу урвалыг бий болгодог34). Эдгээр үр нөлөө нь dopamine-independent (35), бусад Acb-localized, мо-опиоид-зуучлалын процессууд нь гононик амтыг идэвхжүүлэх30,36,37). Ерөнхийдөө, мускимол өдөөгдсөн тэжээлийг мэдэрч мэдрэхийн тулд AMPH-ийн давталтыг удаашруулаагүй эдгээр үр дүнгүүд нь тохирч байна; Тиймээс опиоид-ГАБА-ийн хөндлөнгийн мэдрэх чадвар нь Acb-ийн доторхи dopamine-бие даасан мэдрэлийн тохируулга юм. Сонирхолтой нь DAMGO-ийн эмэнд харшлах сорилтыг даван туулахын тулд болзолт тэжээлийн хариу арга хэмжээ авахыг бид ажигласангүй. Гэхдээ опиоидын болзошгүй тэжээлийн үр нөлөөг индикатороор тайлбарлах нь хувьсч байж болох ба дахин давтагдах эмчилгээг шаарддаг (В.Бакси, хувийн харилцаа, зургадугаар сарын 2012). Үүний зэрэгцээ, болзошгүй тэжээлийн үр нөлөөг (наад зах нь, давсны сорилтоор илэрч чадах нэг нь) опиоид-Габагийн хөндлөнгийн мэдрэмжийг илэрхийлэхэд шаардлагагүй. Түүнчлэн бид үдээс хойшхи бүлээн дэх сахар-өөхтэй харшилтай, эсвэл давстай эсвэл өлсгөлөнгийн сорилын хариу арга хэмжээ авахад анхаарал хандуулдаггүй байсан нь мэдрэмжтэй тэжээлийн хариу арга хэмжээ авах механизмд зарим талаар тодорхой харагдана.
Aceb бүрхүүлийн мускимол ба бусад амин хүчлүүдээр үүсгэгдсэн тэжээлийн хэвийн мэдрэлийн механизм нь AMPA-mediated excitatory болон GABA-mediated дарангуйлалын тэнцвэржүүлэлтийг дунд зэргийн гялбааны мэдрэлүүд рүү шилжүүлэх явдал юм. Цэвэр нөлөө нь эдгээр мэдрэлийн үйл ажиллагааг багасгахад, GABA-mediated саатуулах эсвэл AMPA төрлийн глютаматын рецепторыг хориглосноор хүчтэй гиперфаги үүсдэг. (14,23,38,39). Тиймээс бидний үр дүнгийн талаархи тайлбарыг тайлбарлах нь мо-опиоидын рецепторыг дахин дахин идэвхжүүлэх явдал юм (Дамго эсвэл ДОГО-ыг гаднаас нь удирддаг), GABAA хүлээн авагчийн эмзэг байдал, эсвэл GABA-зуучаар хориглох босго нь илүү хялбар болохын тулд урамшуулалт /. Дахин давтан опиоидын агонист (морфин) эмчилгээ нь энэ чиглэлд тодорхой нөлөө үзүүлдэг. Жишээ нь GABAA симпозомууд дээр холбох сайтууд ба булцимол-идэвхжүүлсэн хлоридыг40), GABA-ийн нэмэгдэлA Acb бүрхүүлийн хувьд δ-дэдunit илэрхийлэл41), Acb бүрхүүлийн доторх AMPA рецепторуудын GluR1 дэд бүлгийг нэвтрүүлэх42). Эдгээр механизмууд (эсвэл тэдгээрийн хослол) нь Acb бүрхүүлийн түвшинд булцимол-өдөөгдсөн мэдрэлийн дарангуйлалд хэт мэдрэмтгий байдлыг үүсгэдэг. Гэсэн хэдий ч бусад тайлбарууд боломжтой; Жишээлбэл, Acb-бүрхүүл-зуунд хооллож буй зан үйлийг илэрхийлдэг ("хажуугийн гипоталамус" гэх мэт) сүлжээнд "гаралт" зангилааны дотор мэдрэлийн тохируулга байж болно. Үүнийг шалгахын тулд нэмэлт судалгаа шаардлагатай.
Эдгээр олдворуудыг эмнэлзүйн ач холбогдолтой гэж үзэх нь сонирхолтой байж болох юм. Acb бүрхүүлд байгаль орчны болзошгүй нөлөөнөөс болж үүсч буй мэдрэлийн эсийн хэт мэдрэг байдал нь мөөгөнцрийн тэжээлийн давтагдах "binge". биЭнэ нөхцөлд GABA өөрчлөлт нь цаашдын алдаатай зан үйлийн урамшууллын механизмыг илэрхийлж болно. Бидний үр дүн хүнсний урамшуулал, хүчирхийллийн зарим эмүүдийн хоорондын "кроссовер" үр нөлөөг ойлгоход нөлөөлж болно. Нэг тодотгол нь архи (EtOH) бөгөөд түүний үр дагавар нь Acb (μ-opioid болон GABA)43-45). Сонирхолтой нь, зарим судалгаагаар хоол хүнс хэрэглэж, архинд донтох, артерийн артерийн хэрэглээг судлах зэрэг нийгэмлэгүүдийн холбоог мэдээлсэн (сонирхолтой)46,47). Амьтны судалгаанд GABA буюу опиоид рецепторт хоригдсон Апб бүрхүүл нь EtOH хэрэглээг багасгах [48,49), гэхдээ Статфорд ба Виршашейшн нарыг үзнэ үү (50), ба гайхалтай, EtOH нь өөрөө Acb-ийн бүрхүүлд шууд зохицуулагддаг (51). Цаашилбал, эерэг цартахлын Томографийн судалгаагаар Acb-д μ-опиоидын дохиолол нь согтууруулах ундаа хэрэглэдэг52). Cellular түвшинд Acb shell-localized GABA-ийг харуулсан байнаA δ дэд бүтцийг агуулсан рецепторууд нь бага тунтай EtOH хэрэглээний зан үйлийн нөлөөг өөрчилдөг (53); Өмнө дурьдсанчлан, энэ дэд нэгжийн генийг илэрхийлэх нь Acb бүрхүүлд давтагдах μ-опиоид рецептороор өдөөгдөнө (41). Тиймээс EtOH уух эсвэл чихэрлэг EtOH ундааны хэрэглээнд мо-опиоидын пептидийг арчиж идэх боломжтой болох нь (залуучууд архи уухаар зах зээлд гаргадаг) нь опиоид хамааралтай невропатапations Acb бүрхүүлийн амин хүчилтэй кодлогдсон хэлхээн дэх. Энэ таамаглал нь таамаглал боловч эмзэг бүлгийн хүмүүсийн тархины урамшууллын системд GABA-ийн мэдрэг чанар нь хоол хүнсний хишиг болон EtOH-ийн хэрэглээг нэмэгдүүлэх үүднээс амтат хоолыг "гарцын эм" болгон ашиглах боломжийг бүрдүүлдэг.
Нэмэлт материал
Нэмэлт файл
Талархал
Энэхүү ажил нь Эрүүл мэндийн үндэсний институт (Grant Nos), DA 009311 болон MH 074723 дэмжлэгтэйгээр явагдсан. Орегон муж улсын Портланд хот дахь Хоолойн зан үйлийн судалгаа шинжилгээний нийгэмлэгийн 2009 хуралд хийсвэр хэлбэрээр эдгээр өгөгдөлүүдийн нэг хэсгийг танилцуулсан.
Хөл тэмдэглэл
Судлаачид биоанагаахын санхүүгийн сонирхол эсвэл ашиг сонирхлын зөрчилдөөнийг мэдээлдэггүй.
Нэмэлт материал Энэ нийтлэлд дурдагдсан зүйл онлайн байна.
Ашигласан материал
;