Жусси Жокинен, Адриан Э.Бостром, Андреас Чатциттофис, Диана М. Цукулете, Катарина Гёрц Өберг, Жон Н.Фланаган, Стефан Арвер, Helgi B. Schiöth
DOI: http://dx.doi.org/10.1016/j.psyneuen.2017.03.007
онцлох үйл явдлууд
- • Гиперексуал эмгэг бүхий өвчтөнүүд CRH генийн нэг хэсэгт метилляцийн түвшин буурсан.
- • Гиперексуал эмгэг бүхий өвчтөнүүд эрүүл сайн дурын ажилтнуудтай харьцуулахад өндөр (TNF) -α түвшин өндөр байв.
Товч
Гиперексуал эмгэг (HD) нь парафил бус бэлгийн дур хүслийн эмгэг, албадмал байдал, импульс ба зан үйлийн донтолтын бүрэлдэхүүн хэсгүүдээр тодорхойлогддог бөгөөд DSM 5-т оношлогоо болгон санал болгосноор нийтлэг нейротрансмиттерийн систем ба дарангуйлагдсан гипоталамус-гипофиз зэрэг мансууруулах бодисын хэрэглээний эмгэгүүдтэй давхцаж байдаг. -раденаль (HPA) тэнхлэгийн функц. 67 HD эрэгтэй өвчтөнүүд ба 39 эрэгтэй эрүүл сайн дурын ажилтнуудаас бүрдсэн энэхүү судалгаанд бид HPA-тэнхлэгтэй CpG-сайтуудыг тодорхойлохыг зорьсон бөгөөд үүнд эпигенетик профайлын өөрчлөлт нь хэт гиперексуал байдалтай холбоотой байдаг.
Illumina Infinium Methylation EPIC BeadChip ашиглан геномын өргөн хүрээний метилляцийн загварыг 850 K CpG сайтын метилляцийн төлөв байдлыг хэмжсэн болно. Шинжилгээ хийхийн өмнө дэлхийн ДНХ метилляцийн загварыг стандарт протоколын дагуу урьдчилан боловсруулж, цагаан эсийн эсийн гетероген байдалд тохируулсан. Бид дараах HPA-тэнхлэгтэй холбосон генүүдийн транскрипцийн эх цэгийн 2000 bp-д байрласан CpG сайтуудыг оруулсан: Кортикотропин ялгаруулдаг гормон (CRH), кортикотропин ялгаруулдаг гормоныг ялгаруулдаг уураг (CRHBP), кортикотропин ялгаруулдаг гормон рецептор 1 (CRHReNNone). рецептор 1 (CRHR2), FKBP2 ба глюкокортикоид рецептор (NR5C3). Бид метилляцийн M-утгын олон шугаман регрессийн загварыг хийж, сэтгэлийн хямралыг тохируулах, хэт мэдрэг байдлын категорийн хувьсагч болгож дексаметазон дарангуйлах байдал, TNF-альфа ба IL-6-ийн түвшингийн түвшин, Хүүхдийн гэмтэл.
Шинжилгээнд хамрагдсан 76 бие даасан CpG сайтын дөрөв нь CRH, CRHR0.05 ба NR2C3 гентэй холбоотой нэрлэсэн утгатай (p <1) байв. Cg23409074 –-ийн дээд урсгалын 48 bp транскрипт эхлэх сайт CRH-ийн ген - FDR-аргыг ашиглан олон удаа шинжилгээ хийсний дараа гиперсексуал өвчтөнүүдэд ихээхэн гипометилатлагдсан байсан. Cg23409074-ийн метилляцийн түвшин нь 11 эрүүл эрэгтэй хүний бие даасан кохорт үүссэн CRH генийн генийн илэрхийлэлтэй эерэг хамааралтай байв. Тодорхойлсон CRH сайт дахь метилляцийн түвшин, cg23409074, тархины цус, тархины дөрвөн бүс хооронд нэлээд хамааралтай байсан.
CRH нь донтох процесст гол үүрэг гүйцэтгэдэг тархины мэдрэлийн эсийн стрессийн хариу урвалын чухал бүрэлдэхүүн хэсэг юм. Бидний үр дүн нь эрэгтэй хүний гиперсексуал эмгэгтэй холбоотой CRH генийн эпигенетик өөрчлөлтийг харуулж байна.
хэлэлцүүлэг
Энэхүү судалгаагаар гиперексуал эмгэг бүхий эрэгтэй өвчтөнүүдэд CRH генийн транскрипт эхлэх цэгийн 23409074 bp-ийн дээд хэсэгт байрлах метилляци (cg48) газарт метилляцийн түвшин буурсан болохыг олж тогтоосон. Цаашилбал, энэхүү метилляци нь эрүүл эр хүний бие даасан кохорт үүссэн CRH генийн илэрхийлэлтэй харьцангуй эерэг хамааралтай байв. Бидний олж мэдсэнээр энэ бол гиперексуал эмгэгтэй холбоотой эпигенетик өөрчлөлтийн анхны тайлан юм. Бид 850K CpG-ийн сайтууд бүхий геномын өргөн хүрээтэй метилляцийн чипүүдийг ашигласан, Гэсэн хэдий ч гиперексуал эмгэг бүхий эрчүүдэд HPA-ийн дарангуйлах талаар бидний эртний олдвор дээр үндэслэсэн болно (Chatzittofis нар., 2016), бид HPA тэнхлэгийн нэр дэвшигчийн ген дээр зорилтот хандлагыг хэрэглэв.
CRH бол тархины мэдрэлийн эсийн стрессийн хариу урвалыг зохицуулах, зан төлөв, автономит мэдрэлийн системийг өөрчлөх (Arborelius et al., 1999), түүнчлэн нейропластик байдалд чухал үүрэг гүйцэтгэдэг (Regev & Baram, 2014). Донтолтын невробиологийн хүрээнд үүссэн гиперсексуал эмгэгийг харгалзан CRH нь донтолтын процесст гол үүрэг гүйцэтгэдэг болохыг тогтоосон (Zorrilla et al., 2014). Мэрэгч амьтдын загварт CRF систем нь донтолтыг төв өргөтгөсөн амигдал дахь үйлдлээр өдөөж, сэтгэлийн түгшүүртэй төстэй зан байдал, шагнал урамшуулал, мансууруулах бодисыг бие даан захирах, стрессээс үүдэлтэй мансууруулах бодис эрэлхийлэх зан үйлийг бий болгодог (Zorrilla et al., 2014). Цаашилбал, medial prefrontal cortex дахь CRF мэдрэлийн эсүүдийг идэвхжүүлснээр HD-ийн эмгэгүүд ажиглагдах хяналтыг алдахад нөлөөлж болзошгүй юм. Мансууруулах бодисын архаг хэрэглээ нь гиперактив HPA тэнхлэгт хүргэдэг ба ACTH түвшин нэмэгддэг бол ИТХ нь мансууруулах бодис хэрэглэхгүй байх үеийн стресст үзүүлэх сөрөг нөлөөлөлд хариу үйлдэл үзүүлэх гол үүрэг гүйцэтгэдэг болохыг харуулсан болно (Kakko et al., 2008; Koob et al., 2014). Үүнтэй адил гипераксуал HPA тэнхлэг нь ACEX-ийн түвшин өндөр, гипер сексуал эмгэгтэй эрэгтэй өвчтөнүүдийн CRH генийн эпигенетикийн өөрчлөлт нь хэт дур хүсэл, дахилтын тойрог үүсгэж, сэтгэл хөдлөлийн шинэ сөрөг аллостатик байдал үүсгэж, хэт сексийн зан авирыг үр ашиггүй хүчин чармайлтаар хадгалж үлдэх болно. дисфорик сэтгэл хөдлөлийн байдлыг нөхөх. Дисфорит сэтгэлийн байдал, эсвэл стресстэй амьдралын үйл явдлын хариуд бэлгийн уран зөгнөл, хүсэл эрмэлзэл, зан авирыг давтан хийх нь хэт бэлгийн харьцааны эмгэгийн оношлогооны шалгуур үзүүлэлтүүдийн гол шинж тэмдэг юм (Кафка, 2010). CRH генийн гипометилжилтын үр дүнгээс харахад метиляцийн байршлын хосыг холбосон болно холбоотой байсан бие даасан когорт генийн илэрхийлэлтэй бол молекулын түвшинд гиперексуал эмгэг бүхий эрэгтэй өвчтөнд HPA тэнхлэгийн дисрегуляцийг урьдчилж тогтоосон үр дүнг нэмж оруулав. Героин өөрөө удирдах зан үйл нь амьтны загварт метилляцийн шилжилтээр хэсэгчилсэн зохицуулсан CRH дохионы генийн илэрхийлэлтэй холбоотой байв (Макфаллс нар., 2016), сурталчлагч метилляци нь CRH-ийн илэрхийлэл хэв маягт нөлөөлж байгааг мэдээлсэн (Чен нар, бусад.) 2012 хувилбар). Гэсэн хэдий ч CRH генийн локал дахь метилляцийн ялгааны хэмжээ (cg23409074) харьцангуй бага байсан (дундаж ялгаа ойролцоогоор 1.60%), мөн физиологийн хамаарал метилляцийн нарийн өөрчлөлтийг бүрэн тайлбарлаагүй болно. Гэсэн хэдий ч уран зохиолын тоо улам бүр нэмэгдсээр байна нарийн генийн транскрипт, орчуулгын үр дагаврыг санал болгодог метилляцийн өөрчлөлт (1-5%), ялангуяа сэтгэл гутрал гэх мэт олон үйлдмэл синдромуудад шизофрени (Leenen нар, бусад. 2016).
Энэхүү судалгаанд бид сэтгэлийн хямрал, DST дарангуйлах байдал, CTQ нийт оноо, TNF-альфагийн плазмын түвшинг харгалзан үзээд HPA-тэнхлэгтэй генийн метилляци ба гиперексуал эмгэгийн хоорондын холболтын дүн шинжилгээг авч үзсэн болно. Байна. Сонирхолтой нь, гиперсексуал эмгэг бүхий өвчтөнүүд эрүүл сайн дурынхтай харьцуулахад (TNF) -α түвшин харьцангуй өндөр байсан (Jokinen et al., 2016). Үүнд глюкокортикоид ба үрэвслийн хоорондох харилцан үйлчлэл, TNF-альфа дахь бүлгийн ялгаа өвчтөн ба эрүүл хяналт хоорондын IL-6 түвшинг харгалзан үрэвслийн тэмдэглэгээг ковариат болгон ашигласан бага түвшний мэдрэлийн үрэвслийн болзошгүй хүндрэлийг харгалзан үзэх. Дархлаа дарангуйлах нь сэтгэлийн хямрал, хоёр талт эмгэг, шизофрени зэрэг хэд хэдэн сэтгэцийн эмгэгийн эмгэгийг үндэслэн эмгэг судлалд чухал ач холбогдолтой (Данзер нар, бусад. 2008). Бага зэргийн мэдрэлийн эсийн үрэвсэл нь HPA тэнхлэгийн доройтол (Horowitz нар., 2013) бүхий өвчтөнүүдэд ихэвчлэн ажиглагддаг бөгөөд үрэвслийн таамаглал нь сэтгэц-мэдрэлийн иммунологийн дисфункц (Zunszain et al. 2013) -ийн үүргийг онцолдог. Үрэвсэл, глюкокортикоид дохио нь ижил бүтэц, процесс дээр бие даан үйл ажиллагаа явуулдаг тул шууд харилцан үйлчлэлгүйгээр нэмэлт гэмтлийн үр нөлөөг үзүүлдэг; HD-ийн энэхүү когорт эрэгтэй өвчтөнүүдэд HPA-тэнхлэгийн дарангуйллын үл хамааран эрүүл эрэгтэй сайн дурын ажилтнуудтай харьцуулахад TNFα түвшин өндөр байсан (Jokinen et al. 2016). As урьд өмнө мэдээлсэн (Chatzittofis нар, 2016), антидепрессант эм, сэтгэлийн хямрал зэрэг шинж тэмдэг илэрдэггүй энэхүү судалгааны популяц дахь HPA-ийн үйл ажиллагааны хэмжүүртэй холбоотой.
Цаашилбал, энэхүү судалгаанд өвчтөнүүд эрүүл хяналттай харьцуулахад хүүхдийн амьдралын эрт үеийн бэрхшээлүүд илүү их бүртгэгдэж, хүүхдийн гэмтлийн эпигеномд мэдэгдэж байсан нөлөөг харуулсан тул бид регрессийн загварт бага насны гажигтай нөлөөг харгалзан эрт амьдралын бэрхшээлийг ашигласан болно. метиляцийн хэв маягийн гэмтэл. Амьдралын эрт үеийн бэрхшээлтэй холбоотой HPA тэнхлэгийн зохицуулалт нь эмзэг байдлыг илэрхийлж, хүүхдийн зовлон бэрхшээлийн үр дагаврыг нөхөх хүчин чармайлт (Heim et al. 2008), эрт амьдралын бэрхшээл нь HPA тэнхлэгтэй холбоотой генүүдийн эпигенетик өөрчлөлттэй холбоотой (Turecki & Meaney, 2016).
Гиперексуал эмгэгийн талаархи ойлголт нь маш их маргаантай байгаа бөгөөд оношийг DSM-5-т оруулаагүй ч судалгааны талбар нь гиперексуал эмгэгийн санал болгож буй оношлогооны шалгуур үзүүлэлтүүдийн найдвартай байдал, найдвартай байдлыг өндөр түвшинд харуулж байна. , 2012) -ийг авна уу.
Судалгааны давуу тал бол харьцангуй нэгэн төрлийн өвчтөний гиперексуал эмгэгийг нарийн оношлох, эрүүл сайн дурынхны насны бүлгийн хяналтын бүлгийн, одоогийн болон өнгөрсөн сэтгэцийн эмгэггүй, түүнчлэн томоохон сэтгэцийн эмгэгийн гэр бүлийн түүх, хүнд гэмтлийн туршлагагүй юм. Үүнээс гадна бага насны хүүхдийн зовлон шаналал, сэтгэл гутрал, мэдрэлийн үрэвслийн маркер, дексаметазоны шинжилгээний үр дүн зэрэг хүндрэл бэрхшээлийг авч үзэх нь хүч чадал гэж үзэж болно.
Зарим хязгаарлалт: амьдралын эхний үеийн гажигийн тухай тайлан, судалгааны хөндлөн огтлолын тайлан зэрэг нь шалтгаан шалтгааны талаар дүгнэлт өгөхийг зөвшөөрдөггүй. Цаашилбал, энэ нь гиперексуал эмгэг бүхий эрчүүдэд эпигеномик шинж тэмдгийг судалж буй анхны судалгаа тул бидний хийсэн судалгааг HD сэдвийн бие даасан бүлэглэлд хувилах нь ач холбогдолтой байх болно. Нэмж дурдахад, cg23409074 нь CRH генийн генийн харьцааг эрүүл хяналттай харьцуулахыг харуулсан боловч энэ нь HD сэдвүүд болон өөрчлөлтөд хэр зэрэг нөлөөлж болохыг хараахан харуулаагүй байна. CRF хэмжүүр нь уг судалгаанд үнэ цэнэтэй байх байсан. HD-тэй эрчүүдэд CRH-ийн илэрхий ялгавартай байдлын илэрхийлэлийг судлахын тулд нэмэлт судалгаа хийх шаардлагатай байна. An Цусны CRH бүрэлдэхүүн хэсгийн метилляци нь тархинд үзүүлэх нөлөөг тусгасан эсэх нь чухал асуулт юм. Бүх цус, тархины хоорондох метилляцийг харьцуулахын тулд найдвартай хэрэгслийг ашиглан метилляцийн түвшинг тогтооно тодорхойлогдсон CRH сайт болох cg23409074 нь цус болон дөрвөн өөр хоорондоо харьцангуй хамааралтай байв Тархины бүсүүд, стрессийн хариу урвалын гол зохицуулагч, prefrontal cortex-ийн хамгийн сайн хамааралтай байдаг. Энэ нь бүхэл цусанд ажиглагдсан дифференциал метилляцийн төлөвийг бий болгоход дэмжлэг үзүүлдэг тархины тодорхой бүсэд тохиолддог өөрчлөлтийг тусгасан болно. Цаашилбал, метилляци ба илэрхийлэлийн холболтын шинжилгээг эрүүл сайн дурынхны харьцангуй бага бүлэгт хийсэн бөгөөд Пирсоны харьцуулалтаар бус, бат бөх загварт чухал ач холбогдолтой байв. Энэхүү зөрчилдөөнтэй үр дүнг жижиг хэмжээтэй тохиолдолд бат бөх шугаман загваруудыг ашиглах, аливаа зөрүүтэй үр дүнд хүргэж болох өгөгдөл дэх гаднах байдал эсвэл гетеросцетик байдлыг тооцохыг зөвлөж байна гэж тайлбарлаж болно (Joubert et al. 2012). Нэмж дурдахад, корреляцийн дүн шинжилгээг бие даан хийх замаар бид хоорондын ялгаатай байдлаас болж эвлэрэх магадлалыг эрс багасгадаг. Бусад тооцоолоогүй байж болзошгүй эвлэрэх хүчин зүйлүүд нь метилляцийн өөрчлөлт, жишээлбэл хоолны дэглэм эсвэл прандиаль мужуудад нөлөөлдөг (Раск-Андерсен нар, бусад.) 2016) үгүй DST-ийн үеэр дексаметазоны плазмын концентрацийг хянах (Menke нар. 2016).
Эцэст нь хэлэхэд эпигенетикийг бид оллоо төлөв Донтох нейробиологийн тухай уран зохиолуудтай холбогддог CRH ген, гиперсексуал эмгэг бүхий эрчүүдэд гиперексуал эмгэгийн эмгэг жамыг биологийн механизмыг арилгахад хувь нэмэр оруулдаг.
;