Methamphetamine jaġixxi fuq subpopolazzjonijiet ta 'newroni li jirregolaw imġieba sesswali fil-firien irġiel (2010)

Newroxjenza. 2010 Mar 31; 166 (3): 771-84. Doi: 10.1016 / j.neuroscience.2009.12.070. Epub 2010 Jan 4.

Frohmader KS, Wiskerke J, Wise RA, Lehman MN, Kessaħ LM.

sors

Dipartiment ta 'l-Anatomija u l-Bijoloġija Ċellula, l-Iskola ta' Schulich tal-Mediċina u d-Dentistrija, l-Università ta 'Ontario tal-Punent, Londra, FUQ, il-Kanada, N6A 5C1.

Astratt

Methamphetamine (Meth) huwa stimulant ta 'dipendenza qawwija. L-abbuż tal-meta huwa komunement assoċjat mal-prattika ta 'mġiba ta' riskju sesswali u prevalenza akbar tal-Virus ta 'l-Immunodefiċjenza Umana u l-utenti tal-Meth jirrapportaw ix-xewqa sesswali, tqanqil, u pjaċir sesswali. Il-bażi bijoloġika għal dan ir-rabta sess-droga mhix magħrufa. L-istudju attwali juri li l-għoti ta ’Meth fil-firien irġiel jattiva newroni fir-reġjuni tal-moħħ tas-sistema mesolimbika li huma involuti fir-regolazzjoni ta’ l-imġiba sesswali. Speċifikament, Meth u tgħammir ta 'ċelloli ko-attivati ​​fin-nukleu accumbens qalba u qoxra, amiggala basolaterali, u kortiċi ċingulata ta' quddiem. Dawn is-sejbiet juru li b'kuntrast mat-twemmin attwali drogi ta 'abbuż jistgħu jattivaw l-istess ċelloli bħal rinforzatur naturali, jiġifieri l-imġiba sesswali, u min-naħa tagħhom jistgħu jinfluwenzaw it-tfittxija kompulsiva ta' dan il-premju naturali.

keywords: nukleu accumbens, amiggala basolaterali, kortiċi prefrontali, abbuż ta 'sustanzi, riproduzzjoni, vizzju

Il-motivazzjoni u l-premju huma rregolati mis-sistema mesolimbika, netwerk interkonness taż-żoni tal-moħħ magħmul mill-erja ventrali tegmental (VTA) nukleu accumbens (NAc), l-amygdala basolaterali, u l-kortiċi prefrontalali medjali (mPFC) (Kelley, 2004, Kalivas u Volkow, 2005). Hemm biżżejjed evidenza li s-sistema mesolimbika hija attivata b’rispons għaż-żewġ sustanzi ta ’abbuż (Di Chiara u Imperato, 1988, Chang et al., 1997, Ranaldi et al., 1999) u għal imgieba li jippremjaw b’mod naturali bħal imġieba sesswali (Fiorino et al., 1997, Balfour et al., 2004). L-imġiba sesswali tal-irġiel, u b'mod partikolari l-eġakulazzjoni, hija ta 'sodisfazzjon u tisħiħ ħafna fil-mudelli tal-annimali (Pfaus et al., 2001). Annimali gerriema maskili jiżviluppaw preferenza post kondizzjonata (CPP) għall-kopulazzjoni (Agmo u Berenfeld, 1990, Martinez u Paredes, 2001, Tenk, 2008), u se jwettaq ħidmiet operanti biex jikseb aċċess għal mara li tirċievi sesswalment (Everitt et al., 1987, Everitt u Stacey, 1987). Drogi ta ’abbuż huma wkoll ta’ sodisfazzjon u ta ’rinfurzar, u l-annimali jitgħallmu jamministraw lilhom infushom sustanzi ta’ abbuż, inklużi l-opjati, in-nikotina, l-alkoħol, u l-psikostimulanti (Wise, 1996, Pierce u Kumaresan, 2006, Feltenstein u Ara, 2008). Għalkemm huwa magħruf li kemm id-drogi ta 'abbuż kif ukoll imġieba sesswali jattivaw żoni mesolimbiċi tal-moħħ, bħalissa mhux ċar jekk id-drogi ta' abbuż jinfluwenzawx l-istess newroni li jimmedjaw l-imġiba sesswali.

Studji elettrofiżjoloġiċi wrew li t-tnejn li l-ikel u l-kokaina jattivaw in-newroni fin-NAc. Madankollu, iż-żewġ rinforzaturi ma jattivawx l-istess ċelloli fin-NAc (Carelli et al., 2000, Carelli u Wondolowski, 2003). Barra minn hekk, l-amministrazzjoni ta 'l-ikel u tas-sukrożju ma tikkawżax tibdil fit-tul tal-proprjetajiet elettrofiżjoloġiċi kif huma kkaġunati mill-kokaina (Chen et al., 2008). B'kuntrast ma 'dan, ġabra ta' evidenza tissuġġerixxi li mġiba sesswali maskili u drogi ta 'abbuż jistgħu fil-fatt jaġixxu fuq l-istess newroni mesolimbiċi. Il-psikostimulanti u l-opjojdi jbiddlu l-espressjoni ta 'mġiba sesswali fil-firien irġiel (Mitchell u Stewart, 1990, Fiorino u Phillips, 1999a, Fiorino u Phillips, 1999b). Dejta reċenti mil-laboratorju tagħna wriet li l-esperjenza sesswali tbiddel ir-rispons għall-psikostimulanti kif muri minn risponsi lokomoturi sensitizzati u perċezzjoni sensittiva tal-premju għal d-amphetamine f'annimali b'esperjenza sesswali (Pitchers et al., 2009). Tweġiba simili kienet osservata qabel b'espożizzjoni ripetuta għall-amfetamina jew mediċini oħra ta 'abbuż (Lett, 1989, Shippenberg u Heidbreder, 1995, Shippenberg et al., 1996, Vanderschuren u Kalivas, 2000). Flimkien, dawn is-sejbiet jissuġġerixxu li l-imġieba sesswali u r-reazzjonijiet għal drogi ta 'abbuż huma medjati mill-istess newroni fis-sistema mesolimbika. Għalhekk, l-ewwel għan ta 'dan l-istudju huwa li tinvestiga l-attivazzjoni newrali tas-sistema mesolimbika permezz ta' mġiba sesswali u amministrazzjoni tad-droga fl-istess annimal. B'mod partikolari, aħna ttestajna l-ipoteżi li l-psikostimulant, il-metamfetamia (Meth), jaġixxi direttament fuq in-newroni li normalment jimmedjaw l-imġiba sesswali.

Meth huwa wieħed mill-iktar drogi illeċiti abbużati fid-Dinja (NIDA, 2006, Ellkashef et al., 2008) Il-nd kien ta ’spiss marbut ma’ mġiba sesswali mibdula. Interessanti, l-utenti tal-Meth jirrappurtaw ix-xewqa sesswali u l-qajjem dejjem akbar, kif ukoll pjaċir sesswali mtejjeb (Semple et al., 2002, Schilder et al., 2005). Barra minn hekk, L-abbuż tal-metodoloġija huwa komunement assoċjat ma 'mġiba sesswalment kompulsiva (Rawson et al., 2002). L-utenti spiss jirrappurtaw li għandhom bosta msieħba sesswali u huma inqas probabbli li jużaw il-protezzjoni minn dawk li jabbużaw mid-droga (Somlai et al., 2003, Springer et al., 2007). Sfortunatament, studji li jindikaw l-użu ta 'Meth bħala tbassir ta' mġiba ta 'riskju sesswali huma limitati minħabba li jiddependu fuq rapporti mhux ikkonfermati nnifishom (Elifson et al., 2006). Għalhekk, investigazzjoni dwar il-bażi ċellulari ta 'bidliet ikkaġunati mill-Meth fl-imġiba sesswali f'mudell ta' l-annimali hija meħtieġa biex tifhem dan ir-rabta kumplessa bejn is-sess tal-mediċina.

Fid-dawl tal-evidenza deskritta hawn fuq li tissuġġerixxi li d-drogi ta 'abbuż, u partikolarment Meth, jistgħu jaġixxu fuq newroni normalment involuti fil-medjazzjoni tal-imġiba sesswali, l-għan tal-istudju preżenti kien li jinvestiga l-attivazzjoni newrali permezz ta' mġiba sesswali u amministrazzjoni tal-psychostimulant Meth. Dan l-istudju implimenta teknika newroanatomika, li juża viżwalizzazzjoni immunohistokemika tal-ġeni bikrin immedjati Fos u Map Kinase fosforilat (pERK) biex jiskopri attivazzjoni newrali fl-istess ħin permezz ta 'mġiba sesswali u Meth rispettivament. Fos huwa espress biss fin-nukleu taċ-ċelloli, b'livell massimu ta 'espressjoni 30 – 90 minuti wara l-attivazzjoni tan-newronu. Hemm biżżejjed evidenza li l-attività sesswali tinduċi l-espressjoni ta ’Fos fil-moħħ (Pfaus u Heeb, 1997, Veening u Kessaħ, 1998), inkluża s-sistema mesocorticolimbic (Robertson et al., 1991, Balfour et al., 2004). Hemm ukoll evidenza li d-drogi ta ’abbuż jinduċu l-espressjoni tal-pERK fis-sistema mesocorticolimbic (Valjent et al., 2000, Valjent et al., 2004, Valjent et al., 2005). B'kuntrast mal-espressjoni ta 'Fos, il-fosforilazzjoni tal-ERK hija proċess dinamiku ħafna u sseħħ biss 5 – 20 minuti wara l-attivazzjoni newronali. Il-profili temporali distinti ta 'Fos u pERK jagħmluhom sett ideali ta' markaturi għall-attivazzjoni newronali sussegwenti minn żewġ stimoli differenti.

PROĊEDURI ESPERIMENTALI

Suġġetti

Firien adulti maskili Sprague Dawley (210 – 225 g) miksuba minn Charles River Laboratories (Montreal, QC, Canada) kienu miżmuma tnejn għal kull gaġġa f'gaġeġ plexiglas standard (gaġeġ tad-dar). Il-kamra ta ’l-annimali nżammet f’12 / 12 h ċiklu tad-dawl maqluba (ixgħel f’10.00 h). L-ikel u l-ilma kienu disponibbli ad libitum. L-ittestjar kollu sar matul l-ewwel nofs tal-fażi dlam taħt dawl aħmar ċar. Nisa stimoli użati għal imġieba sesswali kienu bilateralment ovariectomized taħt anestesija profonda (13 mg / kg ketamine u 87 mg / kg xylazine) u rċivew impjant taħt il-ġilda li fih 5% estradiol benzoate (EB) u 95% kolesterol. Ir-riċevittività sesswali kienet indotta permezz ta ’għoti taħt il-ġilda ta’ 500 μg proġesteron f’0.1 ml ġulġlien 4 h qabel l-ittestjar (sc). Il-proċeduri kollha ġew approvati mill-Kumitat għall-Kura tal-Annimali fl-Università ta 'Ontario tal-Punent u jikkonformaw mal-linji gwida deskritti mill-Kunsill Kanadiż dwar il-Kura tal-Annimali.

Disinni Sperimentali

Esperimenti 1 u 2: Firien maskili (n = 37) tħallew jgħaqqdu ma 'mara riċettiva għal eġakulazzjoni waħda (E) jew għal 30 min, li qatt ġie l-ewwel fil-gaġeġ tat-test nodfa (60 × 45 × 50 cm) matul ħames darbtejn sessjonijiet ta ’tgħammir ta’ qabel it-test ġimgħatejn, biex jiksbu esperjenza sesswali. Matul l-aħħar żewġ sessjonijiet, il-parametri standard kollha għall-prestazzjoni sesswali ġew irreġistrati, inklużi: latency tal-montatura (ML; ħin mill-introduzzjoni tal-mara sal-ewwel muntatura), latency tal-intromissjoni (IL; ħin mill-introduzzjoni tal-mara sal-ewwel muntatura b ' penetrazzjoni vaġinali), latency tal-eġakulazzjoni (EL; ħin mill-ewwel intromissjoni għal eġakulazzjoni), intervall ta 'wara l-eġulazzjoni (PEI; ħin mill-eġakulazzjoni sal-ewwel intromissjoni sussegwenti), numru ta' montaturi (M), u numru ta 'intromissjonijiet (IM) (IM) (Agmo, 1997). L-irġiel kollha rċivew injezzjoni ta '1 ml / kg kuljum ta' 0.9% NaCl (salina; sc) 3 ġranet konsekuttivi qabel il-ġurnata tat-test, għal abitazzjoni għall-immaniġġjar u injezzjonijiet. Ġurnata qabel il-ġurnata tat-test, l-irġiel kollha kienu miżmuma waħedhom. Fl-irġiel b'esperjenza, Fos jista ’jkun ikkaġunat minn informazzjoni kontestwali kondizzjonata assoċjata ma’ esperjenza sesswali preċedenti (Balfour et al, 2004). Għalhekk, il-manipulazzjonijiet kollha ta 'tgħammir u ta' kontroll matul it-testijiet finali saru fil-gaġġa tad-dar (evitar ta 'informazzjoni kkundizzjonata ta' tbassir) biex tiġi evitata attivazzjoni kkawżata minn CU c ikkundizzjonata fl-irġiel ta 'kontroll mhux imħaffa. L-irġiel tqassmu fi tmien gruppi sperimentali li ma kinux ivarjaw fi kwalunkwe miżura ta 'rendiment sesswali matul l-aħħar żewġ sessjonijiet ta' tgħammir (data mhux murija). Matul l-aħħar test, l-irġiel jew ingħataw permess li jgħammru fil-gaġġa tad-dar tagħhom sakemm juru eġakulazzjoni (sess) jew ma rċivewx sieħba femminili (l-ebda sess). L-irġiel mgħammra kollha kienu perfużati 60 minuti wara l-bidu tat-tgħammir biex tkun tista 'ssir analiżi tal-espressjoni ta' Fos ikkaġunata mit-tgħammir. L-irġiel irċivew injezzjoni ta ’4 mg / kg Meth jew 1 ml / kg salina (sc) (n = 4 kull waħda), jew 10 (esperiment 1) jew 15 (esperiment 2) min qabel il-perfużjoni, għall-analiżi tal-fosforilazzjoni kkaġunata mill-mediċina tal MAP kinase. Id-dożaġġ u l-ħin qabel il-perfużjoni kienu bbażati fuq rapporti preċedenti (Choe et al., 2002, Choe u Wang, 2002, Chen u Chen, 2004, Mizoguchi et al., 2004, Ishikawa et al., 2006). Il-gruppi ta ’kontroll inkludew irġiel li ma kinux tgħammru, imma rċivew Meth 10 (n = 7) jew 15 (n = 5) min qabel is-sagrifiċċju, jew injezzjonijiet ta’ salini 10 (n = 5) jew 15 (n = 4) min qabel is-sagrifiċċju . Wara s-sagrifiċċju, l-imħuħ ġew ipproċessati għall-immunohistokimika.

3 Esperiment: Peress li intużat doża għolja ta 'Meth fl-esperiment 1 u 2, twettaq esperiment newroanatomiku addizzjonali biex jiġi investigat jekk l-imġiba sesswali u doża aktar baxxa ta' Meth jikkaġunawx xejriet dipendenti fuq id-doża ta 'attivazzjoni newrali li tikkoinċidi. Dan l-istudju sar b'mod identiku bħall-esperimenti 1 u 2. Madankollu, fuq it-test finali, gruppi mgħammra u mhux imgħammra (n = 6 kull wieħed) irċivew 1 mg / kg Meth (sc) 15 min qabel is-sagrifiċċju.

4 Esperiment: Biex tittestja jekk l-attivazzjoni newrali kkawżata mis-sess u l-Meth hijiex speċifika għall-Meth, dan l-esperiment investiga jekk xejriet simili ta 'attivazzjoni newrali li jikkoinċidu jistgħu jidhru mal-psikostimulant d-amphetamine (Amph). Dan l-esperiment sar b'mod identiku bħall-esperimenti 1 u 2. Madankollu, fit-test finali, l-irġiel ingħataw Amph (5 mg / kg) jew salina (1 mg / kg) (sc) 15 min qabel is-sagrifiċċju (n = 5 kull wieħed). Irġiel li ma kinux ikkontrollati rċivew minuti salini jew Amph 15 qabel is-sagrifiċċju. Deskrizzjoni ġenerali tal-gruppi sperimentali utilizzati fl-esperimenti 1 – 4 hija pprovduta f ' Tabella 1.

Tabella 1      

Ħarsa ġenerali lejn il-gruppi sperimentali inklużi fl-esperimenti 1 – 4.

Preparazzjoni tat-Tessut

L-annimali ġew anestetizzati b'pentobarbital (270 mg / kg; ip) u pperfezzjonaw transkardjalment ma '5 ml ta' salina segwita minn 500 ml 4% paraformaldehyde f'0.1 M phosphate buffer (PB). L-imħuħ tneħħew u ffissaw wara għal 1 h f'temperatura ambjentali fl-istess fissattiv, imbagħad mgħaddsa f'20% sukrożju u 0.01% Sodium Azide f'0.1 M PB u maħżuna f'4 ° C. Taqsimiet koronali (35 μm) inqatgħu fuq microtome tal-iffriżar (H400R, Micron, il-Ġermanja), miġbura f'erba 'serje paralleli f'soluzzjoni krijoprotettanti (30% sukrożju u 30% ethylene glycol f'0.1 M PB) u maħżuna f20 ° C sa aktar' il quddiem proċessar.

Immunohistokimika

L-inkubazzjonijiet kollha saru f'temperatura ambjentali b'aġitazzjoni ħafifa. Taqsimiet li jżommu f'wiċċ l-ilma ġew maħsula b'mod estensiv b'0.1 M fosfat-saline buffered (PBS) bejn l-inkubazzjonijiet. It-taqsimiet kienu inkubati f’1% H2O2 għal 10 min, imbagħad imblukkat f'soluzzjoni ta 'inkubazzjoni (PBS li fih 0.1% albumin fis-serum bovin u 0.4% Triton X-100) għal 1 h.

Perk / Fos

It-tessut kien inkubat matul il-lejl b'antikorp poliklonali tal-fniek kontra p42 u p44 map kinases ERK1 u ERK2 (pERK; 1: 400 esperiment 1 lott 19; 1: 4.000 esperiment 2 u 3 Lott 21; 9101 Inkubazzjonijiet ta '1 h ma' IgG anti-fenek ta 'donkey bijotinilat (1: 500; Jackson Immunoresearch Laboratories, West Grove, PA) u kumpless perididase avidin-horseradish (ABC Elite; 1: 1000; Vector Laboratories, Burlingame, CA). Imbagħad, it-tessut kien inkubat għal 10 min bit-tyramide bijotinilat (BT; 1: 250 f'PBS + 0.003% H2O2; Kit ta 'Amplifikazzjoni tas-Sinjali Tyramid, NEN Life Sciences, Boston, MA) u għal 30 min ma' Alexa 488 konjugat strepavidin (1: 100; Jackson Immunoresearch Laboratories, West Grove, PA). Sussegwentement, it-tessut kien inkubat matul il-lejl b'antikorp poliklonali tal-fenek kontra c-Fos (1: 500; SC-52; Santa Cruz Bijoteknoloġija, Santa Cruz, CA), segwit minn 30 min inkubazzjoni ma 'mogħża anti-fenek Alexa 555 (1: 200; Jackson Immunoresearch Laboratories, West Grove, PA). Wara t-tbajja ', is-sezzjonijiet ġew maħsula sewwa f’0.1 M PB, immuntati fuq pjastri tal-ħġieġ b’0.3% ġelatina f’dDH20 u mgħotti b’mezz ta ’l-immuntar ta’ l-ilma (Gelvatol) li fih aġent anti-fading 1,4-diazabicyclo (2,2) ottan (DABCO; 50 mg / ml, Sigma-Aldrich, St Louis, MO). Kontrolli immunmunistokimiċi inkludew ommissjoni ta 'waħda jew iż-żewġ antikorpi primarji, li rriżultaw fin-nuqqas ta' tikkettar fit-tul tal-mewġ xieraq.

Analiżi tad-Data

Imġieba sesswali

Għall-erba 'esperimenti kollha, parametri standard għall-prestazzjoni sesswali ġew irreġistrati kif deskritt hawn fuq u analizzati bl-analiżi tal-varjanza (ANOVA). L-analiżi tad-dejta tal-imġiba sesswali matul l-aħħar ġurnata tat-test ma żvelat l-ebda differenza sinifikanti bejn il-gruppi f'xi wieħed mill-parametri tal-prestazzjoni sesswali.

PERK / Għadd taċ-Ċelloli Fos

Ċelloli singoli u doppji ttikkettjati għal Fos u pERK kienu magħduda fil-livelli ta 'caudal tal-qalba NAC u s-sottoreġjuni tal-qoxra, amiggala basolaterali (BLA), amygdala medjali posterodorsali (MEApd), amygdala ċentrali (CeA), nukleu preoptic medial (MPN), posteromedial u nukleu tas-sodda posterolaterali tal-stria terminalis (BNSTpm u BNSTpl), u ż-żona ċingulata ta 'quddiem (ACA), sottoreġjuni prelimbiċi (PL), u infralimbiċi (IL) tal-mPFC. L-istampi nġabru permezz ta 'kamera CCD imkessħa (Microfire, Optronics) mehmuża ma' mikroskopju Leica (DM500B, Leica Microsystems, Wetzlar, il-Ġermanja) u softwer Neurolucida (MicroBrightfield Inc) b'settings tal-kamera fissa għas-suġġetti kollha (bl-użu ta 'l-għanijiet 10x). Bl-użu ta ’softwer neurolucida, oqsma ta’ analiżi ġew definiti fuq il-bażi ta ’punti ta’ referenza ((Swanson, 1998) uniku għal kull reġjun tal-moħħ (ara Figura 1). Żoni standard ta 'analiżi ntużaw fiż-żoni kollha ħlief qalba NAC u qoxra. Fl-aħħar oqsma, l-espressjoni pERK u Fos ma kinitx omoġenja u tidher f’mudelli li jixbħu l-garża. Għalhekk, il-qalba u l-qoxra kollha ġew deskritti abbażi ta ’punti ta’ referenza (ventrikolu laterali, divertiment ta ’quddiem, u gżejjer ta’ Calleja). L-oqsma ta 'analiżi ma kinux ivarjaw bejn il-gruppi sperimentali, u kienu 1.3 mm2 fil-qalba u l-qoxra tan-NAc. Oqsma standard ta 'analiżi għaż-żoni li fadal kienu: 1.6 mm2 fil-BLA, 2.5 u 2.25 mm2 fil-MEApd u s-CeA rispettivament, 1.0 mm2 fl-MPN, 1.25 mm2 fis-sottoreġjuni BNST u mPFC, u 3.15 mm2 fil-VTA. Żewġ taqsimiet kienu magħduda bilateralment għal kull reġjun tal-moħħ għal kull annimal, u n-numru ta 'ċelloli singoli u doppji ttikkettjati għal pERK u Fos kif ukoll il-perċentwali ta' ċelloli pERK li esprimew il-markatur Fos ġew ikkalkulati. Għal esperimenti 1, 2, u 4, il-medji tal-grupp tqabblu bl-użu ta ’ANOVA b’żewġ direzzjonijiet (fatturi: tgħammir u droga) u LSD ta’ Fisher għal post hoc paraguni f’livell ta ’sinifikat ta’ 0.05. Għall-esperiment 3, il-medji tal-grupp ġew imqabbla bl-użu ta 'testijiet t mhux imqabbla f'livell ta' sinifikat ta '0.05.

Figura 1      

Tpinġijiet u stampi skematiċi li juru oqsma ta 'analiżi tal-moħħ. Iż-żoni ta ’analiżi indikati kienu bbażati fuq punti ta’ referenza uniċi għal kull reġjun tal-moħħ, ma kinux ivarjaw bejn gruppi sperimentali, u kienu 1.25 mm2 fis-sottoreġjuni mPFC (a), 1.3 mm2 ġol ...

stampi

Stampi diġitali għal Figura 3 inqabdu bl-użu ta 'kamera CCD (DFC 340FX, Leica) imwaħħla ma' mikroskopju Leica (DM500B) u ġew importati fis-software Adobe Photoshop 9.0 (Adobe Systems, San Jose, CA). L-istampi ma nbidlu bl-ebda mod ħlief għall-aġġustament tal-luminożità.

Figura 3      

Immaġini rappreżentattivi tas-sezzjonijiet NAc immunostained għal Fos (aħmar; a, d, g, j) u pERK (aħdar; b, e, h, k) ta 'annimali ta' kull grupp sperimentali: L-ebda Sex + Sal (a, b, c) , Sess + Sal (d, e, f), Nru Sess + Meth (g, h, i), u Sess + Meth (j, k, l). Pannelli tal-lemin huma ...

RIŻULTATI

Attivazzjoni Neural tas-Sistema Limbika minn Imġiba Sesswali u Amministrazzjoni ta 'Meth

Esperiment 1: Analiżi ta 'ċelloli singoli u doppji ttikkettati għal Fos indotti bit-tgħammir u Meth indikat mill-Meth pERK fl-irġiel li rċivew Meth 10 minuti qabel is-sagrifiċċju żvelaw Fos indotta ta' tgħammir fl-MPN, BNSTpm, NAc qalba u qoxra, BLA, VTA, u s-sottoreġjuni kollha ta ’mPFC, konsistenti ma’ studji preċedenti li juru l-espressjoni ta ’Fos indotta fuq it-tgħammir f’dawn iż-żoni (\ tBaum u Everitt, 1992, Pfaus u Heeb, 1997, Veening u Kessaħ, 1998, Hull et al., 1999). Amministrazzjoni ta 'Meth 10 minuti qabel is-sagrifiċċju pERK indott fil-qalba u l-qoxra tan-NAc, BLA, MeApd, CeA, BNSTpl, u reġjuni ta' mPFC, konsistenti ma 'mudelli ta' attivazzjoni indotti minn psikostimulanti oħra (Valjent et al., 2000, Valjent et al., 2004, Valjent et al., 2005).

Barra minn hekk, ġew osservati tliet mudelli ta 'ko-espressjoni ta' attivazzjoni newrali permezz ta 'mġiba sesswali u Meth: L-ewwel, żoni tal-moħħ ġew identifikati fejn is-sess u d-drogi attivaw popolazzjonijiet newrali li jikkoinċidu (Tabella 2). Speċifikament, fis-CeA, MEApd, BNSTpl u mPFC, żidiet sinifikanti kemm f'PERK indott mid-droga (F (1,16) = 7.39-48.8; p = 0.015- <0.001) kif ukoll f'Fos indotta mis-sess (F (1,16, 16.53) = 158.83-0.001; p <1,16) ġew osservati. Madankollu, f'dawn ir-reġjuni ma kien hemm l-ebda żieda sinifikanti fin-newroni b'tikketta doppja f'irġiel ittrattati b'meth. L-unika eċċezzjoni kienet l-MEApd, fejn instab effett ta 'tgħammir fuq numru ta' ċelloli b'tikketta doppja (F (9.991) = 0.006; p = XNUMX). Madankollu, ma kien hemm l-ebda effett ġenerali tat-trattament tad-droga u t-tikkettar doppju fi gruppi ttrattati b'meth ma kienx ogħla b'mod sinifikanti milli fi gruppi ttrattati bil-melħ, u għalhekk ma kienx ikkawżat mid-droga (Tabella 2). It-tieni, ġew identifikati żoni tal-moħħ fejn l-attivazzjoni newrali kienet indotta biss bit-tgħammir (Tabella 3). Speċifikament, l-MPN, BNSTpm, u VTA kienu attivati ​​biss permezz ta 'tgħammir, u kien fihom żidiet sinifikanti fil-Fos indotta permezz tat-tgħammir (F (1,16) = 14.99 – 248.99; p ≤ 0.001), iżda l-ebda PERK indotta mill-Meth.

Tabella 2      

Ħarsa ġenerali lejn l-espressjoni ta 'FER indotta minn tgħammir u Meth-indotta mill-Meth f'żoni tal-moħħ fejn is-sess u d-drogi jattivaw popolazzjonijiet newrali li ma jikkoinċidux ma' xulxin.
Tabella 3      

Ħarsa ġenerali lejn l-espressjoni ta 'FER indotta mat-tgħammir u l-espressjoni ta' pERK ikkawżata mill-Meth f'żoni tal-moħħ fejn l-attivazzjoni newrali kienet indotta biss bit-tgħammir.

Finalment, instabu żoni tal-moħħ fejn is-sess u d-drogi attivaw popolazzjonijiet li jikkoinċidu tan-newroni (Figura 2 u, U3) .3). Fil-qalba u l-qoxra tan-NAc, BLA, u ACA, kien hemm effetti ġenerali tat-tgħammir (F (1,16) = 7.87-48.43; p = 0.013- <0.001) u trattament tad-droga (F (1,16) = 6.39- 52.68; p = 0.022- <0.001), kif ukoll interazzjoni bejn dawn iż-żewġ fatturi (F (1,16) = 5.082-47.27; p = 0.04- <0.001; l-ebda interazzjoni sinifikanti f'ACA) fuq numri ta 'ċelloli li jesprimu t-tnejn it-tgħammir ikkawżat minn Fos u Met-induced pERK. Analiżi post hoc żvelat li n-numri ta 'newroni b'tikketta doppja kienu ogħla b'mod sinifikanti f'irġiel mgħammra injettati bil-Meth meta mqabbla ma' rġiel ittrattati bil-Meth mhux mgħammra (p = 0.027- <0.001), jew irġiel ittrattati bis-salina mgħammra (p = 0.001- <0.001) (Figura 2 u, U3) .3). Meta d-dejta ġiet espressa bħala l-perċentwali ta 'newroni attivati ​​bil-mediċina, 39.2 ± 5.3% fil-qalba NAc, 39.2 ± 5.8% fil-qoxra NAc, 40.9 ± 6.3% fil-BLA, u 50.0 ± 5.3% tan-newroni ACA ġew attivati ​​minn kemm tgħammir u Meth.

Figura 2      

Espressjoni ta 'PERK indotta minn Fos u Meth indotta mis-sess fin-newroni NAc, BLA, u ACA 10 min wara l-għoti ta' 4 mg / kg Meth. In-numri medji ± sem ta 'Fos (a, d, g, j), pERK (b, e, h, k), u ċelloli doppji (c, f, i, l) ittikkettjati fil-qalba NAc (a, ...

Osservazzjoni mhux mistennija kienet li l-imġieba sesswali affettwat il-Meth indikat pERK. Għalkemm Meth indotta b’mod sinifikattiv il-livelli ta ’pERK kemm fi gruppi injettati ta’ Meth-injated kif ukoll dawk mhux imtaqqbin, fin-NAc, BLA, u ACA, it-tikkettar tal-pERK kien sinifikament aktar baxx fl-irġiel mgħammra b’injezzjoni ta ’Meth meta mqabbel ma’ rġiel mhux injettati Meth (Figura 2b, e, h, k; p = 0.017- <0.001). Din is-sejba tista 'tkompli tappoġġja l-ipoteżi li s-sess u d-drogi jaġixxu fuq l-istess newroni, iżda tista' wkoll tkun indikattiva ta 'bidliet ikkaġunati minn tgħammir fit-teħid tad-droga jew fil-metaboliżmu li min-naħa tagħhom jikkawżaw reazzjonijiet newrali mibdula għal Meth. Biex jiġi investigat jekk l-imġiba sesswali tikkawżax xejra temporali differenti ta ’attivazzjoni kkaġunata mill-mediċina, sezzjonijiet tan-NAc, BLA, u ACA kienu mtebbgħin għall-irġiel sagrifikati aktar tard (15 min) wara l-amministrazzjoni tad-droga (esperiment 2).

Esperiment 2: Analiżi ta 'ċelloli singoli u doppji ttikkettati kkonfermat is-sejbiet deskritti hawn fuq li l-imġiba sesswali u l-espożizzjoni sussegwenti għal Meth 15 minuti qabel is-sagrifiċċju rriżultaw f'żidiet sinifikanti ta' immunosikkettar ta 'Fos u pERK fil-qalba tan-NAc u fil-qoxra, BLA, u ACA. Barra minn hekk, ko-espressjoni sinifikanti ta ’Fos ikkaġunata mit-tgħammir u pERK ikkaġunata mill-Meth instabu mill-ġdid f’dawn iż-żoni (Figura 4; effett ta 'tgħammir: F (1,12) = 15.93-76.62; p = 0.002- <0.001; effett tad-droga: F (1,12) = 14.11–54.41; p = 0.003- <0.001). Numru ta 'newroni b'tikketta doppja f'irġiel mgħammra b'meth injettati kien sinifikament ogħla meta mqabbel ma' rġiel trattati b'meth mhux imgħammra (p <0.001) jew trattati b'melħ imgħammrin (p <0.001). Meta d-dejta ġiet espressa bħala l-perċentwali ta 'newroni attivati ​​mid-droga, 47.2 ± 5.4% (qalba NAc), 42.7 ± 7.6% (qoxra NAc), 36.7 ± 3.7% (BLA), u 59.5 ± 5.1% (ACA) ta' newroni attivati bit-tgħammir ġew attivati ​​wkoll mill-Meth. Barra minn hekk, il-pERK ikkaġunat mid-droga ma kienx differenti bejn annimali mgħammra u annimali mhux mgħammra (Figura 4b, e, h, k), fl-oqsma kollha ħlief għall-ACA (p <0.001). Din id-dejta tindika li l-imġieba sesswali tabilħaqq tikkawża alterazzjoni tal-mudell temporali tal-induzzjoni tal-pERK mill-Meth.

Figura 4      

Espressjoni ta 'PERK indotta minn Fos u Meth indotta mis-sess fin-newroni NAc, BLA, u ACA 15 min wara l-għoti ta' 4 mg / kg Meth. In-numri medji ± sem ta 'Fos (a, d, g, j), pERK (b, e, h, k), u ċelloli doppji (c, f, i, l) ittikkettjati fil-qalba NAc (a, ...

Attivazzjoni Neural wara Imġiba Sesswali u 1 mg / kg Meth

S'issa r-riżultati żvelaw li l-imġiba sesswali u 4 mg / kg Meth attivat il-popolazzjonijiet li jikkoinċidu ta 'newroni fil-qalba tan-NAc u fil-qoxra, BLA, u ACA. To tinvestiga l-influwenza tad-dożaġġ tal-mediċina fuq din il-koinċidenza fl-attivazzjoni, mudelli ta ’attivazzjoni newrali kienu studjati wkoll bl-użu ta’ doża aktar baxxa ta ’Meth. Il-qalba tan-NAc u l-qoxra, BLA, u ACA ġew analizzati għall-attivazzjoni indotta mis-sess u l-Meth. Tabilħaqq, l-imġieba sesswali u l-espożizzjoni sussegwenti għal Meth irriżultaw f'żidiet sinifikanti ta 'immunosikkettar ta' Fos u pERK fis-subreġjuni tal-qalba u tal-qoxra tan-NAc, il-BLA, kif ukoll newroni fir-reġjun ACA tal-mPFC (Figura 5). Interessanti, id-doża l-aktar baxxa ta 'Meth irriżultat f'numri simili ta' newroni ttikkettati bil-pERK kif indotti minn 4 mg / kg Meth fl-erba 'reġjuni tal-moħħ analizzati. Aktar importanti minn hekk, il-qalba tan-NAc u l-qoxra, BLA, u ACA wrew żidiet sinifikanti fin-numru ta 'ċelloli doppji ttikkettati (Figura 5c, f, i, l) meta mqabbla ma 'rġiel mhux mgħammra injettati bil-Meth (p = 0.003- <0.001). Meta d-dejta ġiet espressa bħala l-perċentwali ta 'newroni attivati ​​mid-droga, 21.1 ± 0.9% u 20.4 ± 1.8% fil-qalba tan-NAc u l-qoxra rispettivament, 41.9 ± 3.9% fil-BLA, u 49.8 ± 0.8% ta' newroni ACA ġew attivati ​​bis-sess u Meth.

Figura 5      

Espressjoni ta 'PERK indotta minn Fos u Meth indotta mis-sess fin-newroni NAc, BLA, u ACA 15 min wara l-għoti ta' 1 mg / kg Meth. In-numri medji ± sem ta 'Fos (a, d, g, j), pERK (b, e, h, k), u ċelloli doppji (c, f, i, l) ittikkettjati fil-qalba NAc (a, ...

Attivazzjoni Neural wara imġieba sesswali u amministrazzjoni ta 'd-Amphetamine

Biex jiġi ttestjat jekk ir-riżultati ta 'hawn fuq kinux speċifiċi għal Meth, sar esperiment addizzjonali biex jistudja t-tgħammir u l-attivazzjoni newrali indotta mill-Amph. L-analiżi ta 'ċelluli ttikkettjati waħdieni u doppju għal pERK u Fos uriet li l-imġieba sesswali u l-espożizzjoni sussegwenti għal Amph irriżultaw f'żidiet sinifikanti ta' immunosikkettar ta 'Fos u pERK fil-qalba tan-NAc u fil-qoxra u BLA (Figura 6; effett ta 'tgħammir: F (1,15) = 7.38-69.71; p = 0.016- <0.001; effett tad-droga: F (1,15) = 4.70-46.01; p = 0.047- <0.001). Barra minn hekk, in-numri ta 'newroni b'tikketta doppja kienu sinifikament ogħla f'trattati Amph imgħammrin meta mqabbla ma' trattati Amph mhux imgħammra (p = 0.009- <0.001), jew irġiel ittrattati b'salina mated (p = 0.015- <0.001)Figura 6c, f, i). Meta d-dejta ġiet espressa bħala l-perċentwali ta 'newroni attivati ​​bil-mediċina, 25.7 ± 2.8% u 18.0 ± 3.2% fil-qalba tan-NAc u l-qoxra rispettivament, u 31.4 ± 2.0% tan-newroni BLA ġew attivati ​​kemm minn tgħammir kif ukoll minn Amph. Ir-reġjun ACA tal-mPFC wera livelli sinifikanti ta ’Fos ikkaġunat mit-tgħammir (Figura 6j; F (1,15) = 168.51; p <0.001). Madankollu, b'differenza mill-Meth, Amph ma rriżultax f'żidiet sinifikanti fil-livelli ta 'pERK indotti mid-droga fl-ACA (Figura 6k) jew numri ta 'newroni ttikkettati doppju fl-ACA (Figura 6l) meta mqabbel ma ’l-irġiel injettati mielaħ kemm dawk imgħammrin kif ukoll mhux \ t

Figura 6      

Espressjoni ta 'FER indotta minn sess u pERK indotta mill-Amph fin-newroni NAc, BLA, u ACA 15 min wara l-għoti ta' 5 mg / kg Amph. In-numri medji ± sem ta 'Fos (a, d, g, j), pERK (b, e, h, k), u ċelloli doppji (c, f, i, l) ittikkettjati fil-qalba NAc (a, ...

DISKUSSJONI

L-istudju kurrenti juri f'livell ċellulari sovrapożizzjoni bejn l-attivazzjoni newrali mill-imġieba sesswali tar-rinforzatur naturali u l-psikostimulant Meth. Għalhekk, din id-dejta turi li mhux biss id-drogi jaġixxu fuq l-istess reġjuni tal-moħħ li jirregolaw il-premju naturali, iżda fil-fatt, id-drogi jattivaw l-istess ċelloli involuti fir-regolamentazzjoni tal-premju naturali. Speċifikament, intwera hawn li l-imġieba sesswali u l-Meth ko-attivaw popolazzjoni ta 'newroni fil-qalba NAC u fil-qoxra, BLA, u ACA ta' l-mPFC, li jidentifikaw siti potenzjali fejn Meth jista 'jinfluwenza l-imġiba sesswali.

Is-sejba kurrenti li l-imġieba sesswali u l-amministrazzjoni ta ’Meth jattivaw popolazzjonijiet li jikkoinċidu ta’ newroni fin-NAc, BLA, u fl-ACA hija f’kuntrast ma ’sejbiet minn studji oħra li juru li popolazzjonijiet differenti ta’ newroni NAc jikkodifikaw id-droga u l-premju naturali.

Speċifikament, studji elettrofiżjoloġiċi li qabblu l-attivazzjoni newrali waqt l-amministrazzjoni personali ta 'premjijiet naturali (ikel u ilma) u kokaina ġol-vini indikaw li l-amministrazzjoni mill-awto-kokaina attivat popolazzjoni differenzjali u mhux sovraposta ta' newroni li ġeneralment ma kinitx tirrispondi waqt operant li jirrispondi għall-ilma u rinfurzar tal-ikel (92%). 8% biss tan-newroni li jakkumulaw urew attivazzjoni kemm mill-kokaina kif ukoll minn premju naturali (Carelli et al., 2000).

B'kuntrast ma 'dan, il-maġġoranza (65%) taċ-ċellula fin-NAc urew attivazzjoni bi premjijiet naturali differenti (ikel u ilma), anke jekk rinforzatur wieħed kien aktar togħma (sukrożju) (Roop et al., 2002).

Bosta fatturi setgħu kkontribwew għad-diskrepanza mar-riżultati kurrenti. L-ewwel, intużaw metodi tekniċi differenti biex tiġi investigata l-attività newrali. L-istudju kurrenti uża metodu newroanatomiku għall-iskoperta ta 'attivazzjoni newrali konkorrenti b'żewġ stimoli differenti bl-użu ta' immunoċitokemistija fluworexxenti doppja għal Fos u pERK, li tippermetti investigazzjoni ta 'attivazzjoni ta' ċellula waħda fuq meded kbar ta 'żoni tal-moħħ. B'kuntrast ma 'dan, l-istudji minn Carelli u ko-ħaddiema użaw reġistrazzjonijiet elettrofiżjoloġiċi ristretti għan-NAc ta' annimali li jaġixxu biex jindirizzaw jekk l-awto-amministrazzjoni ta 'drogi ta' abbuż jattivawx l-istess ċirkwit newrali użat minn premjijiet naturali.

It-tieni, l-istudju attwali investiga premju naturali differenti jiġifieri mġieba sesswali meta mqabbla ma 'studji preċedenti, li użaw ikel u ilma fil-firien ristretti (Carelli, 2000). L-ikel u l-ilma jista 'jkollhom valur ta' sodisfazzjon inqas minn tgħammir. L-imġiba sesswali hija ta 'sodisfazzjon kbir u l-firien faċilment jiffurmaw CPP għall-kopulazzjoni (Agmo u Berenfeld, 1990, Martinez u Paredes, 2001, Tenk, 2008). Għalkemm, firien ristretti għad-dieta jiffurmaw CPP għall-ilma (Agmo et al., 1993, Perks u Clifton, 1997) u ikel (Perks u Clifton, 1997), diet firien mhux ristretti preferibbilment jikkunsmaw u jiffurmaw CPP għal ikel li jinħass aktar (Jarosz et al., 2006, Jarosz et al., 2007).

It-tielet, l-istudji tagħna inkludew drogi differenti ta 'abbuż meta mqabbla ma' studji preċedenti, bl-użu ta 'methamphetamine u amphetamine minflok kokaina. Ir-riżultati preżenti juru li speċifikament Meth, u sa ċertu punt inqas amfetamina, irriżulta fl-attivazzjoni ta 'newroni attivati ​​wkoll minn imġieba sesswali. L-esperjenza tad-droga setgħet ukoll kellha fattur fis-sejbiet tagħna. L-istudji kurrenti użaw annimali li kienu esperjenzati sesswalment, imma droga naive. B'kuntrast ma 'dan, l-istudji elettrofiżjoloġiċi ta' Carelli u l-ko-ħaddiema użaw annimali 'mħarrġa sew' li rċivew esponimenti ripetuti għall-kokaina.

Għalhekk, huwa possibli li l-attivazzjoni kkaġunata mill-Meth ta 'newroni attivati ​​minn imġieba sesswali tinbidel fil-firien li għandhom esperjenza fil-mediċina. Madankollu, studji preliminari mil-laboratorju tagħna jissuġġerixxu li l-esperjenza tad-droga mhux probabbli li tkun fattur ewlieni bħala imġieba sesswali u kura b'Meth f'irġiel trattati kronikament b 'Meth ko-attivati ​​perċentwali simili ta' newroni attivati ​​bil-mediċina kif irrappurtat fl-istudju kurrenti (20.3 ± 2.5% fil-qalba NAc u 27.8 ± 1.3% fil-qoxra NAc; Frohmader u Coolen, osservazzjonijiet mhux ippubblikati).

Finalment, l-istudju attwali investiga l-azzjoni “diretta” ta ’drogi li jużaw l-amministrazzjoni passiva. Għalhekk, l-analiżi kurrenti ma tikxifx informazzjoni dwar ċirkuwiti newrali involuti fit-tfittxija tad-droga jew indikazzjonijiet assoċjati mal-premju tad-droga, iżda pjuttost tiżvela attività newrali kkawżata mill-azzjoni farmakoloġika tal-mediċina. Fl-istudji elettrofiżjoloġiċi ta ’qabel, l-attività newrali tan-NA li sseħħ f’sekondi ta’ reazzjonijiet imsaħħa mhijiex ir-riżultat ta ’l-azzjoni farmakoloġika tal-kokaina, imma hija dipendenti ħafna fuq fatturi assoċjattivi fil-paradigma ta’ amministrazzjoni awtonoma (Carelli, 2000, Carelli, 2002). Speċifikament, l-attività newrali tan-NA hija influwenzata minn preżentazzjonijiet indipendenti mir-rispons ta 'stimuli assoċjati mal-kunsinna ġol-vina ta' kokaina kif ukoll minn kontinġenzi strumentali (jiġifieri, ippressar bil-lever) inerenti f'din il-paradigma ta 'mġiba (Carelli, 2000, Carelli u Ijames, 2001, Carelli, 2002, Carelli u Wightman, 2004). Fil-qosor, is-sejbiet tagħna ta 'ko-attivazzjoni permezz ta' premju naturali u tad-droga jistgħu jkunu speċifiċi għall-attivazzjoni b'imġiba sesswali u amministrati passivament Meth u Amph.

Popolazzjonijiet li jikkoinċidu ta 'newroni fil-qalba tan-NAc u fil-qoxra tagħhom huma attivati ​​b'meth u sess b'mod dipendenti fuq id-doża. In-newroni ko-attivati ​​fin-NAc jistgħu jimmedjaw l-effetti potenzjali ta ’Meth fuq il-motivazzjoni u l-ippremjar tal-proprjetajiet ta’ l-imġiba sesswali billi leżjonijiet tan-NAc ifixklu l-imġiba sesswali (Liu et al., 1998, Kippin et al., 2004). Barra minn hekk, dawn in-newroni huma potenzjalment loku għal effetti tal-mediċina dipendenti fuq id-doża fuq it-tgħammir, billi d-doża aktar baxxa ta 'Meth (1 mg / kg) naqqset in-numru ta' ċelluli ttikkettati doppji b'50% meta mqabbla mad-doża ogħla ta 'Meth (4 mg / kg). Għalkemm dan l-istudju ma jidentifikax il-fenotip kimiku ta 'newroni ko-attivati, studji preċedenti wrew li l-espressjoni pERK u Fos indotti mill-mediċina fin-NAc hija dipendenti kemm fuq ir-riċetturi ta' dopamine (DA) kif ukoll ta 'glutamate (Valjent et al., 2000, Ferguson et al., 2003, Valjent et al., 2005, Sun et al., 2008). Għalkemm mhux ċar jekk l-attivazzjoni newrali kkaġunata mit-tgħammir fin-NAc tiddependix fuq dawn ir-riċetturi, dan intwera fuq reġjuni oħra tal-moħħ, partikolarment fiż-żona preoptika medjali (Lumley u Hull, 1999, Dominguez et al., 2007). Thux, Meth jista 'jaġixxi fuq newroni wkoll attivati ​​waqt imġieba sesswali permezz ta' attivazzjoni ta 'riċetturi ta' dopamine u glutamate. Ir-rwol ta ’l-NAc glutamate fl-imġieba sesswali bħalissa mhux ċar, iżda huwa stabbilit sew li d-DA għandha rwol kritiku fil-motivazzjoni għall-imġiba sesswali (Hull et al., 2002, Hull et al., 2004, Pfaus, 2009). Studji ta ’mikrodijalisi rrapportaw żidiet fl-effluss ta’ NAc DA waqt il-fażijiet ta ’l-aptit u tal-konsum ta’ mġiba sesswali maskili (Fiorino u Phillips, 1999a, Lorrain et al., 1999) u l-effluss mesolimbiku tad-DA ġie kkorrelat mal-faċilitazzjoni tal-bidu u ż-żamma ta ’mġiba sesswali tal-firien (Pfaus u Everitt, 1995). Barra minn hekk, studji ta 'manipulazzjoni ta' DA juru antagonisti DA fl-NAc jinibixxu l-imġieba sesswali, filwaqt li l-agonisti jiffaċilitaw il-bidu ta 'behavio sesswalir (Everitt et al., 1989, Pfaus u Phillips, 1989). Għalhekk, Meth jista 'jaffettwa l-motivazzjoni għal imġieba sesswali permezz ta' attivazzjoni ta 'riċetturi DA.

B'kuntrast man-NAc, in-numru ta 'ċelluli ttikkettati doppji fil-BLA u fl-ACA baqa' relattivament l-istess irrispettivament mid-doża ta 'Meth. Il-BLA hija kritika għat-tagħlim assoċjat diskret u hija involuta bis-sħiħ fit-tisħiħ ikkondizzjonat u l-evalwazzjoni tal-premju waqt ir-rispons strumentali (Everitt et al., 1999, Cardinal et al., 2002, Ara, 2002). Il-firien bil-leżjoni tal-BLA juru tnaqqis fl-ippressar tal-lieva għal stimoli kkundizzjonati mqabbla mal-ikel (Everitt et al., 1989) jew tisħiħ sesswali (Everitt et al., 1989, Everitt, 1990). B'kuntrast ma 'dan, din il-manipulazzjoni ma taffettwax il-fażi tal-konsum u l-imġiba sesswali (Cardinal et al., 2002). Il-BLA għandha wkoll rwol ewlieni fil-memorja ta 'stimuli kkundizzjonati assoċjati ma' stimuli tad-droga (Grace u Rosenkranz, 2002, Lavjola u Grace, 2006). Leżjonijiet jew inattivazzjonijiet farmakoloġiċi tal-BLA jimblukkaw l-akkwist (Whitelaw et al., 1996) u espressjoni (Grimm u Ara, 2000) terġa 'tiddaħħal kokaina kkaċċjata mill-ġdid, filwaqt li ma taffettwax il-proċess tal-amministrazzjoni tad-droga. Barra minn hekk, Amph imdaħħal direttament ġol-BLA jirriżulta fi dħul mill-ġdid tad-droga msaħħaħ fil-preżenza tal-cues ikkundizzjonati (Ara et al., 2003). Għalhekk, huwa possibli li trasmissjoni DA mtejba bil-psikostimulant fil-BLA tirriżulta f'salience emozzjonali msaħħa u tfittex (Ledford et al., 2003) ta ’premju sesswali, u b'hekk tikkontribwixxi għall-ispinta sesswali mtejba u x-xewqa rrapportati minn min jabbuża mill-Meth (Semple et al., 2002, Aħdar u l-Halkite, 2006).

Fl-ACA, l-attivazzjoni newrali ta 'newroni attivati ​​skond is-sess kienet indipendenti mid-doża u speċifika għal Meth, peress li ma ġietx osservata b'Amph. Għalkemm Meth u Amph għandhom karatteristiċi strutturali u farmakoloġiċi simili, Meth huwa psikostimulant aktar qawwi minn Amph b'effetti itwal (NIDA, 2006). Studji minn Goodwin et al. wera li Meth jiġġenera effluss akbar ta ’DA u jinibixxi t-tneħħija ta’ DA applikat lokalment b’mod aktar effettiv fil-far NAc mill-Amph. Dawn il-karatteristiċi jistgħu jikkontribwixxu għall-proprjetajiet ta ’dipendenza ta’ Meth meta mqabbla ma ’Amph (Goodwin et al., 2009) u forsi d-differenzi fl-attivazzjoni newrali osservati bejn iż-żewġ mediċini. Madankollu, mhux ċar jekk ix-xejriet differenti tar-riżultati humiex dovuti għal differenzi fl-effikaċja bejn il-mediċini jew kwistjonijiet ta 'potenza relatati mad-dożi użati u jekk hemmx bżonn ta' aktar investigazzjoni.

Il-ko-attivazzjoni b'Meth u s-sess ma ġietx osservata f'subreġjuni oħra tal-mPFC (IL u PL). Fil-far, l-ACA ġie studjat b'mod estensiv bl-użu ta ’ħidmiet ta’ appetità, li jappoġġa rwol f’assoċjazzjonijiet ta ’stimolu-rinforzatur (Everitt et al., 1999, Ara, 2002, Cardinal et al., 2003). Hemm biżżejjed evidenza li l-mPFC huwa involut fil-effetti tax-xenqa tad-droga u r-rikaduta għall-imġiba tat-tfittxija tad-droga u tat-teħid tad-drogi kemm fil-bnedmin kif ukoll fil-firien (Grant et al., 1996, Childress et al., 1999, Capriles et al., 2003, McLaughlin u Ara, 2003, Shaham et al., 2003, Kalivas u Volkow, 2005). JienB'konformità ma 'dan, ġie propost li disfunzjonament tal-mPFC ikkawżat minn espożizzjoni ripetuta għal drogi ta' abbuż jista 'jkun responsabbli għal kontroll imnaqqas ta' l-impuls u għal imġiba miżjuda orjentata lejn id-droga kif osservat f'ħafna vizzji (Jentsch u Taylor, 1999). Tagħrif riċenti mil-laboratorju tagħna wera li leżjonijiet ta ’mPFC jirriżultaw f’fittex kontinwu ta’ mġiba sesswali meta dan kien assoċjat ma ’stimolu avversiv (Davis et al., 2003). Minkejja li dan l-istudju ma investigax l-ACA, huwa jappoġġa l-ipoteżi li l-mPFC (u l-ACA speċifikament) jimmedja l-effetti ta 'Meth fuq telf ta' kontroll inibitorju fuq imġieba sesswali kif irrappurtat minn Meth abusers (Salo et al., 2007).

Bħala konklużjoni, flimkien dawn l-istudji jiffurmaw l-ewwel pass kritiku lejn fehim aħjar ta 'kif id-drogi ta' abbuż jaġixxu fuq mogħdijiet newrali li normalment jimmedjaw il-benefiċċji naturali. Barra minn hekk, dawn is-sejbiet juru li b'kuntrast mat-twemmin attwali li d-drogi ta 'abbuż ma jattivawx l-istess ċelloli fis-sistema mesolimbika bħal premju naturali, Meth, u sa ċertu punt Amph, jattivaw l-istess ċelloli bħall-imġiba sesswali. Min-naħa tagħhom, dawn il-popolazzjonijiet newrali ko-attivati ​​jistgħu jinfluwenzaw it-tfittxija għal premju naturali wara espożizzjoni għall-mediċina. Finalment, ir-riżultati ta 'dan l-istudju jistgħu jikkontribwixxu b'mod sinifikanti għall-fehim tagħna tal-bażi tad-dipendenza b'mod ġenerali. Paraguni tax-xebh u d-differenzi, kif ukoll alterazzjonijiet fl-attivazzjoni newrali tas-sistema mesolimbika miġbura minn imġieba sesswali kontra drogi ta 'abbuż jistgħu jwasslu għal fehim aħjar ta' l-abbuż ta 'sustanzi u alterazzjonijiet assoċjati fil-premju naturali.

Ringrazzjamenti

Din ir-riċerka kienet appoġġata minn għotjiet mill-Istituti Nazzjonali tas-Saħħa R01 DA014591 u Istituti Kanadiżi tar-Riċerka tas-Saħħa RN 014705 lil LMC.

ABBREVJAZZJONIJIET

  • ABC
  • kumpless peroxidase avidin-bijotina – horseradish
  • ACA
  • erja cingulate ta 'quddiem
  • Amph
  • d-amphetamine
  • BLA
  • amygdala basolaterali
  • BNSTpl
  • nukleu tas-sodda posterolaterali ta ’l-istria terminalis
  • BNSTpm
  • nukleu tas-sodda posteromedial ta ’l-istria terminalis
  • BT
  • tyramide bijotinilat
  • CeA
  • amygdala ċentrali
  • CPP
  • preferenza post kondizzjonata
  • E
  • eġakulazzjoni
  • EL
  • latency tal-eġakulazzjoni
  • IF
  • erja infralimbika
  • IL
  • latency intromission
  • IM
  • intromissjoni
  • M
  • impunjazzjoni
  • MAP Kinase
  • proteina kinase attivata mitogen
  • MEApd
  • amygdala medjali posterodorsali
  • Meth
  • metamfetamia
  • ML
  • impunjazzjoni latency
  • mPFC
  • kortiċi prefrontal medjali
  • MPN
  • nukleu preoptiku medjali
  • NAc
  • nukleu Accumbens
  • PB
  • fosfat
  • PBS
  • salina buffered bil-fosfat
  • PEI
  • intervall eġakulatorju
  • Perk
  • MAP Kinase fosforilat
  • PL
  • erja prelimbika
  • VTA
  • żona tat-tegmental ventrali

Noti f'qiegħ il-paġna

Ċaħda tal-Pubblikatur: Dan huwa fajl PDF ta 'manuskritt mhux editjat li ġie aċċettat għall-pubblikazzjoni. Bħala servizz lill-klijenti tagħna qed nipprovdu din il-verżjoni bikrija tal-manuskritt. Il-manuskritt ser jgħaddi minn kopji ta 'kitba, issettjar ta' tipi, u reviżjoni tal-prova li tirriżulta qabel ma jiġi ppubblikat fil-forma finali tiegħu. Jekk jogħġbok innota li matul il-proċess tal-produzzjoni jistgħu jinstabu żbalji li jistgħu jaffettwaw il-kontenut, u r-rinunzji legali kollha li japplikaw għall-ġurnal għandhom x'jaqsmu.

Referenzi

  1. Agmo A. Imġieba sesswali tal-firien maskili. Brain Res Brain Res Protoc. 1997; 1: 203 – 209. [PubMed]
  2. Agmo A, Berenfeld R. Tisħiħ tal-proprjetajiet tal-eġakulazzjoni fil-far maskil: ir-rwol tal-opjojdi u d-dopamina. Behav Neurosci. 1990; 104: 177 – 182. [PubMed]
  3. Agmo A, Federman I, Navarro V, Padua M, Velazquez G. Premju u tisħiħ prodott mill-ilma tax-xorb: Ir-rwol tal-opjojdi u s-sottotipi tar-riċettur tad-dopamina. Pharmacol Biochem Behav. 1993; 46 [PubMed]
  4. Balfour ME, Yu L, Coolen LM. Imġieba sesswali u informazzjoni ambjentali marbuta mas-sess jattivaw is-sistema mesolimbika fil-firien irġiel. Neuropsychopharmacology. 2004; 29: 718 – 730. [PubMed]
  5. Baum MJ, Everitt BJ. Espressjoni akbar ta 'c-fos fiż-żona preoptika medjali wara tgħammir fil-firien irġiel: Ir-rwol ta' inputs afferenti mill-amygdala medjali u mill-qasam ċentrali ta 'l-għeruq ċentrali. Newroxjenza. 1992; 50: 627 – 646. [PubMed]
  6. Capriles N, Rodaros D, Sorge RE, Stewart J. Rwol għall-kortiċi prefrontalali fl-istabbiliment mill-ġdid ikkawżat mill-istress u mill-kokaina tal-kokaina li tfittex fil-firien. Psikofarmakoloġija (Berl) 2003; 168: 66 – 74. [PubMed]
  7. Kardinal RN, Parkinson JA, Hall J, Everitt BJ. Emozzjoni u motivazzjoni: ir-rwol tal-amygdala, l-istriatum ventrali, u l-kortiċi prefrontali. Reviżjonijiet tan-Newroxjenza u l-Bijokondotta. 2002; 26: 321-352. [PubMed]
  8. Kardinal RN, Parkinson JA, Marbini HD, Toner AJ, Bussey TJ, Robbins TW, Everitt BJ. Ir-rwol tal-kortiċi ċingulata ta 'quddiem fil-kontroll fuq l-imġieba ta' stimuli kkundizzjonati minn Pavlovian fil-firien. Newroxjenza fl-Imġiba. 2003; 117: 566 – 587. [PubMed]
  9. Carelli RM. L-attivazzjoni ta ’l-isparar taċ-ċelluli accumbens permezz ta’ stimuli assoċjati mal-kunsinna tal-kokaina waqt l-amministrazzjoni tagħha stess. Synapse. 2000; 35: 238 – 242. [PubMed]
  10. Carelli RM. In-nukleu jakkumula l-isparar taċ-ċelloli waqt imġieba mmirati lejn l-għanijiet għall-kokaina kontra tisħiħ 'naturali'. Fiżjoloġija u Imġieba. 2002; 76: 379–387. [PubMed]
  11. Carelli RM, Ijames SG. Attivazzjoni selettiva ta 'accumbens newroni permezz ta' stimoli assoċjati mal-kokaina waqt skeda multipla ta 'ilma / kokaina. Riċerka tal-Moħħ. 2001; 907: 156 – 161. [PubMed]
  12. Carelli RM, Ijames SG, Crumling AJ. Evidenza li ċirkwiti newrali separati fin-nukleu accumbens jikkodifikaw il-kokaina kontra premju “naturali” (ilma u ikel). J Neurosci. 2000; 20: 4255 – 4266. [PubMed]
  13. Carelli RM, Wightman RM. Mikroċirkuwitu funzjonali fl-akkumens tal-vizzju tad-droga: għarfien minn sinjali f'ħin reali waqt l-imġiba. Opinjoni kurrenti fin-Neurobijoloġija. 2004; 14: 763 – 768. [PubMed]
  14. Carelli RM, Wondolowski J. Kodifikazzjoni selettiva tal-kokaina kontra premjijiet naturali minn nukleu accumbens newroni mhijiex relatata ma 'espożizzjoni kronika għall-mediċina. J Neurosci. 2003; 23: 11214 – 11223. [PubMed]
  15. Chang JY, Zhang L, Janak PH, Woodward DJ. Tweġibiet newronali fil-kortiċi prefrontali u n-nukleu jakkumulaw waqt l-amministrazzjoni ta 'l-eroina nfushom fil-firien li jiċċaqilqu liberament. Moħħ Riż. 1997; 754: 12 – 20. [PubMed]
  16. Chen BT, Bowers MS, Martin M, Hopf FW, Guillory AM, Carelli RM, Chou JK, Bonci A. Cocaine iżda Mhux Reward Natural Self-Administration u lanqas Passiva Cocaine Infusion Produces Persistenti LTP fil-VTA. Neuron. 2008; 59: 288 – 297. [L-artikolu ħieles mill-PMC] [PubMed]
  17. Chen PC, Chen JC. Attività Mtejba ta 'Cdk5 u p35 Traslokazzjoni fil-Ventral Striatum ta' Firien Akuti u Kroniċi Kmandati b'Metamfetamia. Neuropsychopharmacology. 2004; 30: 538 – 549. [PubMed]
  18. Childress AR, Mozley PD, McElgin W, Fitzgerald J, Reivich M, O'Brien CP. Attivazzjoni tal-limbika waqt ix-xenqa tal-kokaina kkawżata mill-informazzjoni Em J Psikjatrija. 1999; 156: 11 – 18. [L-artikolu ħieles mill-PMC] [PubMed]
  19. Choe ES, Chung KT, Mao L, Wang JQ. L-amfetamina żżid il-fosforilazzjoni tal-fatturi ta 'kinase u fatturi ta' traskrizzjoni rregolati mis-sinjali ekstraċellulari fl-istriatum tal-far permezz tar-riċetturi tal-glutamate metabotropiċi tal-grupp I. Neuropsychopharmacology. 2002; 27: 565 – 575. [PubMed]
  20. Choe ES, Wang JQ. CaMKII jirregola l-fosforilazzjoni ta ’ERK1 / 2 indotta mill-amfetamina fin-newroni tat-twelid. Neuroreport. 2002; 13: 1013 – 1016. [PubMed]
  21. Davis JF, Loos M, Coolen LM. Soċjetà għan-Newroendokrinoloġija fl-Imġiba. Vol. 44. Cincinnati, Ohio: Ormoni u Mġiba; 2003. Il-leżjonijiet tal-kortiċi prefrontalali medjali ma jfixklux l-imġiba sesswali fil-firien irġiel; p. 45.
  22. Di Chiara G, Imperato A. Drogi abbużati mill-bnedmin b'mod preferenzjali jżidu l-konċentrazzjonijiet ta 'dopamine synaptic fis-sistema mesolimbika ta' firien li jiċċaqilqu liberament. Proc Natl Acad Sci US A. 1988; 85: 5274 – 5278. [L-artikolu ħieles mill-PMC] [PubMed]
  23. Dominguez JM, Balfour ME, Lee HS, Brown HJ, Davis BA, Coolen LM. It-tgħammir jattiva riċetturi NMDA fiż-żona preoptika medjali tal-firien irġiel. Newroxjenza fl-Imġiba. 2007; 121: 1023 – 1031. [PubMed]
  24. Elifson KW, Klein H, Sterk CE. Tbassir ta 'teħid ta' riskju sesswali fost utenti ġodda tad-droga. Ġurnal tar-riċerka dwar is-sess. 2006; 43: 318 – 327. [PubMed]
  25. Ellkashef A, Vocci F, Hanson G, White J, Wickes W, Tiihonen J. Farmakoterapija tad-Dipendenza fuq il-Methamphetamine: Aġġornament. Abbuż ta 'sustanzi. 2008; 29: 31 – 49. [L-artikolu ħieles mill-PMC] [PubMed]
  26. Everitt BJ. Motivazzjoni sesswali: analiżi newrali u ta 'mġiba tal-mekkaniżmi li fuqhom huma bbażati r-reazzjonijiet ta' aptitivi u ta 'kopulazzjoni tal-firien irġiel. Neurosci Biobehav Rev. 1990; 14: 217 – 232. [PubMed]
  27. Everitt BJ, Cador M, Robbins TW. Interazzjonijiet bejn l-amygdala u l-istriatum ventrali f'assoċjazzjonijiet ta 'stimolu-premju: Studji li jużaw skeda tat-tieni ordni ta' rinfurzar sesswali. Newroxjenza. 1989; 30: 63 – 75. [PubMed]
  28. Everitt BJ, Fray P, Kostarczyk E, Taylor S, Stacey P. Studji ta 'mġiba strumentali b'tisħiħ sesswali fil-firien irġiel (Rattus norvegicus): I. Kontroll minn stimoli viżwali qosra mqabbla ma' mara riċettiva. J Comp Psychol. 1987; 101: 395 – 406. [PubMed]
  29. Everitt BJ, Parkinson JA, Olmstead MC, Arroyo M, Robledo P, Robbins TW. Proċessi ta ’Assoċjazzjoni fid-Dipendenza mid-Dipendenza u r-Reward Ir-Rwol tas-Sottosistemi Striatali ta’ l-Amygdala. Annals ta 'l-Akkademja tax-Xjenzi ta' New York. 1999; 877: 412 – 438. [PubMed]
  30. Everitt BJ, Stacey P. Studji ta 'mġiba strumentali b'tisħiħ sesswali fil-firien irġiel (Rattus norvegicus): II. Effetti ta 'leżjonijiet ta' żona preoptika, kastrazzjoni, u testosterone. J Comp Psychol. 1987; 101: 407 – 419. [PubMed]
  31. Feltenstein MW, Ara RE. In-newroċirkuwitu tad-dipendenza: ħarsa ġenerali. Br J Pharmacol. 2008; 154: 261 – 274. [L-artikolu ħieles mill-PMC] [PubMed]
  32. Ferguson SM, Norton CS, Watson SJ, Akil H, Robinson TE. Espressjoni mRNA ta 'c-fos evokata mill-amfetamina fil-caudate-putamen: l-effetti ta' antagonisti tar-riċettur DA u NMDA jvarjaw bħala funzjoni ta 'fenotip newronali u kuntest ambjentali. Ġurnal tan-Newrokimika. 2003; 86: 33 – 44. [PubMed]
  33. Fiorino DF, Coury A, Phillips AG. Bidliet dinamiċi fin-nukleu jakkumulaw l-effluss tad-dopamine waqt l-effett ta ’Coolidge fil-firien irġiel. J Neurosci. 1997; 17: 4849 – 4855. [PubMed]
  34. Fiorino DF, Phillips AG. Faċilitazzjoni ta 'Imġieba Sesswali u Dopamine Efflux Mtejjeb fin-Nukleu Accumbens ta' Rati Irġiel wara D-Sensitizzazzjoni ta 'l-Imġiba Induċita D-Amphetamine. J Neurosci. 1999a; 19: 456 – 463. [PubMed]
  35. Fiorino DF, Phillips AG. Faċilitazzjoni ta 'mġiba sesswali fil-firien irġiel wara sensibilizzazzjoni fl-imġieba kkaġunata minn d-amphetamine. Psikofarmakoloġija. 1999b; 142: 200 – 208. [PubMed]
  36. Goodwin JS, Larson GA, Swant J, Sen N, Javitch JA, Zahniser NR, De Felice LJ, Khoshbouei H. Amphetamine u Methamphetamine Jaffettwaw Differenzjalment Dopamine Transporters in Vitro u in Vivo. J Biol Chem. 2009; 284: 2978 – 2989. [L-artikolu ħieles mill-PMC] [PubMed]
  37. Grace AA, Rosenkranz JA. Regolazzjoni ta 'reazzjonijiet ikkundizzjonati ta' newroni amygdala basolaterali. Fiżjoloġija u Imġieba. 2002; 77: 489-493. [PubMed]
  38. Grant S, London ED, Newlin DB, Villemagne VL, Liu X, Contoreggi C, Phillips RL, Kimes AS, Margolin A. L-attivazzjoni taċ-ċirkwiti tal-memorja waqt l-effetti tax-xenqa tal-kokaina kkawżata mill-kjuw. Proc Natl Acad Sci US A. 1996; 93: 12040 – 12045. [L-artikolu ħieles mill-PMC] [PubMed]
  39. Green AI, Halkitis PN. Crystal methamphetamine u soċjetà sesswali f'subkultura omosesswali urbana: Affinità elettiva. Kultura, Saħħa u Sesswalità. 2006; 8: 317–333. [PubMed]
  40. Grimm JW, Ara RE. Tifsir ta 'nuklei limbiċi rilevanti għall-premju u sekondarju f'mudell ta' rikaduta mill-annimali. Neuropsychopharmacology. 2000; 22: 473 – 479. [PubMed]
  41. Buq EM, Lorrain DS, Du J, Matuszewich L, Lumley LA, Putnam SK, Moses J. Ormon-newrotrasmettitur interazzjonijiet fil-kontroll ta 'mġiba sesswali. Riċerka tal-Moħħ fl-Imġiba 1999; 105: 105 – 116. [PubMed]
  42. Buq EM, Meisel RL, Sachs BD. Imġiba sesswali maskili. Fi: Pfaff DW, et al., Edituri. Moħħ l-Ormoni u l-Imġiba. San Diego, CA: Elsevier Science (USA); 2002. pp. 1 – 138.
  43. Hull EM, Muschamp JW, Sato S. Dopamine u serotonin: influwenzi fuq l-imġieba sesswali maskili. Fiżjoloġija u Imġieba. 2004; 83: 291-307. [PubMed]
  44. Ishikawa K, Nitta A, Mizoguchi H, Mohri A, Murai R, Miyamoto Y, Noda Y, Kitaichi K, Yamada K, Nabeshima T. Effetti ta 'amministrazzjoni unika u ripetuta ta' methamphetamine jew morfina fuq l-espressjoni tal-ġene C neuroglycan fil-moħħ tal-far. Il-Ġurnal Internazzjonali ta ’Neuropsychopharmacology. 2006; 9: 407 – 415. [PubMed]
  45. Jarosz PA, Kessler JT, Sekhon P, Coscina DV. Preferenzi tal-post ikkundizzjonati (CPPs) għal “ikel ħafif” ta 'kaloriji għoljin fi razez tal-firien ġenetikament suxxettibli kontra reżistenti għall-obeżità kkaġunata mid-dieta: Reżistenza għal naltrexone blockade. Bijokimika u Imġiba Farmakoloġika. 2007; 86: 699 – 704. [PubMed]
  46. Jarosz PA, Sekhon P, Coscina DV. Effett ta ’antagoniżmu ta’ l-opjojdi fuq preferenzi ta ’post ikkundizzjonat għal ikel ħafif. Bijokimika u Imġiba Farmakoloġika. 2006; 83: 257 – 264. [PubMed]
  47. Jentsch JD, Taylor JR. Impulsività li tirriżulta minn disfunzjoni tal-frontostriatal fl-abbuż tad-droga: implikazzjonijiet għall-kontroll tal-imġieba permezz ta 'stimoli relatati mal-premju. Psikofarmakoloġija (Berl) 1999; 146: 373 – 390. [PubMed]
  48. Kalivas PW, Volkow ND. Il-bażi newrali tal-vizzju: patoloġija ta 'motivazzjoni u għażla. Em J Psikjatrija. 2005; 162: 1403 – 1413. [PubMed]
  49. Kelley AE. Memorja u vizzju: ċirkwit newrali komuni u mekkaniżmi molekulari. Neuron. 2004; 44: 161 – 179. [PubMed]
  50. Kippin TE, Sotiropoulos V, Badih J, Pfaus JG. Rwoli ta 'oppożizzjoni tan-nukleu accumbens u erja ipotalamika laterali ta' quddiem fil-kontroll ta 'mġiba sesswali fil-far maskil. Ġurnal Uffiċjali tan-Newroxjenza. 2004; 19: 698 – 704. [PubMed]
  51. Laviolette SR, Grace AA. Cannabinoids Jsaħħu l-Plastiċità fit-Tagħlim Emozzjonali fin-Newroni tal-Kortiċi Prefrontali Medjali permezz tal-Inputs Basolaterali tal-Amygdala. J Neurosci. 2006; 26: 6458 – 6468. [PubMed]
  52. Ledford CC, Fuchs RA, Ara RE. Integrazzjoni mill-ġdid ta 'Imġiba li Tfittex Kokaina Wara Infużjoni ta' D-amphetamine ġol-Basolaterali Amygdala. Neuropsychopharmacology. 2003; 28: 1721 – 1729. [PubMed]
  53. Lett BT. L-esponimenti ripetuti jintensifikaw aktar milli jnaqqsu l-effetti ta ’sodisfazzjon ta’ l-amfetamina, il-morfina u l-kokaina. Psikofarmakoloġija (Berl) 1989; 98: 357 – 362. [PubMed]
  54. Liu YC, Sachs BD, Salamone JD. Imġiba sesswali fil-firien irġiel wara feriti ta ’frekwenza radju jew ta’ dopamine li jnaqqsu d-dopamine f’nukleu accumbens. Pharmacol Biochem Behav. 1998; 60: 585 – 592. [PubMed]
  55. Lorrain DS, Riolo JV, Matuszewich L, Hull EM. Serotonin Ipotalamiku Laterali Jimpedixxi Nukleu Accumbens Dopamine: Implikazzjonijiet għas-Saturità Sesswali. J Neurosci. 1999; 19: 7648 – 7652. [PubMed]
  56. Lumley LA, EM Buq. Effetti ta 'antagonist ta' D1 u ta 'esperjenza sesswali fuq immunoreattività indotta mill-kopulazzjoni fin-nukleu preoptic medjali. Riċerka tal-Moħħ. 1999; 829: 55 – 68. [PubMed]
  57. Martinez I, Paredes RG. Tgħammir waħdu biss huwa ta 'sodisfazzjon fil-firien taż-żewġ sessi. Horm Behav. 2001; 40: 510 – 517. [PubMed]
  58. McLaughlin J, Ara RE. L-inattivazzjoni selettiva tal-kortiċi prefrontali dorsomedjali u l-amiggala basolaterali tnaqqas id-dikjarazzjoni mill-ġdid tal-imġieba estinta li tfittex it-tfittxija tal-kokaina fil-firien. Psikofarmakoloġija (Berl) 2003; 168: 57 – 65. [PubMed]
  59. Mitchell JB, Stewart J. Faċilitazzjoni ta 'mġiba sesswali fil-far maskil fil-preżenza ta' stimoli li qabel kienu mqabbla ma 'injezzjonijiet sistemiċi ta' morfina. Bijokimika u Imġiba Farmakoloġika. 1990; 35: 367 – 372. [PubMed]
  60. Mizoguchi H, Yamada K, Mizuno M, Mizuno T, Nitta A, Noda Y, Nabeshima T. Regolamenti ta 'Rimunerazzjoni ta' Methamphetamine permezz ta 'Kinażi Irregolata bis-Sinjali Extraċellulari 1 / 2 / ets-like Gene-1 Mogħdija tas-Sinjalar permezz tal-Attivazzjoni ta' Dopamine NIDA Serje tar-Rapport ta 'Riċerka: Abbuż u addiciton tal-metamfetamia. 2006 NIH Numru tal-pubblikazzjoni 06-4210. [PubMed]
  61. Perks SM, Clifton PG. Rivalutazzjoni tar-rinforzatur u preferenza tal-post ikkundizzjonata. Fiżjoloġija u Imġieba. 1997; 61: 1–5. [PubMed]
  62. Pfaus JG. Passaġġi ta 'Xewqa Sesswali. Ġurnal tal-Mediċina Sesswali. 2009; 6: 1506 – 1533. [PubMed]
  63. Pfaus JG, Everitt BJ. Il-psiko-farmakoloġija ta ’mġiba sesswali. Fi: Bloom FE, Kupfer DJ, edituri. Psikofarmakoloġija: ir-raba 'ġenerazzjoni ta' progress. New York: Raven; 1995. pp. 743 – 758.
  64. Pfaus JG, Heeb MM. Implikazzjonijiet ta ’l-Induzzjoni tal-Ġene Immedjata-Bikrija fil-Moħħ wara Stimulazzjoni Sesswali ta’ Annimali gerriema u Rġiel. Bullettin ta ’Riċerka tal-Moħħ. 1997; 44: 397 – 407. [PubMed]
  65. Pfaus JG, Kippin TE, Centeno S. Kondizzjonament u mġiba sesswali: reviżjoni. Horm Behav. 2001; 40: 291 – 321. [PubMed]
  66. Pfaus JG, Phillips AG. Effetti differenzjali ta ’antagonisti tar-riċettur ta’ dopamine fuq l-imġiba sesswali tal-firien irġiel. Psikofarmakoloġija. 1989; 98: 363 – 368. [PubMed]
  67. Pierce RC, Kumaresan V. Is-sistema mesolimbika ta 'dopamine: Il-mogħdija komuni finali għall-effett li jsaħħaħ id-drogi ta' abbuż? Reviżjonijiet tan-Newroxjenza u l-Bijokondotta. 2006; 30: 215-238. [PubMed]
  68. Pitchers KK, Balfour ME, Lehman MN, Richtand NM, Yu L, Coolen LM. L-esperjenza sesswali tinduċi l-plastiċità funzjonali u strutturali fis-sistema mesolimbika. Psikjatrija Bijoloġika. 2009 Fl-istampa.
  69. Ranaldi R, Pocock D, Zereik R, Wise RA. Il-fluttwazzjonijiet tad-dopamine fil-nukleu jakkumulaw waqt il-manutenzjoni, l-estinzjoni, u l-istabbiliment mill-ġdid ta 'l-amministrazzjoni mill-vina ta' D-amphetamine. J Neurosci. 1999; 19: 4102 – 4109. [PubMed]
  70. Rawson RA, Washton A, Domier CP, Reiber C. Drogi u effetti sesswali: ir-rwol tat-tip ta ’droga u s-sess. Ġurnal ta ’Trattament ta’ Abbuż ta ’Sustanzi. 2002; 22: 103 – 108. [PubMed]
  71. Robertson GS, Pfaus JG, Atkinson LJ, Matsumura H, Phillips AG, Fibiger HC. L-imġiba sesswali żżid l-espressjoni c-fos fil-parti ta 'quddiem tal-far tal-irġiel. Moħħ Riż. 1991; 564: 352 – 357. [PubMed]
  72. Roop RG, Hollander RJ, Carelli RM. Takkumbina l-attività matul skeda multipla għat-tisħiħ ta 'l-ilma u s-sukrosju fil-firien Synapse. 2002; 43: 223 – 226. [PubMed]
  73. Salo R, Nordahl TE, Natsuaki Y, Leamon MH, Galloway GP, Waters C, Moore CD, Buonocore MH. Kontroll Attentional u Livelli ta 'Metabolit tal-Moħħ f'Amusers ta' Methamphetamine. Psikjatrija Bijoloġika. 2007; 61: 1272 – 1280. [PubMed]
  74. Schilder AJ, Lampinen TM, Miller ML, Hogg RS. Il-metamfetamia kristalla u l-ekstasi jvarjaw fir-rigward ta 'sess mhux sikur fost l-irġiel żgħażagħ omosesswali. Ġurnal Kanadiż tas-Saħħa Pubblika. 2005; 96: 340 – 343. [PubMed]
  75. Ara RE. Sottostrati newrali ta 'rikaduta kkawżata minn kondizzjoni għal imġieba li tfittex it-droga. Bijokimika u Imġiba Farmakoloġika. 2002; 71: 517 – 529. [PubMed]
  76. Ara RE, Fuchs RA, Ledford CC, McLaughlin J. Dipendenza mid-Droga, Rikaduta, u l-Amygdala. Annals ta 'l-Akkademja tax-Xjenzi ta' New York. 2003; 985: 294 – 307. [PubMed]
  77. Semple SJ, Patterson TL, Grant I. Motivazzjonijiet assoċjati mal-użu tal-metamfetamia fost l-irġiel tal-HIV li għandhom sess mal-irġiel. Ġurnal ta ’Trattament ta’ Abbuż ta ’Sustanzi. 2002; 22: 149 – 156. [PubMed]
  78. Shaham Y, Shalev U, Lu L, De Wit H, Stewart J. Il-mudell ta 'rikostituzzjoni mill-ġdid tad-droga: storja, metodoloġija u sejbiet maġġuri. Psikofarmakoloġija (Berl) 2003; 168: 3 – 20. [PubMed]
  79. Shippenberg TS, Heidbreder C. Sensitizzazzjoni għall-effetti ta 'sodisfazzjon ikkundizzjonati tal-kokaina: karatteristiċi farmakoloġiċi u temporali. J Pharmacol Exp Ther. 1995; 273: 808 – 815. [PubMed]
  80. Shippenberg TS, Heidbreder C, Lefevour A. Sensitizzazzjoni għall-effetti ta 'sodisfazzjon ikkundizzjonati tal-morfina: il-farmakoloġija u l-karatteristiċi temporali. Eur J Pharmacol. 1996; 299: 33 – 39. [PubMed]
  81. Somlai AM, Kelly JA, McAuliffe TL, Ksobiech K, Hackl KL. Tbassir ta 'imgieba ta' riskju sesswali tal-HIV f'kampjun komunitarju ta 'injezzjoni li jużaw l-irġiel u n-nisa. AIDS u mġiba. 2003; 7: 383 – 393. [PubMed]
  82. Springer A, Peters R, Shegog R, White D, Kelder S. Użu tal-Metamfetamia u Imġiba ta 'Riskju Sesswali fl-Istudenti ta' l-Istati Uniti ta 'l-iskola għolja: Sejbiet minn Stħarriġ Nazzjonali dwar l-Imġiba tar-Riskju. Prevenzjoni Xjenza. 2007; 8: 103 – 113. [PubMed]
  83. Sun WL, Zhou L, Hazim R, Quinones-Jenab V, Jenab S. Effetti ta 'riċetturi ta' dopamine u NMDA fuq l-espressjoni ta 'Fos indotta mill-kokaina fl-istriatum tal-firien Fischer. Riċerka tal-Moħħ. 2008; 1243: 1 – 9. [L-artikolu ħieles mill-PMC] [PubMed]
  84. Swanson LW, editur. Mapep tal-Moħħ: Struttura tal-Moħħ tal-Firien. Amsterdam: Elsevier Science; 1998.
  85. Tenk CM, Wilson H, Zhang Q, Pitchers KK, Coolen LM. Premju sesswali fil-firien irġiel: Effetti ta 'esperjenza sesswali fuq preferenza ta' post ikkundizzjonat assoċjat ma 'eġakulazzjonijiet u intromissjonijiet. Horm Behav. 2008 [L-artikolu ħieles mill-PMC] [PubMed]
  86. Valjent E, Corvol JC, Paġni C, Besson MJ, Maldonado R, Caboche J. Involviment tal-kaskata tal-kinase irregolata mis-sinjali ekstraċellulari għal proprjetajiet li jippremjaw il-kokaina. J Neurosci. 2000; 20: 8701 – 8709. [PubMed]
  87. Valjent E, Paġni C, Herve D, Girault JA, Caboche J. Drogi vizzjużi u mhux vizzjużi jinduċu mudelli distinti u speċifiċi ta 'attivazzjoni ERK fil-moħħ tal-ġrieden. Eur J Neurosci. 2004; 19: 1826 – 1836. [PubMed]
  88. Valjent E, Pascoli V, Svenningsson P, Paul S, Enslen H, Corvol JC, Stipanovich A, Caboche J, Lombroso PJ, Nairn AC, Greengard P, Herve D, Girault JA. Ir-regolazzjoni ta 'kaskata ta' proteina fosfatase tippermetti sinjali ta 'dopamine u glutamate konverġenti biex jattivaw l-ERK fl-istriatum. Proc Natl Acad Sci US A. 2005; 102: 491 – 496. [L-artikolu ħieles mill-PMC] [PubMed]
  89. Vanderschuren LJ, Kalivas PW. Tibdil fit-trasmissjoni dopaminerġika u glutamaterġika fl-induzzjoni u l-espressjoni ta 'sensitizzazzjoni fl-imġiba: reviżjoni kritika ta' studji prekliniċi. Psikofarmakoloġija (Berl) 2000; 151: 99 – 120. [PubMed]
  90. Veening JG, Coolen LM. Attivazzjoni newrali wara mġiba sesswali fil-moħħ tal-firien maskili u femminili. Riċerka tal-Moħħ fl-Imġiba 1998; 92: 181 – 193. [PubMed]
  91. Whitelaw RB, Markou A, Robbins TW, Everitt BJ. Il-leżjonijiet eċitotossiċi ta ’l-amiggala basolaterali jfixklu l-akkwist ta’ mġiba li tfittex it-kokaina taħt skeda tat-tieni ordni ta ’rinfurzar. Psikofarmakoloġija. 1996; 127: 213 – 224. [PubMed]
  92. Wise RA. Newrobijoloġija tad-dipendenza. Opinjoni kurrenti fin-Neurobijoloġija. 1996; 6: 243 – 251. [PubMed]