Mekkaniżmi traskrizzjoni ta ’vizzju: rwol ta’ ΔFosB (2008)

KUMMENTI: Eric Nestler jistabbilixxi ħafna mid-dettalji dwar DeltaFosB u l-vizzju. (Minn dakinhar ġie skopert aktar.) Fi kliem sempliċi, DeltaFosB jogħla fiċ-ċirkwit tal-premjijiet b'reazzjoni għall-konsum kroniku ta 'drogi ta' abbuż u ċerti premjijiet naturali. L-iskop evoluzzjonarju tiegħu huwa li jkollok dan waqt li l-kisba hija tajba (ikel u sess) - jiġifieri, tissensibilizza ċ-ċentru tal-premju. Madankollu, verżjonijiet supernormali ta 'premjijiet naturali jistgħu jwasslu għal konsum żejjed u akkumulazzjoni ta' DeltaFosB ... u bidliet fil-moħħ li jikkawżaw aktar effetti tax-xenqa u aktar binging. Interessanti l-fatt li ż-żgħażagħ jipproduċu ħafna DeltaFosB aktar milli jagħmlu l-adulti, li hija raġuni waħda għaliex huma aktar suxxettibbli għall-vizzju.

L-ISTUDJU SĦIĦ

Eric J Nestler*

10.1098 / rstb.2008.0067 Phil. Trans. R. Soc. B 12 Ottubru 2008 vol. 363 nru. 1507 3245-3255

+ Affiljazzjonijiet ta 'l-Awtur Dipartiment tan-Newroxjenza, Skola tal-Mediċina ta 'Mount Sinai

New York, NY 10029, USA

Astratt

Ir-regolazzjoni tal-espressjoni tal-ġeni hija kkunsidrata bħala mekkaniżmu plawsibbli tal-vizzju tad-droga, minħabba l-istabbiltà ta 'anormalitajiet fl-imġieba li jiddefinixxu stat dipendenti. Fost bosta fatturi ta 'traskrizzjoni magħrufa li jinfluwenzaw il-proċess ta' dipendenza, wieħed mill-aħjar ikkaratterizzat huwa osFosB, li huwa indott fir-reġjuni ta 'premju tal-moħħ b'esponiment kroniku għal kważi d-drogi kollha ta' abbuż u jimmedja risposti sensitizzati għal espożizzjoni għal droga. Billi ΔFosB huwa proteina stabbli ħafna, huwa jirrappreżenta mekkaniżmu li bih id-drogi jipproduċu bidliet dejjiema fl-espressjoni tal-ġene twil wara l-waqfien tal-użu tad-droga. Għaddejjin studji biex jiġu esplorati l-mekkaniżmi molekulari dettaljati li bihom osFosB jirregola l-ġeni fil-mira u jipproduċi l-effetti ta 'mġiba tiegħu. Qed noqorbu lejn din il-mistoqsija billi nużaw matriċi ta 'espressjoni tad-DNA flimkien ma' l-analiżi tar-rimudellar tal-kromatin - bidliet fil-modifiki posttranslazzjonali ta 'l-istoni fi promoturi tal-ġene regolati mid-droga - biex jidentifikaw ġeni li huma rregolati minn drogi ta' abbuż permezz ta 'l-induzzjoni ta' osFosB u biex jiksbu għarfien fil-mekkaniżmi molekulari dettaljati involuti. Is-sejbiet tagħna jistabbilixxu r-rimudellar mill-ġdid tal-kromatin bħala mekkaniżmu regolatorju importanti sottostanti għall-plastiċità tal-imġiba kkaġunata mid-droga, u wegħdu li jiżvelaw għarfien fundamentali ġdid dwar kif ΔFosB jikkontribwixxi għall-vizzju billi jirregola l-espressjoni ta 'ġeni speċifiċi fil-mira fil-mogħdijiet tal-premju tal-moħħ.

1. Introduzzjoni

L-istudju ta 'mekkaniżmi ta' vizzju traskrizzjoni huwa bbażat fuq l-ipoteżi li r-regolazzjoni ta 'l-espressjoni tal-ġene hija mekkaniżmu importanti li bih l-espożizzjoni kronika għal droga ta' abbuż tikkawża bidliet fit-tul fil-moħħ, li huma l-bażi tal-abnormalitajiet fl-imġiba li jiddefinixxu stat ta 'vizzju (Nestler 2001). Korollarju ta 'din l-ipoteżi huwa li bidliet ikkaġunati mid-droga fit-trasmissjoni dopaminerġika u glutamaterġika u fil-morfoloġija ta' ċerti tipi ta 'ċelloli newronali fil-moħħ, li ġew ikkorrelati ma' stat vizzju, huma medjati parzjalment permezz ta 'bidliet fl-espressjoni tal-ġene.

Ix-xogħol matul l-aħħar 15-il sena pprovda evidenza dejjem tiżdied għal rwol ta 'espressjoni tal-ġeni fil-vizzju tad-droga, billi diversi fatturi ta' traskrizzjoni - proteini li jeħlu ma 'elementi ta' rispons speċifiċi fir-reġjuni promoturi ta 'ġeni fil-mira u jirregolaw l-espressjoni ta' dawk il-ġeni - ġew implikati f ' azzjoni tad-droga. Eżempji prominenti jinkludu ΔFosB (proteina tal-familja Fos), proteina li torbot element-rispons cAMP (CREB), repressor bikri ta 'cAMP inducible (ICER), fatturi ta' traskrizzjoni attivazzjoni (ATFs), proteini ta 'rispons għat-tkabbir bikri (EGRs), nukleu jakkumbina 1 (NAC1) ), fattur nukleari κB (NFκB) u riċettur glukokortikojdi (O'Donovan et al. 1999; Mackler et al. 2000; Ang et al. 2001; Deroche-Gamonet et al. 2003; Carlezon et al. 2005; Green et al. 2006, 2008). Din ir-reviżjoni tiffoka fuq ΔFosB, li jidher li għandu rwol uniku fil-proċess tad-dipendenza, bħala mod biex jintwerew it-tipi ta 'approċċi sperimentali li ntużaw għall-investigazzjoni ta' mekkaniżmi ta 'dipendenza traskrizzjoni.

2. Induzzjoni ta 'osFosB fin-nukleu jakkumula minn drogi ta' abbuż

OsFosB huwa kodifikat mill-ġene fosB (figura 1) u jaqsam l-omoloġija ma ’fatturi oħra ta’ traskrizzjoni tal-familja Fos, li jinkludu c-Fos, FosB, Fra1 u Fra2 (Morgan & Curran 1995). Dawn il-proteini tal-familja Fos heterodimerize mal-proteini tal-familja Jun (c-Jun, JunB jew JunD) biex jiffurmaw fatturi ta ’traskrizzjoni proteina-attivatur-1 (AP-1) li jeħlu ma’ siti AP-1 (sekwenza ta ’kunsens: TGAC / GTCA) preżenti fit-taqsima promoturi ta ’ċerti ġeni biex jirregolaw it-traskrizzjoni tagħhom. Dawn il-proteini tal-familja Fos huma indotti malajr u temporanjament f'reġjuni speċifiċi tal-moħħ wara amministrazzjoni akuta ta 'ħafna drogi ta' abbuż (figura 2; Graybiel et al. 1990; Young et al. 1991; Hope et al. 1992). Dawn it-tweġibiet jidhru l-aktar prominenti fl-nukleu accumbens u d-dorsal striatum, li huma medjaturi importanti ta ’l-azzjonijiet ta’ ppremjar u lokomoturi tal-mediċini. Dawn il-proteini tal-familja Fos kollha, madankollu, huma instabbli ħafna u jerġgħu lura għal-livelli bażiċi fi żmien siegħa mill-għoti tal-mediċina.

Figura 1

Bażi bijokimika tal-istabbiltà unika ta 'osFosB: (a) FosB (338 aa, M_r appross. 38 kD) u (b) osFosB (237 aa, M._r madwar 26 kD) huma kkodifikati mill-ġene fosB. ΔFosB huwa ġġenerat minn tagħqid alternattiv u nieqes mill-101 ​​amino acid C-terminal preżenti fil-FosB. Żewġ mekkaniżmi huma magħrufa li jammontaw għall-istabbiltà ta 'osFosB. L-ewwelnett, ΔFosB m'għandux żewġ oqsma ta 'degron preżenti fit-terminus C ta' tul sħiħ FosB (u jinstab fil-proteini l-oħra kollha tal-familja Fos ukoll). Wieħed minn dawn id-dominji tad-degron jimmira għal FosB għall-ubikwitinazzjoni u d-degradazzjoni fil-proteasoma. Id-dominju l-ieħor tad-degron jimmira lejn id-degradazzjoni tal-FosB permezz ta 'mekkaniżmu indipendenti minn ubiquitin- u proteasome. It-tieni, ΔFosB huwa fosforilat mill-kaseina kinase 2 (CK2) u probabbilment minn proteina kinases oħra (?) Fit-terminus N tagħha, li jistabbilizza aktar il-proteina. 

Figura 2

Skema li turi l-akkumulazzjoni gradwali ta 'osFosB kontra l-induzzjoni rapida u temporanja ta' proteini oħra tal-familja Fos bħala rispons għal drogi ta 'abbuż. (a) L-awtoradjogramma turi l-induzzjoni differenzjali tal-proteini tal-familja Fos fin-nukleu akkumulat permezz ta 'stimulazzjoni akuta (sigħat 1-2 wara espożizzjoni waħda ta' kokaina) kontra stimulazzjoni kronika (1 jum wara espożizzjoni ripetuta tal-kokaina). (b) (i) Diversi mewġiet ta 'proteini tal-familja Fos (li jinkludu c-Fos, FosB, ΔFosB (33 kD isoforma), u possibilment (?) Fra1, Fra2) huma indotti fin-nukleu accumbens u n-newroni striatali tad-dahar droga ta ’abbuż. Induċi wkoll huma iżoformi modifikati bijokimikament ta 'osFosB (35 – 37 kD); huma indotti f'livelli baxxi minn amministrazzjoni akuta tad-droga, iżda jippersistu fil-moħħ għal perjodi twal minħabba l-istabbiltà tagħhom. (ii) Bl-għoti ripetut (eż. darbtejn kuljum) tal-mediċina, kull stimolu akut jinduċi livell baxx ta 'l-isoformi stableFosB stabbli. Dan huwa indikat mis-sett t'isfel ta 'linji li jikkoinċidu li jindikaw osFosB indott minn kull stimolu akut. Ir-riżultat huwa żieda gradwali fil-livelli totali ta 'osFosB bi stimuli ripetuti waqt kors ta' kura kronika. Dan huwa indikat biż-żieda tal-linja intensifikata fil-graff.

Tweġibiet differenti ħafna jidhru wara amministrazzjoni kronika ta ’drogi ta’ abbuż (figura 2). Iżoformi modifikati bijokimikament ta ’osFosB (M_r 35 – 37 kD) jakkumulaw fl-istess reġjuni tal-moħħ wara espożizzjoni ripetuta tad-droga, filwaqt li l-membri l-oħra tal-familja Fos juru tolleranza (jiġifieri tnaqqis fl-induzzjoni meta mqabbel ma 'esponimenti inizjali tal-mediċina); Chen et al. 1995, 1997; Hiroi et al. 1997). Tali akkumulazzjoni ta ’osFosB ġiet osservata għal kważi d-drogi kollha ta’ abbuż (tabella 1; Hope et al. 1994; Nye et al. 1995; Moratalla et al. 1996; Nye & Nestler 1996; Pich et al. 1997; Muller & Unterwald 2005; McDaid et al. 2006b), għalkemm drogi differenti huma kemmxejn differenti fil-grad relattiv ta ’induzzjoni li jidher fin-nukleu accumbens core kontra l-qoxra u d-dorsali striatum (Perrotti et al. 2008). Għall-inqas għal xi mediċini ta 'abbuż, l-induzzjoni ta' osFosB tidher selettiva għas-sottogrupp li fih id-dynorphin ta 'newroni mdendlin medji li jinsabu f'dawn ir-reġjuni tal-moħħ (Nye et al. 1995; Moratalla et al. 1996; Muller & Unterwald 2005; Lee et al. 2006), għalkemm hija meħtieġa aktar xogħol biex dan jiġi stabbilit b’ċertezza. L-iżoformi ta ’35 – 37 kD ta’ osFosB jiddimerizzaw b’mod predominanti ma ’JunD biex jiffurmaw kumpless AP-1 attiv u li jdum fit-tul f’dawn ir-reġjuni tal-moħħ (Chen et al. 1997; Hiroi et al. 1998; Pérez-Otao et al. 1998). L-induzzjoni tad-droga ta ’osFosB fin-nukleu accumbens tidher li hija tweġiba għall-proprjetajiet farmakoloġiċi tal-mediċina per se u mhijiex relatata mat-teħid volontarju tad-droga, billi annimali li jamministraw lilhom infushom kokaina jew jirċievu injezzjonijiet ta’ droga moħbija juru induzzjoni ekwivalenti ta ’dan il-fattur ta’ traskrizzjoni. f’dan ir-reġjun tal-moħħ (Perrotti et al. 2008).

Tabella 1

Mediċini ta ’abbuż magħruf li jikkaġunaw ΔFosB fin-nukleu jakkumula wara amministrazzjoni kronika.

·       ↵Induzzjoni rrappurtata għal droga mogħtija waħedha flimkien ma 'mediċina amministrata minn investigatur. L-induzzjoni tad-droga ta ’osFosB intweriet kemm fil-firien kif ukoll fil-ġrieden, ħlief dawn li ġejjin: ġrieden biss, kannabinojdi; far biss, methamphetamine, phencyclidine.

Tl-isoformi 35 – 37 kD ΔFosB jakkumulaw b'espożizzjoni kronika għall-mediċina minħabba n-nofs ħajja twila ta 'żmien tagħhom. (Chen et al. 1997; Alibhai et al. 2007). Min-naħa l-oħra, m'hemm l-ebda evidenza li t-tagħqid ta 'osFosB jew l-istabbiltà tal-mRNA tiegħu huwa rregolat mill-amministrazzjoni tad-droga. Bħala riżultat tal-istabbiltà tiegħu, għalhekk, il-proteina osFosB tippersisti fin-newroni għal mill-inqas diversi ġimgħat wara l-waqfien tal-esponiment għall-mediċina. Issa nafu li din l-istabbiltà hija dovuta għaż-żewġ fatturi li ġejjin (figura 1): (i) l-assenza ta 'żewġ dominji tad-degron f' ΔFosB, li huma preżenti fit-terminali C tal-FosB ta 'tul sħiħ u l-proteini l-oħra tal-familja Fos u jimmiraw dawk il-proteini għal degradazzjoni mgħaġġla u (ii) il-fosforilazzjoni ta' Terminal N minn casein kinase 2 u forsi proteini kinases oħra (Ulery et al. 2006; Carle et al. 2007). Tl-istabbiltà tal-isoformi osFosB tipprovdi mekkaniżmu molekulari ġdid li bih bidliet fl-espressjoni tal-ġene kkaġunati mill-mediċina jistgħu jippersistu minkejja perjodi relattivament twal ta 'rtirar tal-mediċina. Aħna, għalhekk, ipproponejna li osFosB jaħdem bħala 'swiċċ molekulari' sostnut li jgħin biex jinbeda u mbagħad jinżamm stat vizzju (Nestler et al. 2001; McClung et al. 2004).

3. Ir-rwol ta 'osFosB fin-nukleu jakkumula fir-regolazzjoni tar-reazzjonijiet ta' mġiba għal drogi ta 'abbuż

L-għarfien dwar ir-rwol ta ’osFosB fid-dipendenza fuq id-droga wasal l-aktar mill-istudju ta’ ġrieden bitransġeniċi li fihom ΔFosB jista ’jiġi indott selettivament fi ħdan in-nukleu accumbens u l-istriatum dorsali ta’ annimali adulti (Kelz et al. 1999). Importanti, dawn il-ġrieden Espress żejjed osFosB selettivament fin-newroni moffa tal-medja li fihom id-dynorphin, fejn il-mediċini huma maħsuba li jikkaġunaw il-proteina. Il-fenotip ta ’mġieba tal-ġrieden osFosB-li jesprimu żżejjed, li f’ċerti modi jixbah annimali wara espożizzjoni kronika għall-mediċina, huwa miġbur fil- \ t tabella 2. Il-ġrieden juru reazzjonijiet ta ’lokomotur miżjuda għall-kokaina wara amministrazzjoni akuta u kronika (Kelz et al. 1999). Juru wkoll sensittività mtejba għall-effetti ta 'sodisfazzjon tal-kokaina u l-morfina fl-analiżi tal-kondizzjonament tal-post (Kelz et al. 1999; Zachariou et al. 2006), u tamministra lilek innifsek dożi iktar baxxi ta ’kokaina minn sħabi li ma jesprimux iż-żejjed osFosB (Colby et al. 2003). Barra minn hekk, osFosB espressjoni żejda fin-nukleu accumbens teżaġera l-iżvilupp ta ’dipendenza fiżika ta’ l-opjasi u tippromwovi t-tolleranza analġeżika ta ’l-opiate (\ tZachariou et al. 2006). B'kuntrast, ġrieden li jesprimu expressFosB huma normali f'diversi oqsma ta 'mġiba oħra, inkluż it-tagħlim ta' l-ispazju kif evalwat fil-labirint ta 'l-ilma Morris (Kelz et al. 1999).

Mekkaniżmi traskrizzjoni tad-dipendenza: ir-rwol ta ’osFosB

Tabella 2

Fenotip komportamentali fuq uponFosB induzzjoni fin-newroni ta 'dynorphin + ta' nukleu accumbens u striatum dorsali^a.

·       ↵a Il-fenotipi deskritti f'din it-tabella huma stabbiliti fuq espressjoni eċċessiva żejda ta 'ΔFosB fil-ġrieden bitransġeniċi fejn l-espressjoni osFosB hija mmirata lejn newroni ta' dynorphin + tal-nukleu accumbens u striatum dorsali; livelli aktar baxxi ta ’foldFosB aktar baxxi jidhru fil-hippocampus u fil-kortiċi ta’ quddiem. F'ħafna każijiet, il-fenotip ġie direttament marbut mal-espressjoni osFosB f'nukleju accumbens per se bl-użu ta 'trasferiment tal-ġene medjat mill-virali.

Immirar speċifiku ta 'Espressjoni eċċessiva ta' osFosB għall-nukleu accumbens, bl-użu ta 'trasferiment tal-ġene medjat mill-virali, wassal għal data ekwivalenti (Zachariou et al. 2006), li jindika li dan ir-reġjun tal-moħħ partikolari jista ’jammonta għall-fenotip osservat fil-ġrieden bitransġeniċi, fejn ΔFosB huwa espress ukoll fi striatum dorsali u sa ċertu punt f'ċerti reġjuni oħra tal-moħħ. Barra minn hekk, li jimmiraw lejn in-newroni mdawra ta 'l-enkephalin li jkun fihom in-nukleu accumbens u d-dorsali striatum f'linji differenti ta' ġrieden bitransġeniċi li jonqsu li juru l-biċċa l-kbira ta 'dawn il-fenotipi ta' mġiba, jimplika speċifikament dynorphin + nucleus accumbens newroni f'dawn il-fenomeni.

B'kuntrast ma 'l-espressjoni żejda ta' osFosB, l-espressjoni żejda ta 'proteina Jun mutanti (ΔcJun jew unJunD) - li tiffunzjona bħala antagonist negattiv dominanti tat-traskrizzjoni medjata minn AP-1 - bl-użu ta' ġrieden bitransġeniċi jew trasferiment tal-ġene medjat mill-virali jipproduċi l-oppost effetti komportamentali (Peakman et al. 2003; Zachariou et al. 2006). TDin id-dejta tindika li l-induzzjoni ta 'osFosB fin-newroni medji tax-xewk li fihom dynorphin tan-nukleu accumbens iżżid is-sensittività ta' annimal għall-kokaina u drogi oħra ta 'abbuż, u tista' tirrappreżenta mekkaniżmu għal sensitizzazzjoni relattivament fit-tul għad-drogi.

L-effetti ta 'osFosB jistgħu jestendu sew lil hinn mir-regolazzjoni tas-sensittività tad-droga per se għal imġiba aktar kumplessa relatata mal-proċess tal-vizzju. Ġrieden li jesprimu iż-żejjed osFosB jaħdmu aktar biex jamministraw lilhom infushom il-kokaina fi proporzjon progressiv analiżi ta ’l-amministrazzjoni tiegħu nnifsu, li jissuġġerixxu li ΔFosB jista’ jissensibilizza l-annimali għall-karatteristiċi ta ’inċentiv tal-kokaina ub’hekk iwassal għal propensità għal rikaduta wara l-irtirar tal-mediċina (Colby et al. 2003). Ġrieden li jesprimu żżejjed fosB juru wkoll effetti anxiolitiċi mtejba ta ’l-alkoħol (Picetti et al. 2001), fenotip li ġie assoċjat ma 'żieda fl-ammont ta' alkoħol fil-bnedmin. Flimkien, dawn is-sejbiet bikrija jissuġġerixxu li ΔFosB, minbarra s-sensittività dejjem tiżdied għal drogi ta 'abbuż, jipproduċi bidliet kwalitattivi fl-imġieba li jippromwovu mġiba li tfittex it-droga, u jappoġġja l-opinjoni, iddikjarata hawn fuq, li osFosB jaħdem bħala swiċċ molekulari sostnut għall-vizzju Stat. Mistoqsija importanti taħt l-investigazzjoni kurrenti hija jekk accum L-akkumulazzjoni ta ’osFosB waqt l-espożizzjoni tad-droga tippromwovix imġieba li tfittex it-drogi wara perjodi ta’ rtirar estiżi, anke wara li l-livelli osFosB ikunu normalizzati (ara hawn taħt).

4. Induzzjoni ta 'osFosB fin-nukleu jakkumula bi premjijiet naturali

Huwa maħsub li l-nukleu jakkumbazza li jaħdem normalment billi jirregola r-reazzjonijiet għal benefiċċji naturali, bħall-ikel, ix-xorb, is-sess u l-interazzjonijiet soċjali. B'riżultat ta 'dan, hemm interess konsiderevoli fir-rwol possibbli ta' dan ir-reġjun tal-moħħ fl-hekk imsejħa vizzji naturali (eż. Is-sovrapożizzjoni patoloġika, il-logħob tal-azzard, l-eżerċizzju, eċċ.). Mudelli tal-annimali ta 'tali kundizzjonijiet huma limitati; madankollu, aħna u oħrajn sabu li livelli għoljin ta 'konsum ta' diversi tipi ta 'benefiċċji naturali jwassal għall-akkumulazzjoni tal-isoformi stabbli ta' 35 – 37 kD ta 'osFosB fin-nukleu accumbens. Dan deher wara livelli għoljin ta 'sewqan bir-rota (Werme et al. 2002) kif ukoll wara l-konsum kroniku tas-sukrosju, ikel jew sess ta ’xaħam għoli (Teegarden & Bale 2007; Wallace et al. 2007; Teegarden et al. fl-istampa). F'xi każijiet, din l-induzzjoni hija selettiva għas-sottogrupp ta 'dynorphin + ta' newroni bid-daqs żgħir (Werme et al. 2002). Studji ta 'ġrieden li jinduċu, bitransġeniċi u ta' trasferiment tal-ġene medjat mill-virali urew li l-espressjoni żejda ta 'osFosB f' nukleu accumbens iżżid l-ispinta u l-konsum għal dawn il-benefiċċji naturali, filwaqt li l-espressjoni żejda ta 'proteina dominanti negattiva ta' Ġunju teżerċita l-effett oppostt (tabella 2; Werme et al. 2002; Olausson et al. 2006; Wallace et al. 2007). Dawn is-sejbiet jissuġġerixxu li osFosB f'dan ir-reġjun tal-moħħ jissensibilizza annimali mhux biss għal premjijiet tad-droga iżda wkoll għal premjijiet naturali, u jista 'jikkontribwixxi għal stati ta' vizzju naturali.

5. Induzzjoni ta 'osFosB fin-nukleu jakkumula minn stress kroniku

Minħabba l-evidenza sostanzjali li ΔFosB huwa indott f’nukleb accumbens minn espożizzjoni kronika għal premjijiet tad-droga u naturali, kien interessanti li wieħed josserva li ΔFosB huwa wkoll indott f'dan ir-reġjun tal-moħħ wara diversi forom ta ’stress kroniku, inkluż stress ta’ trażżin, stress kroniku u imprevedibbli u telfa soċjali (Perrotti et al. 2004; Vialou et al. 2007). B'differenza mid-drogi u l-benefiċċji naturali, madankollu, din l-induzzjoni tidher b’mod iktar wiesa ’f’dan ir-reġjun tal-moħħ billi hija osservata b’mod prominenti kemm f'sottogruppi ta’ dynorphin + kif ukoll ta ’enkephalin + ta’ newroni bid-daqs żgħir. Evidenza bikrija tissuġġerixxi li din l-induzzjoni ta ’osFosB tista’ tirrappreżenta rispons pożittiv u li jlaħħaq li jgħin lil individwu jadatta għall-istress. Din l-ipoteżi hija sostnuta minn sejbiet preliminari li l-espressjoni żejda ta 'osFosB f' nukleu accumbens, bl-użu ta 'ġrieden bitransġeniċi jew trasferiment tal-ġene medjat mill-virali, teżerċita tweġibiet li jixbhu l-anti-dipressant f'bosta analiżi ta' mġiba (eż. Telfa soċjali, test sfurzat għall-għawm), waqt li Expressionc espressjoni tal-ġun tikkawża effetti li jixbħu d-depressjoni (Vialou et al. 2007). Barra minn hekk, l-għoti kroniku ta 'mediċini anti-dipressanti standard jeżerċita effett simili għall-istress u jinduċi ΔFosB f'dan ir-reġjun tal-moħħ. Filwaqt li hemm bżonn ta 'iktar xogħol biex jiġu vvalidati dawn is-sejbiet, rwol bħal dan ikun konsistenti ma' l-osservazzjonijiet li ΔFosB iżid is-sensittività taċ-ċirkwiti ta 'premju tal-moħħ u b'hekk jista' jgħin lill-annimali jkampaw taħt perjodi ta 'stress. Interessanti, dan ir-rwol ipotizzat għal ΔFosB fl-nukleu accumbens huwa simili għal dak li ġie muri reċentement għal griż perakkwottwali fejn il-fattur tat-traskrizzjoni huwa indott ukoll minn stress kroniku (Berton et al. 2007).

6. Ġeni mmirati għal ΔFosB fl-nukleu accumbens

Peress li ΔFosB huwa fattur ta 'traskrizzjoni, preżumibbilment jipproduċi dan il-fenotip interessanti fl-imġiba fin-nukleu accumbens billi jtejjeb jew jrażżan l-espressjoni ta' ġeni oħra. Kif muri hawn figura 1, OsFosB huwa prodott maqtugħ tal-ġene fosB li m'għandux il-biċċa l-kbira tad-dominju tat-transaktivazzjoni C-terminali preżenti f'FosB ta 'tul sħiħ iżda jżomm id-dimerizzazzjoni u l-oqsma tad-DNA li jorbtu. OsFosB jeħel mal-membri tal-familja ta 'Ġunju u d-dimer li jirriżulta jorbot is-siti AP-1 fid-DNA. Xi studji in vitro jissuġġerixxu li minħabba li ΔFosB m'għandux ħafna mill-qasam tat-transattivazzjoni tiegħu, jaħdem bħala regolatur negattiv ta ’l-attività AP-1, filwaqt li bosta oħrajn juru li ΔFosB jista’ jattiva t-traskrizzjoni f’siti AP-1 (Dobrazanski et al. 1991; Nakabeppu & Nathans 1991; Yen et al. 1991; Chen et al. 1997).

Bl-użu tal-ġrieden bitransġeniċi li jinduċu tagħna li jesprimu iż-żejjed osFosB jew in-negattiv JcJun dominanti tiegħu, u janalizzaw l-espressjoni tal-ġene fuq ċipep Affymetrix, aħna wrew li, fin-nukleu jakkumula in vivo, OsFosB jaħdem primarjament bħala attivatur tat-traskrizzjoni, filwaqt li jservi bħala repressor għal subsett iżgħar tal-ġeni (McClung & Nestler 2003). JienInteressanti, din l-attività differenzjali ta 'osFosB hija funzjoni tat-tul u l-grad ta' espressjoni osFosB, b'livelli aktar baxxi għal żmien qasir li jwasslu għal aktar ripressjoni tal-ġeni u livelli fit-tul u ogħla li jwasslu għal aktar attivazzjoni tal-ġene. Dan huwa konsistenti mas-sejba li espressjonijiet ionsFosB fuq żmien qasir u fit-tul iwasslu għal effetti opposti fuq l-imġiba: espressjoni osFosB għal żmien qasir, bħall-espressjoni ta 'JcJun, tnaqqas il-preferenza tal-kokaina, filwaqt li fit-tul expressionF espressjoni FosB iżżid il-preferenza tal-kokaina (McClung & Nestler 2003). Il-mekkaniżmu responsabbli għal din il-bidla bħalissa qiegħed jiġi investigat; possibbiltà ġdida waħda, li tibqa 'spekulattiva, hija li ΔFosB, f'livelli ogħla, jista' jifforma omodimeri li jattivaw traskrizzjoni AP-1 (Jorissen et al. 2007).

Diversi ġeni fil-mira ta ’osFosB ġew stabbiliti bl-użu ta’ approċċ tal-ġene kandidat (tabella 3). Ġene kandidat wieħed huwa GluR2, aċidu alpha-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionic (AMPA) subunita tar-riċettur tal-glutamat (Kelz et al. 1999). Espressjoni żejda ta 'FosB f' ġrieden bitransġeniċi li jistgħu jinduċu iżid b'mod selettiv l-espressjoni ta ’GluR2 f’ nukleu accumbens, bl-ebda effett ma jidher fuq bosta subunitajiet oħra tar-riċettur tal-glutamate AMPA analizzati, filwaqt li l-espressjoni JcJun timblokka l-abbiltà tal-kokaina li tirregola l-GluR2 (Peakman et al. 2003). Il-kumplessi AP-1 li jinkludu ΔFosB (u l-aktar probabbli JunD) jorbtu sit AP-1 ta 'kunsens preżenti fil-promotur tal-GluR2. Barra minn hekk, l-espressjoni eċċessiva ta 'GluR2 permezz ta' trasferiment tal-ġene medjat mill-virus iżżid l-effetti ta 'sodisfazzjon tal-kokaina, simili għal espressjoni eċċessiva ta' osFosB fit-tul (Kelz et al. 1999). Peress li l-kanali AMPA li fihom GluR2 għandhom konduttività totali aktar baxxa meta mqabbla ma 'kanali AMPA li ma fihomx din is-subunita, ir-regolazzjoni ta' GluR2 li hija medjata mill-kokaina u mill-osFosB f'GluRXNUMX fl-accumbens tan-nukleu setgħet tirrapporta, għall-inqas parzjalment, għat-tweġibiet mnaqqsa tal-glutamaterġiċi li dehru dawn in-newroni wara espożizzjoni kronika għall-mediċina (Kauer & Malenka 2007; tabella 3).

Eżempji ta 'miri validati għal ΔFosB fl-nukleu accumbens^a.

·       ↵a Għalkemm ΔFosB jirregola l-espressjoni ta 'bosta ġeni fil-moħħ (eż. McClung & Nestler 2003), it-tabella telenka biss dawk il-ġeni li jissodisfaw mill-inqas tlieta mill-kriterji li ġejjin: (i) espressjoni miżjuda (↑) jew imnaqqsa (↓) fuq ΔFosB espressjoni żejda, (ii) regolazzjoni reċiproka jew ekwivalenti minn ΔcJun, inibitur negattiv dominanti ta 'traskrizzjoni medjata minn AP-1, (iii) kumplessi AP-1 li fihom osFosB jingħaqdu ma' siti AP-1 fir-reġjun promotur tal-ġene, u ( iv) ΔFosB jikkawża effett simili fuq l-attività tal-promotur tal-ġene in vitro kif jidher in vivo.

·       ↵b Minkejja evidenza li osFosB irażżan il-ġene ta 'dynorphin f'mudelli ta' abbuż tad-droga (Zachariou et al. 2006), hemm evidenza oħra li tista 'taġixxi biex tattiva l-ġene f'ċirkostanzi differenti (ara Cenci 2002).

Tabella 3

Eżempji ta 'miri vvalidati għal ΔFosB in nucleus accumbensa.

Ġene kandidat ieħor fil-mira ta ’ΔFosB fin-nukleu accumbens hu l-opioid peptide, dynorphin. Ifakkar li ΔFosB jidher li huwa indott minn drogi ta ’abbuż speċifikament f’ċelloli li jipproduċu d-dynorphin f'dan ir-reġjun tal-moħħ. Mediċini ta 'abbuż għandhom effetti kumplessi fuq l-espressjoni ta' dynorphin, biż-żidiet jew tnaqqis jidhru skond il-kundizzjonijiet ta 'trattament użati. Il-ġene ta 'dynorphin fih siti li jixbħu AP-1, li jistgħu jorbtu kumplessi AP-1 li fihom BFosB. Barra minn hekk, aħna wrew li l-induzzjoni ta ’osFosB trażżan l-espressjoni tal-ġene ta’ dynorphin f’nukleju accumbens (Zachariou et al. 2006). Dynorphin huwa maħsub li jattiva riċetturi op-opioid fuq newroni tad-dopamine VTA u jinibixxi t-trasmissjoni dopaminerġika ub’hekk jitnaqqas il-mekkaniżmi ta ’premju (Shippenberg & Rea 1997). Hreċentement, ir-ripressjoni ta 'osFosB ta' espressjoni ta 'dynorphin tista' tikkontribwixxi għat-titjib tal-mekkaniżmi ta 'premju medjati minn dan il-fattur ta' traskrizzjoni. Issa hemm evidenza diretta li tappoġġja l-involviment tar-ripressjoni tal-ġene ta 'dynorphin fil-fenotip ta' l-imġieba ta 'osFosB (Zachariou et al. 2006).

Evidenza riċenti wriet li ΔFosB irażżan ukoll il-ġene c-fos li jgħin biex jinħoloq is-swiċċ molekolari - mill-induzzjoni ta 'bosta proteini tal-familja Fos għal ħajja qasira wara espożizzjoni akuta tad-droga għall-akkumulazzjoni predominanti ta' osFosB wara espożizzjoni kronika tad-droga—Citat qabel (Renthal et al. fl-istampa). Il-mekkaniżmu responsabbli għar-repressjoni osFosB tal-espressjoni c-fos huwa kumpless u huwa kopert hawn taħt.

Approċċ ieħor użat biex jidentifika l-ġeni fil-mira ta 'osFosB kejjel il-bidliet fl-espressjoni tal-ġene li jseħħu wara l-espressjoni eċċessiva żejda ta' osFosB (jew ΔcJun) fl-akkumens tan-nukleu bl-użu ta 'matriċi ta' espressjoni tad-DNA, kif deskritt qabel. Dan l-approċċ wassal għall-identifikazzjoni ta 'ħafna ġeni li huma regolati' l fuq jew 'l isfel bl-espressjoni osFosB f'dan ir-reġjun tal-moħħ (Chen et al. 2000, 2003; Ang et al. 2001; McClung & Nestler 2003). Two ġeni li jidhru li huma kkaġunati permezz tal-azzjonijiet ta 'osFosB bħala attivatur tat-traskrizzjoni huma kinase-5 dipendenti fuq iċ-ċiklina (Cdk5) u l-kofattur tagħha P35 (Bibb et al. 2001; McClung & Nestler 2003). Cdk5 huwa indott ukoll minn kokaina kronika fl-nukleu accumbens, effett imblukkat fuq l-espressjoni JcJun, u ΔFosB jeħel ma 'u jattiva l-ġene Cdk5 permezz ta' sit AP-1 fil-promotur tiegħu (Chen et al. 2000; Peakman et al. 2003). Cdk5 huwa mira importanti ta 'ΔFosB peress li l-espressjoni tiegħu kienet direttament marbuta ma' bidliet fl-istat tal-fosforilazzjoni ta 'għadd ta' proteini sinaptiċi inklużi subunitajiet ta 'riċettur tal-glutamate (Bibb et al. 2001), kif ukoll żidiet fid-densità tad-dahar tas-sinsla dendritika (Norrholm et al. 2003; Lee et al. 2006), fin-nukleu accumbens, li huma assoċjati ma ’l-amministrazzjoni kronika tal-kokaina (Robinson & Kolb 2004). Riċentement, ir-regolazzjoni ta ’l-attività ta’ Cdk5 fl-nukleu accumbens kienet marbuta direttament ma ’tibdil fl-effetti ta’ l-imġiba tal-kokaina (Taylor et al. 2007).

Mira ΔFosB oħra identifikata bl-użu ta 'mikro-raġġi hija NFκB. Dan il-fattur ta 'traskrizzjoni huwa indott f'nukleju accumbens minn pressFosB espressjoni eċċessiva u kokaina kronika, effett imblukkat mill-espressjoni JcJun (Ang et al. 2001; Peakman et al. 2003). Evidenza reċenti ssuġġeriet li l-induzzjoni ta 'NFκB tista' tikkontribwixxi wkoll għall-abilità tal-kokaina li tinduċi xewk dendritiċi fin-newroni nucleus accumbens (Russo et al. 2007). Barra minn hekk, NFκB ġie implikat f'xi wħud mill-effetti newrotossiċi tal-methamphetamine f'reġjuni striatali (Asanuma & Cadet 1998). L-osservazzjoni li NFκB huwa ġene fil-mira għal ΔFosB tenfasizza l-kumplessità tal-mekkaniżmi li bihom osFosB jimmedja l-effetti tal-kokaina fuq l-espressjoni tal-ġene. Għalhekk, minbarra l-ġeni regolati minn ΔFosB direttament permezz ta ’siti AP-1 fuq il-promoturi tal-ġeni, ΔFosB ikun mistenni li jirregola ħafna ġeni addizzjonali permezz ta’ espressjoni mibdula ta ’NFκB u preżumibbilment proteina regolatorja traskrizzjoni oħra.s.

L-arranġamenti ta 'espressjoni tad-DNA jipprovdu lista rikka ta' ħafna ġeni addizzjonali li jistgħu jkunu mmirati, direttament jew indirettament, minn ΔFosB. Fost dawn il-ġeni hemm riċetturi ta 'newrotrasmettitur addizzjonali, proteini involuti f'funzjonijiet ta' qabel u ta 'wara l-kirurġija, ħafna tipi ta' kanali tal-joni u proteini tas-sinjalar intraċellulari, kif ukoll proteini li jirregolaw iċ-ċitoskeleton newronali u t-tkabbir taċ-ċelluli (McClung & Nestler 2003). Tinħtieġ aktar ħidma biex tikkonferma kull waħda minn dawn il-bosta proteini bħala miri bona fide tal-kokaina li taġixxi permezz ta 'osFosB u biex tistabbilixxi r-rwol preċiż li kull proteina għandha fil-medjazzjoni tal-aspetti newrali u ta' mġiba kumplessi tal-azzjoni tal-kokaina. Fl-aħħar mill-aħħar, ovvjament, ikun kruċjali li nimxu lil hinn mill-analiżi tal-ġeni individwali fil-mira għar-regolazzjoni ta 'gruppi ta' ġeni li r-regolazzjoni kkoordinata tagħhom hija probabbilment meħtieġa biex tkun medjata l-istat tal-vizzju.

7. Induzzjoni ta 'osFosB f'reġjuni oħra tal-moħħ

Id-diskussjoni s'issa ffokat biss fuq nukleu accumbens. Filwaqt li dan huwa reġjun ewlieni li jippremja l-moħħ u huwa importanti għall-azzjonijiet ta 'vizzju tal-kokaina u drogi oħra ta' abbuż, bosta reġjuni oħra tal-moħħ huma wkoll kruċjali fl-iżvilupp u l-manutenzjoni ta 'stat ta' vizzju. Mistoqsija importanti, allura, hija jekk osFosB li jaġixxi f'reġjuni oħra tal-moħħ lil hinn mill-nukleu accumbens jistax jinfluwenza wkoll id-dipendenza fuq id-droga. Jienmin-naħa l-oħra, issa hemm evidenza dejjem tikber li d-drogi stimulanti u opijati ta ’abbuż jinduċu osFosB f’diversi reġjuni tal-moħħ implikati f’diversi aspetti ta’ l-addiction (Nye et al. 1995; Perrotti et al. 2005, 2008; McDaid et al. 2006a,b; Liu et al. 2007).

Studju reċenti qabbel sistematikament l-induzzjoni ΔFosB f’dawn ir-reġjuni varji tal-moħħ f’erba ’drogi differenti ta’ abbuż: kokaina; morfina; kannabinojdi; u etanol (tabella 4; Perrotti et al. 2008). L-erba ’drogi kollha jinduċu l-fattur ta’ traskrizzjoni fi gradi differenti f’nukleżi accumbens u striatum dorsali kif ukoll fil-kortiċi prefrontalali, amygdala, hippocampus, nukleu tas-sodda ta ’l-istria terminalis u n-nukleu interstizjali tal-parti ta’ wara tal-kummissjonar ta ’quddiem. Il-kokaina u l-etanol waħidhom jinduċu ΔFosB fis-septum laterali, il-mediċini kollha ħlief għall-kannabinojdi jinduċu osFosB fil-griż perikwottwali, u l-kokaina hija unika biex tinduċi ΔFosB f’ċelloli ergiċi ammaFosB gamma-aminobutyric (GABA) fiż-żona ta ’wara tal-ventrali al. 2005, 2008). Barra minn hekk, intwera li morfina tinduċi ΔFosB fil-pallidum ventrali (McDaid et al. 2006a). F'kull wieħed minn dawn ir-reġjuni, huma l-isoformi 35 – 37 kD ta 'osFosB li jakkumulaw b'espożizzjoni kronika għall-mediċina u jippersistu għal perjodi relattivament twal waqt l-irtirar.

Tabella 4

Tqabbil tar-reġjuni tal-moħħ li juru ductionFosB induzzjoni wara espożizzjoni kronika għal drogi rappreżentattivi ta 'abbuż^a.

·       ↵a It-tabella ma turix il-livelli relattivi ta 'induzzjoni ta' osFosB mid-diversi mediċini. Ara Perrotti et al. (2008) għal din l-informazzjoni.

·       ↵b L-effett tal-kokaina, l-etanol u l-kannabinojdi fuq l-induzzjoni ta 'osFosB fil-pallidum ventrali għadu ma ġiex studjat, iżda din l-induzzjoni ġiet osservata b'reazzjoni għall-methamphetamine (McDaid et al. 2006b).

·       ↵c in Induzzjoni FosB tidher f'diversi sottoreġjuni ta 'kortiċi prefrontalali, inklużi infralimbic (medjali prefrontal) u kortiċi orbitofrontal.

Għan ewlieni għal riċerka futura huwa li jitwettqu studji, analogi għal dawk deskritti hawn fuq għal nukleu accumbens, biex jiddelinjaw il-fenotipi newrali u ta 'mġiba medjati minn ΔFosB għal kull wieħed minn dawn ir-reġjuni tal-moħħ. Dan jirrappreżenta impenn enormi, iżda huwa kruċjali biex tinftiehem l-influwenza globali ta 'osFosB fuq il-proċess tal-vizzju.

Dan l-aħħar aħna ħadna pass sinifikanti f'dan ir-rigward billi użajna trasferiment tal-ġene medjat mill-virali biex nikkaratterizzaw l-azzjonijiet ta 'osFosB f'subreġjun tal-kortiċi prefrontalali, jiġifieri, orbitofrontal cortex. Dan ir-reġjun ġie implikat bis-sħiħ fid-dipendenza, partikolarment, fil-kontribut għall-impulsività u l-kompulsività li jikkaratterizzaw stat vizzju (Kalivas & Volkow 2005). Interessanti, għall-kuntrarju tan-nukleu jakkumula fejn il-kokaina amministrata waħidha u l-kokka moħlija tinduċi livelli komparabbli ta 'osFosB kif innutat qabel, aħna osservajna li l-għoti ta ’awto-kokaina jikkawża induzzjoni b’diversi drabi akbar ta’ osFosB fil-kortiċi orbitofrontal, u jissuġġerixxi li din ir-rispons jista ’jkun relatat ma’ aspetti volontarji ta ’l-amministrazzjoni tad-droga (Winstanley et al. 2007). Imbagħad użajna testijiet ta 'attenzjoni u teħid ta' deċiżjonijiet (eż. Ħin ta 'reazzjoni serjali b'ħames għażliet u testijiet li jnaqqsu d-dewmien) biex jiddeterminaw jekk osFosB fil-kortiċi orbitofrontal jikkontribwixxix għal alterazzjonijiet ikkaġunati mill-mediċina. Aħna sibna li t-trattament kroniku tal-kokaina jipproduċi tolleranza għall-indebolimenti konjittivi kkawżati mill-kokaina akuta. Espressjoni żejda ta 'ΔFosB medjata mill-virus f'dan ir-reġjun immimita l-effetti tal-kokaina kronika, filwaqt li l-espressjoni żejda ta' l-antagonist negattiv dominanti, ΔJunD, tipprevjeni dan l-adattament fl-imġiba. L-analiżi ta ’microarray ta’ l-espressjoni tad-DNA identifikaw bosta mekkaniżmi molekulari potenzjali li fuqhom hija bbażata din il-bidla fl-imġiba, inkluż żieda medjata mill-kokaina u mill-BFosB fit-traskrizzjoni tar-riċettur metabotrophic glutamate mGluR5 u GABA_A riċettur kif ukoll is-sustanza P (Winstanley et al. 2007). L-influwenza ta 'dawn u ta' ħafna miri putattivi oħra osFosB teħtieġ aktar investigazzjoni.

Dawn is-sejbiet jindikaw li ΔFosB jgħin fil-medjazzjoni tat-tolleranza għall-effetti konoxxittivi li jfixklu l-kokaina. Dawk li jesperjenzaw tolleranza għall-effetti ta ’ħsara tal-kokaina huma aktar probabbli li jsiru dipendenti fuq il-kokaina, filwaqt li dawk li jsibu l-mediċina l-aktar sfrattu fuq ix-xogħol jew l-iskola huma anqas probabbli li jsiru vizzju. (Shaffer & Eber 2002). It-tolleranza għall-interruzzjoni konjittiva kkawżata minn kokaina akuta f'individwi b'esperjenza fil-kokaina tista 'għalhekk tiffaċilita ż-żamma tal-vizzju. B'dan il-mod, inFosB induzzjoni fil-kortiċi orbitofrontal jista 'jippromwovi stat vizzju, simili għall-azzjonijiet tiegħu fin-nukleu accumbens fejn ΔFosB jippromwovi d-dipendenza billi jtejjeb l-effetti ta' sodisfazzjon u ta 'inċentiv tal-mediċina.

8. Mekkaniżmi epiġenetiċi ta 'azzjoni osFosB

Sa ftit ilu, l-istudji kollha dwar ir-regolazzjoni tat-traskrizzjoni fil-moħħ kienu jiddependu fuq kejl tal-livelli ta 'mRNA fi stat fiss. Pereżempju, it-tfittxija għal ġeni fil-mira ta 'osFosB kienet tinvolvi l-identifikazzjoni ta' mRNA 'l fuq jew' l isfel regolata fuq l-espressjoni żejda ta 'osFosB jew ΔcJun, kif intqal qabel. Dan il-livell ta 'analiżi kien utli ħafna fl-identifikazzjoni ta' miri putattivi għal ΔFosB; madankollu, huwa limitat minnu nnifsu biex jipprovdi għarfien dwar il-mekkaniżmi sottostanti involuti. Pjuttost, l-istudji kollha tal-mekkaniżmi ddependu fuq miżuri in vitro bħal bindingFosB li jorbot ma 'sekwenzi ta' promotur ta 'ġene f'assays ta' shift tal-ġell jew regolazzjoni ta 'ΔFosB ta' attività ta 'promotur ta' ġene fil-kultura taċ-ċelloli. Dan mhux sodisfaċenti minħabba li l-mekkaniżmi tar-regolazzjoni tat-traskrizzjoni juru varjazzjonijiet drammatiċi minn tip ta 'ċellula għal tip ta' ċellula, u jħallu kważi kompletament magħruf kif droga ta 'abbuż, jew osFosB, tirregola l-ġeni speċifiċi tagħha fil-moħħ in vivo.

Studji ta 'mekkaniżmi epiġenetiċi jagħmluha possibli, għall-ewwel darba, li l-pakkett jiġi mbuttat pass ieħor' il quddiem u eżaminata direttament ir-regolazzjoni traskrizzjoni fl-imħuħ ta 'l-annimali li jaġixxu (Tsankova et al. 2007). Storikament, it-terminu epigenetics jiddeskrivi mekkaniżmi li bihom karatteristiċi ċellulari jistgħu jkunu ntirtu mingħajr bidla fis-sekwenza tad-DNA. Aħna nużaw it-terminu b'mod usa 'biex inkorporaw' l-adattament strutturali ta 'reġjuni kromosomali biex nirreġistraw, nissenjalaw jew jipperpetwaw stati ta' attività mibdula '(Għasafar 2007). Għalhekk, issa nafu li l-attività tal-ġeni hija kkontrollata mill-modifika kovalenti (eż. Aċetilazzjoni, metilazzjoni) ta 'l-istoni fil-viċinanza tal-ġeni u r-reklutaġġ ta' diversi tipi ta 'koattivaturi jew korpressuri tat-traskrizzjoni. L-analiżijiet tal-immunoprecipitazzjoni tal-kromatina (ChIP) jagħmluha possibbli li jittieħed vantaġġ minn dan l-għarfien dejjem jikber tal-bijoloġija tal-kromatina biex jiġi ddeterminat l-istat ta ’attivazzjoni ta’ ġene f’reġjun partikolari tal-moħħ ta ’annimal ikkurat bi droga ta’ abbuż

Eżempji ta ’kif l-istudji dwar ir-regolazzjoni tal-kromatina jistgħu jgħinuna nifhmu l-mekkaniżmi molekulari dettaljati ta’ l-azzjoni tal-kokaina u ΔFosB huma mogħtija f ’ figura 3. Kif intqal hawn fuq, osFosB jista 'jiffunzjona bħala attivatur traskrizzjoni jew repressor skond il-ġene fil-mira involut. Biex nilħqu dawn l-azzjonijiet, analizzajna l-istat tal-kromatin ta 'żewġ miri rappreżentattivi tal-ġene għal ΔFosB, cdk5 li huwa indott minn ΔFosB u c-fos li hu mrażżan fin-nukleu accumbens. Studji ta 'immunopreċipitazzjoni bi kromatin urew li l-kokaina tattiva l-ġene cdk5 f'dan ir-reġjun tal-moħħ permezz tal-kaskata li ġejja: osFosB jeħel mal-ġene cdk5 u mbagħad jirrekluta l-iston acetyltransferases (HAT; liema aċetilat l-istoni viċin) u l-fatturi SWI-SNF; iż-żewġ azzjonijiet jippromwovu traskrizzjoni tal-ġeni (Kumar et al. 2005; Levine et al. 2005). Il-kokaina kronika tkompli żżid l-aċetilazzjoni tal-istonju permezz tal-fosforilazzjoni u l-inibizzjoni tad-deacetylases tal-iston (HDAC; li normalment deaċetilat u jrażżan il-ġeni; Renthal et al. 2007). B'kuntrast ma 'dan, il-kokaina repressi l-ġene c-fos: meta ΔFosB jeħel ma' dan il-ġene hija tirrekluta HDAC u possibilment l-iston methyltransferases (HMT; liema metilat l-istoni fil-qrib) u b'hekk jinibixxi t-traskrizzjoni c-fos (figura 3; Renthal et al. fl-istampa). Mistoqsija ċentrali hija: x'jiddetermina jekk ΔFosB jattivax jew jrażżan ġene meta jeħel mal-promotur ta 'dak il-ġene?

Figura 3

Mekkaniżmi epiġenetiċi ta 'azzjoni osFosB. Il-figura turi l-konsegwenzi differenti ħafna meta ΔFosB jeħel ma 'ġene li jattiva (eż. Cdk5) kontra represses (eż. C-fos). (a) Fil-promotur tas-cdk5, osFosB jirrekluta l-fatturi HAT u SWI – SNF, li jippromwovu l-attivazzjoni tal-ġene. Hemm ukoll evidenza għall-esklużjoni tal-HDACs (ara t-test). (b) B'kuntrast, fil-promotur c-fos, ΔFosB jimpjega HDAC1 kif ukoll forsi HMTs li jrażżnu l-espressjoni tal-ġene. A, P u M juru l-aċetilazzjoni tal-iston, il-fosforilazzjoni u l-metilazzjoni, rispettivament.

Dawn l-istudji bikrija tal-mekkaniżmi epiġenetiċi tad-dipendenza fuq id-droga huma eċċitanti minħabba li jippromettu li tiżvela informazzjoni fundamentalment ġdida dwar il-mekkaniżmi molekulari li bihom drogi ta 'abbuż jirregolaw l-espressjoni tal-ġene f'nukleu accumbens u reġjuni oħra tal-moħħ. Il-kombinazzjoni ta 'matriċi ta' espressjoni tad-DNA ma 'l-hekk imsejjaħ ChIP fuq assaġġi taċ-ċippi (fejn alterazzjonijiet fl-istruttura tal-kromatin jew l-irbit ta' fattur ta 'traskrizzjoni jistgħu jiġu analizzati fil-wisa' tal-ġenoma) se jwasslu għall-identifikazzjoni tal-ġeni fil-mira tad-droga u osFosB b'livelli ferm akbar ta 'kunfidenza u kompletezza. Barra minn hekk, il-mekkaniżmi epiġenetiċi huma kandidati partikolarment attraenti biex jimmedjaw il-fenomeni ta 'ħajja twila ħafna ċentrali għal stat ta' vizzju. B'dan il-mod, bidliet ikkaġunati mid-droga u ΔFosB fil-modifiki tal-istone u alterazzjonijiet epiġenetiċi relatati jipprovdu mekkaniżmi potenzjali li bihom il-bidliet traskrizzjoni jistgħu jippersistu twil wara li l-espożizzjoni għall-mediċina tieqaf u forsi anke wara li ΔFosB jiddegrada għal livelli normali.

9. Konklużjonijiet

Il-mudell ta 'induzzjoni ta' ΔFosB fin-nukleu accumbens b'esponiment kroniku għal benefiċċji naturali, stress jew drogi ta 'abbuż iqajjem ipoteżi interessanti dwar il-funzjonament normali tal-proteina f'dan ir-reġjun tal-moħħ. Kif muri fl figura 2, hemm livell apprezzabbli ta 'osFosB fin-nukleu accumbens f'kundizzjonijiet normali. Dan huwa uniku għar-reġjuni striatali, billi ΔFosB huwa prattikament li ma jinstabx x'imkien ieħor fil-moħħ fil-linja bażi. Aħna nipotetizzaw li l-livelli ta 'osFosB fin-nukleu accumbens jirrappreżentaw qari ta' espożizzjoni ta 'individwu għal stimuli emozzjonali, kemm pożittivi kif ukoll negattivi, integrati fuq perjodi ta' żmien relattivament twal minħabba l-proprjetajiet temporali tal-proteina. Id-differenzi parzjali fl-ispeċifiċità ċellulari tal-induzzjoni ta 'osFosB permezz ta' stimoli ta 'sodisfazzjon kontra avversivi huma mifhuma ħażin, u hemm bżonn ta' aktar xogħol biex jispjega l-konsegwenzi funzjonali ta 'dawn id-distinzjonijiet. Aħna nippotettjaw ukoll li hekk kif livelli ogħla ta 'stimulazzjoni emozzjonali jinduċu aktar osFosB fin-nukleu accumbens newroni, il-funzjonament tan-newroni jinbidel sabiex isiru aktar sensittivi għal stimoli ta' sodisfazzjon. B'dan il-mod, l-induzzjoni ta 'osFosB tippromwovi memorja relatata mal-premju (jiġifieri emozzjonali) permezz ta' proġetti afferenti tan-nukleu accumbens. Taħt ċirkostanzi normali, l-induzzjoni ta 'livelli moderati ta' osFosB permezz ta 'stimoli ta' sodisfazzjon jew avversivi tkun adattiva billi ttejjeb l-aġġustamenti ta 'annimal għall-isfidi ambjentali. Madankollu, l-induzzjoni eċċessiva ta 'osFosB li tidher f'kundizzjonijiet patoloġiċi (eż. Esponiment kroniku għal droga ta' abbuż) twassal għal sensitizzazzjoni eċċessiva taċ-ċirkwiti tan-nukleu accumbens u fl-aħħar tikkontribwixxi għal imġieba patoloġiċi (eż. Tfittxija u teħid ta 'droga kompulsiva) assoċjati mal-vizzju tad-droga. L-induzzjoni ta 'osFosB f'reġjuni oħra tal-moħħ preżumibbilment tikkontribwixxi għal aspetti distinti ta' stat dipendenti, kif ġie ssuġġerit minn sejbiet reċenti ta 'azzjoni ta' osFosB fil-kortiċi orbitofrontali.

Jekk din l-ipoteżi hija korretta, tqajjem il-possibbiltà interessanti li l-livelli ta 'osFosB fin-nukleu accumbens jew forsi f'reġjuni oħra tal-moħħ jistgħu jintużaw bħala bijomarkatur biex tivvaluta l-istat ta' attivazzjoni taċ-ċirkwiti ta 'premju ta' individwu, kif ukoll il-grad li fih individwu huwa 'vizzju', kemm waqt l-iżvilupp ta 'vizzju kif ukoll it-tnaqqis gradwali tiegħu waqt irtirar estiż jew trattament. L-użu ta 'osFosB bħala markatur ta' stat ta 'vizzju ġie muri f'mudelli ta' annimali. Annimali adolexxenti juru induzzjoni ferm akbar ta ’osFosB meta mqabbla ma’ annimali mdaħħla fiż-żmien, konsistenti mal-vulnerabilità akbar tagħhom għall-vizzju (Ehrlich et al. 2002). Barra minn hekk, attenwazzjoni ta ’l-effetti ta’ sodisfazzjon tan-nikotina b’GABA_B modulatur allosteriku pożittiv għar-riċettur huwa assoċjat mal-imblokk ta ’l-induzzjoni tan-nikotina ta’ ΔFosB f’ nukleus accumbens (Mombereau et al. 2007). Għalkemm spekulattiva ħafna, huwa konċepibbli li molekula żgħira PET ligand, b'affinità għolja għal ΔFosB, tista 'tintuża biex tgħin biex jiġu djanjostikati disturbi ta' dipendenza kif ukoll biex jiġi mmonitorjat il-progress waqt il-kura.

Fl-aħħarnett, ΔFosB innifsu jew kwalunkwe mill-bosta ġeni li jirregola — identifikati permezz ta ’matriċi ta’ espressjoni tad-DNA jew ChIP fuq assaġġi taċ-ċippa — jirrappreżentaw miri potenzjali għall-iżvilupp ta ’trattamenti fundamentalment ġodda għall-vizzju tad-droga. Aħna nemmnu li huwa imperattiv li nħarsu lil hinn mill-miri tradizzjonali tad-droga (eż. Riċetturi u trasportaturi tan-newrotrasmettituri) għal aġenti ta 'trattament potenzjali għall-vizzju. Il-mapep traskrizzjonali tal-ġenoma kollha kapaċi għat-teknoloġiji avvanzati tal-lum jipprovdu sors promettenti ta 'miri ġodda bħal dawn fl-isforzi tagħna biex nittrattaw aħjar u fl-aħħar mill-aħħar infejqu disturbi vizzjużi.

Ringrazzjamenti

Żvelar. L-awtur ma jirrapporta l-ebda kunflitt ta 'interess fit-tħejjija ta' din ir-reviżjoni.

Noti f'qiegħ il-paġna

· Kontribuzzjoni waħda ta '17 għal Laqgħa ta' Diskussjoni Ħarġa 'In-newrobijoloġija tal-vizzju: veduti ġodda'.

· © 2008 Ir-Royal Society

Referenzi

1.    ↵

1. Alibhai IN,

2. TA aħdar,

3. Potashkin JA,

4. Nestler EJ

2007 Ir-regolazzjoni tal-espressjoni fosB u RfosB mRNA: studji in vivo u in vitro. Moħħ Riż. 1143, 22 – 33. Doi: 10.1016 / j.brainres.2007.01.069.

CrossRefMedlineweb tax-Xjenza

2.    ↵

1. Ang E,

2. Chen J,

3. Zagouras P,

4. Magna H,

5. Holland J,

6. Schaeffer E,

7. Nestler EJ

2001 Induzzjoni ta 'NFκB fin-nukleu jakkumula b'għoti kroniku ta' kokaina. J. Neurochem. 79, 221 – 224. doi: 10.1046 / j.1471-4159.2001.00563.x.

CrossRefMedlineweb tax-Xjenza

3.    ↵

1. Asanuma M,

2. Kadet JL

1998 Żieda kkawżata minn methamphetamine fl-attività striatali NF NB li torbot mad-DNA hija mnaqqsa fil-ġrieden transġeniċi tas-superossidu dismutase. Mol. Moħħ Riż. 60, 305 – 309. doi:10.1016/S0169-328X(98)00188-0.

Medline

4.    ↵

1. Berton O,

2. et al.

2007 L-induzzjoni ta 'osFosB fil-griż perakwawwali mill-istress tippromwovi reazzjonijiet attivi biex ilaħħqu. Neuron. 55, 289 – 300. Doi: 10.1016 / j.neuron.2007.06.033.

CrossRefMedlineweb tax-Xjenza

5.    ↵

1. Bibb JA,

2. et al.

2001 L-effetti ta 'espożizzjoni kronika għall-kokaina huma rregolati mill-proteina newronali Cdk5. Natura. 410, 376 – 380. doi: 10.1038 / 35066591.

CrossRefMedline

6.    ↵

1. Għasafar A

2007 Perċezzjonijiet tal-epiġenetika. Natura. 447, 396 – 398. doi: 10.1038 / nature05913.

CrossRefMedline

7.    ↵

1. Carle TL,

2. Ohnishi YN,

3. Ohnishi YH,

4. Alibhai IN,

5. Wilkinson MB,

6. Kumar A,

7. Nestler EJ

2007 In-nuqqas ta 'dominju tad-degron C-terminal konservat jikkontribwixxi għall-istabbiltà unika ta' osFosB. Eur. J. Neurosci. 25, 3009-3019. doi: 10.1111 / j.1460-9568.2007.05575.x.

CrossRefMedlineweb tax-Xjenza

8.    ↵

1. Carlezon WA, Jr,

2. Duman RS,

3. Nestler EJ

2005 Il-ħafna uċuħ ta 'CREB. Xejriet Neurosci. 28, 436 – 445. Doi: 10.1016 / j.tins.2005.06.005.

CrossRefMedlineWeb of Science

9.    ↵

1. Cenci MA

2002 Fatturi ta 'traskrizzjoni involuti fil-patoġenesi ta' diskinesija kkawżata minn l-DOPA f'mudell ta 'far tal-marda ta' Parkinson. Amino Acids. 23, 105–109.

CrossRefMedlineWeb of Science

10. ↵

1. Chen JS,

2. Nye HE,

3. Kelz MB,

4. Hiroi N,

5. Nakabeppu Y,

6. Hope BT,

7. Nestler EJ

Regolament 1995 ta 'osFosB u proteini li jixbhu FosB permezz ta' qbid elettrokonvulżiv (ECS) u trattamenti tal-kokaina. Mol. Pharmacol. 48, 880 – 889.

Astratt

11. ↵

1. Chen J,

2. Kelz MB,

3. Hope BT,

4. Nakabeppu Y,

5. Nestler EJ

1997 FRAs Kroniċi: varjanti stabbli ta 'osFosB indotti fil-moħħ bi trattamenti kroniċi. J. Neurosci. 17, 4933 – 4941.

Test sħiħ Astratt / LIBERU

12. ↵

1. Chen JS,

2. Zhang YJ,

3. Kelz MB,

4. Steffen C,

5. Ang ES,

6. Zeng L,

7. Nestler EJ

2000 Induzzjoni ta 'kinase dipendenti fuq iċ-ċiklini 5 fil-hippocampus minn aċċessjonijiet kroniċi elettrokonvulżivi: rwol ta' osFosB. J. Neurosci. 20, 8965 – 8971.

Test sħiħ Astratt / LIBERU

13. ↵

1. Chen J,

2. Newton SS,

3. Zeng L,

4. Adams DH,

5. Dow AL,

6. Madsen TM,

7. Nestler EJ,

8. Duman RS

2003 Ir-regolazzjoni baxxa tal-proteina beta li torbot CCAAT-enhancer fil-ġrieden transġeniċi osFosB u permezz ta 'aċċessjonijiet elettrokonvulżivi. Neuropsychopharmacology. 29, 23 – 31. Doi: 10.1038 / sj.npp.1300289.

CrossRefweb tax-Xjenza

14. ↵

1. Colby CR,

2. Whisler K,

3. Steffen C,

4. Nestler EJ,

5. Self DW

2003 osFosB itejjeb l-inċentiv għall-kokaina. J. Neurosci. 23, 2488 – 2493.

Test sħiħ Astratt / LIBERU

15. ↵

1. Deroche-Gamonet V,

2. et al.

2003 Ir-riċettur tal-glukokortikojdi bħala mira potenzjali biex jitnaqqas l-abbuż tal-kokaina. J. Neurosci. 23, 4785 – 4790.

Test sħiħ Astratt / LIBERU

16. ↵

1. Dobrazanski P,

2. Noguchi T,

3. Kovary K,

4. Rizzo CA,

5. Lazo PS,

6. Bravo R

1991 Iż-żewġ prodotti tal-ġene fosB, FosB u l-forma qasira tiegħu, FosB / SF, huma attivaturi tat-traskrizzjoni fil-fibroblasti. Mol. Cell Biol. 11, 5470 – 5478.

Test sħiħ Astratt / LIBERU

17. ↵

1. Ehrlich ME,

2. Sommer J,

3. Canas E,

4. Unterwald EM

2002 ġrieden perjodolexxenti juru regolazzjoni mtejba ta 'osFosB b'reazzjoni għall-kokaina u l-amfetamina. J. Neurosci. 22, 9155 – 9159.

Test sħiħ Astratt / LIBERU

18. ↵

1. Graybiel AM,

2. Moratalla R,

3. Robertson HA

1990 L-amfetamina u l-kokaina jinduċu attivazzjoni speċifika għall-mediċina tal-ġene c-fos f'kompartimenti bi matriċi striosoma u subdiviżjonijiet tal-limbiċi ta 'l-istriatum. Proc. Natl Acad. Sci. L-ISTATI UNITI. 87, 6912 – 6916. doi: 10.1073 / pnas.87.17.6912.

Test sħiħ Astratt / LIBERU

19. ↵

1. TA aħdar,

2. Alibhai IN,

3. Hommel JD,

4. DiLeone RJ,

5. Kumar A,

6. Theobald DE,

7. Neve RL,

8. Nestler EJ

2006 L-induzzjoni ta ’l-espressjoni ICER fin-nukleu jakkumula minn stress jew amphetamine iżżid ir-rispons ta’ l-imġiba għal stimoli emozzjonali. J. Neurosci. 26, 8235 – 8242.

Test sħiħ Astratt / LIBERU

20. ↵

1. TA aħdar,

2. Alibhai IN,

3. Unterberg S,

4. Neve RL,

5. Ghose S,

6. Tamminga CA,

7. Nestler EJ

2008 Induzzjoni ta 'fatturi ta' traskrizzjoni attivanti (ATFs) ATF2, ATF3, u ATF4 fin-nukleu accumbens u r-regolazzjoni tagħhom ta 'mġiba emozzjonali. J. Neurosci. 28, 2025 – 2032. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.5273-07.2008.

Test sħiħ Astratt / LIBERU

21. ↵

1. Hiroi N,

2. Kannella J,

3. Haile C,

4. Ye H,

5. Greenberg ME,

6. Nestler EJ

Ġrieden mutanti FosB tal-1997: telf ta 'induzzjoni kronika tal-kokaina ta' proteini relatati mal-Fos u sensittività akbar għall-effetti psikomotriċi u ta 'sodisfazzjon tal-kokaina. Proc. Natl Acad. Sci. L-ISTATI UNITI. 94, 10 397-10 402. doi: 10.1073 / pnas.94.19.10397.

22. ↵

1. Hiroi N,

2. Kannella J,

3. Ye H,

4. Saudou F,

5. Vaidya VA,

6. Duman RS,

7. Greenberg ME,

8. Nestler EJ

1998 Rwol essenzjali tal-ġene fosB f'azzjonijiet molekulari, ċellulari u fl-imġiba ta 'aċċessjonijiet elettrokonvulżivi. J. Neurosci. 18, 6952 – 6962.

Test sħiħ Astratt / LIBERU

23. ↵

1. Hope B,

2. Kosofsky B,

3. Hyman SE,

4. Nestler EJ

Ir-Regolament 1992 tal-espressjoni IEG u l-irbit AP-1 mill-kokaina kronika fin-nukleu tal-far accumbens. Proc. Natl Acad. Sci. L-ISTATI UNITI. 89, 5764 – 5768. doi: 10.1073 / pnas.89.13.5764.

Test sħiħ Astratt / LIBERU

24. ↵

1. Hope BT,

2. Nye HE,

3. Kelz MB,

4. Self DW,

5. Iadarola MJ,

6. Nakabeppu Y,

7. Duman RS,

8. Nestler EJ

1994 Induzzjoni ta 'kumpless AP-1 li ilu magħmul minn proteini mibdula bħal Fos fil-moħħ permezz ta' kokaina kronika u trattamenti kroniċi oħra. Neuron. 13, 1235 – 1244. doi:10.1016/0896-6273(94)90061-2.

CrossRefMedlineweb tax-Xjenza

25. ↵

1. Jorissen H,

2. Ulery P,

3. Henry L,

4. Gourneni S,

5. Nestler EJ,

6. Rudenko G

2007 Dimerizzazzjoni u proprjetajiet li jorbtu mad-DNA tal-fattur tat-traskrizzjoni osFosB. Bijokimika. 46, 8360 – 8372. doi: 10.1021 / bi700494v.

CrossRefMedlineweb tax-Xjenza

26. ↵

1. Kalivas PW,

2. Volkow ND

2005 Il-bażi newrali ta 'vizzju: patoloġija ta' motivazzjoni u għażla. Em. J. Psikjatrija. 162, 1403 – 1413. doi: 10.1176 / appi.ajp.162.8.1403.

Test sħiħ Astratt / LIBERU

27. ↵

1. Kauer JA,

2. Malenka RC

2007 Plastiċità u vizzju sinattiċi. Nat. Rev Neurosci. 8, 844 – 858. doi: 10.1038 / nrn2234.

CrossRefMedlineweb tax-Xjenza

28. ↵

1. Kelz MB,

2. et al.

1999 L-espressjoni tal-fattur ta 'traskrizzjoni osFosB fil-moħħ tikkontrolla s-sensittività għall-kokaina. Natura. 401, 272 – 276. doi: 10.1038 / 45790.

CrossRefMedline

29. ↵

1. Kumar A,

2. et al.

Ir-rimudellar mill-ġdid tal-kromatin 2005 huwa mekkaniżmu ewlieni li fuqu hija bbażata l-plastiċità kkaġunata mill-kokaina fl-istriatum. Neuron. 48, 303 – 314. Doi: 10.1016 / j.neuron.2005.09.023.

CrossRefMedlineweb tax-Xjenza

30. ↵

1. Lee KW,

2. Kim Y,

3. Kim AM,

4. Helmin K,

5. Nairn AC,

6. Greengard P

2006 Il-formazzjoni tas-sinsla dendritika kkaġunata mill-kokaina fid-D1 u d-D2 dopamine li fihom ir-riċettur tan-newroni tan-newroni żgħar fin-nukleu. Proc. Natl Acad. Sci. L-ISTATI UNITI. 103, 3399 – 3404. doi: 10.1073 / pnas.0511244103.

Test sħiħ Astratt / LIBERU

31. ↵

1. Levine A,

2. Guan Z,

3. Barco A,

4. Xu S,

5. Kandel E,

6. Schwartz J

Proteina li torbot ma 'CNBX 2005 tikkontrolla r-rispons għall-kokaina billi tgħaqqad l-istoni fil-promotur tal-fosB fl-istriatum tal-ġrieden. Proc. Natl Acad. Sci. L-ISTATI UNITI. 102, 19 186 – 19 191. doi: 10.1073 / pnas.0509735102.

32. ↵

1. Liu HF,

2. Zhou WH,

3. Zhu HQ,

4. Lai MJ,

5. Chen WS

2007 Mikroinjezzjoni ta 'M (5) antisense oligonucleotide ta' riċettur muskariniku tar-riċettur M fil-VTA jinibixxi l-espressjoni FosB fin-NAc u l-hippocampus ta 'firien sensittivi għall-eroina. Neurosci. Barri. 23, 1 – 8. doi:10.1007/s12264-007-0001-6.

CrossRefMedline

33. ↵

1. Mackler SA,

2. Korutla L,

3. Cha XY,

4. Koebbe MJ,

5. Fournier KM,

6. Bowers SM,

7. Kalivas PW

2000 NAC-1 huwa proteina tal-moħħ POZ / BTB li tista 'tipprevjeni sensitizzazzjoni kkawżata mill-kokaina fil-far. J. Neurosci. 20, 6210 – 6217.

Test sħiħ Astratt / LIBERU

34. ↵

1. McClung CA,

2. Nestler EJ

2003 Regolament dwar l-espressjoni tal-ġene u l-premju tal-kokaina minn CREB u ΔFosB. Nat. Neurosci. 11, 1208 – 1215. doi: 10.1038 / nn1143.

35. ↵

1. McClung CA,

2. Ulery PG,

3. Perrotti LI,

4. Zachariou V,

5. Berton O,

6. Nestler EJ

2004 ΔFosB: swiċċ molekulari għal adattament fit-tul fil-moħħ. Mol. Moħħ Riż. 132, 146 – 154. Doi: 10.1016 / j.molbrainres.2004.05.014.

Medline

36. ↵

1. McDaid J,

2. Dallimore JE,

3. Mackie AR,

4. Napier TC

Bidliet fil-pCREB u alFosB akkumbali u pallidali fil-firien sensittivi għall-morfina: korrelazzjonijiet ma ’miżuri elettrofiżjoloġiċi evokati mir-riċettur fil-pallidum ventrali. Neuropsychopharmacology. 31, 2006a 1212 – 1226.

MedlineWeb of Science

37. ↵

1. McDaid J,

2. Graham MP,

3. Napier TC

Is-sensitizzazzjoni kkaġunata mill-metamfetamia tbiddel b'mod differenti pCREB u ΔFosB matul iċ-ċirkwit limbiku tal-moħħ tal-mammiferi. Mol. Pharmacol. 70, 2006b 2064 – 2074. doi: 10.1124 / mol.106.023051.

Test sħiħ Astratt / LIBERU

38. ↵

1. Mombereau C,

2. Lhuillier L,

3. Kaupmann K,

4. Cryan JF

Imblokk ikkaġunat minn modulazzjoni pożittiva għar-riċettur ta '2007 GABAB tal-karatteristiċi ta' sodisfazzjon tan-nikotina huwa assoċjat ma 'tnaqqis fl-akkumulazzjoni ta' osFosB tan-nukleu. J. Pharmacol. Exp. Terapija. 321, 172 – 177. Doi: 10.1124 / jpet.106.116228.

CrossRef

39. ↵

1. Moratalla R,

2. Elibol R,

3. Vallejo M,

4. Graybiel AM

1996 Il-bidliet fil-livell tan-netwerk fl-espressjoni ta 'proteini Fos-Jun li jinduċu fl-istriatum waqt it-trattament u l-irtirar kroniku tal-kokaina. Neuron. 17, 147 – 156. doi:10.1016/S0896-6273(00)80288-3.

CrossRefMedlineweb tax-Xjenza

40. ↵

1. Morgan JI,

2. Curran T

1995 Ġeni immedjati-bikrin: għaxar snin wara. Xejriet Neurosci. 18, 66 – 67. doi:10.1016/0166-2236(95)93874-W.

CrossRefMedlineweb tax-Xjenza

41. ↵

1. DL Muller,

2. Unterwald EM

Riċetturi tad-dopamine 2005 D1 jimmodulaw ductionFosB induzzjoni fl-istriatum tal-far wara l-għoti intermittenti ta ’morfina. J. Pharmacol. Exp. Terapija. 314, 148 – 155. Doi: 10.1124 / jpet.105.083410.

CrossRef

42. ↵

1. Nakabeppu Y,

2. Nathans D

1991 Forma maqtugħa ta 'FosB naturali li tinibixxi l-attività traskrizzjoni ta' Fos / Jun. Ċellula. 64, 751 – 759. doi:10.1016/0092-8674(91)90504-R.

CrossRefMedlineweb tax-Xjenza

43. ↵

1. Nestler EJ

2001 Bażi molekulari ta 'plastiċità fit-tul sottostanti l-vizzju. Nat. Rev Neurosci. 2, 119 – 128. doi: 10.1038 / 35053570.

CrossRefMedlineweb tax-Xjenza

44. ↵

1. Nestler EJ,

2. Barrot M,

3. Self DW

2001 ΔFosB: swiċċ molekulari sostnut għall-vizzju. Proc. Natl Acad. Sci. L-ISTATI UNITI. 98, 11 042 – 11 046. doi: 10.1073 / pnas.191352698.

45. ↵

1. Norrholm SD,

2. Bibb JA,

3. Nestler EJ,

4. Ouimet CC,

5. Taylor JR,

6. Greengard P

2003 Proliferazzjoni kkaġunata mill-kokaina ta 'l-ispini dendritiċi fl-nukleu accumbens tiddependi fuq l-attività ta' kinase-5 dipendenti fuq ċiklini. Newroxjenza. 116, 19 – 22. doi:10.1016/S0306-4522(02)00560-2.

CrossRefMedlineweb tax-Xjenza

46. ↵

1. Nye HE,

2. Nestler EJ

1996 Induzzjoni ta 'Fras kroniku (antiġeni relatati mal-Fos) fil-moħħ tal-far permezz ta' amministrazzjoni kronika ta 'morfina. Mol. Pharmacol. 49, 636 – 645.

Astratt

47. ↵

1. Nye H,

2. Hope BT,

3. Kelz M,

4. Iadarola M,

5. Nestler EJ

1995 Studji farmakoloġiċi tar-regolament mill-kokaina ta 'induzzjoni kronika ta' Fra (relatat ma 'Fos) fl-istrijatum u n-nukleu accumbens. J. Pharmacol. Exp. Terapija. 275, 1671 – 1680.

48. ↵

1. O'Donovan KJ,

2. Tourtellotte WG,

3. Millbrandt J,

4. Baraban JM

1999 Il-familja EGR tal-fatturi regolatorji tat-traskrizzjoni: progress fl-interfaċċja tan-newroxjenza molekulari u tas-sistemi. Xejriet Neurosci. 22, 167 – 173. doi:10.1016/S0166-2236(98)01343-5.

CrossRefMedlineweb tax-Xjenza

49. ↵

1. Olausson P,

2. Jentsch JD,

3. Tronson N,

4. Neve R,

5. Nestler EJ,

6. Taylor JR

2006 osFosB fin-nukleu accumbens jirregola l-imġiba u l-motivazzjoni strumentali msaħħa fl-ikel. J. Neurosci. 26, 9196 – 9204. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.1124-06.2006.

Test sħiħ Astratt / LIBERU

50. ↵

1. Peakman M.-C,

2. et al.

2003 Espressjoni speċifika speċifika għar-reġjun tal-moħħ ta 'mutant negattiv dominanti ta' c-Jun fil-ġrieden transġeniċi tnaqqas is-sensittività għall-kokaina. Moħħ Riż. 970, 73 – 86. doi:10.1016/S0006-8993(03)02230-3.

CrossRefMedlineweb tax-Xjenza

51. ↵

1. Pérez-Otano I,

2. Mandelzys A,

3. Morgan JI

1998 MPTP-Parkinsoniżmu huwa akkumpanjat minn espressjoni persistenti ta 'proteina li tixbah Δ-FosB fil-passaġġi dopaminerġiċi. Mol. Moħħ Riż. 53, 41 – 52. doi:10.1016/S0169-328X(97)00269-6.

Medline

52. ↵

1. Perrotti LI,

2. Hadeishi Y,

3. Ulery P,

4. Barrot M,

5. Monteggia L,

6. Duman RS,

7. Nestler EJ

2004 Induzzjoni ta 'osFosB f'reġjuni tal-moħħ relatati mal-premju wara tensjoni kronika. J. Neurosci. 24, 10 594 – 10 602. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.2542-04.2004.

53. ↵

1. Perrotti LI,

2. et al.

2005 osFosB jakkumula f’popolazzjoni ta ’ċelluli GABAerġiċi fil-parti ta’ wara tad-denb taż-żona tegmentali ventrali wara kura psikostimulanti. Eur. J. Neurosci. 21, 2817 – 2824. doi: 10.1111 / j.1460-9568.2005.04110.x.

CrossRefMedlineweb tax-Xjenza

54. ↵

1. Perrotti LI,

2. et al.

2008 Mudelli distinti ta 'induzzjoni osFosB fil-moħħ minn drogi ta' abbuż. Synapse. 62, 358 – 369. doi: 10.1002 / syn.20500.

CrossRefMedlineweb tax-Xjenza

55. ↵

Picetti, R., Toulemonde, F., Nestler, EJ, Roberts, AJ & Koob, GF 2001 Effetti Ethanol fil-ġrieden transġeniċi osFosB. Soc. Neurosci. Abs. 745.16.

56. ↵

1. Pich EM,

2. Pagliusi SR,

3. Tessari M,

4. Talabot-Ayer D,

5. hooft van Huijsduijnen R,

6. Ċiamulera Ċ

1997 Sottostrati newrali komuni għall-proprjetajiet ta 'dipendenza tan-nikotina u l-kokaina. Xjenza. 275, 83 – 86. doi: 10.1126 / science.275.5296.83.

Test sħiħ Astratt / LIBERU

57. ↵

1. Renthal W,

2. et al.

2007 Histone deacetylase 5 jikkontrolla b'mod epiġenetiku adattamenti fl-imġiba għal stimoli emozzjonali kroniċi. Neuron. 56, 517 – 529. Doi: 10.1016 / j.neuron.2007.09.032.

CrossRefMedlineweb tax-Xjenza

58. ↵

Renthal, W., Carle, TL, Maze, I., Covington III, HE, Truong, H.-T., Alibhai, I., Kumar, A., Olson, EN & Nestler, EJ Fl-istampa. ΔFosB jimmedja d-desensibilizzazzjoni epigenetika tal-ġene c-fos wara amfetamina kronika. J. Neurosci.

59. ↵

1. Robinson TE,

2. Kolb B

2004 Plastiċità strutturali assoċjata ma 'espożizzjoni għal drogi ta' abbuż. Neurofarmoloġija. 47, S33 – S46. doi: 10.1016 / j.neuropharm.2004.06.025.

CrossRef

60. ↵

Russo, SJ et al. Is-sinjalar ta '2007 NFκB jirregola l-plastiċità komportamentali u ċellulari indotta mill-kokaina. Soc. Neurosci. Abs., 611.5.

61. ↵

1. Shaffer HJ,

2. Eber GB

2002 Il-progressjoni temporali tas-sintomi tad-dipendenza fuq il-kokaina fl-Istħarriġ Nazzjonali tal-Istati Uniti dwar il-Komorbidità. Vizzju. 97, 543 – 554. doi: 10.1046 / j.1360-0443.2002.00114.x.

CrossRefMedlineweb tax-Xjenza

62. ↵

1. Shippenberg TS,

2. Rea W

1997 Sensitizzazzjoni għall-effetti ta 'mġiba ta' kokaina: modulazzjoni minn agonisti ta 'dynorphin u kappa-opioid. Pharmacol. Biochem. Behav. 57, 449 – 455. doi:10.1016/S0091-3057(96)00450-9.

CrossRefMedlineweb tax-Xjenza

63. ↵

1. Taylor JR,

2. Lynch WJ,

3. Sanchez H,

4. Olausson P,

5. Nestler EJ,

6. Bibb JA

Inibizzjoni ta '2007 ta' Cdk5 fin-nukleu accumbens iżżid l-attivazzjoni tal-lokomotur u tinċentiva l-effetti motivazzjonali tal-kokaina. Proc. Natl Acad. Sci. L-ISTATI UNITI. 104, 4147 – 4152. doi: 10.1073 / pnas.0610288104.

Test sħiħ Astratt / LIBERU

64. ↵

1. Teegarden SL,

2. Bale TL

2007 Tnaqqis fil-preferenza tad-dieta jipproduċi iktar emozzjonalità u riskju għal rikaduta tad-dieta. Biol. Psikjatrija. 61, 1021 – 1029. doi: 10.1016 / j.biopsych.2006.09.032.

CrossRefMedlineweb tax-Xjenza

65. ↵

Teegarden, SL, Nestler, EJ & Bale, TL Fl-istampa. Tibdil medjat minn osFosB fis-sinjalar ta 'dopamine huwa normalizzat minn dieta li togħma b'ħafna xaħam. Biol. Psikjatrija.

66. ↵

1. Tsankova N,

2. Renthal W,

3. Kumar A,

4. Nestler EJ

2007 Regolazzjoni epiġenetika f'mard psikjatriku. Nat. Rev Neurosci. 8, 355 – 367. doi: 10.1038 / nrn2132.

CrossRefMedlineweb tax-Xjenza

67. ↵

1. Ulery PG,

2. Rudenko G,

3. Nestler EJ

2006 Regolament dwar l-istabbiltà osFosB permezz tal-fosforilazzjoni. J. Neurosci. 26, 5131 – 5142. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.4970-05.2006.

Test sħiħ Astratt / LIBERU

68. ↵

Vialou, VF, Steiner, MA, Krishnan, V., Berton, O. & Nestler, EJ 2007 Rwol ta 'osFosB fin-nukleu accumbens fit-telfa soċjali kronika. Soc. Neurosci. Abs., 98.3.

69. ↵

Wallace, D., Rios, L., Carle-Florence, TL, Chakravarty, S., Kumar, A., Graham, DL, Perrotti, LI, Bolaños, CA & Nestler, EJ 2007 L-influwenza ta 'osFosB fin-nukleu accumbens dwar imġieba ta 'premju naturali. Soc. Neurosci. Abs., 310.19.

70. ↵

1. Werme M,

2. Messer C,

3. Olson L,

4. Gilden L,

5. Thorén P,

6. Nestler EJ,

7. Brené S

2002 osFosB jirregola t-tħaddim tar-roti. J. Neurosci. 22, 8133 – 8138.

Test sħiħ Astratt / LIBERU

71. ↵

1. Winstanley CA,

2. et al.

2007 ductionFosB induzzjoni fil-kortiċi orbitofrontal timmedja t-tolleranza għal disfunzjoni konjittiva kkaġunata mill-kokaina. J. Neurosci. 27, 10 497 – 10 507. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.2566-07.2007.

72. ↵

1. Yen J,

2. Għerf RM,

3. Tratner I,

4. Verma IM

1991 Forma alternattiva ta 'FosB imqatta' hija regolatur negattiv tal-attivazzjoni u t-trasformazzjoni traskrizzjoni mill-proteini Fos. Proc. Natl Acad. Sci. L-ISTATI UNITI. 88, 5077 – 5081. doi: 10.1073 / pnas.88.12.5077.

Test sħiħ Astratt / LIBERU

73. ↵

1. Żgħażagħ ST,

2. Porrino LJ,

3. Iadarola MJ

1991 Cocaine jinduċi proteini striatal-c-fos-immunoreactive permezz ta 'riċetturi dopaminerġiċi D1. Proc. Natl Acad. Sci. L-ISTATI UNITI. 88, 1291 – 1295. doi: 10.1073 / pnas.88.4.1291.

Test sħiħ Astratt / LIBERU

74. ↵

1. Zachariou V,

2. et al.

2006 Rwol essenzjali għal ΔFosB fin-nukleu jakkumula fl-azzjoni tal-morfina. Nat. Neurosci. 9, 205 – 211. doi: 10.1038 / nn1636.

CrossRefMedlineweb tax-Xjenza

·       Ċitulik

·       Ilmenta

·       Connotea

·       Del.icio.us

·       Digg

·       facebook

·       twitter

X'inhu dan?

Artikoli li jiċċitaw dan l-artikolu

o EW Klee,

o JO Ebbert,

o H. Schneider,

o RD Hurt,

o u SC Ekker

Zebrafish għall-Istudju tal-Effetti Bijoloġiċi ta 'NicotineNicotine Tob Res Riż Mejju 1, 2011 13: 301-312

o   Astratt

o   Full Test

o   Test sħiħ (PDF)

o LA Briand,

o FM Vassoler,

o RC Pierce,

o RJ Valentino,

o u JA Blendy

Afferenti Tegmentali Ventali fi Terġa 'tiddaħħal indotta mill-Istress: Ir-Rwol tal-Protein li Jorbot l-Element ta' Rispons ta 'cAMPJ. Neurosci. Diċembru 1, 2010 30: 16149-16159

o   Astratt

o   Full Test

o   Test sħiħ (PDF)

o V. Vialou,

o I. Labirint,

o W. Renthal,

o QC LaPlant,

o EL Watts,

o E. Mouzon,

o S. Ghose,

o CA Tamminga,

o u EJ Nestler

Fattur tar-Rispons fis-Serum Tippromwovi r-Reżiljenza għal Stress Soċjali Kroniku permezz tal-Induzzjoni ta '{Delta} FosBJ. Neurosci. 27 ta 'Ottubru, 2010 30: 14585-14592

o   Astratt

o   Full Test

o   Test sħiħ (PDF)

o F. Kasanetz,

o V. Deroche-Gamonet,

o N. Berson,

o E. Balado,

o M. Lafourcade,

o O. Manzoni,

o u PV Piazza

It-Tranżizzjoni għad-Dipendenza mid-Dipendenza hija Assoċjata ma 'Indeboliment Persistenti fil-Plastiċità SinattikaScience June 25, 2010 328: 1709-1712

o   Astratt

o   Full Test

o   Test sħiħ (PDF)

o Y. Liu,

o BJ Aragona,

o KA Young,

o DM Dietz,

o M. Kabbaj,

o M. Mazei-Robison,

o EJ Nestler,

o u Z. Wang

Nucleus accumbens dopamine jimmedja indeboliment ikkaġunat mill-amfetamini ta 'rbit soċjali fi speċi ta' annimali gerriema monogamuProc. Natl. Acad. Sci. L-Istati Uniti ta 'Jannar 19, 2010 107: 1217-1222

o   Astratt

o   Full Test

o   Test sħiħ (PDF)

o I. Labirint,

o HE Covington,

o DM Dietz,

o Q. LaPlant,

o W. Renthal,

o SJ Russo,

o M. Mekkaniku,

o E. Mouzon,

o RL Neve,

o SJ Haggarty,

o Y. Ren,

o SC Sampath,

o YL Hurd,

o P. Greengard,

o A. Tarakhovsky,

o A. Schaefer,

o u EJ Nestler

Ir-rwol essenzjali tal-istonu Methyltransferase G9a fil-Plastiċità kkawżata mill-kokainaSxjenza Jannar 8, 2010 327: 213-216

o   Astratt

o   Full Test

o   Test sħiħ (PDF)

o SJ Russo,

o MB Wilkinson,

o MS Mazei-Robison,

o DM Dietz,

o I. Labirint,

o V. Krishnan,

o W. Renthal,

o A. Graham,

o SG Birnbaum,

o TA Green,

o B. Robison,

o A. Lesselyong,

o LI Perrotti,

o CA Bolanos,

o A. Kumar,

o MS Clark,

o JF Neumaier,

o RL Neve,

o AL Bhakar,

o PA Barker,

o u EJ Nestler

Fattur Nukleari {kappa} B Is-Sinjalazzjoni tirregola l-Morfoloġija Neuronali u l-Kokaina RewardJ. Neurosci. 18 ta 'Marzu, 2009 29: 3529-3537

o   Astratt

o   Full Test

o   Test sħiħ (PDF)

o Y. Kim,

o MA Teylan,

o M. Baruni,

o A. Ramel,

o AC Nairn,

o u P. Greengard

Il-formazzjoni tas-sinsla dendritika kkawżata mill-methylphenidate u l-espressjoni ta '{Delta} FosB fin-nukleu accumbensProc. Natl. Acad. Sci. L-Istati Uniti ta 'Frar 24, 2009 106: 2915-2920

o   Astratt

o   Full Test

o   Test sħiħ (PDF)

o RK Chandler,

o BW Fletcher,

o u ND Volkow

It-trattament tal-Abbuż u d-Dipendenza mid-Droga fis-Sistema tal-Ġustizzja Kriminali: Titjib tas-Saħħa Pubblika u s-SikurezzaJAMA Jannar 14, 2009 301: 183-190

o   Astratt

o   Full Test

o   Test sħiħ (PDF)

o D. L Wallace,

o V. Vialou,

o L. Rios,

o TL Carle-Firenze,

o S. Chakravarty,

o A. Kumar,

o DL Graham,

o TA Green,

o A. Kirk,

o SD Iniguez,

o LI Perrotti,

o M. Barrot,

o RJ DiLeone,

o EJ Nestler,

o u CA Bolanos-Guzman

L-Influwenza ta '{Delta} FosB fin-Nukleu Accumbens fuq Imġieba Relatata mar-Reward NaturaliJ. Neurosci. 8 ta 'Ottubru, 2008 28: 10272-10277

o   Astratt

o   Full Test

o   Test sħiħ (PDF)