DeltaFosB jirregola t-tħaddim tar-roti (2002)

KUMMENTI: DeltaFosb huwa swiċċ molekulari li jakkumula fil-moħħ b'amministrazzjoni kronika ta 'drogi dipendenti, xaħam għoli, zokkor għoli u tħaddim tar-roti. Jibdel il-moħħ biex jikkawża sensitizzazzjoni għal kwalunkwe wieħed li jikkunsma żżejjed. Huwa fattur ta 'traskrizzjoni li jixgħel u jitfi ġeni li jbiddlu l-istruttura u l-komunikazzjoni fiċ-ċirkwit tal-premju tal-moħħ. Il-konklużjoni: Id-dejta tiżvela xebh impressjonanti bejn id-drogi li jolqtu l-vizzju u t-tħaddim tar-roti u tissuġġerixxi rwol importanti għal ΔFosB fir-regolamentazzjoni tal-premjijiet kemm naturali kif ukoll dawk indotti mid-droga..

The Journal of Neuroscience, 15 ta’ Settembru 2002, 22(18): 8133-8138;

Werme M, Messer C, Olson L, Gilden L, Thorén P, Nestler EJ, Brené S.

+ Affiljazzjonijiet Awtur

1. 1 Dipartimenti tan-Newroxjenza u

2. 2 Fiżjoloġija u Farmakoloġija, Karolinska Institutet, Stokkolma, S-171 77 L-Isvezja, u

3. 3 Dipartiment tal-Psikjatrija u Ċentru għan-Newroxjenza Bażika, L-Università ta 'Texas Southwestern Medical Center, Dallas, Texas 75390-9070

Astratt

ΔFosB huwa fattur ta 'traskrizzjoni li jakkumula b'mod speċifiku għar-reġjun fil-moħħ wara perturbazzjonijiet kroniċi. Pereżempju, amministrazzjoni ripetuta ta 'drogi ta' abbuż iżid il-livelli ta 'ΔFosB fl-istriatum. Fl-istudju preżenti, analizzajna l-effett tat-tħaddim spontanju tar-roti, bħala mudell għal imġieba ta’ sodisfazzjon naturali, fuq livelli ta’ ΔFosB fir-reġjuni strijatali. Barra minn hekk, ġrieden li b'mod induċibbli jesprimu ΔFosBf'sottopopolazzjonijiet speċifiċi ta 'newroni striatal ġew użati biex jistudjaw ir-rwol possibbli ta' ΔFosB dwar l-imġieba tal-ġiri. firien Lewis mogħtija ad libitum aċċess għar-roti tal-ġiri għal 30 d kopra dak li jikkorrispondi għal ~10 km/d u wera livelli miżjuda ta' ΔFosB fin-nukleu accumbens meta mqabbel mal-firien esposti għal roti tal-ġiri msakkra. Ġrieden li jesprimu żejjed ΔFosB b'mod selettiv fin-newroni li fihom dinorfina striatali żiedu t-tmexxija tagħhom ta' kuljum meta mqabbla ma' sħabi ta' kontroll, filwaqt li ġrieden li jesprimu Δ iżżejjedFosB predominantement fin-newroni li fihom enkephalin strijatali dam konsiderevolment inqas mill-kontrolli. Dejta mill-istudju preżenti turi li bħad-drogi ta 'abbuż, it-tmexxija volontarja żżid il-livelli ta' ΔFosB fil-mogħdijiet tal-premju tal-moħħ. Barra minn hekk, espressjoni żejda ta 'ΔFosB fi produzzjoni striatali distinta popolazzjoni newronali żidiet imġieba ġiri. Minħabba li xogħol preċedenti wera li ΔFosB espressjoni żejda fi ħdan din l-istess popolazzjoni newronali żżid il-proprjetajiet ta 'sodisfazzjon tad-drogi ta' abbuż, ir-riżultati tal-istudju preżenti jissuġġerixxu li ΔFosB jista’ jkollu rwol ewlieni fil-kontroll tal-premju kemm naturali kif ukoll dak ikkawżat mid-droga.

preċedenti TaqsimaLi jmiss Taqsima

introduzzjoni

ΔFosB jappartjeni għall-familja Fos ta 'fatturi ta' traskrizzjoni u huwa derivat mill-ġene fosb permezz ta 'splicing alternattiv. B'differenza mill-proteini l-oħra kollha li jixbħu lil Fos, li għandhom half-lives qosra, l-isoformi ta' 35 u 37 kDa ta' ΔFosB jakkumulaw b'mod speċifiku għar-reġjun fil-moħħ wara varjetà ta' perturbazzjonijiet kroniċi, preżumibbilment minħabba l-istabbiltà għolja ħafna ta' dawn l-isoformi (Hope et al., 1994a; Chen et al., 1997; Nestler et al., 1999). Ir-regolament ta 'ΔFosB f’reġjuni strijatali wara amministrazzjoni ripetuta ta’ drogi ta’ abbuż ġiet studjata tajjeb b’mod speċjali (Hope et al., 1994b; Moratalla et al., 1996; Chen et al., 1997; Nestler et al., 1999). Il-mogħdija tad-dopamina mesolimbika għandha rwol ċentrali fil-premju tad-droga (Koob et al., 1998). Joriġina fiż-żona tegmentali ventrali tan-nofs tal-moħħ u jispiċċa fil-parti ventrali tal-istriatum, imsejjaħ in-nukleu accumbens. Amministrazzjoni akuta ta 'kwalunkwe mid-diversi drogi ta' abbuż jinduċi b'mod temporanju diversi proteini tal-familja Fos fin-nukleu accumbens u fl-istriatum dorsali. Dawn il-proteini jiffurmaw eterodimeri ma 'proteini tal-familja ta' Jun biex jiffurmaw kumplessi ta 'fattur ta' traskrizzjoni attivatur protein-1 (AP-1) b'half-lives qosra. B'kuntrast, wara trattament ripetut tad-droga, l-induzzjoni ta 'dawn il-prodotti tal-ġeni bikrija immedjata tonqos u, minflok, hemm akkumulazzjoni gradwali tal-Δ stabbliFosB iżoformi. ΔFosB eterodimerizza prinċipalment ma' JunD u sa ċertu punt ma' JunB (Hiroi et al., 1998; Perez-Otano et al., 1998) biex jiffurmaw kumplessi AP-1 fit-tul f'reġjuni speċifiċi tal-moħħ. Ġie propost li dawn il-kumplessi AP-1 fit-tul jimmedjaw xi wħud mill-effetti fit-tul tad-drogi ta 'abbuż fuq mogħdijiet ta' premju tal-moħħ li huma l-bażi tad-dipendenza (Nestler et al., 2001).

Studji tal-imġieba jissuġġerixxu li t-tħaddim tar-roti fil-annimali gerriema huwa ta’ sodisfazzjon. Din is-suppożizzjoni hija bbażata fuq esperimenti li juru li l-firien agħfas il-lieva għall-aċċess għar-roti tal-ġiri u jiżviluppaw ukoll preferenza ta’ post kundizzjonat għal ambjent assoċjat mal-effetti ta’ wara tat-tħaddim tar-roti (Iversen, 1993; Belke, 1997; Lett et al., 2000). Barra minn hekk, il-firien li jiġru distanzi twal kuljum juru sinjali ta’ rtirar, bħal żieda fl-aggressjoni, meta l-aċċess għar-roti tal-ġiri jiġi miċħud (Hoffmann et al., 1987). Stħarriġ fost runners umani impenjati ħafna jissuġġerixxu li l-ġiri huwa imġieba ta’ vizzju għal ħafna individwi (Rudy u Estok, 1989; Chapman u De Castro, 1990; Furst u Germone, 1993). Tabilħaqq, it-tħaddim juri ħafna mill-kriterji inklużi fil-Manwal Statistika Dijanjostika (Assoċjazzjoni Psikjatrika Amerikana, 1994) għad-dijanjosi tal-vizzju.

L-għan tal-istudju preżenti kien li jinvestiga jekk il-livelli ta 'ΔFosB huma mibdula minn imġieba ta 'sodisfazzjon naturali bħal ġiri u jekk espressjoni żejda inducibbli ta' ΔFosBfir-reġjuni strijatali jistgħu jirregolaw l-imġieba tal-ġiri. Aħna nuru hawnhekk li, bħal drogi ta 'abbuż, ġiri kroniku jinduċi ΔFosB fin-nukleu accumbens; barra minn hekk, l-espressjoni żejda ta 'ΔFosB fiż-żewġ sottogruppi differenti ta 'newroni ta' projezzjoni striatali għandu effetti opposti fuq it-tħaddim tar-roti. Id-dejta tiżvela xebh impressjonanti bejn id-drogi li joħolqu l-vizzju u t-tħaddim tar-roti u tissuġġerixxi rwol importanti għal ΔFosB fir-regolamentazzjoni kemm naturali u premjijiet indotti mid-droga.

Taqsima preċedentiIt-Taqsima li jmiss

MATERJALI U METODI

Annimali. Intużaw firien Lewis maskili (Ċentru tat-Tgħammir Møllegaard, Skansved, id-Danimarka) li jiżnu 250 gm fil-bidu tal-esperiment. Il-firien kellhom aċċess ad libitum għall-ilma, l-ikel, u r-roti tal-ġiri. Kienu fuq ċiklu ta 'dawl/dlam ta' 12-il siegħa, bid-dwal mixgħula fl-10 AM u dwal mitfija fl-10 PM Il-gaġeġ (43 × 22 × 20 ċm) kien fihom rota li taħdem b'dijametru ta '34 ċm; għalhekk, rivoluzzjoni waħda tikkorrispondi għal 1.07 m. Wara 4 ġimgħat ta' ġiri volontarju tar-roti, il-firien inqatlu permezz ta' dekapitazzjoni, u t-tessuti ttieħdu għal Western blotting jew imxerrda b'fissattiv u pproċessati għall-immunoistokimika u fuq il-postibridizzazzjoni.

Żewġ linji ta 'ġrieden bitransġeniċi li jistgħu induciblely overexpress ΔFosB intużaw ukoll b'mod selettiv f'reġjuni strijatali taħt il-kontroll tas-sistema ta' regolazzjoni tal-ġeni tetracycline (Chen et al., 1998). F'linja waħda, imsejħa 11A, ΔFosB hija espressa żżejjed b'mod induċibbli biss fin-newroni tal-projezzjoni strijatali li jesprimu n-newropeptide dynorphin wara t-tneħħija tad-doxycycline (Kelz et al., 1999). Fil-linja l-oħra, imsejħa 11B, ΔFosB huwa inducibly overespressed predominantement fin-newroni tal-projezzjoni striatali li jesprimu l-enkephalin newropeptide wara t-tneħħija ta 'doxycycline, għalkemm xi espressjoni tidher fin-newroni dynorphin ukoll. Kontrolli u ΔFosB-ġrieden li jesprimu żejjed huma littermates f'kull linja (11A u 11B) u għandhom l-istess kostruzzjoni bitransġenika, li tista 'tiġi attivata bit-tneħħija ta' doxycycline. Il-ġrieden kollha ġew imnissla u mrobbija fuq id-doxycycline derivattiv ta 'tetracycline f'doża ta' 100 μg/ml fl-ilma tax-xorb. Bħala adulti, nofs il-boton li rriżultaw inżammu fuq doxycycline (kontrolli); in-nofs l-ieħor tneħħa mid-doxycycline (ΔFosB overexpressers) għall-bqija tal-esperiment. Sitt ġimgħat wara t-tneħħija ta 'doxycycline, f'liema ħin ΔFosB l-espressjoni hija magħrufa li hija massima (Chen et al., 1998; Kelz et al., 1999), ir-roti tal-ġiri nfetħu kemm għall-ġrieden fuq tetracycline (kontrolli) kif ukoll għall-ġrieden fuq l-ilma tal-vit (ΔFosB overexpressers), u beda t-tmexxija volontarja. Biex teskludi l-possibbiltà li doxycycline innifsu affettwa l-imġieba tat-tħaddim tar-roti, analiznajna l-ġiri tar-roti f'ġrieden C57BL/6 (Charles River, Uppsala, l-Isvezja) ittrattati b'100 μg/ml doxycycline għal 6 ġimgħat qabel ma ngħataw aċċess għar-roti tal-ġiri. Il-ġrieden imbagħad tqiegħdu fil-gaġeġ bil ad libitum aċċess għar-roti tal-ġiri u baqgħet fuq tetracycline matul l-esperiment kollu. Il-grupp ta 'kontroll irċieva ilma tax-xorb normali matul l-esperiment kollu. Il-gaġeġ tal-ġurdien (22 × 16 × 14 ċm) kien fihom rota li taħdem b'dijametru ta '12.4 ċm; għalhekk, rivoluzzjoni waħda tikkorrispondi għal 0.39 m. Ittieħdet kampjun tad-dejta tat-tħaddim kemm mill-firien kif ukoll mill-ġrieden kull 30 minuta bl-użu ta 'softwer tal-kompjuter apposta.

Imblott tal-Punent. Imħuħ tneħħew malajr mill-firien decapitated u mkessħa f'buffer fiżjoloġiku kiesaħ bis-silġ. Punches b'dijametru ta' 2 mm intużaw biex jieħdu kampjun ta' tessuti min-nukleu accumbens u l-putamen caudate medjali u laterali fi slices koronali ta' 1-mm ħxuna tal-moħħ fil-livell ta' bregma 0.7-1.7 mm (Paxinos u Watson, 1997). Kampjuni tal-moħħ ġew omoġenizzati f'1% SDS, u d-determinazzjonijiet tal-proteini saru bl-użu tal-metodu ta 'Lowry. Omoġenati li fihom bejn 5 u 50 μg ta 'proteina ġew mgħobbija fuq ġellijiet SDS-polyacrylamide u soġġetti għal elettroforeżi kif deskritt. Antikorp anti-Fos tal-fenek (1:4000; MJ Iadarola, National Institutes of Health, Bethesda, MD) jew antikorp anti-FosB (N-terminal) (1:4000; Santa Cruz Biotechnology, Santa Cruz, CA) intuża għal skoperta ta' ΔFosB. Proteini ġew skoperti bl-użu ta 'antikorpi IgG konjugati bil-perossidasi tar-ravanell (1:2000; Vector Laboratories, Burlingame, CA) segwiti minn kimiluminixxenza (DuPont NEN, Boston, MA). Il-livelli ta 'immunoreattività (IR) ġew kwantifikati fuq sistema ta' analiżi ta 'immaġni bbażata fuq Macintosh, u l-livelli ta' proteina fil-kampjuni sperimentali tqabblu ma 'dawk tal-kontrolli. Il-blots ġew imtebba' b'amido iswed biex jikkonfermaw it-tagħbija u t-trasferiment ugwali tal-ġellijiet. Blots kienu wkoll immunolabeled għal proteina newrofilament 68 kDa, li ma wrietx differenzi bejn il-gruppi sperimentali u ta 'kontroll (dejta mhux murija).

Immunohistokimika. Il-firien Lewis li kienu damu għal 4 ġimgħat u l-kontrolli bir-roti msakkra ġew anestetizzati profondament b’pentobarbital u mxerrda intrakardijakament b’50 ml ta’ Ca²⁺-soluzzjoni ta' Tyrode ħielsa (temperatura tal-kamra) li tinkludi 0.1 ml ta' eparina. Dan kien segwit minn 250 ml ta 'fissattiv (4% paraformaldehyde u 0.4% aċidu pikriku f'0.16m PBS, pH 7.4, f'temperatura tal-kamra). L-imħuħ ġew maqsuma u miżmuma f'fissattiv għal siegħa u sussegwentement imlaħlaħ f'1m PBS b'0.1% sukrożju u 10% sodium azide diversi drabi fuq 0.1 siegħa f'24 ° C għal krijoprotezzjoni. L-imħuħ ġew iffriżati, u sezzjonijiet koronali ta '4 μm inġabru f'livelli li jvarjaw bejn bregma 14 u 0.70 mm. Is-sezzjonijiet ġew laħlaħ tliet darbiet għal 1.70 minuti f'PBS qabel inkubazzjoni matul il-lejl (10 ° C fil-kamra ta 'l-umdità) b'antikorp poliklonali primarju anti-FosB (N-terminal) (4:1; Santa Cruz Biotechnology) f'500% Triton-PBS (0.3 μl kull sezzjoni). Dan kien segwit minn tliet tlaħliħ b'PBS għal 150 min qabel l-inkubazzjoni għal siegħa f'temperatura tal-kamra bl-antikorp IgG anti-fenek bijotinilat sekondarju (10:1; Vector Laboratories) f'1% Triton-PBS (200 μl kull sezzjoni). Tliet tlaħliħ oħra fil-PBS għal 0.3 min saru qabel ma ġie miżjud il-kumpless avidin-biotin (150:10 u 1:100, rispettivament, f'1 m PBS; 100 μl kull sezzjoni). Wara tliet tlaħliħ ta '0.1 min, il-kumpless ġie viżwalizzat wara inkubazzjoni ta' 150 min mas-sottostrat skond il-protokoll tal-manifattur (Vector Laboratories). It-taqsimiet sussegwentement ġew laħlaħ tliet darbiet għal 10 min.

In situ ibridizzazzjoni. Għal immunoistokimika magħquda ufuq il-post esperimenti ta' ibridizzazzjoni, sezzjonijiet tal-moħħ li kienu ġew ipproċessati għall-immunoistokimika kienu immedjatament soġġetti għalfuq il-post ibridizzazzjoni, li twettqet essenzjalment kif deskritt qabel (Seroogy et al., 1989; Dagerlind et al., 1992). Tmienja u erbgħin mer DNA oligonucleotide sondi speċifiċi għal dynorphin (296–345) (Douglass et al., 1989) u enkephalin (235–282) (Zurawski et al., 1986) l-mRNAs kienu ttikkettjati radjuattivament bi [α-³⁵S]dATP (DuPont NEN) fit-truf 3' tagħhom bl-użu terminali deoxynucleotidyl transferase (Invitrogen, San Diego, CA) għal attività speċifika ta' ~ 1 × 10⁹ cpm/mg. Il-cocktail ta' ibridizzazzjoni kien fih 50% formamide, 4 × SSC (1 × SSC huwa 0.15m NaCl u 0.015 ċitrat tas-sodju, pH 7.0), 1 × soluzzjoni ta' Denhardt, 1% sarcosyl, 0.02 mNa₃PO₄, pH 7.0, 10% sulfat tad-dextran, 0.06 m dithiothreitol, u 0.1 mg/ml DNA ta 'l-isperma tas-salamun imqatta'. L-ibridizzazzjoni saret għal 18-il siegħa f'kamra umidifikata f'42 ° C. Wara l-ibridizzazzjoni, is-sezzjonijiet ġew mlaħalħa erba 'darbiet għal 20 min kull wieħed f'1 × SSC f'60 ° C. Minn hemm 'il quddiem, is-sezzjonijiet ġew mlaħalħa f'ilma awtoklavi għal 10 sek, deidratati fl-alkoħol, u mnixxfa bl-arja. Fl-aħħarnett, l-emulsjoni tal-binarji nukleari NTB2 (dilwita 1:1 bl-ilma; Kodak, Rochester, NY) ġiet applikata bit-tgħaddis. Wara 2-4 ġimgħat ta 'espożizzjoni, il-pjastri ġew żviluppati b'D19 (Kodak) u ffissati b'Unifix (Kodak).

Għadd ta' ċelloli pożittivi għal FosB-IR u ċelloli li jikkololizzaw FosB-IR u dynorphin mRNA jew enkephalin mRNA fil-firien wara 4 ġimgħat ta 'ġiri (n = 8) u fil-kontrolli (n = 8) saru fuq slide waħda għal kull annimal minn osservatur indipendenti blinded għad-disinn sperimentali. Analiżi saret fil-livell ta 'bregma 1.2 mm (Paxinos u Watson, 1997).

Proċeduri statistiċi. Biex tanalizza d-differenza f'ΔFosB livelli bejn kontrolli u runners fl-esperimenti tal-Western blot u l-immunoistokimika, t saru testijiet. L-effett ta 'espressjoni żejda ta' ΔFosB dwar l-imġieba tal-ġiri fil-ġrieden transġeniċi ġiet analizzata bl-użu ta 'ANOVA f'żewġ direzzjonijiet b'kejl ripetut, analiżi ta' effetti fi ħdan il-grupp u bejn il-grupp (verżjoni Statistika 99; StatSoft, Tulsa, OK).

Taqsima preċedentiIt-Taqsima li jmiss

RIŻULTATI

Regolament ta' ΔFosB fin-nukleu accumbens bit-tħaddim tar-roti

Il-firien Lewis imqiegħda f'gaġeġ b'roti tal-ġiri żiedu l-ammont tagħhom ta 'ġiri ta' kuljum b'mod lineari sat-13-il jum, meta stabbilizzaw f'10.210 ± 590 m/d (medja ± SEM). Dan il-livell inżamm bejn wieħed u ieħor sat-32 jum, meta l-annimali ntużaw għall-analiżi bijokimika. Matul l-aħħar 4 d, il-firien damu 8.910 ± 900 m/d. Din l-imġieba tal-ġiri fil-firien Lewis hija simili għal dik osservata qabel (Werme et al., 1999). Sussegwentement, livelli ta 'ΔFosB ġew analizzati permezz ta' Western blotting fin-nukleu accumbens u fil-putamen caudate medjali u laterali waqt il-ġiri (n = 7) u kontroll (n = 7) firien. Kif muri fil-Figura 1, it-tħaddim tar-rota żdied ΔFosB livelli tal-isoformi 37 u 35 kDa fin-nukleu accumbens (p < 0.05). B'kuntrast, ma kien hemm l-ebda differenza f'ΔFosB livelli bejn runners u kontrolli fil-putamen caudate medjali jew laterali (data mhux murija).

Ara verżjoni ikbar:

• F'din il-paġna
• F'tieqa ġdida

• Niżżel bħala Slide PowerPoint

Fig. 1.

Regolament ta' ΔFosB bir-rota taħdem. Livelli tal-isoformi ta' 35-37 kDa ta' ΔFosB ġew imkejla fin-nukleu accumbens bl-użu ta’ Western blotting fil-firien ta’ kontroll (C) u fi firien li għaddew minn 4 ġimgħat ta’ ġiri volontarju tar-roti (R). top, Rappreżentant korsiji mill-blots. Id-dejta hija espressa bħala medja ± SEM (iż-żewġ gruppi, n = 7). *p <0.05.

L-immunoistokimika żvelat il-preżenza ta 'ΔFosB-ċelluli pożittivi fin-nukleu accumbens tal-kontroll (n = 8) u taħdem (n = 8) firien. Għadd ta' ΔFosB-ċelluli pożittivi fil-qalba u l-qoxra wrew żieda fin-numru ta 'ċelluli li jesprimu ΔFosB-IR fil-qalba (p < 0.05) iżda mhux fil-qoxra tan-nukleu accumbens wara l-ġirja (Fig.2). Immunoistokimika magħquda għal ΔFosB-IR u fuq il-post ibridizzazzjoni għal enkephalin jew dynorphin mRNA fin-nukleu accumbens sussegwentement intużat biex jiġi identifikat it-tip ta 'ċellula f'dan ir-reġjun tal-moħħ li fih ΔFosB jiġi indott bit-tħaddim (Fig.3). Filwaqt li n-numru ta’ ċelloli li jesprimu kemm dynorphin mRNA kif ukoll FosB-IR kien ogħla fir-runners (n = 8) milli fil-kontrolli (n = 8) (Tabella1), in-numru medju ta' ċelluli li jesprimu kemm enkephalin mRNA kif ukoll FosB-IR f'runners kien aktar baxx milli fil-kontrolli (Tabella 1). Dawn l-effetti kienu evidenti fis-subdiviżjoni ewlenija ta’ dan ir-reġjun tal-moħħ (Tabella 1). Dawn ir-riżultati jindikaw li l-induzzjoni ta 'ΔFosB billi tmexxi jseħħ b'mod predominanti fis-subsett tan-newroni tan-nukleu accumbens li fih id-dynorphin.

Ara verżjoni ikbar:

• F'din il-paġna
• F'tieqa ġdida

• Niżżel bħala Slide PowerPoint

Fig. 2.

It-tħaddim tar-rota jaffettwa n-numru ta 'ΔFosB-ċelluli pożittivi fin-nukleu accumbens.top, Fotomikrografiji rappreżentattivi ta 'sezzjonijiet tal-moħħ tal-firien li juru ż-żieda fin-numru ta' ΔFosB-ċelluli pożittivi fin-nukleu accumbens qalba meta runners (Mexxi) ġew imqabbla mal-kontrolli (Ctr). aca, Commissure anterjuri anterjuri.Bottom, Grafika tal-bar tal-għadd ta' ċelloli pożittivi għal ΔFosB-IR fl-aspetti medjali tal-qalba u l-qoxra tan-nukleu accumbens fil-firien ta 'kontroll u fil-firien li għaddew minn 4 ġimgħat ta' ġiri volontarju tar-roti. Id-dejta hija espressa bħala medja ± SEM (iż-żewġ gruppi, n = 8). *p <0.05.

Ara verżjoni ikbar:

• F'din il-paġna
• F'tieqa ġdida

• Niżżel bħala Slide PowerPoint

Fig. 3.

Speċifiċità ċellulari ta 'ΔFosBinduzzjoni bit-tħaddim tar-roti. Fotomikrografiji rappreżentattivi ta 'sezzjonijiet tal-moħħ tal-firien minn tmien individwi li juru colocalization ta' ΔFosB-IR (nuklei mtebbgħin kannella) u dynorphin mRNA (ħbub suwed) (a) jew ΔFosB-IR u enkephalin mRNA fil-qalba tan-nukleu accumbens (b).

Ara din it-tabella:

• F'dan it-tieqa
• F'tieqa ġdida

Tabella 1.

ΔFosB fiċ-ċelloli tad-dynorphin u l-enkephalin fin-nukleu accumbens

Effett ta 'ΔFosB fuq ir-rota running

Biex tistudja rwol possibbli ta 'ΔFosB fir-regolazzjoni tat-tħaddim tar-roti, użajna żewġ linji ta 'ġrieden bitransġeniċi li b'mod induċibbli jesprimu żejjed ΔFosB ġewwa reġjuni strijatali ta' annimali adulti (Chen et al., 1998; Kelz et al., 1999). Il-linja bitransġenika 11A tista 'inducibly tesprimi ΔFosB biss fin-newroni li fihom id-dynorphin fl-istriatum (Kelz et al., 1999), billi l-linja bitransġenika 11B tista 'inducibly tesprimi ΔFosB prinċipalment f'newroni li fihom enkephalin f'dan ir-reġjun, b'xi espressjoni tidher fin-newroni dynorphin ukoll (Fig. 4). Iż-żewġ linji ta 'ġrieden ġew ikkonċepiti u mkabbra fuq doxycycline biex iżommu ΔFosBespressjoni mitfija (Fig. 4) (Kelz et al., 1999), u nofs il-littermates tneħħew mid-doxycycline bħala adulti biex jixegħlu ΔFosB espressjoni.

Ara verżjoni ikbar:

• F'din il-paġna
• F'tieqa ġdida

• Niżżel bħala Slide PowerPoint

Fig. 4.

Espressjoni ta' ΔFosB fil-ġrieden 11B. Sezzjonijiet tal-moħħ ġew analizzati għal ΔFosB-IR (nuklei mtebbgħin kannella) segwit minn fuq il-post ibridizzazzjoni għal dynorphin mRNA (A) jew enkephalin mRNA (B) (ħbub suwed). Innota l-espressjoni preferenzjali ta 'ΔFosB-IR fiċ-ċelloli pożittivi għall-enkephalin iżda mhux fiċ-ċelloli pożittivi għal dinorfina. Ta '214 ΔFosB-ċelluli pożittivi magħduda fi tliet ġrieden 11B, 73 ± 11% kienu wkoll pożittivi għall-enkephalin, u 22 ± 6% kienu wkoll pożittivi għal dynorphin. L-ebda tikkettjar doppju ma deher bejn ΔFosB u markaturi interneuron.

11A ġrieden li jesprimu żejjed ΔFosB (l-ebda doxycycline) (n = 7) instabu li jżidu d-distanza ta’ ġiri ta’ kuljum tagħhom matul l-ewwel 3 ġimgħat meta mqabbla mal-kontrolli tal-littermate (mogħtija doxycycline) (n = 8), li wrew plateau fir-rata ta 'ġiri tagħhom wara ġimgħatejn (Fig.5 A). B'kuntrast impressjonanti, ġrieden 11B li esprimew Δ żżejjedFosB (n = 7) wrew attività ta’ ġiri konsiderevolment inqas matul il-ġimgħat 2 u 3 mill-kontrolli tal-littermate tagħhom (n = 6) (Fig. 5 B). Biex ninvestigaw il-possibbiltà li d-doxycycline innifsu jista 'jbiddel l-imġieba tat-tħaddim, qabbilna t-tħaddim tar-roti tal-ġrieden C57BL/6 bid-doxycycline u mingħajrhom fl-ilma tax-xorb tagħhom. Ma nstabet l-ebda differenza bejn il-gruppi (dejta mhux murija).

Ara verżjoni ikbar:

• F'din il-paġna
• F'tieqa ġdida

• Niżżel bħala Slide PowerPoint

Fig. 5.

Effett ta 'ΔFosB espressjoni żejda fuq l-imġieba tat-tħaddim tar-roti fil-ġrieden bitransġeniċi. A, Ġrieden bitransġeniċi li jixorbu l-ilma tal-vit għandhom espressjoni żejda li tista 'tinduċibbli ta' ΔFosB fin-newroni dynorphin striatali (ilma) u wrew żieda fil-ġirja (distanza kuljum) għall-ewwel 3 ġimgħat ta’ aċċess għar-roti tal-ġiri. B'kuntrast, littermate ġenetikament identiċi jikkontrolla bid-doxycycline fl-ilma tax-xorb tagħhom li ma jesprimix Δ iżżejjedFosB (dox) wrew żieda fil-ġiri għall-ewwel ġimagħtejn biss. B, Linja oħra tar-razza bitransġenika tal-ġrieden, imsejħa 11B, b'espressjoni żejda inducibbli ta' ΔFosB primarjament fin-newroni tal-enkephalin strijatali (ilma) wrew b'mod drammatiku inqas ġiri matul il-ġimgħat 2 u 3 tagħhom meta mqabbla ma' sħabi ġenetikament identiċi li ma jesprimux Δ iżżejjedFosB (dox). # jindika żieda fil-ġiri (distanza fil-ġimgħa) fi ħdan grupp. * jindika differenza fit-tħaddim bejn il-ΔFosBespressuri żejda (ilma) u kontrolli (dox). Linji vertikali indika l-fruntieri bejn il-ġimgħat 1 u 2, kif ukoll il-ġimgħat 2 u 3. Linji orizzontali bis-simbolu # iddeskrivi d-differenzi statistiċi bejn ġiri ta' kull ġimgħa fi ħdan grupp. Id-dejta hija espressa bħala medja (11A dox,n = 8; 11A ilma, n = 7; 11B dox, n = 6; 11B ilma, n = 7).^# p <0.05;^## p <0.01;^{# # #} p <0.001; *p<0.05.

Taqsima preċedentiIt-Taqsima li jmiss

DISKUSSJONI

F'dan l-istudju, aħna nuru li bħall-espożizzjoni ripetuta għal drogi ta' abbuż, it-tħaddim kroniku tar-roti, imġieba ta' sodisfazzjon naturali, tinduċi ΔFosB fin-nukleu accumbens, parti kritika tal-mogħdijiet tal-premju tal-moħħ. Aħna nuru wkoll li l-espressjoni żejda ta 'ΔFosB fin-newroni tad-dynorphin striatali ta 'annimali adulti jżid l-imġieba tal-ġiri, filwaqt li ΔFosB espressjoni primarjament fin-newroni striatal enkephalin għandha l-effett oppost. Din id-dejta tappoġġja l-fehma li ΔFosB huwa involut b'mod kritiku f'effetti fit-tul ta 'premjijiet naturali u kkaġunati mid-droga u jenfasizza r-rwol importanti ta' ΔFosB fir-regolamentazzjoni tal-funzjoni striatali.

Reazzjonijiet molekulari simili għal drogi ta 'abbuż u tmexxija

Drogi ta’ abbuż differenti bħal psikostimulanti, opiates, alkoħol, nikotina, u phencyclidine iżidu l-livelli ta’ ΔFosB fin-nukleu accumbens (Hope et al., 1994b; Nye et al., 1995; Nye u Nestler, 1996; Nestler et al., 1999), u hawnhekk nuru li l-imġieba ta 'ġiri kronika tirriżulta f'rispons simili. Il-kokaina kronika u t-tħaddim jinduċu adattamenti komuni addizzjonali, pereżempju, induzzjoni ta’ mRNA tad-dynorphin f’ċerti reġjuni tal-istriatum (Werme et al., 2000). Kif innutat qabel għall-kokaina (Hiroi et al., 1997), l-induzzjoni ta 'ΔFosB billi taħdem hija aktar b'saħħitha fil-qalba milli fid-diviżjoni tal-qoxra tan-nukleu accumbens. Madankollu, ΔFosBl-induzzjoni bil-ġiri hija ristretta għan-nukleu accumbens, filwaqt li d-drogi ta 'abbuż jinduċu l-proteina fil-putamen caudate ukoll. Studji preċedenti wrew li ΔFosB hija espressa biss fin-newroni tal-projezzjoni tal-istriatum, u li l-kokaina kronika żżid ΔFosB preferenzjali fis-sottopopolazzjoni ta 'newroni ta' projezzjoni li jesprimu d-dynorphin (Moratalla et al., 1996). Fl-istudju preżenti, bl-użu ta 'immunohistochemistry magħquda ufuq il-post ibridizzazzjoni fuq l-istess sezzjonijiet tat-tessuti, urejna li t-tħaddim tar-rota wkoll jinduċi ΔFosB preferenzjali fi ħdan newroni dynorphin.

Is-sejba li l-premju tad-droga u premju naturali jinduċu l-istess adattament molekulari (induzzjoni ta 'ΔFosB) fl-istess tip ta 'ċellula newronali jissuġġerixxi li t-tnejn jistgħu jaġixxu permezz ta' xi mekkaniżmu komuni. Mekkaniżmu komuni wieħed plawżibbli huwa żieda fit-trażmissjoni dopaminerġika għan-nukleu accumbens. It-tħaddim u l-għoti akut ta’ drogi li jkabbru l-vizzju jżidu l-livelli extraċellulari ta’ dopamina f’dan ir-reġjun tal-moħħ (Meħlus u Yamamoto, 1985; Di Chiara u Imperato, 1988; Wilson u Marsden, 1995). Trattament ripetut bid-D₁ Agonist tar-riċettur tad-dopamina (+/-)-6-chloro-7,8-dihydroxy-1-phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin hydrobromide waħdu jew flimkien mad-D₂ quinpirole agonist tar-riċettur se jżid il-livelli ta' ΔFosB fin-nukleu accumbens u l-istriatum dorsali (Nye et al., 1995). Drogi psikostimulanti li jkabbru l-vizzju bħall-kokaina u l-amfetamina, li huma agonisti indiretti tad-dopamina, iżidu wkoll ΔFosB livelli fir-reġjuni strijatali (Jaber et al., 1995; Nye et al., 1995). Barra minn hekk, amministrazzjoni kronika tal-antagonist speċifiku tat-trasportatur tad-dopamina 1-[2-(bis[4-fluorophenyl]methoxy)ethyl]-4-(3-hydroxy-3-phenylpropyl) piperazinyl decanoate, iżda mhux ta 'serotonin- jew norepinephrine- inibituri selettivi tat-trasportatur, jinduċu ΔFosB f'dawn ir-reġjuni tal-moħħ (Nye et al., 1995). Dawn is-sejbiet juru li l-induzzjoni ta 'ΔFosB fl-istriatum wara diversi trattamenti hija dipendenti fuq dopamine.

Effetti opposti ta 'ΔFosB espressjoni żejda f'dynorphin strijatali kontra newroni enkephalin fuq imġieba tar-roti

Il-ġrieden bitransġeniċi b'ΔFosB espressjoni eċċessiva li hija indotta mit-tneħħija ta 'doxycycline minn annimali adulti ma juru l-ebda anormalitajiet ta' żvilupp ċari. Fil-ġrieden li fihom ΔFosBl-espressjoni żejda hija selettiva għan-newroni tad-dynorphin striatal, l-imġieba tal-ġiri żdiedet matul l-ewwel 3 ġimgħat ta 'ġiri, minflok l-ewwel ġimgħatejn kif jidher għal sħabi ta' kontroll. B'kuntrast notevoli, ġrieden jesprimu ΔFosB primarjament fin-newroni tal-enkephalin striatal damu inqas minn sħabhom ta' kontroll tagħhom matul il-ġimgħat 2 u 3 ta' ġiri. Interessanti, iż-żewġ linji ta 'ġrieden bitransġeniċi studjati hawn juru wkoll reazzjonijiet differenti ta' mġieba għal drogi ta 'abbuż. Billi espressjoni żejda ta' ΔFosB fin-newroni tad-dynorphin iżid l-effetti ta’ sodisfazzjon tal-kokaina u l-morfina (Kelz et al., 1999; Nestler et al., 2001), espressjoni żejda ta' ΔFosB primarjament fin-newroni enkephalin ma tbiddilx l-effetti ta 'sodisfazzjon ta' dawn il-mediċini.

L-effetti opposti fuq l-imġieba tal-ġiri li dehru fiż-żewġ linji tal-ġrieden jistgħu jiġu spjegati miċ-ċirkwiti differenzjali ta 'dawn iż-żewġ subpopolazzjonijiet distinti ta' newroni strijatali. Aktar minn 90% tan-newroni strijatali huma newroni medji ta 'projezzjoni spiny li jużaw GABA bħala newrotrasmettitur. Madwar nofs dawn in-newroni jesprimu wkoll livelli għoljin ta’ dinorfina u sustanza P (u sa ċertu punt id-D₁ riċettur tad-dopamina) (Gerfen et al., 1990; Le Moine et al., 1991) u tipproġetta direttament lill-midbrain. In-nofs l-ieħor jesprimi livelli għoljin ta’ enkephalin (u D₂riċettur tad-dopamina) (Gerfen et al., 1990; Le Moine et al., 1990) u tipproġetta indirettament lejn il-midbrain permezz tal-globus pallidus u n-nukleu subthalamic. L-attivazzjoni tal-mogħdija diretta żżid il-lokomozzjoni, filwaqt li l-attivazzjoni tal-mogħdija indiretta tnaqqas il-lokomozzjoni. Għalhekk, il-bidliet reċiproċi fl-imġieba tal-ġiri esibiti miż-żewġ linji ta 'ΔFosB-ġrieden overexpressing użati f'dawn l-esperimenti jistgħu jirriflettu ΔFosB-bidliet indotti fl-eċitabbiltà tal-passaġġ dirett versus il-passaġġ indirett. Fuq dawn il-linji, huwa interessanti li wieħed jispekula li t-tnaqqis fit-tħaddim tar-roti li jidher fil-ġrieden jesprimu ΔFosB primarjament fin-newroni enkephalin jistgħu jkunu konsistenti mal-fatt li mediċini antipsikotiċi tal-ewwel ġenerazzjoni, li jnaqqsu l-attività lokomotriċi, jinduċu ΔFosB selettiv fi ħdan din is-sottopopolazzjoni newronali (Hiroi u Graybiel, 1996; Atkins et al., 1999).

Ġeni fil-mira regolati minn ΔFosB

L-effetti ta 'ΔFosB fuq il-funzjoni newronali huma preżumibbilment medjati permezz tar-regolamentazzjoni ta 'ġeni oħra. Minħabba li ħafna ġeni fihom siti ta’ kunsens għall-kumplessi AP-1 fir-reġjuni promoturi tagħhom, huwa probabbli li l-azzjonijiet ta’ ΔFosB fuq in-newroni jinvolvu effetti kumplessi fuq bosta ġeni. Ftit biss ġew identifikati sal-lum. Is-subunità 2 tar-riċettur tal-glutamate AMPA (GluR2) hija regolata 'l fuq minn ΔFosB fin-nukleu accumbens, effett li ma deherx fl-istriatum dorsali (Kelz et al., 1999). Kinase 5 dipendenti fuq iċ-ċiklin (Cdk5) huwa rregolat kemm fin-nukleu accumbens kif ukoll fl-istriatum dorsali (Bibb et al., 2001). Dawn l-effetti jistgħu jiġu medjati permezz ta’ siti AP-1 preżenti fir-reġjuni promoturi ta’ dawn il-ġeni (Brene et al., 2000; Chen et al., 2000). Ir-regolamentazzjoni ta' GluR2 tkun mistennija li tbiddel l-eċitabbiltà elettrika tan-newroni strijatali billi tbiddel is-sensittività tar-riċettur AMPA tagħhom. Ir-regolamentazzjoni ta’ Cdk5 tista’ wkoll tbiddel l-eċitabbiltà ta’ dawn in-newroni permezz ta’ mogħdija li tinvolvi d-dopamina u l-fosfoproteina-32 regolata b’cAMP, li hija arrikkita ħafna f’newroni spini medji strijatali (Brene et al., 1994; Bibb et al., 1999). Madankollu, aktar xogħol huwa meħtieġ biex jiġu identifikati l-mogħdijiet molekulari preċiżi li bihom ΔFosB, permezz ta 'bidliet fl-espressjoni ta' ġeni oħra, tbiddel l-istat funzjonali tan-newroni striatal dynorphin u enkephalin.

Konklużjonijiet

Is-sejbiet li adattamenti molekulari simili jseħħu fin-nukleu accumbens f'sitwazzjonijiet ta 'premju naturali u indotti mid-droga jissuġġerixxu li mekkaniżmi newrobijoloġiċi komuni jistgħu jikkontrollaw iż-żewġ tipi ta' mġiba ta 'sodisfazzjon. Xebh ewlieni wieħed bejn dawn l-imgieba huwa n-natura ta 'vizzju tagħhom. ΔFosB huwa indott miż-żewġ imġieba u jsaħħaħ iż-żewġ imġieba meta espress b'mod indipendenti żżejjed fin-newroni tad-dynorphin striatal. Forsi ΔFosB, meta espress f'dawn in-newroni, jissensibilizza ċirkwit newrali relatat ma 'imġieba kompulsiva. Għalkemm spekulattiv, l-għarfien dejjem jikber dwar ΔFosB jissuġġerixxi li dan, jew il-mogħdijiet molekulari varji li jirregola, jistgħu jkunu mira xierqa għall-iżvilupp ta' trattamenti farmakoloġiċi għal firxa ta' disturbi. Eżempji ta’ dawn jistgħu jkunu imġieba kompulsiva, inkluż mhux biss il-vizzju tad-droga iżda wkoll disturbi fl-ikel, logħob tal-azzard patoloġiku, eżerċizzju eċċessiv, u forsi anke disturb obsessive-compulsive.

Taqsima preċedentiIt-Taqsima li jmiss

Noti f'qiegħ il-paġna

• Irċieva Jannar 29, 2002.
• Reviżjoni rċeviet Ġunju 11, 2002.
• Aċċettat fit-12 ta’ Ġunju, 2002.

• Dan ix-xogħol kien appoġġjat mill-Kunsill Svediż tar-Riċerka (03185, 11642, u 04762), iċ-Centrum för idrottsforskning (CIF 86/01), l-Istitut Nazzjonali dwar l-Abbuż tad-Droga, u l- Istitut Nazzjonali dwar it-Tixjiħ. Nirringrazzjaw lil Karin Pernold u Karin Lundströmer għall-assistenza teknika eċċellenti.
• Il-korrispondenza għandha tiġi indirizzata lil Stefan Brené, Dipartiment tan-Newroxjenza, Karolinska Institutet, Stokkolma, S-171 77 L-Isvezja. E-mail: [protett bl-email].

• Copyright © 2002 Soċjetà għan-Newroxjenza

Taqsima preċedenti

REFERENZI

1. ↵
   1. American psikjatriċi Assoċjazzjoni

(1994) Manwal dijanjostiku u statistiku ta 'disturbi mentali, Ed 4. (American Psychiatric, Washington, DC).

2. ↵
   1. Atkins JB,
   2. Chlan-Fourney J,
   3. Nye HE,
   4. Hiroi N,
   5. Carlezon WA Jr.,
   6. Nestler EJ

(1999) Induzzjoni speċifika għar-reġjun ta 'ΔFosB permezz ta' amministrazzjoni ripetuta ta 'mediċini antipsikotiċi tipiċi kontra atipiċi. Sinapsi 33:118–128.

CrossRefMedline

3. ↵
   1. Belke TW

(1997) It-tmexxija u r-rispons imsaħħa bl-opportunità li tmexxi: effett tat-tul tar-rinforz. J Exp Anal Behav 67:337–351.

CrossRefMedline

4. ↵
   1. Bibb JA,
   2. Snyder GL,
   3. Nishi A,
   4. Yan Z,
   5. Meijer L,
   6. Fienberg AA,
   7. Tsai LH,
   8. Kwon YT,
   9. Girault JA,
   10. Czernik AJ,
   11. Huganir RL,
   12. Hemmings HC Jr.,
   13. Nairn AC,
   14. Greengard P

(1999) Il-fosforilazzjoni ta 'DARPP-32 minn Cdk5 timmodula s-sinjalar tad-dopamine fin-newroni. Natura 402:669–671.

CrossRefMedline

5. ↵
   1. Bibb JA,
   2. Chen J,
   3. Taylor JR,
   4. Svenningsson P,
   5. Nishi A,
   6. Snyder GL,
   7. Yan Z,
   8. Sagawa ZK,
   9. Ouimet CC,
   10. Nairn AC,
   11. Nestler EJ,
   12. Greengard P

(2001) L-effetti ta 'esponiment kroniku għall-kokaina huma rregolati mill-proteina newronali Cdk5. Natura 410: 376 – 380.

CrossRefMedline

6. ↵
   1. Brene S,
   2. Lindefors N,
   3. Ehrirch M,
   4. Taubes T,
   5. Horiuchi A,
   6. Kopp J,
   7. Sala H,
   8. Sedvall G,
   9. Greengard P,
   10. Persson H

(1994) Espressjoni ta 'mRNAs li jikkodifikaw ARPP-16/19, ARPP-21, u DARPP-32 fit-tessut tal-moħħ tal-bniedem. J Neurosci 14:985–998.

Astratt

7. ↵
   1. Brene S,
   2. Messer C,
   3. Okado H,
   4. Hartley M,
   5. Heinemann SF,
   6. Nestler EJ

(2000) Ir-Regolament tal-attività tal-promotur GluR2 minn fatturi newrotrofiċi permezz ta 'element silencer li jirrestrinġi n-newroni. Eur J Neurosci 12:1525–1533.

CrossRefMedline

8. ↵
   1. Chapman CL,
   2. De Castro JM

(1990) Il-vizzju tal-ġiri: kejl u karatteristiċi psikoloġiċi assoċjati. J Sports Med Phys Fitness 30:283–290.

Medline

9. ↵
   1. Chen J,
   2. Kelz MB,
   3. Tama BT,
   4. Nakabeppu Y,
   5. Nestler EJ

(1997) Antiġeni Kroniċi relatati mal-Fos: varjanti stabbli ta 'ΔFosB indotti fil-moħħ permezz ta' trattamenti kroniċi. J Neurosci 17: 4933 – 4941.

Test sħiħ Astratt / LIBERU

10. ↵
    1. Chen J,
    2. Kelz MB,
    3. Zeng G,
    4. Sakai N,
    5. Steffen Ċ,
    6. Shockett PE,
    7. Picciotto MR,
    8. Duman RS,
    9. Nestler EJ

(1998) Annimali transġeniċi b'espressjoni tal-ġeni immirata u induċibbli fil-moħħ. Mol Pharmacol 54:495–503.

Test sħiħ Astratt / LIBERU

11. ↵
    1. Chen J,
    2. Zhang Y,
    3. Kelz MB,
    4. Steffen Ċ,
    5. Ang ES,
    6. Zeng L,
    7. Nestler EJ

(2000) Induzzjoni ta 'ċiklin-dependent kinase 5 fl-ippokampus minn aċċessjonijiet elettrokonvulsivi kroniċi: rwol ta' ΔFosB. J Neurosci 20:8965–8971.

Test sħiħ Astratt / LIBERU

12. ↵
    1. Dagerlind A,
    2. Friberg K,
    3. Fażola AJ,
    4. Hökfelt T

(1992) Sejbien ta 'mRNA sensittiv bl-użu ta' tessut mhux iffissat: istokimika ta 'ibridizzazzjoni in situ radjuattiva u mhux radjoattiva magħquda. Istokimika 98:39–49.

CrossRefMedline

13. ↵
    1. Di Chiara G,
    2. Imperato A

(1988) Drogi abbużati mill-bnedmin preferenzjali jżidu l-konċentrazzjonijiet sinaptiċi ta 'dopamine fis-sistema mesolimbika ta' firien li jiċċaqilqu liberament. Proc Natl Acad Sci USA 85:5274–5278.

Test sħiħ Astratt / LIBERU

14. ↵
    1. Douglass J,
    2. McMurray CT,
    3. Garrett JE,
    4. Adelman JP,
    5. Calavetta L

(1989) Karatterizzazzjoni tal-ġene tal-prodynorphin tal-firien. Mol Endocrinol 3: 2070–2078.

Test sħiħ Astratt / LIBERU

15. ↵
    1. CR meħlus,
    2. Yamamoto BK

(1985) Metaboliżmu reġjonali tad-dopamina tal-moħħ: markatur għall-veloċità, id-direzzjoni u l-qagħda tal-annimali li jiċċaqilqu. Xjenza 229:62–65.

Test sħiħ Astratt / LIBERU

16. ↵
    1. Furst DM,
    2. Germone K

(1993) Vizzju negattiv f'runners u persuni li jeżerċitaw irġiel u nisa. Percept Mot Skills 77:192–194.

Medline

17. ↵
    1. Gerfen CR,
    2. Engber TM,
    3. Mahan LC,
    4. Susel Z,
    5. Chase TN,
    6. Monsma FJ Jr.,
    7. Sibley DR

(1990) Espressjoni tal-ġeni regolata mir-riċettur tad-dopamina D1 u D2 ta 'newroni striatonigrali u striatopalidali. Xjenza 250:1429–1432.

Test sħiħ Astratt / LIBERU

18. ↵
    1. Hiroi N,
    2. Graybiel AM

(1996) Trattamenti newrolettiċi atipiċi u tipiċi jinduċu programmi distinti ta 'espressjoni tal-fattur ta' traskrizzjoni fl-istriatum. J Comp Neurol 374:70–83.

CrossRefMedline

19. ↵
    1. Hiroi N,
    2. Kannella JR,
    3. Haile CN,
    4. Int H,
    5. Greenberg ME,
    6. Nestler EJ

(1997) Ġrieden mutanti FosB: telf ta 'induzzjoni kronika tal-kokaina ta' proteini relatati ma 'Fos u sensittività akbar għall-effetti psikomotriċi u ta' sodisfazzjon tal-kokaina. Proc Natl Acad Sci USA 94:10397–10402.

Test sħiħ Astratt / LIBERU

20. ↵
    1. Hiroi N,
    2. Marek GJ,
    3. Kannella JR,
    4. Int H,
    5. Saudou F,
    6. Vaidya VA,
    7. Duman RS,
    8. Greenberg ME,
    9. Nestler EJ

(1998) Rwol essenzjali tal-ġene fosB f'azzjonijiet molekulari, ċellulari, u ta 'mġieba ta' aċċessjonijiet elettrokonvulsivi kroniċi. J Neurosci 18:6952–6962.

Test sħiħ Astratt / LIBERU

21. ↵
    1. Hoffmann P,
    2. Thorén P,
    3. Ely D

(1987) Effett ta 'eżerċizzju volontarju fuq l-imġieba fil-qasam miftuħ u fuq l-aggressjoni fil-far spontanjament ipertensiv (SHR). Behav Neural Biol 47:346–355.

CrossRefMedline

22. ↵
    1. Tama BT,
    2. Kelz MB,
    3. Duman RS,
    4. Nestler EJ

(1994a) It-trattament ta 'qbid elettrokonvulsiv kroniku (ECS) jirriżulta f'espressjoni ta' kumpless AP-1 fit-tul fil-moħħ b'kompożizzjoni u karatteristiċi mibdula. J Neurosci 14:4318–4328.

Astratt

23. ↵
    1. Tama BT,
    2. Nye HE,
    3. Kelz MB,
    4. Self DW,
    5. Iadarola MJ,
    6. Nakabeppu Y,
    7. Duman RS,
    8. Nestler EJ

(1994b) Induzzjoni ta 'kumpless AP-1 fit-tul magħmul minn proteini mibdula bħal Fos fil-moħħ permezz ta' kokaina kronika u trattamenti kroniċi oħra. Neuron 13:1235–1244.

CrossRefMedline

24. ↵
    1. Iversen IH

(1993) Tekniki biex jiġu stabbiliti skedi bir-rota taħdem bħala rinfurzar fil-firien. J Exp Anal Behav 60:219–238.

CrossRefMedline

25. ↵
    1. Jaber M,
    2. Cador M,
    3. Dumartin B,
    4. Normand E,
    5. Stinus L,
    6. Bloch B

(1995) Trattamenti akuti u kroniċi ta 'l-amfetamina jirregolaw b'mod differenti l-livelli ta' RNA ta 'messaġġier newropeptide u l-immunoreattività ta' Fos fin-newroni strijatali tal-firien. Newroxjenza 65:1041–1050.

CrossRefMedline

26. ↵
    1. Kelz MB,
    2. Chen J,
    3. Carlezon WA Jr.,
    4. Whisler K,
    5. Gilden L,
    6. Beckmann AM,
    7. Steffen Ċ,
    8. Zhang YJ,
    9. Marotti L,
    10. Self DW,
    11. Tkatch T,
    12. Baranauskas G,
    13. Surmeier DJ,
    14. Neve RL,
    15. Duman RS,
    16. Picciotto MR,
    17. Nestler EJ

(1999) L-espressjoni tal-fattur tat-traskrizzjoni osFosB fil-moħħ tikkontrolla s-sensittività għall-kokaina. Natura 401: 272 – 276.

CrossRefMedline

27. ↵
    1. Koob GF,
    2. Sanna PP,
    3. Bloom FE

(1998) Newroxjenza tal-vizzju. Neuron 21:467–476.

CrossRefMedline

28. ↵
    1. Le Moine C,
    2. Normand E,
    3. Guitteny AF,
    4. Fouque B,
    5. Teoule R,
    6. Bloch B

(1990) Espressjoni tal-ġeni tar-riċettur tad-dopamina minn newroni ta 'enkephalin fil-forbrain tal-firien. Proc Natl Acad Sci USA 87:230–234.

Test sħiħ Astratt / LIBERU

29. ↵
    1. Le Moine C,
    2. Normand E,
    3. Bloch B

(1991) Karatterizzazzjoni fenotipika tan-newroni strijatali tal-firien li jesprimu l-ġene tar-riċettur tad-dopamina D1. Proc Natl Acad Sci USA 88:4205–4209.

Test sħiħ Astratt / LIBERU

30. ↵
    1. Lett BT,
    2. Grant VL,
    3. Byrne MJ,
    4. Koh MT

(2000) Pairings ta' kamra distintiva bl-effett ta' wara tat-tħaddim tar-roti jipproduċu preferenza ta' post kundizzjonat. Aptit 34:87–94.

CrossRefMedline

31. ↵
    1. Moratalla R,
    2. Elibol B,
    3. Vallejo M,
    4. Graybiel AM

(1996) Bidliet fil-livell tan-netwerk fl-espressjoni ta 'proteini Fos-Jun inducibbli fl-istriatum waqt it-trattament u l-irtirar kroniku tal-kokaina. Neuron 17:147–156.

CrossRefMedline

32. ↵
    1. Nestler EJ,
    2. Kelz MB,
    3. Chen J

(1999) osFosB: medjatur molekulari ta 'plastiċità newrali u komportamentali fit-tul. Moħħ Res 835: 10 – 17.

CrossRefMedline

33. ↵
    1. Nestler EJ,
    2. Barrot M,
    3. Self DW

(2001) osFosB: swiċċ molekulari sostnut għall-vizzju. Proc Natl Acad Sci USA 98: 11042 – 11046.

Test sħiħ Astratt / LIBERU

34. ↵
    1. Nye HE,
    2. Nestler EJ

(1996) Induzzjoni ta 'antiġeni kroniċi relatati ma' Fos fil-moħħ tal-firien permezz ta 'amministrazzjoni kronika ta' morfina. Mol Pharmacol 49:636–645.

Astratt

35. ↵
    1. Nye HE,
    2. Tama BT,
    3. Kelz MB,
    4. Iadarola M,
    5. Nestler EJ

(1995) Studji farmakoloġiċi tar-regolazzjoni ta 'l-induzzjoni ta' antiġen kroniku relatat ma 'l-FOS mill-kokaina fl-istriatum u n-nukleu accumbens. J Pharmacol Exp Hemm 275: 1671 – 1680.

Test sħiħ Astratt / LIBERU

36. ↵
    1. Paxinos G,
    2. Watson Ċ

(1997) Il-moħħ tal-far f'koordinati stereotassiċi, Ed 3. (Akkademiku, Sydney).

Fittex fil-Google Scholar

37. ↵
    1. Perez-Otano I,
    2. Mandelzys A,
    3. Morgan JI

(1998) L-MPTP-parkinsoniżmu huwa akkumpanjat minn espressjoni persistenti ta 'proteina bħal ΔFosB f'mogħdijiet dopaminerġiċi. Moħħ Res Mol Moħħ Res 53:41–52.

Medline

38. ↵
    1. Rudy EB,
    2. Estok PJ

(1989) Kejl u sinifikat tal-vizzju negattiv fir-runners. West J Nurs Res 11:548–558.

Test sħiħ B'XEJN

39. ↵
    1. Seroogy K,
    2. Schalling M,
    3. Brené S,
    4. Dagerlind A,
    5. Chai SY,
    6. Hökfelt T,
    7. Persson H,
    8. Brownstein M,
    9. Huan R,
    10. Dixon J,
    11. Filer D,
    12. Schlessinger D,
    13. Goldstein M

(1989) Cholecystokinin u tyrosine hydroxylase messaġġier RNAs fin-newroni tal-mesencephalon tal-firien: studji ta 'koeżistenza ta' peptide / monoamine bl-użu ta 'ibridizzazzjoni in situ flimkien ma' immunoċitokimika. Exp Brain Res 74:149–162.

Medline

40. ↵
    1. Werme M,
    2. Thoren P,
    3. Olson L,
    4. Brene S

(1999) Lewis suxxettibbli għad-dipendenza iżda mhux firien Fischer jiżviluppaw ġiri kompulsiv li jikkoinċidi ma 'downregulation ta' fattur ta 'tkabbir tan-nervituri inducible-B u riċettur orfni derivat min-newroni 1. J Neurosci 19: 6169-6174.

Test sħiħ Astratt / LIBERU

41. ↵
    1. Werme M,
    2. Thoren P,
    3. Olson L,
    4. Brene S

(2000) It-tmexxija u l-kokaina it-tnejn jirregolaw l-mRNA tad-dynorphin fil-putamen caudate medjali. Eur J Neurosci 12:2967–2974.

CrossRefMedline

42. ↵
    1. Wilson WM,
    2. Marsden CA

(1995) Dopamine extraċellulari fin-nukleu accumbens tal-far waqt it-tħaddim tat-treadmill. Acta Physiol Scand 155:465–466.

CrossRefMedline

43. ↵
    1. Zurawski G,
    2. Benedik M,
    3. Kamb BJ,
    4. Abrams JS,
    5. Zurawski SM,
    6. Lee FD

(1986) L-attivazzjoni ta 'ċelluli T-helper tal-ġurdien tinduċi sinteżi abbundanti ta' mRNA preproenkephalin. Xjenza 232:772–775.

Test sħiħ Astratt / LIBERU

Artikoli li jiċċitaw dan l-artikolu

• Rispons komportamentali u Strutturali għall-Kokaina Kronika Jeħtieġu Feedforward Loop li Involvi {Delta}FosB u Protein Kinase II dipendenti fuq Calcium/Calmodulin fil-Nucleus Accumbens Shell Ġurnal ta 'Newroxjenza, 6 Marzu 2013, 33 (10): 4295-4307
  • Astratt
  • Full Test
  • Test sħiħ (PDF)
• Att dwar il-Premjijiet Naturali u tad-Droga dwar Mekkaniżmi ta 'Plastiċità Neural Komuni b' {Delta} FosB bħala Medjatur Ewlieni Ġurnal ta 'Newroxjenza, 20 Frar 2013, 33 (8): 3434-3442
• Astratt
• Full Test
• Test sħiħ (PDF)
• Astratt
• Full Test
• Test sħiħ (PDF)
• Astratt
• Full Test
• Test sħiħ (PDF)
• Astratt
• Full Test
• Test sħiħ (PDF)
• Astratt
• Full Test
• Test sħiħ (PDF)
• Astratt
• Test sħiħ (PDF)
• Astratt
• Full Test
• Test sħiħ (PDF)
• Astratt
• Full Test
• Test sħiħ (PDF)
• Astratt
• Full Test
• Test sħiħ (PDF)
• Astratt
• Full Test
• Test sħiħ (PDF)
• Astratt
• Full Test
• Test sħiħ (PDF)
• Astratt
• Full Test
• Test sħiħ (PDF)
• Traduzzjoni klinika potenzjali ta 'mudelli ta' inattività ta 'annimali gerriema minorenni biex tistudja l-bidu tal-obeżità fit-tfal Ġurnal Amerikan tal-Fiżjoloġija - Fiżjoloġija Regolatorja, Integrattiva u Komparattiva, 1 ta' Awwissu 2012, 303(3):R247-R258
• Memorja ta 'Ħidma Mtejba Wara Kombinazzjonijiet ġodda ta' Attività Fiżika u Konjittiva Newroriabilitazzjoni u Tiswija Newrali, 1 ta’ Ġunju 2012, 26(5):523-532
• Eżerċizzju volontarju jtejjeb ir-reżistenza għall-leptin indotta mid-dieta b'ħafna xaħam indipendenti mill-adiposità Endokrinoloġija, 1 ta’ Lulju 2011, 152(7):2655-2664
• L-Arrikkiment Ambjentali Jagħti reżistenza għall-istress għat-telfa soċjali permezz ta' Mogħdija Newroanatomika Infralimbic dipendenti mill-Cortex Ġurnal ta 'Newroxjenza, 20 April 2011, 31 (16): 6159-6173
• Fit-tfittxija tal-ġene Mommy: Verità u Konsegwenzi fil-Ġenetika tal-Imġieba Xjenza, Teknoloġija u Valuri Umani, 1 ta' Marzu 2010, 35(2):200-243
• Mekkaniżmi traskrizzjoni tad-dipendenza: rwol ta ’{Delta} FosB Tranżazzjonijiet Filosofiċi tas-Soċjetà Rjali B: Xjenzi Bijoloġiċi, 12 Ottubru 2008, 363 (1507): 3245-3255
• L-Influwenza ta '{Delta} FosB fin-Nukleu Accumbens fuq Imġieba Relatata mar-Reward Naturali Ġurnal ta 'Newroxjenza, 8 Ottubru 2008, 28 (41): 10272-10277
• Stress psikoemozzjonali kroniku jfixkel il-kontroll medjat mir-riċetturi tal-kannabinojdi tat-trażmissjoni ta' GABA fl-istriatum Ġurnal ta 'Newroxjenza, 16 Lulju 2008, 28 (29): 7284-7292
• {Delta}FosB fin-Nucleus Accumbens Jirregola l-Imġieba Strumentali Rinfurzata bl-Ikel u l-Motivazzjoni Ġurnal ta 'Newroxjenza, 6 Settembru 2006, 26 (36): 9196-9204
• Regolament ta' Stabbiltà ta' {Delta}FosB permezz ta' Fosforilazzjoni. Ġurnal ta 'Newroxjenza, 10 Mejju 2006, 26 (19): 5131-5142
• Newrobijoloġija tal-ġrieden Magħżula għal Attività Għolja Volontarja tat-Tmexxija tar-Roti Bijoloġija Integrattiva u Komparattiva, 1 ta’ Ġunju 2005, 45(3):438-455