Dipendenza mid-Droga bħala Patoloġija ta ’Newropastiċità fi Stadji (2007)

1. ¹Dipartimenti tan-Newroxjenzi, l-Università Medika ta ’South Carolina, Charleston, SC, USA
2. ²Dipartiment tal-Psikjatrija, Ċentru Mediku ta 'Philadelphia VA, Università ta' Pennsylvania, Philadelphia, PA, USA

Korrispondenza: Dr P Kalivas, Dipartimenti tan-Newroxjenzi, Università Medika ta 'South Carolina, 173 Ashley Ave, BSB 410, Charleston, SC 29425, USA. Tel: + 1 843 792 4400; Fax: + 1 843 792 4423; E-mail: [protett bl-email]

Astratt

NEUROPLASTICITY U L-ISTADJI TA 'ADDIZZJONI

Għal din ir-reviżjoni, in-newropastiċità ser tkun operazzjonalment mqassma f'żewġ kategoriji: l-ewwel, bidliet relattivament temporanji fil-funzjoni newronali li jkomplu għal sigħat sa ġimgħat ta 'astinenza tad-droga, u t-tieni, bidliet relattivament stabbli li jdumu minn ġimgħat għal bidliet relattivament permanenti. Newropastiċità temporanja tikkorrispondi għall-bidliet meħtieġa li huma anteċedenti għall-iżvilupp ta 'mġiba ġdida, filwaqt li newropastiċità stabbli tikkorrispondi għall-informazzjoni stabbli li tinġabar biex tiggwida l-eżekuzzjoni ta' mġiba mgħallma. Għall-vizzju, dawn l-istadji huma ġeneralment deskritti bħala l-iżvilupp ta ’vizzju (jiġifieri, it-tagħlim biex isiru d-dipendenti), u stat stabbli relattiv ta’ vulnerabbiltà għolja għal rikaduta wara li twaqqaf it-teħid tad-droga. L-iżvilupp tad-dipendenza tipikament jinkiseb permezz ta 'użu soċjali ripetut tal-mediċina, u jinvolvi ħafna tibdil relattivament qasir fil-kimika u l-fiżjoloġija tal-moħħ ibbażati l-aktar fuq il-farmakoloġija molekulari tal-mediċina nnifisha (Nestler, 2005). Fil Figura 1a, dan l-istadju huwa msemmi bħala użu soċjali. It-tieni stadju huwa magħmul minn insulti ripetuti tad-droga u huwa bbażat fuq bidliet dejjiema fil-fiżjoloġija sinaptika taċ-ċirkwiti tal-moħħ li jirregolaw il-konoxxenza u l-emozzjoni li jirrispondu għal stimuli ambjentali importanti. Dan huwa muri f ' Figura 1a bħala żewġ fażijiet ta ’rikaduta. L-ewwel fażi ta 'rikaduta hija definita bħala rikaduta regolata, it-tieni bħala rikaduta kompulsiva. Rikaduta regolata tirreferi għal proċess ta ’teħid ta’ deċiżjonijiet relattivament dikjarattiv li bih l-ivvizzjat jiddeċiedi li jirkadi. Pereżempju, l-individwu jista 'jagħmel għażla bejn li jgħin lit-tifel / tifla tagħhom bix-xogħol tad-dar jew jixrob tazza inbid. F'dan l-istadju, l-ivvizzjat ħafna drabi jagħmel l-għażla soċjalment xierqa. F'irkadi kompulsiv, l-ivvizzjat mhux qed jagħmel għażla konxja. Pereżempju, għalkemm l-għajnuna lit-tifel tagħhom b’xogħol tad-dar seta ’kien punt ta’ aġenda għal filgħaxija, l-esponiment għal diversi problemi ambjentali jew tensjoni li l-individwu jkun assoċja ma ’użu ripetut tad-droga jattiva t-tfittxija tad-droga, u qatt ma tittieħed deċiżjoni konxja, il-persuna rikaduta awtomatikament.

Ovvjament, ir-rikaduta kompulsiva hija fażi aktar severa li, kif naraw, fiha miri newropatoloġiċi potenzjali għall-iżvilupp ta 'interventi farmakoterapewtiċi. Kif muri f ' Figura 1, ahna nipproponu lejn tmiem din ir-reviżjoni li bbażata fuq in-newropatoloġija ta 'rikaduta kompulsiva li hija forma ta' newropastiċità stabbli, rwol primarju tal-psikofarmakoloġija fit-trattament tad-dipendenza huwa li jiġu żviluppati drogi li jippromwovu regolati fuq rikaduta kompulsiva. Fi kliem ieħor, fost l-iktar farmakoterapiji siewja se jkunu dawk li jiffaċilitaw it-teħid tad-deċiżjonijiet b'mod attiv, li jippermettu lill-vizzju li jagħżel li ma jieħux il-mediċina. B'kuntrast ma 'dan, it-transizzjoni minn rikaduta regolata għall-użu soċjali jew għall-astinenza hija l-aħjar trattata b'kombinazzjoni ta' interventi farmakoloġiċi u ta 'mġiba li jsaħħu u jappoġġaw deċiżjonijiet korretti (Centonze et al, 2005). Pereżempju, interventi fl-imġiba jistgħu jvarjaw minn approċċi klassiċi bħal taħriġ ta 'estinzjoni u terapija ta' mġiba konjittiva, sa jsibu xogħol stabbli jew li jerġgħu jingħaqdu ma 'maħbubin.

Stadji ta 'Dipendenza u Stadji ta' Tagħlim ta 'Reward Normali

Figura 1b tipprova tfassal il-fehim attwali tagħna tal-memorja bi premju bijoloġiku u l-proċessi tat-tagħlim fuq l-istadji tad-dipendenza (Kelley, 2004; LaLumiere u Kalivas, 2006). Għalhekk, l-akkwist ta 'memorji u l-iżvilupp ta' reazzjonijiet ta 'mġiba adattivi għal stimoli importanti huwa msemmi bħala akkwist u jikkorrispondi għall-użu soċjali tad-droga. Il-kontroparti għal rikaduta regolata hija l-irkupru ta ’memorji dikjarattivi, jiġifieri, memorji li huma verbalizzati u użati fit-teħid tad-deċiżjonijiet konxji. Fl-aħħarnett, rikaduta kompulsiva tista ’titqies ekwivalenti għall-vizzju jew għall-memorji proċedurali. L-irkupru ta ’memorji proċedurali mhux verbali, u jiggwida l-eżekuzzjoni bla sens ta’ imġiba adattiva bil-mutur. Dawn l-imġiba huma mgħallma sew u jipproċedu bl-iktar mod effiċjenti mingħajr ma jittieħdu deċiżjonijiet kontinwi (eż., Irkib fuq rota, jew il-ftuħ tal-bieb tal-friġġ meta jkun bil-ġuħ).

Kien hemm avvanzi kbar matul l-aħħar għaxar snin fil-fehim tagħna dwar iċ-ċirkwiti tal-moħħ sottostanti u n-newrotrażmettituri li għandhom rwoli ewlenin fil-mod kif jinkisbu memorji motivazzjonali, u l-imġiba mgħallma eżegwita. Interessanti, ħafna minn dan l-għarfien sar permezz ta 'proċess ta' skoperta iterattiva bejn riċerkaturi li jistudjaw mekkaniżmi ta 'tagħlim motivat normali u dawk li jistudjaw id-dipendenza fuq id-droga bħala patoloġija fit-tagħlim normali. Figura 1b juri kif iċ-ċirkwiti tal-moħħ ewlenin u n-newrotrażmettituri korrispondenti jimappjaw fuq l-istadji tad-dipendenza. Għalhekk, it-tagħlim li jsir vizzju permezz ta ’l-użu soċjali tad-droga jinvolvi b'mod kritiku ċ-ċelloli tad-dopamine fiż-żona tegmentali ventrali (VTA) li jirrilaxxa d-dopamine fil-kortiċi prefrontalali (PFC), amygdala, u nukleu accumbens (NA) (Berridge u Robinson, 1998; Kelley, 2004; Schultz, 2004; Wise, 2004; Jones u Bonci, 2005). Sekwenza raġonevoli waħda appoġġjata minn mudelli ta ’l-annimali hija li hekk kif it-tfittxija tad-droga ssir mgħallma sew, toħroġ dipendenza ta’ l-imġiba fuq il-projezzjonijiet tal-glutamaterġiċi mill-PFC għan-NA (Pierce u Kalivas, 1997; Kardinal u Everitt, 2004; Wolf et al, 2004). Għalhekk, rikaduta regolata tiddependi ħafna fuq l-irkupru ta ’memorji assoċjati mad-droga u l-integrazzjoni ta’ dawn il-memorji dikjarattivi permezz ta ’projezzjonijiet glutamaterġiċi mill-PFC għan-NA. Filwaqt li l-glutamat jibqa 'jkollu rwol dominanti fir-rikaduta kompulsiva f'dan il-mudell, iċ-ċirkwit glutamatergiku jgħaddi minn ċirkwiti prekontestali eżekuttivi, eżekuttivi għal drawwa taċ-ċirkwiti li jinvolvu ġeneraturi klassiċi tal-mudelli cortico-striato-thalamic mutur, u l-memorji proċedurali li jmexxu l-impenn mitluf minn sensih ta' imgieba sewwa (Barnes et al, 2005; Everitt u Robbins, 2005).

Il-bqija ta 'din ir-reviżjoni tinvolvi dissezzjoni aktar profonda tan-newropastiċità sottostanti għall-istadji ta' dipendenza, u integrazzjoni ta 'din in-newropastiċità fil-prospetti għal żvilupp ġdid ta' drogi għat-transizzjoni tad-dipendenti minn rikaduta għal rikaduta regolata.

L - AKKWIST TA 'ADDIZZJONI PERMEZZ TA' L - ESPOŻIZZJONI TAD - Drogi RIPETUTAT. \ T

Kif deskritt f ' Figura 1, teħid ripetut ta 'drogi (użu ta' droga soċjali) jinvolvi r-rilaxx ripetut ta 'dopamine minn ċelloli fil-VTA fil-PFC, kumpless striatali (inkluż in-NA), u amygdala. Dan iċ-ċirkwit huwa muri f ' Figura 2a. Bħall-istimoli bijoloġiċi relevanti ta 'motivazzjoni, id-drogi kollha dipendenti jżidu r-rilaxx tad-dopamine f'dan iċ-ċirkwit, għalkemm permezz ta' mekkaniżmi ta 'azzjoni molekulari differenti (Jay, 2003; Kelley, 2004; Nestler, 2005). Din l-assoċjazzjoni bejn it-trasmissjoni miżjuda tad-dopamina u l-imgieba tat-tagħlim biex tikseb il-premju wasslet għal fehim li r-rilaxx tad-dopamine huwa avveniment ewlieni biex jiffaċilita t-tagħlim. Għalhekk, ħafna studji juru li l-inibizzjoni tat-trasmissjoni tad-dopamine inaqqas il-motivazzjoni u t-tagħlim, filwaqt li l-istimulazzjoni tad-dopamine tipikament tippromwovi l-akkwist ta 'mġiba mgħallma. Ir-rilaxx ta ’dopamine ġie allegat li jġib avveniment b'salience, u ħoloq sens intern li dan huwa avveniment relattivament importanti li jeħtieġ l-iżvilupp ta’ reazzjoni ta ’mġiba (Berridge u Robinson, 1998). Jeżistu distinzjonijiet importanti bejn dopamine rilaxxat minn drogi vizzju vs stimoli ambjentali relevanti b'mod motivazzjonali, u dawn id-distinzjonijiet huma meqjusa bħala kritiċi għall-iżvilupp ta 'tiftix tad-drogi regolat u kompulsiv.

Figura 2b juri żewġ distinzjonijiet maġġuri bejn ir-rilaxx tad-dopamine wara stimoli bijoloġiċi motivazzjonali vs wara espożizzjoni għal droga vizzju. L-ewwel, ir-rilaxx ta 'dopamine minn drogi vizzjużi huwa ta' amplitudni u ta 'tul akbar milli jista' jinkiseb permezz ta 'mekkaniżmi fiżjoloġiċi. Fi kliem sempliċi, il-farmakoloġija tad-droga tmexxi r-rilaxx tad-dopamine lil hinn mil-limiti fiżjoloġiċi billi tegħleb il-mekkaniżmi omeostatiċi normali għall-kontroll tar-rilaxx tad-dopamine. Pereżempju, psikostimulanti li jixbħu l-amfetamina jinibixxu l-eliminazzjoni ta ’dopamine mis-sinapes, u f’xi każijiet jippromwovu r-rilaxx ta’ dopamine presinaptic (Seiden et al, 1993), billi drogi oħra bħan-nikotina jew l-opjojdi jaġixxu biex ibiddlu r-regolazzjoni tar-rispons taċ-ċelluli dopamine, u jikkawżaw żieda fl-attività taċ-ċellula dopamine. Għalhekk, in-nikotina tippromwovi trasmissjoni ta 'glutamate eċitatorja fil-VTA, filwaqt li l-opjojdi jnaqqsu r-rilaxx inibitorjali ta' GABA fuq newroni ta 'dopamine (Nader u van der Kooy, 1997; Laviolette u van der Kooy, 2004; Pierce u Kumaresan, 2006). It - tieni differenza maġġuri murija f '. \ T Figura 2b bejn ir-rilaxx ta ’dopamine ikkaġunat mid-droga u dak prodott minn stimuli bijoloġiċi, hija li t-tolleranza tiżviluppa għar-rilaxx ta’ dopamine minn stimuli bijoloġiċi, filwaqt li drogi vizzju jħallu dopamine kull darba li tittieħed il-mediċina. F'użu kroniku, dożaġġ miżjud huwa meħtieġ minħabba t-tolleranza, imma b'doża biżżejjed, tiżdied b'mod affidabbli żieda ta 'dopamine. Eċċezzjoni għal din tinkludi l-lottijiet b 'psikostimulanti simili għall-amfetamini, li jistgħu jikkawżaw tnaqqis ta' dopamine u utenti kroniċi ta 'stimulanti għal żmien qasir li rrappurtaw insensittività jew tolleranza estrema għall-effetti ta' attivazzjoni tal-mediċina permezz ta 'mekkaniżmi li għadhom mhumiex magħrufa (Martinez et al, 2007). Għalhekk, għal premjijiet bijoloġiċi, ladarba l-persuna tkun tgħallmet l-imġiba l-aktar effiċjenti biex tikseb premju, ir-rilaxx tad-dopamine biex jiffaċilita aktar tagħlim mhux meħtieġ u ma jseħħx (Deutch u Roth, 1990; Schultz, 2004). Madankollu, huwa importanti li wieħed jinnota li d-dopamine jibqa ’juri l-wasla ta’ premju minn stimuli kkundizzjonati (Schultz, 1998). Pereżempju, billi l-kunsinna ta 'premju tal-ikel bi tweġiba għal CU condition kondizzjonata ma tistax tattiva aktar it-trasmissjoni ta' dopamine f'annimal imħarreġ, id-dehra ta 'CU associated preċedentement assoċjata mal-kunsinna tal-ikel se żżid l-isparar taċ-ċelluli dopamine, preżumibbilment tipprepara lill-annimal biex jibda l-ikel adattiv -fittex tweġiba. Għalhekk, fi ħdan parametri fiżjoloġiċi, dopamine iservi żewġ funzjonijiet, (1) biex jiffaċilita t-tagħlim inizjali tar-rispons adattiv għal stimoli importanti, u (2) biex iwassal għall-irkupru ta ’l-informazzjoni meħtieġa biex titwettaq ir-reazzjoni ta’ mġiba adattiva meta ċ-ċirkostanzi ambjentali jbassru li l-ikel huwa imminenti. B'kuntrast ma 'dan, kull amministrazzjoni ta' premju tad-droga dipendenti hija assoċjata ma 'rilaxx kbir ta' dopamine li jista 'jkun mistenni li jippromwovi tagħlim ġdid (jiġifieri, assoċjazzjonijiet ġodda bejn id-droga u l-ambjent) jew jirrinforza t-tagħlim minn qabel, kif ukoll biex iwassal lill-vizzju lil teżegwixxi imġieba li tfittex id-droga (jiġifieri rikaduta). Fil-mudelli ta ’l-annimali, il-ħjiel jistgħu wkoll iżidu r-rispons għall-istimulanti ub’hekk jipproduċu rispons sensitizzat għal doża partikolari ta’ l-istimulant. B'dan il-mod, l-użu ripetut ta 'drogi dipendenti jippromwovi assoċjazzjonijiet dejjem jiżdiedu bejn l-avvenimenti tad-droga u tal-ħajja, filwaqt li stimoli bijoloġikament importanti ma jagħmlux dan. Dan jista 'jispjega għalfejn l-użu ripetut ta' droga jikkawża imgieba li jfittxu d-droga biex jidħlu fuq l-aspetti kollha tal-ħajja ta 'kuljum hekk kif il-persuna ssir aktar dipendenti.

Kif indikat hawn fuq, drogi differenti ta ’abbuż jirrilaxxaw dopamine permezz ta’ mekkaniżmi molekulari differenti. Waħda mill-azzjonijiet ta ’l-etanol hija l-attivazzjoni tas-sistema endoġenika ta’ opjojdi sabiex jekk ir-riċetturi ta ’l-opjate jiġu mblukkati minn antagonist bħal naltrexone, iż-żieda ta’ dopamine ikkawżata mill-alkoħol ma sseħħx u l-premju jiġi mblukkat (Gonzales u Weiss, 1998). Għalhekk, il-manifestazzjonijiet ta ’l-imġiba tal-plastik fl-ivvizzjati mill-bniedem jistgħu jvarjaw skond il-mediċina. Fl-ivvizzjati bl-eroina, per eżempju, l-użu ripetut tad-droga jipproduċi tolleranza kbira b’kundizzjonijiet kondizzjonati li jipproduċu reazzjonijiet opposti għad-droga jew li jixbħu l-irtirar (O'Brien, 1975; O'Brien et al, 1977). Ħjiel tad-droga fl-ivvizzjati mill-kokaina jipproduċu effetti tax-xenqa tal-kokaina u attivazzjoni limbika (Childress et al, 1999) b’rilaxx ikkundizzjonat assoċjat ta ’dopamine (Volkow et al, 2006). Kollox ma ’kollox, fid-dipendenti fuq il-bniedem, it-tolleranza hija n-newro-addattament l-iktar osservat ta’ spiss anke fid-dipendenti fuq il-kokaina (O'Brien et al, 2006). Dan jirriżulta f’dożi dejjem jiżdiedu ta ’drogi mogħtija waħedhom biex jinkisbu l-effetti tad-droga miksuba oriġinarjament.

Neuroplastiċità kkaġunata minn Dopamine Żvilupp Sottostanti ta 'Rkaduta Regolata u Kompulsiva

Il-kaskata tas-sinjalar D1 u delta-FosB

Ir-rilaxx ta 'dopamine minn stimuli importanti jew minn drogi dipendenti jipproduċi bidliet fil-mod kif in-newroni jintegraw in-newrotrażmissjoni eżitatorja u inibitorja. L-effetti tal-attivazzjoni tar-riċettur ta 'dopamine huma kumplessi u jeżistu distinzjonijiet bejn l-attivazzjoni ta' D1 vs Riċetturi li jixbħu D2 skond il-preżenza ta ’lokalizzazzjonijiet ta’ qabel u ta ’wara l-kirurġija fiċ-ċirkwiti lokali ta’ nukleu partikolari. Hemm numru ta ’reviżjonijiet eċċellenti li jiddeskrivu l-istat kurrenti ta’ l-għarfien rigward is-sinjalar tad-dopamine minħabba li għandu x'jaqsam mal-vizzju u t-tagħlim motivat (Berke u Hyman, 2000; Nicola et al, 2000; El-Ghundi, 2007). Għall-għanijiet tagħna, Figura 3 juri xi avvenimenti ewlenin preċipitati direttament mill-attivazzjoni tar-riċettur D1 li huma meqjusa anteċedenti importanti għall-iżvilupp tal-bidliet dejjiema fil-fiżjoloġija newronali li huma l-bażi tal-istabbiliment ta 'imgieba adattivi għal avvenimenti relevanti motivazzjonali, kif ukoll imgieba maladaptive li qed ifittxu d-drogi. Importanti, dan il-kaskata tas-sinjalar jinvolvi bidliet fit-traskrizzjoni tal-ġene u r-rimudellar tal-kromatin li huma maħsuba li huma l-bażi tat-transizzjoni mill-użu soċjali għal rikaduta regolata u kompulsiva. Għalhekk, l-istimulazzjoni tar-riċetturi D1 fl-istriatum u l-kortiċi żżid is-cAMP, il-proteina-kinase dipendenti fuq cAMP (PKA), u l-proteina li torbot l-element tar-rispons cAMP (CREB) li tippromwovi t-traskrizzjoni ta 'ħafna ġeni implikati fl-vizzju, bħal cfos, deltaFosB, Homer, u preprodynorphin (Hurd u Herkenham, 1993; Nestler et al, 2001; McClung u Nestler, 2003; Benavides u Bibb, 2004). Importanti, iż-żieda ta 'CREB fin-NA u, f'livell inqas, il-VTA kienet marbuta ma' rinfurzar imnaqqas ikkaġunat mill-mediċina (Carlezon et al, 1998; Nestler, 2005). Għalkemm mhux id-drogi kollha dipendenti jidhru li qed iżidu s-CREB fl-akkumulati (Pandey et al, 2004), l-espressjoni żejda ta ’CREB fl-accumbens timpedixxi l-effetti ta’ sodisfazzjon tal-psikostimulanti, mu opioids, u premjijiet bijoloġiċi, filwaqt li l-espressjoni eċċessiva ta ’mutant CREB dominanti-negattiv tippromwovi l-premju tad-droga (Barrot et al, 2002; Lu et al, 2003; McClung u Nestler, 2003). Interessanti, xi studji juru li CREB huwa meħtieġ għall-effetti ta ’sodisfazzjon ta’ drogi dipendenti u rinfurzar bijoloġiku (Jin et al, 2005; Walters et al, 2005; Choi et al, 2006), joħloq il-possibbiltà li filwaqt li regolazzjoni akuta tas-CREB hija meħtieġa għal imgieba motivati, regolazzjoni mill-ġdid ripetuta ta ’CREB tinduċi tolleranza għall-effetti rinfurzanti ta’ stimoli li jippremjaw. Ċerti ġeni regolati bis-CREB, bħal preprodynorphin, NAC-1, u Homer, bla dubju jikkontribwixxu għall-effett kumpensatorju li jżid is-CREB biex jitnaqqas il-valur tal-premju tad-droga. Pereżempju, iż-żieda ta 'dynorphin tinibixxi l-attività ta' ċelloli ta 'dopamine u rilaxx ta' dopamine presinaptic (Carlezon et al, 1998; Chefer et al, 2000; Hyman et al, 2006), u l-espressjoni eċċessiva virali ta ’NAC-1 jew Homer1c fl-accumbens jinibixxi l-iżvilupp ta’ mġiba sensittizzata tal-mutur minn kokaina ripetuta (Kavall et al, 2000; Szumlinski et al, 2006). Importanti, tnejn minn dawn il-proteini, preprodynorphin u NAC-1 juru regolazzjoni ta ’żieda fl-astinenza dejjiema, u jindikaw inibizzjoni kumpensatorja li ddum ta’ kumpens għall-mediċina (Hurd u Herkenham, 1993; Cha et al, 1997). Sfortunatament, kif diskuss fid-dettall hawn taħt, l-iżvalutar tal-premju tad-droga jista 'jestendi wkoll għal benefiċċji bijoloġiċi.

Mill-ġeni regolati mis-CREB, iż-żieda fir-regolatur tat-traskrizzjoni, deltaFosB, uriet partikolarment interessanti (Nestler et al, 2001). Iż-żieda f'ħafna regolaturi tat-traskrizzjoni u ġeni bikrija immedjati minn drogi vizzjużi jew stimoli bijoloġiċi ta 'motivazzjoni, bħal cfos, Arc, Homer1a, u narp, tonqos wara espożizzjoni ripetuta. B'kuntrast ma 'dan, id-deltaFosB jakkumula f'għelieqi ta' dopamine-terminal fil-kortiċi u fl-istriatum (Nestler et al, 2001; McClung u Nestler, 2003). Din l-akkumulazzjoni sseħħ bi tweġiba għall-għoti kroniku tad-drogi kollha ta 'abbuż ittestjati sal-lum, kif ukoll bi tweġiba għal stimuli ripetuti li jimmotivaw bijoloġikament. Għalhekk, l-akkumulazzjoni ta 'deltaFosB x'aktarx hija kritika għat-tagħlim u l-iżvilupp ta' mġiba motivata b'mod ġenerali. Fil-każ ta ’drogi dipendenti, tfixkil farmakoloġiku jew ġenetiku ta’ dan il-kaskata jinibixxi l-iżvilupp ta ’ċerti forom ta’ plastiċità fl-imġiba assoċjata mad-dipendenza, bħal mġiba sensittizzata tal-mutur (Nestler et al, 2001; McClung u Nestler, 2003). Bħall-ġeni regolati mis-CREB, uħud mill-ġeni regolati direttament mid-deltaFosB jistgħu jkunu kumpensatorji u jservu biex jillimitaw it-tisħiħ tad-droga, u forsi jfittxu d-drogi (Nestler, 2005). Għalhekk, l-induzzjoni ta 'Cdk5 phsophorylates l-phosphatase DARPP-32 irregolat mid-dopamine, ub’hekk tevita l-fosforilazzjoni u l-attivazzjoni tagħha minn PKA (Benavides u Bibb, 2004). Madankollu, l-induzzjoni ta ’ġeni oħra minn deltaFosB x'aktarx tippromwovi l-premju tad-droga u l-maġġoranza ta’ l-istudji jindikaw li l-espressjoni żejda ta ’deltaFosB iżżid il-premju tad-droga (Kelz et al, 1999; Colby et al, 2003; Zachariou et al, 2006). Eżempji ta 'regolazzjoni tal-ġene deltaFosB li tippromwovi l-premju tad-droga jinkludu l-induzzjoni ta' GluR2 fil-qoxra ta 'l-akkumbens (Todtenkopf et al, 2006), u s-soppressjoni ta ’l-espressjoni ta’ dynorphin (Zachariou et al, 2006). Importanti, l-induzzjoni ta 'deltaFosB u l-prodotti tal-ġene li tirregola tidher li hija relattivament temporanja u normalizzata waqt l-astinenza. Għalhekk, għalkemm importanti għall-akkwist ta 'imġieba li qed ifittxu d-drogi, deltaFosB innifsu mhuwiex eżempju ta' newropastiċità stabbli kkaġunata mill-mediċina li timmedja direttament l-eżekuzzjoni ta 'rikaduta regolata jew kompulsiva. Tabilħaqq, hija n-natura temporanja ta ’l-espressjoni ta’ deltaFosB li tagħmilha kandidat ideali għal proteina li timmedja t-transizzjoni mill-użu soċjali għall-użu tad-droga li \ tNestler et al, 2001). Għaldaqstant, billi l-espressjoni tal-ġene regolata deltaFosB innifisha hija temporanja, in-newropastiċità regolata minn dawn il-ġeni tista 'tkun estremament stabbli waqt l-astinenza. Pereżempju, żieda dejjiema fid-densità tad-dahar tas-sinsla tad-dendritika ġiet irrappurtata f'akkumbens taċ-ċelloli tal-moffa waqt astinenza estiża mill-għoti ta 'psikostimulant kroniku (Robinson u Kolb, 2004), u din iż-żieda hija parzjalment medjata mill-istimulazzjoni ta ’Cdk5 ta’ deltaFosB (Norrholm et al, 2003).

Fil-qosor, l-attivazzjoni tal-kaskata tas-sinjalar D1, CREB, u deltaFosB hija biċ-ċar neċessarja biex tmexxi n-newropastiċità sottostanti kemm għat-tagħlim motivat bijoloġiku kif ukoll għall-iżvilupp ta 'mġieba li jfittxu d-drogi (Nestler, 2001; Hyman et al, 2006). Madankollu, l-irwoli għal adattamenti kkaġunati mid-droga f'dan il-kaskata fl-eżekuzzjoni tat-tfittxija tad-droga jew fil-vulnerabbiltà għar-rikaduta huma kumplessi. Pereżempju, in-newropastiċità għal żmien qasir u dejjiemi kkawżata mill-attivazzjoni ta 'CREB tintwera l-aktar li sservi funzjoni ta' kumpens biex tnaqqas it-trasmissjoni ta 'dopamine jew glutamate fl-accumbens, filwaqt li deltaFosB miżjud jirregola l-espressjoni tal-ġene b'mod li huwa t-tnejn kumpensatorju (Cdk5 miżjud) ) u li jappoġġjaw il-premju tad-droga (żieda ta ’GluR2; tnaqqis fid-dororfina). Dawn l-adattamenti ġeneralment inaqqsu l-valur relattiv ta 'stimoli bijoloġiċi motivazzjonali, u dan jista' indirettament jikkontribwixxi għall-vulnerabbiltà dejjiema għar-rikaduta għat-tfittxija tad-droga. Għalhekk, billi taħdem b'mod kumpensatorju biex tivvaluta l-benefiċċji kollha, il-konsegwenzi molekulari dejjiema tal-potenzjazzjoni tranżitorja tal-kaskata tas-sinjalar D1-CREB (eż., Iż-żieda ta 'dynorphin, NAC1, u Homer1c) qed jippromwovu t-tfittxija tad-droga favur il-kisba ta' benefiċċji bijoloġiċi.

Ir-Regolament tal-Fattur Newrotrofiku mill-Moħħ tal-Plastiċità Sinattika fid-Dipendenza

Bidla oħra li tiddependi mid-dopamina fis-sinteżi tal-proteini li tidher partikolarment importanti fl-istabbiliment ta 'newropastiċità fiżjoloġika kif ukoll ikkaġunata mid-droga hija żieda fil-fattur newrotrofiku derivat mill-moħħ (BDNF). BDNF huwa fil-klassi ta ’ġeni bikrija immedjati regolati mill-psikostimulant, inklużi Arc, c-fos, u zif / 268 (Dunais u McGinty, 1994; Moratalla et al, 1996). Madankollu, BDNF u Arc jidhru uniċi minħabba li l-mRNA tagħhom hija indotta b’mod qawwi u ttrasportata fid-dendriti b’attività ċellulari (Steward u Worley, 2001). Ta ’interess partikolari, u apparentement distint mill-ġeni rregolati minn deltaFosB, kif ukoll minn ġeni oħra dipendenti fuq l-attività rregolati mill-psikostimulanti, il-bidliet dejjiema fil-BDNF jakkumulaw b’perjodi ta’ astinenza dejjem jiżdiedu (Grimm et al, 2003; Lu et al, 2004a; Filip et al, 2006). Barra minn hekk, l-istimulazzjoni tar-riċetturi BDNF fl-amygdala, NA, jew VTA tippromwovi (Horger et al, 1999; Lu et al, 2004b; Graham et al, 2007; Pu et al, 2006), billi l-mikroinjezzjoni ta ’BDNF fil-PFC tinibixxi t-tfittxija tad-drogi (Berglind et al, 2007), jindika li jixbah l-attivazzjoni ta ’deltaFosB, BDNF jaqdi rwol fiżjoloġiku ġenerali fl-appoġġ tan-newroplastiċità li hija użurpata minn drogi dipendenti biex finalment tistabbilixxi rikaduta regolata u kompulsiva.

Il-BDNF huwa magħruf sew li jippromwovi forom ta ’plastiċita` sinaptika eċitatorja, bħal potenzjazzjoni fit-tul ta’ fażi bikrija u tard (LTP), u jippromwovi wkoll il-formazzjoni tad-dahar tas-sinsla dendritika (Bramham u Messaoudi, 2005). Il-mekkaniżmi sottostanti għal dak li huwa ġeneralment titjib fit-trasmissjoni ta ’l-eċitazzjoni huma varjati, u jinkludu żieda fl-irbit ta’ veżikoli sinaptiċi, żieda fir-rilaxx tal-glutamate, u l-promozzjoni tas-sinjalar ta ’NMDA postynaptic. Minħabba dawn il-mekkaniżmi ċellulari, mhux sorprendenti li l-BDNF ġie implikat fin-newropastiċità sottostanti t-tagħlim normali u l-proċessi tal-memorja. Rigward id-dipendenza fuq id-droga, BDNF jimmedja t-tisħiħ dejjiemi tat-trasmissjoni eċitatorja fuq ċelloli ta ’dopamine fil-VTA miġbura minn amministrazzjoni ripetuta tal-kokaina (Pu et al, 2006), u flimkien mar-rilaxx ta 'l-orexin (Borgland et al, 2006), jista ’jikkontribwixxi għal serje eċċitanti ta’ osservazzjonijiet ta ’LTP imsaħħaħ f’ċelloli ta’ dopamine VTA wara amministrazzjoni waħda ta ’droga dipendenti (għal reviżjoni ta’ dawn is-sejbiet u kif jistgħu jikkontribwixxu għall-induzzjoni ta ’forom dejjiema ta’ newropastiċità li huma l-bażi tar-rikaduta, ara Jones u Bonci, 2005). Importanti li l-livell ta 'BDNF fil-VTA, kif ukoll NA u amygdala, jiżdied progressivament waqt l-astinenza (Grimm et al, 2003). Din iż-żieda progressiva ġiet ipoteżata biex tkun ibbażata fuq iż-żieda progressiva fit-tfittxija tad-drogi li sseħħ waqt l-irtirar tal-kokaina, li tista 'sseħħ, parzjalment, billi tiżdied l-espressjoni tar-riċettur ta' dopamine D3 (Guillin et al, 2001; Le Foll et al, 2005). Il-fatt li l-BDNF huwa miżjud bl-amministrazzjoni akuta tad-droga u jibqa ’elevat ukoll f’ċerti oqsma tal-moħħ wara astinenza estiża jimmarka din il-proteina bħala kandidat stabbli għan-newroplastiċità li jista’ jikkontribwixxi kemm għall-akkwist ta ’dawk li jfittxu d-drogi, u għall-eżekuzzjoni ta’ tiftix tad-droga wara estiż perjodi ta ’astinenza.

Neuroplastiċità Transitorja Assoċjata mas-Sit Molekulari ta ’l-Azzjoni tad-Droga

Ġew deskritti wkoll forom oħra relattivament transitorji ta 'newropastiċità kkaġunati minn drogi vizzju. Madankollu, b'kuntrast mal-passaġġ tas-sinjalar D1-CREB-deltaFosB, dawn l-avvenimenti ta 'sinjalazzjoni huma aktar speċifiċi għal drogi individwali. Pereżempju, bidliet fit-trasportaturi ta ’dopamine huma assoċjati ma’ psikostimulanti li jixbħu l-amfetamina (Daws et al, 2002), Bidliet fir-riċettur GABA-A ġew innutati wara alkoħol kroniku (Charlton et al, 1997), u n-nikotina tiddensensita r-riċetturi nikotiniċi (Mansvelder u McGehee, 2000). Dawn il-bidliet speċifiċi għall-mediċina jikkontribwixxu sfumaturi importanti ta 'dipendenza fuq kull droga, b'mod partikolari, is-sindromi ta' rtirar fihom karatteristiċi uniċi għal kull klassi ta 'drogi. Ukoll, bidliet speċifiċi għad-droga jinfluwenzaw iċ-ċirkwit kritiku għall-premju normali u t-tagħlim tad-droga. B'mod ġenerali, l-effetti speċifiċi għad-drogi huma lil hinn mill-ambitu tar-reviżjoni preżenti li hija ffokata fuq dawk li jidhru li huma karatteristiċi komuni tal-plastiċità tal-moħħ kondiviżi mill-parti l-kbira tad-drogi ta 'abbuż jew kollha kemm huma u fil-prinċipju ġenerali, huma wkoll maqsuma ma' stimoli bijoloġiċi motivazzjonali.

Sommarju tan-Neuroplastiċità Sottostanti għall-Akkwist tal-Użu tad-Droga u t-Tranżizzjoni mill-Użu tad-Droga Soċjali għal Rikaduta Regolata u Kompulsiva

Figura 4 juri kategoriji temporali differenti ta 'newropastiċità assoċjati ma' l-użu ripetut ta 'drogi vizzjużi u astinenza sussegwenti. Huwa importanti li wieħed jinnota li esperimenti mwettqa b'għoti ripetut ta 'psikostimulanti, u sa ċertu punt opjojdi, jipprovdu l-maġġoranza ta' l-informazzjoni sottostanti l-mudelli murija f ' Figura 4a. Tliet kategoriji ġenerali huma proposti. L-ewwel kategorija tinkludi l-induzzjoni ta 'ġeni li jiddependu fuq l-attività permezz ta' amministrazzjoni akuta, u l-iżvilupp ta 'tolleranza għal din l-induzzjoni wara amministrazzjoni ripetuta. Proteini f'din il-kategorija jinkludu c-fos, Arc, Homer1a, narp, u zif / 268. Importanti, wara perjodu ta 'astinenza, it-tolleranza tonqos u dawn il-proteini jistgħu jerġgħu jiġu kkaġunati minn trattament psikostimulant akut, ħafna drabi f'livelli jew b'mudelli ta' espressjoni differenti minn dawk ikkaġunati mill-ewwel espożizzjoni għall-mediċina. Dawn il-proteini huma meqjusa bħala kritiċi biex tinbeda n-newropastiċità meħtieġa biex jinkisbu imgieba ġodda, kif ukoll biex jiġu kkonsolidati l-imġiba mgħallma, inkluż it-tfittxija tad-droga.

It-tieni kategorija hija kkaratterizzata minn proteini li l-espressjoni tagħhom tiżdied gradwalment jew tonqos b'espożizzjoni ripetuta tal-mediċina, u ddum għal diversi perjodi ta 'astinenza. Żewġ subkategoriji huma murija f ' Figura 4b. L-ewwel jinkludi bidliet fil-proteini li jissaportu għal sigħat sa ġranet fl-astinenza u tipikament jikkorrispondu għal bidliet assoċjati mill-qrib mas-sit molekulari ta 'azzjoni tal-mediċina. Is-subkategorija l-oħra hija kkaratterizzata mill-akkumulazzjoni ta 'deltaFosB, fejn livelli elevati jistgħu jissaportu għal ġranet jew ġimgħat. Din l-aħħar subkategorija hija maħsuba li tikkontribwixxi għall-akkwist ta 'tagħlim motivat, iżda importanti, bi tweġiba għal użu ripetut tad-droga, deltaFosB ġie ipotetizzat biex jimmedja t-tranżizzjoni għall-użu tad-droga soċjali għal użu li jerġa' jseħħ (Nestler, 2005).

It-tielet kategorija fiha proteini li huma għoljin jew imnaqqsa wara astinenza fit-tul. Żewġ subkategoriji huma kkunsidrati f '. \ T Figura 4c. L-ewwel waħda hija kkaratterizzata minn BDNF li jakkumula f'ċerti reġjuni tal-moħħ wara amministrazzjoni ripetuta ta 'psikostimulazzjoni u din l-akkumulazzjoni timxi biż-żieda fit-tul ta' l-astinenza (Grimm et al, 2003; Lu et al, 2004a). It-tieni sottokategorija se tiġi kkunsidrata f'aktar dettall hawn taħt, u fiha proteini li ma jinbidlux sew waqt l-għoti tal-mediċina, imma huma għoljin jew imnaqqsa waqt l-astinenza. Huwa ipoteżat li din il-kategorija fiha ġrajjiet newropastiċi li x'aktarx huma responsabbli għall-istat tal-vulnerabbiltà għar-rikaduta. Ħafna minn dawn il-bidliet dejjiema ma ġewx murija li seħħew b'reazzjoni għal espożizzjoni ripetuta għal stimoli bijoloġiċi motivazzjonali u jistgħu jkunu bijomarkaturi għan-newropatoloġija tad-dipendenza.

WAQT IN-NEUROPLASTIĊITÀ LI JISTGĦU JIPPROMWOVU L-VULNERABBILTÀ BIEX JIĠI RELATAT

Kif deskritt hawn fuq, ladarba mġieba maħsuba biex tikseb premju jew biex tevita konsegwenza negattiva tkun ġiet mgħallma, ir-rwol għal dopamine jinbidel minn wieħed mill-promozzjoni ta 'tagħlim ġdid għal wieħed li jippermetti l-użu ta' informazzjoni mgħallma biex jeżegwixxi b'mod effiċjenti r-rispons ta 'mġiba adattiv (Schultz, 2004). B'kuntrast ma 'dan, it-trasmissjoni tal-glutamat mill-kortiċi u l-allokortex (eż. Amygdala u hippocampus) fiċ-ċirkwit tal-mutur striatali (inkluża n-NA) toħroġ bħala kritika għall-eżekuzzjoni ta' mġiba mgħallma (Kalivas u Volkow, 2005). Barra minn hekk, huwa maħsub li hekk kif imġiba tiġi eżegwita ripetutament, ir-rwol tal-glutamat kortikofugali li jipproġetta mill-PFC u l-amygdala lejn in-NA, isir inqas importanti favur l-ipproġettar tal-glutamate minn żoni sensorji tal-kortikali tal-mutur sal-istriatum dorsali (Everitt u Robbins, 2005). B'dan il-mod, l-imġiba tevolvi milli tkun proċess dikjarattiv li jinvolvi funzjonijiet eżekuttivi prefrontal f'imġiba abitwali li tuża ċ-ċirkwiti tal-memorja tax-xogħol (Barnes et al, 2005). Fiżjoloġikament, din it-transizzjoni minn imġieba dikjarattiva għal imġieba awtomatika tista 'tkun adattiva billi tippermetti li l-imgieba mgħallma tajjeb tipproċedi b'mod effiċjenti mingħajr involviment konxju, u jekk l-istimolu jew il-kuntest importanti motivazzjonalment jinbidel, il-funzjonijiet eżekuttivi jintraddu li jfixklu l-vizzju bħala parti mill-iżvilupp ta' mġiba adattiva ġdida xieraq għall-bidla ambjentali. Fil-każ ta 'tfittxija tad-droga, din it-transizzjoni minn ċirkwiti prefrontal għal ċirkwit tal-mutur drawwa tfisser telf ta' kontroll u rikaduta kompulsiva. Importanti għall-patoloġija tad-dipendenza, il-kapaċità ta ’ċirkwiti prefrontalali, dikjarattivi biex tidħol u tfixkel il-vizzju tat-tfittxija tad-droga hija mxekkla, u jagħmilha aktar diffiċli għal deċiżjoni eżekuttiva li tidħol fit-tfittxija tad-droga (Everitt u Robbins, 2005; Kalivas u Volkow, 2005). Nifhmu n-newrofiżjoloġija li ssaħħaħ din it-transizzjoni maladattiva minn regolata għal tfittxija tad-droga kompulsiva, u l-indeboliment fit-tisħiħ tal-kontroll prefrontali fuq it-tfittxija tad-droga jeħtieġ li jifhmu n-newropastiċità ċellulari dejjiema mwettqa bl-użu ripetut tad-droga. B'mod partikolari, dan jinvolvi l-identifikazzjoni ta 'bidliet fit-trasmissjoni tal-glutamate u l-emerġenza ta' l-ipofrontalità li tippermetti li t-tfittxija tad-droga tipproċedi mingħajr interventi konxji (Jentsch u Taylor, 1999; Goldstein u Volkow, 2002).

Neuroplastiċità Dejjiema fiċ-Ċirkwit tal-Glutamat Kortikali: Newroimmaġini Umana

Ħafna mill-neuroplastiċità fiċ-ċirkwiti kortikali ġiet viżwalizzata direttament fl-ivvizzjati bl-użu ta ’diversi approċċi newroimaging. Għalhekk, hemm tnaqqis ġenerali fil-miżuri kortikali prefrontalali tal-metaboliżmu ċellulari u l-fluss tad-demm f'individwi dipendenti fuq varjetà ta 'drogi differenti, li jvarjaw minn kokaina għal opjojdi għal alkoħol (Goldstein u Volkow, 2002). Dan jinkludi reġjuni bħall-cingulate ta 'quddiem u l-kortiċi orbitali ventrali. Minħabba l-assoċjazzjoni bejn l-attivazzjoni taċ-cingulate ta 'quddiem u l-involviment ta' mġiba motivata bijoloġikament rilevanti (Tilwim et al, 2002), u bejn l-attivazzjoni tal-kortiċi orbitali ventrali u l-abbiltà li taqleb imġieba mgħallma tajjeb għal imġiba adattiva ġdida (\ tKolb et al, 2004), din l-ipofrontalità kienet ikkaratterizzata bħala indikatur qawwi ta ’kapaċità mnaqqsa biex tirregola t-tfittxija tad-droga. Tnaqqis fin-newroni kortikali ta ’quddiem kien irrappurtat ukoll fid-dipendenti fuq il-kokaina bla droga (Franklin et al, 2002), imma mhux magħruf jekk dawn l-indikazzjonijiet funzjonali u anatomiċi ta 'l-ipofrontalità kinux fatturi ta' vulnerabbiltà preżenti qabel l-użu tal-kokaina jew l-effetti ta 'l-użu kroniku ta' stimulant. Interessanti, meta tkun esposta għal cue assoċjata qabel ma 'l-użu tad-droga li tippreċipita x-xewqa għall-mediċina, hemm attivazzjoni mmarkata fil-PFC, inklużi cingulate ta' quddiem u kortiċi orbitali ventrali (Goldstein u Volkow, 2002; Wilson et al, 2004; Kalivas u Volkow, 2005). F'ħafna studji, żieda fl-attività fil-PFC ġiet korrelatata b'mod pożittiv ma 'l-intensità tax-xewqa kkawżata mill-cue għall-mediċina. Għalhekk, id-differenza fl-attività ta 'qabel il-quddiem bejn il-linja bażi u l-livelli stimulati minn cues tad-droga hija ikbar minn dik li sseħħ f'suġġett ta' kontroll bi tweġiba għal cues assoċjati ma 'premju bijoloġiku, bħal stimoli viżwali sesswalment evokattivi. Barra minn hekk, konsistenti mal-vizzju li ġie kkaratterizzat parzjalment bi tweġiba mnaqqsa għal premjijiet bijoloġiċi, meta d-dipendenti fuq il-kokaina ġew ippreżentati bi stimolu sesswali, l-attivazzjoni prefrontali kienet indebolita b'mod sinifikanti meta mqabbla mal-kontrolli (Garavan et al, 2000). Sforzi biex jirreżistu l-effetti tax-xenqa bi tweġiba għall-ħjiel tal-kokaina ġew irrappurtati wkoll biex tiżdied l-attività tal-lobu frontali (Childress et al, 2007), li tissuġġerixxi li l-funzjoni ta ’quddiem indebolita tista’ tkun implikata fl-inabbiltà li tirreżisti r-rikaduta.

Sejba oħra impressjonanti minn studji newroimimiġenti li jindikaw rispons imnaqqas għal premju bijoloġiku fl-ivvizzjati hija tnaqqis fl-attivazzjoni tar-riċettur ta ’dopamine bħala reazzjoni għal dożi baxxi ta’ psikostimulanti (Volkow et al, 2004, 2005). Għalhekk, ir-rilaxx ta 'dopamine ikkaġunat mill-methylphenidate fl-istrijatum huwa indebolit fid-dipendenti fuq il-kokaina meta mqabbla ma' suġġetti ta 'kontroll. Ukoll, irrispettivament mill-mediċina predominanti li qed tiġi abbużata, id-dipendenti juru livelli mnaqqsa ta ’riċetturi D2 fl-istriatum (Volkow et al, 2004). Sakemm ir-riċetturi tad-D2 imnaqqsa jindikaw tbattir tat-trasmissjoni ta ’dopamine, mhux sorprendenti li d-dipendenti jirrappurtaw tnaqqis fl-għoli jew fid-divertiment bi tweġiba għal methylphenidate meta mqabbel ma’ suġġetti ta ’kontroll. B'kuntrast ma 'dan, filwaqt li l-methylphenidate jikkaġuna effetti qawwija fl-ivvizzjati, m'hemmx effetti tax-xenqa f'suġġetti ta' tqabbil. Madankollu, is-suġġetti ta 'kontroll li ma jużawx mediċini jvarjaw skond id-densità tal-istrijatali tar-riċettur D2. Dawk b'densità baxxa ta 'D2 jirrappurtaw effetti pożittivi u pjaċevoli minn methylphenidate, filwaqt li dawk b'densità ogħla ta' D2 ma jħobbux l-effetti ta 'l-istimulant (Volkow et al, 2002). Din is-sejba f'suġġetti normali tal-bniedem hija parallela minn sejba simili fi primati mhux umani (Nader u Czoty, 2005).

Meħuda flimkien, dawn l-istudji newroimaging jindikaw bidliet dejjiema fiċ-ċirkwiti mesocorticolimbic. Għalhekk, fl-istat tal-linja bażi, l-ivvizzjat huwa relattivament ipresponsiv għal stimoli bijoloġiċi ta 'motivazzjoni, kif muri minn żewġ neuroadaptations, (1) attività mnaqqsa fil-PFC, u (2) naqqsu l-livelli striatali ta' dopamine D2 riċetturi. Forsi saħansitra aktar kritiċi għall-patoloġija tal-vizzju, il-kapaċità għal stimoli bijoloġikament relevanti biex jattivaw il-PFC hija indebolita. Bl-istess mod, ir-rilaxx ta ’dopamine ikkaġunat farmakoloġikament fl-istriatum u s-sensazzjoni suġġettiva korrispondenti ta’ livell għoli jew ta ’pjaċir hija indebolita. Madankollu, stimoli assoċjati mad-droga jattivaw b'mod sinifikattiv il-PFC fl-ivvizzjati b'mod korrelatat max-xewqa tad-droga. Meħuda flimkien, din id-dejta newroimaging tipprovdi mudell ta 'newroċirkuwitu għall-karatteristiċi ewlenin tad-dipendenza; reazzjoni eċċessiva, mhux ikkontrollata għall-mediċina, u rispons fqir jew mhux xieraq għal stimoli bijoloġikament importanti.

Neuroplastiċità Dejjiema fiċ-Ċirkwit tal-Glutamat Kortikali: Mudelli tal-Annimali

Biex tifhem il-bażi ċellulari għal kif iseħħu dawn il-bidliet fiċ-ċirkwiti kortikolimbiċi u nisperaw li nidentifikaw mekkaniżmi biex jitreġġgħu lura jew jiġu miġġielda l-bidliet, huwa neċessarju li jintużaw mudelli tal-annimali, li jippermettu analiżi aktar mekkanistika. Importanti, l-annimali jamministraw lilhom infushom drogi li huma dipendenti fuq il-bnedmin, u t-transizzjoni bbażata fuq iċ-ċirkwiti mill-akkwist dipendenti fuq id-dopamina fit-tfittxija tad-droga għall-eżekuzzjoni dipendenti fuq il-glutamat tat-tfittxija tad-droga hija evidenti fl-istudji fuq l-annimali.

L-iktar mudell ta ’rikaduta li jintuża b’mod wiesa’ jinvolvi l-firien ta ’taħriġ biex jamministraw lilhom infushom droga, it-tqegħid ta’ l-annimal f’astinenza sfurzata jew b’taħriġ ta ’l-estinzjoni jew mingħajru, imbagħad jerġa’ jiġi espost l-annimali għall-kuntest tad-droga, ħjiel speċifikament imqabbla mal-kunsinna tad-droga, stress jew id-droga nnifisha (Epstein et al, 2006). Bi tweġiba għal dawn l-istimoli, l-annimal imħarreġ bid-drogi se jidħol fit-tfittxija tad-droga anke fin-nuqqas ta 'ksib ta' droga.

Studji bikrin ta ’rikaduta fl-annimali kienu jinvolvu l-użu ta’ firien dipendenti fuq l-opjate kkurati b’naloxone jew naltrexone. Il-premju ovju ġie mblukkat u wara li kien hemm rispons inizjali miżjud, seħħew tnaqqis rapidu (Davis u Smith, 1974). Aktar reċentement, l-amministrazzjoni ta ’l-alkoħol innifisha nstabet li tattiva s-sistema endoġenika ta’ l-opjojdi li tipproduċi r-rilaxx tad-dopamine fl-NA u li tfittex l-alkoħol fl-annimal (Gonzales u Weiss, 1998). Firien imħarrġa biex jamministraw lilhom infushom alkoħol u mbagħad mogħtija naltrexone għandhom juru waqfien taż-żieda ta 'dopamine fl-NA u l-waqfien ta' l-amministrazzjoni ta 'l-alkoħol. Dan il-mudell sempliċi ta ’estinzjoni huwa rifless fl-alkoħoliċi umani li jirrappurtaw tnaqqis jew nuqqas ta’ premju ta ’l-alkoħol meta kkurat b’naltrexone (Volpicelli et al, 1995).

Iktar reċentement, inattivazzjoni ta ’diversi nuklei tal-moħħ b’agonisti tal-GABA jew komposti li jinibixxu l-potenzjal ta’ azzjoni, ġew immappjati n-nuklei tal-moħħ meħtieġa biex jeżegwixxu t-tfittxija tad-droga (McFarland u Kalivas, 2001; Ara, 2002; McFarland et al, 2004). Ir-riżultati ta ’dawn l-istudji li saru matul l-aħħar għaxar snin huma paralljalment parallela ma’ l-istudji ta ’l-immaġini umani msemmija hawn fuq. L-istriatum dorsolaterali huwa r-reġjun tal-moħħ li ġie muri li huwa obbligatorju irrispettivament mill-modalità biex tinduċi t-tfittxija tad-droga, jew il-preżenza jew in-nuqqas ta 'taħriġ ta' estinzjoni. Dan jidentifika l-involviment taċ-ċirkwiti tal-muturi tal-vizzju f'imġiba mħarrġa sew bħal dawk li jfittxu d-droga. B'mod sorprendenti, sakemm l-annimali ma jiġux imħarrġa dwar l-estinzjoni, it-tfittxija tad-droga kkaġunata bit-tqegħid ta 'l-annimali lura fil-kuntest tad-droga mhix affettwata mill-inibizzjoni ta' kwalunkwe struttura oħra tal-moħħ assoċjata klassikament ma 'tagħlim motivat jew effetti tax-xenqa kkawżata minn CU in fi studji newroimiminali ta' vizzju (eż. Żoni) tal-PFC, amygdala, jew NA) (Fuchs et al, 2006). Madankollu, jekk l-annimal jgħaddi minn taħriġ ta 'estinzjoni, it-tfittxija tad-droga kkaġunata minn cues, stress, jew il-mediċina nnifisha tidħol f'ċirkwit ferm aktar arrikkit, li jkun fih iċ-ċirkwit identifikat fl-immaġini umana tad-dipendenti. Pereżempju, jekk esperimentatur jinibixxi lokalment xi nuklei fiċ-ċirkwit tas-serje li jkun fih il-projezzjoni tad-dopamine mill-VTA sal-PFC dorsali, il-projezzjoni tal-glutamate mill-PFC għan-NA jew il-projezzjoni tal-GABA / peptide mill-accumbens sal-pallidum ventrali (VP), it-tfittxija tad-droga f’annimal mitfi hija mblukkata. Għalhekk, it-taħriġ ta ’l-estinzjoni jinvolvi reġjuni tal-moħħ li huma involuti f’proċessar iktar dikjarattiv u emozzjonali fl-imġiba li qed tfittex it-drogi (McFarland u Kalivas, 2001; Ara, 2002; McFarland et al, 2004), li jimplika l-affermazzjoni ta ’modulazzjoni ta’ mġiba eżekuttiva. Jikkorrispondi mat-taħriġ ta 'l-estinzjoni li jġib kontroll ta' l-imġiba, l-ammont ta 'tfittxija tad-droga (eż., Ippressar bil-lieva) indott mill-kuntest tad-droga f'annimali astinenti huwa ogħla minn dak li jfittex id-droga indott f'annimali estinti (Fuchs et al, 2006). Flimkien, id-dejta taċ-ċirkwiti u tal-imġiba tindika li ċ-ċirkwit aktar arrikkit assoċjat mat-tfittxija tad-drogi f'suġġetti mitfija jservi biex jirregola t-tfittxija tad-droga. B'appoġġ għal din il-possibbiltà, taħriġ ta 'estinzjoni jikkaġuna GluR1 u GluR2 subunitajiet tar-riċettur tal-glutamate fin-NA ta' firien imħarrġa mill-kokaina (Sutton et al, 2003). Bl-istess mod, taħriġ ta ’l-estinzjoni f’annimali b’kondizzjoni ta’ biża ’jinvolvi l-attivazzjoni tal-kortiċi infralimbika li tipproġetta għan-NA (\ tSierra-Mercado et al, 2006). Għalhekk, hekk kif interventi psikosoċjali fl-ivvizzjati mill-bniedem jagħmlu ħilithom biex jirrestawraw il-kontroll eżekuttiv fuq id-drawwiet li jfittxu d-drogi, it-taħriġ ta 'l-estinzjoni fl-annimali jinvolvi ċirkwit prefrontali aktar arrikkit li jimmodula t-tfittxija tad-droga b'reazzjoni għall-informazzjoni, l-istress, jew il-mediċina nnifisha.

Ix-xebh fiċ-ċirkwiti prefrontali bejn annimali mħarrġa mid-droga u d-dipendenti fuq il-bniedem huwa rifless ulterjorment minn żieda drammatika fit-trasmissjoni tal-glutamate waqt it-tfittxija estinta tat-tfittxija tad-droga. Għalhekk, il-firien imħarrġa biex jamministraw lilhom infushom il-kokaina jew l-eroina juru żieda qawwija fir-rilaxx ta 'glutamate sinaptiku fin-NA b'reazzjoni għat-tfittxija tad-droga kkaġunata mill-mediċina jew mill-istress (McFarland et al, 2003, 2004). Barra minn hekk, din iż-żieda titneħħa permezz ta 'inibizzjoni tal-PFC dorsali, u ma sseħħx la f'melħ imġebbes jew kokaina moħlija jew fi gruppi ta' kontroll ta 'l-eroina. Fi kliem ieħor, irrispettivament mill-għoti ripetut tal-mediċina, jekk l-annimali ma jimpenjawx ruħhom f'aġir li jfittex id-droga ma hemmx rilaxx ħażin ta 'glutamate sinaptiku. Għaldaqstant, l-amministrazzjoni akuta tad-droga waħedha mhijiex biżżejjed biex tattiva l-passaġġ prefrontal accumbens glutamate, pjuttost din it-triq hija rreklutata minn annimali li jitgħallmu xogħol li jfittex id-droga. Importanti, l-ebda żieda fil-glutamate ma kienet osservata waqt it-tfittxija ta 'l-ikel f'annimali mħarrġa biex jamministraw l-ikel lilhom infushom, u dan jindika li din in-newropastiċità mhix indotta bit-tagħlim li tfittex benefiċċji bijoloġiċi (McFarland et al, 2003). Li tappoġġa l-importanza tar-regolazzjoni ħażina fir-rilaxx tal-glutamate fl-imġiba tat-tfittxija tad-droga, l-amministrazzjoni intra-accumbens ta ’antagonisti tal-glutamate tipprevjeni t-tfittxija tad-droga, kif ukoll l-inattivazzjoni tal-PFC (Cornish u Kalivas, 2000; Di Ciano u Everitt, 2001). Dan l-aħħar, ġiet studjata uħud min-newropastiċità molekulari li timmedja d-disregolazzjoni tal-projezzjoni tal-glutamate prefrontali għan-NA. Barra minn hekk, ġew investigati xi konsegwenzi dejjiema ta 'rilaxx ripetut ta' glutamate waqt it-tfittxija tad-droga.

Newropastiċità li tikkontribwixxi għat-Trażmissjoni tal-Glutamat Mhux Regolat

Peress li r-rilaxx miżjud tal-glutamate qed isofri, il-plastiċità molekulari korrispondenti hija wkoll dejjiema. Il-muftieħ fost dawn l-adattamenti molekulari huwa r-regolazzjoni baxxa tal-iskambju cystine-glutamate (xc-) (Furnar et al, 2003). xc− huwa l-pass li jillimita r-rata li biha ċ-ċelloli jakkwistaw cystine biex jagħmlu l-antiossidant glutathione intraċellulari, u jseħħ billi jiskambjaw it-teħid ta 'cystine wieħed bi skambju għar-rilaxx ta' molekula waħda ta 'glutamate intraċellulari fl-ispazju ekstraċellulari (McBean, 2002). Normalment, dan ir-rilaxx ta 'glutamate mhux sinatiku jirriżulta f'livelli fl-ispazju ekstraċellulari biżżejjed biex jistimula l-awtoreċetturi ta' glutamate metabotropiċi presibattiċi inibitorji (mGluR), u b'hekk itaffi r-rilaxx ta 'glutamate sinaptiku (Moran et al, 2005). Madankollu, xc− imnaqqas fin-NA wara kokaina kronika tneħħi din l-inibizzjoni tonika, u żżid il-probabbiltà ta 'rilaxx ta' glutamate sinattiku. Dan it-tnaqqis fit-ton huwa kkombinat ma ’sinjalazzjoni mnaqqsa mill-mGluRs presinaptiċi, li huwa maħsub li jirriżulta minn fosforilazzjoni miżjuda tar-riċettur (Xi et al, 2002), u l-induzzjoni ta 'proteina msejħa attivatur ta' sinjalar ta 'G-protein 3 (AGS3), li sservi biex tillimita s-sinjalar tar-riċettur mill-Giα klassi ta 'proteini G (Blumer u Lanier, 2003; Bowers et al, 2004; Yao et al, 2005). Din ir - relazzjoni hija murija f ' Figura 5.

Ir-rilaxx ripetut ta 'glutamate synaptic disregolat waqt episodji ripetuti li jfittxu d-drogi huwa maħsub li jikkontribwixxi għal numru ta' bidliet postinaptiċi dejjiema. L-ewwel fost dawn huma l-bidliet stabbiliti sew fid-densità tad-dahar tas-sinsla dendritika li dehru fin-NA u fl-erji kortikali prefrontalali wara amministrazzjoni ripetuta ta ’drogi vizzju (Robinson u Kolb, 2004). Huwa stabbilit sew li l-applikazzjoni tal-glutamate għan-newroni fil-kultura tbiddel id-densità tas-sinsla tad-dahar, jew tiżdied jew tonqos skond l-ammont ta 'stimulazzjoni tar-riċettur tal-glutamate u forsi s-sottotipi stimulati (Lippman u Dunaevsky, 2005; Richards et al, 2005). Għalhekk, forsi mhux sorprendenti li jiddependi fuq liema mediċina hija amministrata kronikament, hemm żieda (psikostimulanti) jew tnaqqis (opjojdi) fid-densità tas-sinsla tad-dahar (Robinson u Kolb, 1999, 2004; Jedynak et al, 2007). Il-mekkaniżmi ċellulari sottostanti tan-newropastiċità li jirregolaw il-morfoloġija tas-sinsla tad-dahar huwa qasam emerġenti ta 'attività ta' riċerka intensa ħafna. Madankollu, ir-regolazzjoni ta 'l-actin cytoskeleton li tista' tistabbilizza jew tbiddel il-morfoloġija tas-sinsla tad-dahar hija kandidat ewlieni għal proċess li jista 'jkun ibbażat fuq bidliet fid-densità tas-sinsla tad-dahar (Rao u Craig, 2000; Lisman, 2003; Blanpied u Ehlers, 2004; Matus, 2005). Għaldaqstant, hemm żieda dejjiema fiċ-ċikliżmu ta 'l-aktin wara l-irtirar mill-amministrazzjoni ta' psikostimulant kroniku (Kollha et al, 2006). Iż-żieda fiċ-ċikliżmu ta 'l-actin isseħħ, għall-inqas parzjalment, minn tnaqqis fil-Lim kinase, li jirregola b'mod kritiku d-depolimerizzazzjoni ta' l-actin F, kif ukoll il-maturazzjoni tas-sinsla tad-dahar (Meng et al, 2002; Soosairajah et al, 2005). Minbarra l-alterazzjonijiet fil-morfoloġija tas-sinsla tad-dahar konsegwenza oħra ta 'ċikliżmu ta' l-actin miżjud tkun tibdiliet fit-traffikar ta 'proteini fil-membrana postynaptic (Kasai et al, 2003). Għalkemm mhux neċessarjament ir-riżultat ta 'żieda fiċ-ċikliżmu ta' l-actin, bidla potenzjalment kritika fit-traffikar ta 'riċetturi postynaptic hija żieda dejjiema fl-inserzjoni tal-membrana tar-riċetturi ta' l-AMPA glutamate (Mangiavacchi u Wolf, 2004; Ħad et al, 2005; Boudreau u Wolf, 2005). B'mod sorprendenti, madankollu, iż-żieda fir-riċetturi ta 'AMPA hija assoċjata ma' inkapaċità li tinduċi depressjoni fit-tul (li ġeneralment hija assoċjata ma 'riċetturi ta' AMPA mnaqqsa) (Martin et al, 2006). Għalkemm din is-sejba dan l-aħħar ġiet ikkontestata fi studju li juri li wara l-irtirar mill-kokaina hemm żieda notevoli fil-kurrent ta 'l-AMPA fiċ-ċelloli tal-moffa accumbens (Kourrich et al, 2007). Ġeneralment, il-korrelati elettrofiżjoloġiċi tad-dipendenza f’ċelloli spiny accumbens bħalissa huma żona ta ’xi konfużjoni fil-letteratura (Kalivas u Hu, 2006).

Interessanti, l-istimulazzjoni tar-riċetturi BDNF tippromwovi ċ-ċiklar ta ’l-actin u timmodula d-densità tas-sinsla tad-dahar (Bramham u Messaoudi, 2005), li tindika li l-elevazzjoni progressiva ta ’BDNF imsemmija hawn fuq waqt l-irtirar tista’ tikkontribwixxi direttament għall-adattamenti dejjiema fit-trażmissjoni eċċitatorja. F'kontradizzjoni apparenti għal din l-ipoteżi, l-istimulazzjoni tar-riċetturi BDNF fl-accumbens tippromwovi t-tiftix tal-kokaina (Graham et al, 2007), effett li nqabad ukoll billi jinibixxi ċ-ċikliżmu ta ’l-actin fin-NA (Kollha et al, 2006). Madankollu, studju reċenti wera li r-rilaxx ta 'BDNF fl-akkumulati wara l-għoti fil-PFC evita kemm it-tiftix ta' drogi indotti mill-kokaina kif ukoll ir-rilaxx ta 'glutamate assoċjat mat-tfittxija tal-kokaina (Berglind et al, 2007). Kien spekulat li l-BDNF amministrat fil-PFC kien ittrasportat b'mod anterogradabbli u ġie rilaxxat fl-NA biex jipproduċi dan l-effett ta ’mġiba (Altar et al, 1997). Għalhekk, ir-rilaxx endoġenu ta 'BDNF minn afferenti prefrontalali għan-NA jista' jipproduċi effett differenti mill-mikroinjettar ta 'kwantitajiet farmakoloġiċi.

Għalkemm newropastiċità dejjiema fin-NA u fl-istriatum tista 'tirrifletti l-ipofrontalità osservata fl-ivvizzjati bl-newroimimaġġ, huwa preżunt li n-newroplastiċità dejjiema qed isseħħ ukoll direttament fil-PFC. Tabilħaqq, l-għoti ta ’psikostimulant ripetut iżid id-densità tad-dahar tas-sinsla tad-dahar fuq ċelloli piramidali prefrontali (Robinson u Kolb, 2004). B'kuntrast ma 'ċelloli mdawra fl-akkumenji fejn iż-żieda fid-densità tas-sinsla tad-dahar hija assoċjata ma' inqas eċċitabilità intrinsika tal-membrana (Zhang et al, 1998), ċelloli piramidali prefrontali jidhru li huma stimulati aktar faċilment (dong et al, 2005). Dan huwa proporzjonat maż-żieda kbira ta 'glutamate rilaxxat b'mod sinapatiku fl-NA prodott matul it-tfittxija tad-droga, u jista', parzjalment, ikun relatat ma 'newro-addattamenti ċellulari bħal sinjalazzjoni mnaqqsa permezz ta' riċetturi Gi-coupled minħabba AGS3 elevat (Kalivas et al, 2005). Għaldaqstant, filwaqt li bidliet medjati mir-riċettur ta ’D2 fl-isparar ta’ ċelloli prefrontali jidhru ċari wara l-irtirar mill-kokaina kronika, l-effetti ta ’attivazzjoni ta’ riċetturi D1 akkoppjati b'Gs huma miżjuda (Nogueira et al, 2006). Dan jista 'jikkontribwixxi għaż-żieda fl-eċitabilità u t-telf ta' bistabilità tal-membrana rrapportata fin-newroni prefrontali wara kokaina kronika (Trantham et al, 2002), minħabba li l-istimulazzjoni tar-riċettur D1 tippromwovi l-inserzjoni tar-riċettur AMPA fil-membrana (Ħad et al, 2005). Il-fatt li l-istimulazzjoni tar-riċettur D1 fil-PFC hija meħtieġa biex terġa 'tidħol it-tfittxija tad-droga huwa konsistenti ma' din il-possibbiltà (Kaprili et al, 2003; Xemx u Rebec, 2005).

Sommarju tan-Neuroplastiċità Sottostanti għall-Eżekuzzjoni ta ’Rkaduta Regolata u Obbligatorja

Kif muri hawn Figura 4c, forom ta 'newropastiċità li jsofru matul l-astinenza jipprovdu s-sottostrati newropastiċi li fuqhom hija bbażata l-vulnerabbiltà dejjiema għal rikaduta fl-vizzju. Varjetà ta 'studji jappoġġjaw żieda fir-rilaxx ta' glutamate prefrontalali fl-NA bħala medjatur kritiku għat-tfittxija tad-droga. Bl-istess mod, tibdil sostanzjali fis-sinjalar ta ’glutamate postinapatiku, inklużi bidliet morfoloġiċi fin-newroni tat-twelid x'aktarx jikkontribwixxu għall-bidliet. Il-plastiċità ċellulari sottostanti kemm l-ipofrontalità li tidher waqt il-linja bażi u r-rispons qawwi tal-PFC u r-riżultati għan-NA matul it-tfittxija tad-droga jew ix-xewqa tad-droga qed tibda tiġi ċċarata u, kif deskritt hawn taħt, tikkostitwixxi siti potenzjali ġodda ta ’azzjoni għall-iżvilupp ta’ farmakoterapiji għat-trattament vizzju.

ID - DIRETTIVI U L - IMPLIKAZZJONIJIET KLINIĊI. \ T

Hekk kif inżidu l-għarfien tagħna dwar iċ-ċirkwiti u l-mekkaniżmi ċellulari li bihom l-espożizzjoni ripetuta tad-droga żżid il-vulnerabbiltà għar-rikaduta, miri potenzjali ġodda tad-droga jsiru apparenti. Kif din it-transizzjoni ta 'vulnerabbiltà bejn rikaduta regolata u kompulsiva toffri raġunijiet għall-iżvilupp ta' mediċini ġodda, kif ukoll fehim akbar tal-modi kif il-mediċini jistgħu jtejbu r-riżultati tat-terapiji psikosoċjali.

Konverżjoni Obbligatorja għal Rikaduta Regolata

L-użu ta 'farmakoterapiji biex tiġi ffaċilitata l-kapaċità tad-dipendenti li jinvolvu proċessi iktar dikjarattivi, it-teħid tad-deċiżjonijiet fl-irkadar huwa kritiku għat-tnaqqis tar-rikaduta kompulsiva. Kif deskritt hawn fuq, it-transizzjoni għal rikaduta ssir drawwa bbażata fuq ċirkwit tal-memorja tax-xogħol mitluf minn sensih tinvolvi telf ta 'regolazzjoni prefrontal. B'xi drogi ta 'abbuż dan huwa muri minn defiċits konjittivi f'funzjonijiet relatati ma' l-attenzjoni, l-impulsività u l-abbiltà li tbiddel l-imġiba bbażata fuq informazzjoni ġdida. Abbażi ta 'dawn is-sejbiet, farmakoloġikament normalizzazzjoni jew il-ġlieda kontra n-newropastiċità prodotta fil-PFC biex tirregola ċ-ċirkwiti tal-vizzju tat-twelid tidher li hija approċċ siewi. Kif deskritt hawn fuq, il-bidliet molekulari jinvolvu degradar apparenti tal-premju bijoloġiku permezz ta 'trasmissjoni mnaqqsa ta' dopamine, u miżjuda minn qabel biex takumbina t-trasmissjoni ta 'glutamate biex tmexxi' l quddiem it-tfittxija tad-droga. Għalhekk, drogi li jbiddlu t-trasmissjoni tad-dopamine, it-trasmissjoni tal-glutamate jew it-trasmissjoni GABA huma kandidati potenzjali. Barra minn hekk, il-projezzjoni tal-GABA min-NA hija kolokalizzata ma ’varjetà ta’ newropeptidi (McGinty, 2007), u dawn il-peptidi, kif ukoll oħrajn fil-korticolimibic huma wkoll kandidati għall-iżvilupp tad-droga.

Dopaminerġiċi

It-trasmissjoni ta ’dopamine tgħaddi minn tibdil differenzjali skond is-sottotip tar-riċettur. Għalhekk, hemm tnaqqis fis-sinjalar tar-riċettur D2 (Volkow et al, 2004), żieda potenzjali fis-sinjalar D1 (Kalivas et al, 2005), u żieda notevoli fir-riċetturi D3 bħala riżultat ta 'żidiet dejjiema fil-BDNF (Neisewander et al, 2004). Dan jagħmilha diffiċli li wieħed ibassar kif l-aħjar li tintlaħaq it-trasmissjoni tad-dopamine. Madankollu, hemm dejta preklinika eċċellenti li tappoġġja l-użu ta ’antagonisti ta’ D3 biex jinibixxu t-tfittxija tad-droga (Xi et al, 2006).

Glutamatergiċi

Ibbażat fuq in-newropastiċità deskritta hawn fuq, l-imblukkar tar-rilaxx ta ’glutamate sinattika assoċjat mat-tfittxija tad-droga jidher li huwa approċċ eċċellenti biex titnaqqas il-motivazzjoni għar-rikaduta. Madankollu, mhuwiex possibbli li jintużaw antagonisti sħaħ ta 'riċetturi tal-glutamate jijotropiċi minħabba effetti sekondarji mhux aċċettabbli. Għaldaqstant, qed jitfaċċaw varjetà ta 'mekkaniżmi farmakoloġiċi għall-modulazzjoni u mhux għall-imblukkar tat-trasmissjoni tal-glutamate. Uħud minn dawn il-komposti diġà daħlu fi provi kliniċi u juru effikaċja żgħira. Pereżempju, acamprosate u topiramate għandhom azzjonijiet dgħajfa bħala antagonisti tar-riċettur AMPA (Myrick u Anton, 2004; Cubells, 2006). Topiramate ġie rrappurtat li jnaqqas ir-rikaduta ta ’dipendenti fuq il-kokaina (Kampman et al, 2004). Ukoll, modafinil u N-acetylcysteine ​​li jaġixxi biex iżid il-glutamate ekstraċellulari u b'hekk jistimula l-inibizzjoni kkaġunata mill-mGluR tar-rilaxx ta 'glutamate sinattika wera l-effikaċja fir-rikaduta tal-kokaina jew fil-effetti tax-xenqa kkawżata mill-cue, rispettivament (Dackis et al, 2005; LaRowe et al, 2007). Tliet laboratorji indipendenti rrappurtaw (Dackis, 2004; Malcolm et al, 2006; Hart et al, 2007) li modafinil inaqqas il-għoli tal-kokaina possibilment billi jżid il-glutamate ekstraċellulari u jattiva l-mGluR inibitur kif deskritt hawn fuq. Barra minn hekk, f'mudelli ta 'qabel l-użu kliniku, intwera li agonisti mGluR2 / 3 jinibixxu t-tfittxija tad-droga (Baptista et al, 2004; Peters u Kalivas, 2006).

IL-GABAerġika

Mudelli ta 'qabel l-użu kliniku tal-kokaina u l-eroina juru li t-tnaqqis tar-rilaxx tal-GABA fil-VP minn afferenti tan-NA huwa assoċjat mat-tfittxija tad-droga (Caille u Parsons, 2004; Tang et al, 2005). B'appoġġ għall-importanza ta 'dan l-adattament, mediċini li jippromwovu t-trasmissjoni ta' GABA urew wegħda fi studji prekliniċi u kliniċi, vigabatrin (inibitur ta 'GABA transferase), gabapentin (mekkaniżmu mhux ċar), u baclofen (GABAb agonist). Il-qarrej huwa riferut għal ħarsa ġenerali reċenti ta ’l-użu ta’ GABAergics fit-trattament tad-dipendenza fuq id-droga (O'Brien, 2005; Vocci u Ling, 2005).

Peptidergics

Ħafna newropeptidi huma kolokalizzati b'GABA fil-projezzjoni min-NA, inklużi n-newrotensina, is-sustanza P, id-dinamorfina, u l-CART (McGinty, 2007). Għalkemm l-għarfien tagħna dwar kif dawn il-peptidi jikkontribwixxu jew le biex jirregolaw it-tfittxija tad-drogi medjat mill-accumbens għall-projezzjoni ta ’pallidum huwa relattivament fqir, ġie muri li l-imblukkar tar-riċetturi ta’ enkephalin fil-VP jipprevjeni t-tfittxija tal-kokaina fil-mudelli ta ’l-annimali (Tang et al, 2005), effett forsi li jikkontribwixxi l-utilità ta ’naltrexone fid-dipendenza fuq l-etanol (Vocci u Ling, 2005).

Konklużjonijiet

Għalkemm kien hemm avvanzi importanti fil-fehim tagħna tan-newropastiċità sottostanti għall-iżvilupp tad-dipendenza u l-vulnerabbiltà dejjiema għar-rikaduta, aħna qegħdin fi stadju li għadu kemm ġie miex qed inkunu nistgħu napplikaw dan l-għarfien ġdid biex nittrattaw id-dipendenti. Għalkemm għandna xi kandidati farmakoloġiċi stabbiliti biex jirregolaw in-newrotrażmissjoni bejn in-newroni fiċ-ċirkwiti li jidhru li huma importanti, huwa diffiċli li timmanipula n-newropastiċità prodotta f'sinjalar intraċellulari li huwa tant kritiku għall-vizzju. L-użu ta 'din l-informazzjoni ġdida jistenna l-iżvilupp ta' komposti selettivi għal proteini fil-mira fil-passaġġi tas-sinjalar, u aktar importanti minn hekk, mezzi biex iwasslu l-komposti. Madankollu, il-forom ta 'newropastiċità identifikati sal-lum jindikaw it-triq lejn terapiji futuri li se jsiru disponibbli hekk kif tevolvi t-teknoloġija tal-kunsinna.

Noti

ŻVELAR

Dr O'Brien serva bħala konsulent fl-aħħar tliet snin f'Alkermes, Cephalon, Forest u McNeil Laboratories. Dr Kalivas m'għandu xejn x'jiżvela.

Referenzi

1. Altar CA, Cai N, Bliven T, Juhasz M, Conner JM, Acheson AL et al (1997). Trasport anterograd ta 'fattur newrotrofiku derivat mill-moħħ u r-rwol tiegħu fil-moħħ. Natura 389: 856-860. | Artikolu | PubMed | ISI | ChemPort |
2. APA (1987). Manwal Dijanjostiku u Statistiku ta ’Disturbi Mentali. It-Tielet Edizzjoni, Riveduta (DSM III-R). Fi: Assoċjazzjoni Amerikana Psikjatrika: Washington, DC.
3. Baker DA, McFarland K, Lag RW, Shen H, Tang XC, Toda S. et al (2003). Newroadattamenti fl-iskambju taċ-ċistina-glutamat huma l-bażi tar-rikaduta tal-kokaina. Nat Neurosci 6: 743-749. | Artikolu | PubMed | ISI | ChemPort |
4. Baptista MA, Martin-Fardon R, Weiss F (2004). Effetti preferenzjali tal-metabotropic glutamate 2 / 3 agonist tar-riċettur LY379268 fuq l-istabbiliment mill-ġdid ikkundizzjonat vs rinfurzar primarju: paragun bejn il-kokaina u rinfurzar konvenzjonali qawwi. J Neurosci 24: 4723–4727. | Artikolu | PubMed | ISI | ChemPort |
5. Barnes TD, Kubota Y, Hu D, Jin DZ, Graybiel AM (2005). Attività ta 'newroni striatali tirrifletti kodifikazzjoni dinamika u rikodifikazzjoni ta' memorji proċedurali. Natura 437: 1158–1161. | Artikolu | PubMed | ISI | ChemPort |
6. Barrot M, Olivier JD, Perrotti LI, DiLeone RJ, Berton O, Eisch AJ et al (2002). L-attività CREB fin-nukleu accumbens qoxra tikkontrolla gating ta 'risposti ta' mġieba għal stimuli emozzjonali. Proc Natl Acad Sci USA 99: 11435–11440. | Artikolu | PubMed | ChemPort |
7. Benavides DR, Bibb JA (2004). Rwol ta 'Cdk5 fl-abbuż tad-droga u l-plastiċità Ann NY Acad Sci 1025: 335-344. | Artikolu | PubMed | ISI | ChemPort |
8. Berglind W, Ara R, Fuchs R, Branham R, Whitfield T, Miller S. et al (2007). Infużjoni BDNF fil-kortiċi prefrontaljali medjali trażżan l-imġieba li qed tfittex il-kokaina. Eur J Neurosci 26: 757 – 766. Dimostrazzjoni li r-rilaxx transynaptic ta ’BDNF jista’ jtejjeb it-tfittxija tad-droga. | Artikolu | PubMed |
9. Berke JD, Hyman SE (2000). Dipendenza, dopamine, u l-mekkaniżmi molekulari tal-memorja. Neuron 25: 515-532. | Artikolu | PubMed | ISI | ChemPort |
10. Berridge K, Robinson T (1998). X'inhu r-rwol tad-dopamine fil-premju: l-impatt edoniku, it-tagħlim tal-premju, jew l-inċentiv salience? Brain Res Rev 28: 309–369. | Artikolu | PubMed | ISI | ChemPort |
11. Blanpied TA, Ehlers MD (2004). Mikroanatomija ta 'xewk dendritiku: prinċipji emerġenti ta' patoloġija sinaptika f'mard psikjatriku u newroloġiku. Psikjatrija Biol 55: 1121-1127. | Artikolu | PubMed | ISI |
12. Blumer J, Lanier SM (2003). Proteini aċċessorji għal sistemi ta 'sinjalar tal-proteini G: attivaturi ta' sinjalar tal-proteini G u proteini oħra li ma jirċievux l-influwenza li jinfluwenzaw l-istat ta 'attivazzjoni tal-proteini G. Riċetturi Kanali 9: 195–204. | Artikolu | PubMed | ISI | ChemPort |
13. Borgland SL, Taha SA, Sarti F, Fields HL, Bonci A (2006). Orexin A fil-VTA huwa kritiku għall-induzzjoni tal-plastiċità sinattika u s-sensibilizzazzjoni tal-imġieba għall-kokaina. Neuron 49: 589-601. | Artikolu | PubMed | ISI | ChemPort |
14. Boudreau AC, Wolf ME (2005). Is-sensitizzazzjoni komportamentali għall-kokaina hija assoċjata ma 'żieda fl-espressjoni tal-wiċċ tar-riċettur AMPA fin-nukleu accumbens. J Neurosci 25: 9144-9151. | Artikolu | PubMed | ISI | ChemPort |
15. Bowers MS, McFarland K, Lag RW, Peterson YK, Lapish CC, Gregory ML et al (2004). Attivatur tas-sinjalar tal-proteina G 3: gwardjan tas-sensitizzazzjoni tal-kokaina u t-tfittxija tad-droga. Neuron 42: 269-281. | Artikolu | PubMed | ISI | ChemPort |
16. Bramham CR, Messaoudi E (2005). Funzjoni BDNF fil-plastiċità sinattika għall-adulti: l-ipoteżi tal-konsolidazzjoni sinattika. Prog Neurobiol 76: 99–125. | Artikolu | PubMed | ISI | ChemPort |
17. Caille S, Parsons LH (2004). L-għoti ta 'eroina ġol-vina lilek innifsek inaqqas l-effluss tal-GABA fil-pallidum ventrali: an in vivo studju tal-mikrodijalisi fil-firien. Eur J Neurosci 20: 593-596. | Artikolu | PubMed | ISI |
18. Capriles N, Rodaros D, Sorge RE, Stewart J (2003). Rwol għall-kortiċi prefrontali fl-istabbiliment mill-ġdid ikkaġunat mill-istress u l-kokaina ta 'tfittxija tal-kokaina fil-firien. Psikofarmakoloġija (Berl) 168: 66-74. | Artikolu | PubMed | ChemPort |
19. Kardinal RN, Everitt BJ (2004). Mekkaniżmi newrali u psikoloġiċi sottostanti għat-tagħlim appetittiv: rabtiet mal-vizzju tad-droga. Curr Opin Neurobiol 14: 156–162. | Artikolu | PubMed | ISI | ChemPort |
20. Carlezon WA, Thome J, Olson VG, Lane-Ladd SB, Brodkin ES, Hiroi N et al (1998). Regolamentazzjoni tal-premju għall-kokaina mill-CREB. Xjenza 282: 2272-2274. | Artikolu | PubMed | ISI | ChemPort |
21. Centonze D, Siracusano A, Calabresi P, Bernardi G (2005). It-tneħħija tal-memorji patoġeniċi: newrobijoloġija tal-psikoterapija. Mol Neurobiol 32: 123-132. | Artikolu | PubMed | ISI | ChemPort |
22. Cha XY, Pierce RC, Kalivas PW, Mackler SA (1997). NAC-1, mRNA tal-moħħ tal-far, jiżdied fin-nukleu accumbens tliet ġimgħat wara l-amministrazzjoni kronika tal-kokaina. J Neurosci 17: 6864-6871. | PubMed | ISI | ChemPort |
23. Charlton ME, Sweetnam PM, Fitzgerald LW, Terwilliger RZ, Nestler EJ, Duman RS (1997). L-amministrazzjoni kronika ta 'l-etanol tirregola l-espressjoni ta' GABA_A riċettur ₁ u, ₅ subunitajiet fiż-żona tegmentali ventrali u l-hippocampus. J Neurochem 68: 121-127. | PubMed | ISI | ChemPort |
24. Chefer VI, Moron JA, Hope B, Rea W, Shippenberg TS (2000). L-attivazzjoni tar-riċettur Kappa-opioid tipprevjeni alterazzjonijiet fin-newrotrażmissjoni tad-dopamine mesokortikali li jseħħu waqt l-astinenza mill-kokaina. Newroxjenza 101: 619-627. | Artikolu | PubMed | ISI | ChemPort |
25. Childress AR, Mozley PD, McElgin W, Fitzgeral J, Reivich M, O'Brien CP (1999). Attivazzjoni limbika waqt ix-xenqa tal-kokaina kkaġunata mill-iswed. Am J Psikjatrija 156: 11–18. | PubMed | ISI | ChemPort |
26. Childress AR, Wang Z, Li Z, Erman R, Hole A, MacDouball M. et al (2007). Sottostrati tal-imħuħ għal effetti tax-xenqa tal-kokaina kkawżata minn CU ((GO!) U hija sinhibition (STOP) kif żvelat mit-tagħlim tal-klassifikatur tal-magni. Laqgħa Annwali tal-Kulleġġ dwar Problemi tad-Dipendenza mid-Droga, il-Belt ta 'Quebec (astratt)
27. Choi KH, Whisler K, Graham DL, Self DW (2006). Tnaqqis ikkawżat minn anti-sensus fin-nukleu accumbens proteina li tgħaqqad l-element ta 'rispons AMP ċikliku jnaqqas ir-rinfurzar tal-kokaina. Newroxjenza 137: 373-383. | Artikolu | PubMed | ISI | ChemPort |
28. Colby CR, Whisler K, Steffen C, Nestler EJ, Self DW (2003). Espressjoni żejda speċifika għat-tip ta ’ċellula strjatali ta’ DeltaFosB ittejjeb l-inċentiv għall-kokaina. J Newroxjenza 23: 2488-2493. | ISI | ChemPort |
29. Cornish J, Kalivas P (2000). It-trasmissjoni tal-glutamat fin-nukleu accumbens timmedja r-rikaduta fil-vizzju tal-kokaina. J Neurosci 20 (RC89): 81-85. | PubMed | ISI | ChemPort |
30. Cubells JF (2006). Topiramate għad-dipendenza fuq il-kokaina. Curr Psychiatry Rep 8: 130-131. | Artikolu | PubMed |
31. Dackis CA (2004). Avvanzi reċenti fil-farmakoterapija tad-dipendenza fuq il-kokaina. Curr Psychiatry Rep 6: 323-331. | Artikolu | PubMed |
32. Dackis CA, Kampman KM, Lynch KG, Pettinati HM, O'Brien CP (2005). Prova double-blind, ikkontrollata bi plaċebo ta 'modafinil għad-dipendenza fuq il-kokaina. Neuropsikofarmakoloġija 30: 205-211. | Artikolu | PubMed | ISI | ChemPort |
33. Davis WM, Smith SG (1974). Użu ta 'Naloxone biex telimina l-imġieba li tfittex l-opiate: ħtieġa għall-estinzjoni ta' rinfurzar ikkundizzjonat. Biol Psychiatry 9: 181–189. | PubMed | ISI | ChemPort |
34. Daws LC, Callaghan PD, Moron JA, Kahlig KM, Shippenberg TS, Javitch JA et al (2002). Il-kokaina żżid l-assorbiment tad-dopamine u l-espressjoni tal-wiċċ taċ-ċellula tat-trasportaturi tad-dopamine. Biochem Biophys Res Commun 290: 1545-1550. | Artikolu | PubMed | ISI | ChemPort |
35. Deutch AY, Roth RH (1990). Id-determinanti tal-attivazzjoni kkawżata mill-istress tas-sistema ta 'dopamine kortikali prefrontali. Prog Brain Res 85: 357-393. | PubMed |
36. Di Ciano P, Everitt BJ (2001). Effetti dissoċjabbli tal-antagoniżmu tar-riċetturi NMDA u AMPA / KA fin-nukleu accumbens qalba u qoxra fuq imġieba li tfittex il-kokaina. Neuropsikofarmakoloġija 25: 341-360. | Artikolu | PubMed | ISI | ChemPort |
37. Dong Y, Nasif FJ, Tsui JJ, Ju WY, Cooper DC, Hu XT et al (2005). Plastiċità kkawżata mill-kokaina tal-proprjetajiet tal-membrana intrinsika fin-newroni piramidali tal-kortiċi prefrontali: adattamenti fil-kurrenti tal-potassju. J Neurosci 25: 936-940. | Artikolu | PubMed | ISI | ChemPort |
38. Dunais JB, McGinty JF (1994). L-amministrazzjoni akuta u kronika tal-kokaina tbiddel b'mod differenti l-mRNAs tal-fattur ta 'traskrizzjoni ta' opjojdi strjatali u nukleari. Sinapsi 18: 35-45. | Artikolu | PubMed | ChemPort |
39. El-Ghundi M, O'Dowd BF, George SR (2007). Ħjiel dwar ir-rwol tad-dopamine fit-tagħlim u l-memorja. Rev Neurosci (fl-istampa).
40. Epstein DH, Preston KL, Stewart J, Shaham Y (2006). Lejn mudell ta 'rikaduta tad-droga: valutazzjoni tal-validità tal-proċedura ta' dħul mill-ġdid. Psikofarmakoloġija (Berl) 189: 1-16. | Artikolu | PubMed | ChemPort |
41. Everitt BJ, Robbins TW (2005). Sistemi newrali ta 'rinfurzar għall-vizzju tad-droga: minn azzjonijiet għal drawwiet għal ġegħil. Nat Neurosci 8: 1481 – 1489. L-ewwel artikulazzjoni ċara tat-transizzjoni minn glutamate prefrontal għal glutamate cortico-striatal bħala l-ivvizzjat jgħaddi minn rikaduta regolata għal rikaduta kompulsiva. | Artikolu | PubMed | ISI | ChemPort |
42. Filip M, Faron-Gorecka A, Kusmider M, Golda A, Frankowska M, Dziedzicka-Wasylewska M (2006). Alterazzjonijiet f'MDNA ta 'BDNF u trkB wara trattamenti tal-kokaina akuta jew sensitizzanti u rtirar. Brain Res 1071: 218-225. | Artikolu | PubMed | ISI | ChemPort |
43. Franklin TR, Acton PD, Maldjian JA, Grey JD, Croft JR, Dackis CA et al (2002). Tnaqqis fil-konċentrazzjoni tal-materja griża fil-kortiċi insulari, orbitofrontali, ċingulati u temporati ta 'pazjenti bil-kokaina. Biol Psychiatry 51: 134–142. | Artikolu | PubMed | ISI | ChemPort |
44. Fuchs RA, Branham RK, Ara RE (2006). Sottostrati newrali differenti jimmedjaw il-kokaina li tfittex wara l-astinenza vs taħriġ ta 'l-estinzjoni: rwol kritiku għad-dorsolaterali caudate-putamen. J Neurosci 26: 3584 – 3588. Dimostrazzjoni kritika li t-taħriġ ta 'l-estinzjoni jimponi ċirkwit aktar arrikkit fir-rikaduta għat-tfittxija tad-droga. | Artikolu | PubMed | ISI | ChemPort |
45. Garavan H, Pankiewicz J, Bloom A, Cho JK, Sperry L, Ross TJ et al (2000). Ix-xenqa tal-kokaina kkaġunata mill-cue: speċifiċità newroanatomika għal dawk li jużaw id-droga u stimuli tad-droga. Am J Psychiatry 157: 1789–1798. | Artikolu | PubMed | ISI | ChemPort |
46. Goldstein RA, Volkow ND (2002). Vizzju tad-droga u l-bażi newrobijoloġika sottostanti tagħha: evidenza newroimmaġinali għall-involviment tal-kortiċi frontali. Am J Psychiatry 159: 1642–1652. | Artikolu | PubMed | ISI |
47. Gonzales RA, Weiss F (1998). Soppressjoni ta 'mġieba msaħħa bl-etanol minn naltrexone b'attenwazzjoni taż-żieda kkaġunata mill-etanol fil-livelli ta' dialysate dopamine fin-nukleu accumbens J Newroxjenza 18: 10663-10671. | ISI | ChemPort |
48. Graham DI, Edwards S, Bachtell RK, DiLeone RJ, Rios M, Self DW (2007). Attività dinamika ta 'BDNF fin-nukleu accumbens bl-użu tal-kokaina żżid l-amministrazzjoni proprja u r-rikaduta. Nat Newroxjenza 10: 1029-1037. | Artikolu | ChemPort |
49. Grimm JW, Lu L, Hayashi T, Hope BT, Su TP, Shaham Y (2003). Żidiet dipendenti fuq il-ħin fil-livelli ta 'proteina tal-fattur newrotrofiku derivat mill-moħħ fis-sistema mesolimbika ta' dopamine wara l-irtirar mill-kokaina: implikazzjonijiet għall-inkubazzjoni tax-xenqa tal-kokaina. J Neurosci 23: 742-747. | PubMed | ISI | ChemPort |
50. Guillin O, Diaz J, Carroll P, Griffon N, Schwartz JC, Sokoloff P (2001). BDNF jikkontrolla l-espressjoni tar-riċettur tad-dopamine D3 u jqajjem sensitizzazzjoni fl-imġieba. Natura 411: 86-89. | Artikolu | PubMed | ISI | ChemPort |
51. Hart CL, Haney M, Vosburg SK, Rubin E, Foltin RW (2007). L-amministrazzjoni ta 'Cocaine affumikat hija mnaqqsa b'Modafinil. Neuropsychopharmacology (pubblikazzjoni online minn qabel, 13 Ġunju 2007).
52. Horger BA, Iyasere CA, Berhow MT, Messer CJ, Nestler EJ, Taylor JR (1999). Titjib tal-attività lokomotiva u premju kkundizzjonat għall-kokaina minn fattur newrotrofiku derivat mill-moħħ. J Neurosci 19: 4110-4122. | PubMed | ISI | ChemPort |
53. Hurd YL, Herkenham M (1993). Alterazzjonijiet molekulari fin-neostriatum tal-vizzju tal-kokaina umana. Sinapsi 13: 357–369. | Artikolu | PubMed | ISI | ChemPort |
54. Hyman SE, Malenka RC, Nestler EJ (2006). Mekkaniżmi newrali tal-vizzju: ir-rwol tat-tagħlim u l-memorja relatati mal-premju. Annu Rev Neurosci 29: 565-598. | Artikolu | PubMed | ISI | ChemPort |
55. Jay TM (2003). Dopamina: sottostrat potenzjali għall-plastiċità sinattika u l-mekkaniżmi tal-memorja. Prog Neurobiol 69: 375-390. | Artikolu | PubMed | ISI | ChemPort |
56. Jedynak JP, Uslaner JM, Esteban JA, Robinson TE (2007). Plastiċità strutturali kkaġunata mill-metamfetamina fl-istriatum dorsali. Eur J Neurosci 25: 847-853. | Artikolu | PubMed | ISI |
57. Jentsch K, Taylor J (1999). Impulsività li tirriżulta minn disfunzjoni frontostriatal fl-abbuż tad-droga: implikazzjonijiet għall-kontroll tal-imġieba minn stimoli relatati mal-premju. Psychopharmacol 146: 373-390. | Artikolu | ISI |
58. Jin SH, Blendy JA, Thomas SA (2005). Il-proteina ċiklika ta 'l-AMP li tgħaqqad l-element hija meħtieġa għal imġieba ta' trawwim normali ta 'l-omm. Newroxjenza 133: 647-655. | Artikolu | PubMed | ISI | ChemPort |
59. Jones S, Bonci A (2005). Plastiċità sinaptika u d-dipendenza fuq id-droga. Curr Opin Pharmacol 5: 20 – 25. Din ir-reviżjoni tiġbor fil-qosor l-irwol tal-VTA fit-transizzjoni bejn in-newroppliċità qasira u fit-tul. | Artikolu | PubMed | ISI | ChemPort |
60. Kalivas PW, Hu XT (2006). Inibizzjoni eċċitanti fil-vizzju psikostimulanti. Xejriet Neurosci 29: 610-616. | Artikolu | PubMed | ISI | ChemPort |
61. Kalivas PW, Volkow N, Seamans J (2005). Motivazzjoni mhux maniġġabbli fil-vizzju: patoloġija fit-trasmissjoni ta 'glutamate prefrontal-accumbens. Neuron 45: 647-650. | Artikolu | PubMed | ISI | ChemPort |
62. Kalivas PW, Volkow ND (2005). Il-bażi newrali tal-vizzju: patoloġija tal-motivazzjoni u l-għażla. Am J Psychiatry 162: 1403-1413. | Artikolu | PubMed | ISI |
63. Kampman KM, Pettinati H, Lynch KG, Dakis Ċ, Sparkman T, Weigley C et al (2004). Prova pilota ta 'topiramate għat-trattament tad-dipendenza fuq il-kokaina. L-Alkoħol tad-Droga Jiddependi 75: 233-240. | Artikolu | PubMed | ISI | ChemPort |
64. Kasai H, Matsuzaki M, Noguchi J, Yasumatsu N, Nakahara H (2003). Relazzjonijiet struttura-stabbiltà-funzjoni ta 'xewk dendritiċi. Trends Neurosci 26: 360–368. | Artikolu | PubMed | ISI | ChemPort |
65. Kelley AE (2004). Memorja u vizzju: ċirkwit newrali komuni u mekkaniżmi molekulari. Neuron 44: 161 – 179. Dikjarazzjoni ċara ħafna tal-koinċidenza bejn it-tagħlim motivat normali u l-iżvilupp tal-vizzju. | Artikolu | PubMed | ISI | ChemPort |
66. Kelz MB, Chen J, Carlezon Jr WA, Whisler K, Gilden L, Beckmann AM et al (1999). Espressjoni tal-fattur ta 'traskrizzjoni deltaFosB fil-moħħ tikkontrolla s-sensittività għall-kokaina. Natura 401: 272-276. | Artikolu | PubMed | ISI | ChemPort |
67. Kolb B, Pellis S, Robinson TE (2004). Plastiċità u funzjonijiet tal-kortiċi frontali orbitali. Brain Cogn 55: 104-115. | Artikolu | PubMed | ISI |
68. Kourrich S, Rothwell PE, Klug JR, Thomas MJ (2007). L-esperjenza tal-kokaina tikkontrolla l-plastiċità sinattika bidirezzjonali fin-nukleu accumbens. J Neurosci 27: 7921-7928. | Artikolu | PubMed | ISI | ChemPort |
69. LaLumiere R, Kalivas P (2006). Premju u drogi ta 'abbuż. Fi: Kesner R, Martinez J (eds). Neurobiology of Memory and Learning, 2nd edn. Press Akkademiku: New York. pp 459 – 483.
70. LaRowe S, Myrick H, Hedden S, Stroud Z, Mardikian P, Saladin M et al (2007). Ix - xewqa tal - kokaina titnaqqas b '. \ T N-acetylcysteine. Am J Psychiatry 164: 1115-1117. | Artikolu | PubMed |
71. Laviolette SR, van der Kooy D (2004). In-newrobijoloġija tal-vizzju tan-nikotina: tnaqqas id-distakk mill-molekuli għall-imġieba. Nat Rev Neurosci 5: 55-65. | Artikolu | PubMed | ISI | ChemPort |
72. Le Foll B, Diaz J, Sokoloff P (2005). Espożizzjoni waħda għall-kokaina żżid l-espressjoni tar-riċettur BDNF u D3: implikazzjonijiet għall-ikkundizzjonar tad-droga. Neuroreport 16: 175–178. | Artikolu | PubMed | ISI | ChemPort |
73. Lippman J, Dunaevsky A (2005). Morfoġenesi u plastiċità tas-sinsla dendritika. J Neurobiol 64: 47-57. | Artikolu | PubMed | ISI | ChemPort |
74. Lisman J (2003). L-azzjonijiet ta 'Actin fit-tkabbir tas-sinapsi kkawżat mill-LTP. Neuron 38: 361–362. | Artikolu | PubMed | ISI | ChemPort |
75. Lu L, Dempsey J, Liu SY, Bossert JM, Shaham Y (2004b). Infużjoni waħda ta 'fattur newrotrofiku derivat mill-moħħ fiż-żona tegmentali ventrali tikkaġuna potenzjar fit-tul tal-kokaina li tfittex wara l-irtirar. J Neurosci 24: 1604–1611. | Artikolu | PubMed | ISI | ChemPort |
76. Lu L, Grimm JW, Tama BT, Shaham Y (2004a). Inkubazzjoni tal-effetti tax-xenqa tal-kokaina wara l-irtirar: reviżjoni tad-dejta preklinika. Newrofarmoloġija 47 (Suppl 1): 214 – 226. Ħarsa ġenerali sabiħa ta 'l-importanza tan-newropastiċità li timxi' l quddiem waqt l-astinenzi u l-konsegwenzi ta 'l-imġiba tal-plastiċità progressiva. | Artikolu | PubMed | ISI | ChemPort |
77. Lu L, Grimm JW, Shaham Y, Hope BT (2003). Newroadattamenti molekulari fiż-żona accumbens u vegmentali tegmentali matul l-ewwel 90 jum ta 'astinenza furzata mill-għoti ta' kokaina lilek innifsek fil-firien. J Neurochem 85: 1604–1613. | Artikolu | PubMed | ISI | ChemPort |
78. Mackler SA, Korutla L, Cha XY, Koebbe MJ, Fournier KM, Bowers MS et al (2000). NAC-1 hija proteina POZ / BTB tal-moħħ li tista 'tipprevjeni sensitizzazzjoni kkawżata mill-kokaina fil-far. J Neurosci 20: 6210-6217. | PubMed | ISI | ChemPort |
79. Malcolm R, Swayngim K, Donovan JL, DeVane CL, Elkashef A, Chiang N et al (2006). Interazzjonijiet ta 'modafinil u kokaina. Am J Abbuż mill-Alkoħol fid-Droga 32: 577-587. | Artikolu | PubMed | ISI |
80. Mangiavacchi S, Wolf ME (2004). L-istimulazzjoni tar-riċettur ta 'dopamine D1 iżid ir-rata ta' inserzjoni tar-riċettur AMPA fuq il-wiċċ ta 'nukleu kkultivat accumbens newroni permezz ta' mogħdija dipendenti fuq proteina kinase A. J Neurochem 88: 1261-1271. | Artikolu | PubMed | ISI | ChemPort |
81. Mansvelder HD, McGehee DS (2000). Potenzjar fit-tul ta 'inputs ta' eċitazzjoni għal żoni ta 'premju tal-moħħ bin-nikotina. Neuron 27: 349-357. | Artikolu | PubMed | ISI | ChemPort |
82. Martin M, Chen BT, Hopf FW, Bowers MS, Bonci A (2006). L-awtoamministrazzjoni tal-kokaina tabolixxi b'mod selettiv LTD fil-qalba tan-nukleu accumbens. Nat Neurosci 9: 868-869. | Artikolu | PubMed | ISI | ChemPort |
83. Martinez D, Narendran R, Foltin RW, Slifstein M, Hwang DR, Broft A et al (2007). Ir-rilaxx ta 'dopamine kkaġunat mill-amfetamina huwa ċċatt immarkat fid-dipendenza tal-kokaina u tbassir tal-għażla li tamministra l-kokaina lilek innifsek. Am J Psychiatry 164: 622-629. | Artikolu | PubMed | ISI |
84. Matus A (2005). Tkabbir ta 'xewk dendritiku: storja kontinwa. Curr Opin Neurobiol 15: 67-72. | Artikolu | PubMed | ISI | ChemPort |
85. McBean GJ (2002). Assorbiment taċ-ċistina ċerebrali: rakkont ta 'żewġ trasportaturi. Trends Pharmacol Sci 23: 299-302. | Artikolu | PubMed | ISI | ChemPort |
86. McClung CA, Nestler EJ (2003). Regolamentazzjoni tal-espressjoni tal-ġeni u l-premju tal-kokaina minn CREB u DeltaFosB. Nat Neurosci 6: 1208–1215. | Artikolu | PubMed | ISI | ChemPort |
87. McFarland K, Davidge SB, Lapish CC, Kalivas PW (2004). Ċirkuwiti limbiċi u tal-muturi sottostanti għal dħul mill-ġdid ta 'mġieba li tfittex il-kokaina kkaġunata mis-saqajn. J Neurosci 24: 1551-1560. | Artikolu | PubMed | ISI | ChemPort |
88. McFarland K, Kalivas PW (2001). Iċ-ċirkwiti li jimmedjaw l-istabbiliment mill-ġdid ikkaġunat mill-kokaina ta 'mġieba li tfittex id-droga. J Neurosci 21: 8655-8663. | PubMed | ISI | ChemPort |
89. McFarland K, Lapish CC, Kalivas PW (2003). Ir-rilaxx ta 'glutamate ta' quddiem fil-qalba tan-nukleu accumbens jimmedja l-istabbiliment mill-ġdid ikkaġunat mill-kokaina ta 'mġieba li tfittex id-droga. J Neurosci 23: 3531-3537. | PubMed | ISI | ChemPort |
90. McGinty JF (2007). Ko-lokalizzazzjoni ta 'GABA ma' sustanzi newroattivi oħra fil-gangli bażali. Prog Brain Res 160: 273-284. | PubMed | ChemPort |
91. Meng Y, Zhang Y, Tregoubov V, Janus C, Cruz L, Jackson M. et al (2002). Morfoloġija anormali tas-sinsla tad-dahar u LTP imtejba fil-ġrieden knockout LIMK-1. Neuron 35: 121–133. | Artikolu | PubMed | ISI | ChemPort |
92. Moran MM, McFarland K, Melendez RI, Kalivas PW, Seamans JK (2005). L-iskambju taċ-ċistina / glutamat jirregola l-inibizzjoni presinaptika tar-riċettur tal-glutamat metabotropiku tat-trasmissjoni eċċitattiva u l-vulnerabbiltà għat-tfittxija tal-kokaina. J Neurosci 25: 6389-6393. | Artikolu | PubMed | ISI | ChemPort |
93. Moratalla R, Elibol B, Vallejo M, Graybiel AM (1996). Bidliet fil-livell tan-netwerk fl-espressjoni ta 'proteini fos-jun induċibbli fl-istriatum waqt trattament kroniku tal-kokaina u l-irtirar. Neuron 17: 147–156. | Artikolu | PubMed | ISI | ChemPort |
94. Myrick H, Anton R (2004). Avvanzi reċenti fil-farmakoterapija tal-alkoħoliżmu. Curr Psychiatry Rep 6: 332-338. | Artikolu | PubMed |
95. Nader K, van der Kooy D (1997). L-istat ta 'deprivazzjoni jaqleb is-sustrati newrobijoloġiċi li jimmedjaw il-premju ta' l-opiate fiż-żona tegmentali ventrali. J Neurosci 17: 383-390. | PubMed | ISI | ChemPort |
96. Nader MA, Czoty PW (2005). Immaġini tal-PET ta 'riċetturi ta' dopamine D2 f'mudelli ta 'xadini ta' abbuż mill-kokaina: predispożizzjoni ġenetika vs modulazzjoni ambjentali. Am J Psychiatry 162: 1473–1482. | Artikolu | PubMed | ISI |
97. Neisewander JL, Fuchs RA, Tran-Nguyen LT, Weber SM, Coffey GP, Joyce JN (2004). Żidiet fl-irbit tar-riċettur ta 'dopamine D3 fil-firien li jirċievu sfida tal-kokaina f'diversi punti ta' żmien wara l-amministrazzjoni tal-kokaina: implikazzjonijiet għall-imġieba li tfittex il-kokaina. Neuropsikofarmakoloġija 29: 1479–1487. | Artikolu | PubMed | ISI | ChemPort |
98. Nestler E (2001). Bażi molekulari ta 'plastiċità fit-tul vizzju sottostanti. Natura Rev 2: 119–128. | Artikolu | ISI | ChemPort |
99. Nestler EJ (2005). Hemm triq molekulari komuni għall-vizzju? Nat Neurosci 8: 1445 – 1449. Ħarsa ġenerali eċċellenti tal-plastiċità molekulari prodotta minn drogi dipendenti, b'enfasi fuq l-identifikazzjoni tal-plastiċità li tiġġeneralizza bejn id-drogi. | Artikolu | PubMed | ISI | ChemPort |
100. Nestler EJ, Barrot M, Self DW (2001). DeltaFosB: swiċċ molekulari sostnut għall-vizzju. Proc Natl Acad Sci USA 98: 11042-11046. | Artikolu | PubMed | ChemPort |
101. Nicola SM, Surmeier J, Malenka RC (2000). Modulazzjoni dopaminerġika ta 'eċitabilità newronali fl-istriatum u n-nukleu accumbens. Annu Rev Neurosci 23: 185-215. | Artikolu | PubMed | ISI | ChemPort |
102. Nogueira L, Kalivas PW, Lavin A (2006). Newroadattamenti fit-tul prodotti bl-irtirar minn trattament ripetut tal-kokaina: ir-rwol tar-riċetturi dopaminerġiċi fil-modulazzjoni tal-eċċitabilità kortikali. J Neurosci 26: 12308–12313. | Artikolu | PubMed | ISI | ChemPort |
103. Norrholm SD, Bibb JA, Nestler EJ, Ouimet CC, Taylor JR, Greengard P (2003). Il-proliferazzjoni tal-ispina dendritika kkaġunata mill-kokaina fin-nukleu accumbens tiddependi fuq l-attività tal-kinase-5 dipendenti fuq iċ-ċiklina. Newroxjenza 116: 19-22. | Artikolu | PubMed | ISI | ChemPort |
104. O'Brien CP (1975). Analiżi sperimentali ta 'fatturi ta' kondizzjonament fil-vizzju narkotiku uman. Pharmacol Rev 27: 533-543. | PubMed | ChemPort |
105. O'Brien CP (2003). Avvanzi fir-riċerka fil-fehim u t-trattament tal-vizzju. Em J Addict 12 (Suppl 2): ​​S36 – S47. | PubMed | ISI |
106. O'Brien CP (2005). Mediċini kontra t-tifrix għall-prevenzjoni ta 'rikaduta: klassi ġdida possibbli ta' mediċini psikoattivi. Am J Psikjatrija 162: 1423-1431. | Artikolu | PubMed | ISI |
107. O'Brien CP, Brady JP, Wells B (1977). Irtirar narkotiku kkundannat f'Jumans. Xjenza 195: 1000–1002. | Artikolu | PubMed | ChemPort |
108. O'Brien CP, Volkow N, Li TK (2006). X'hemm f'kelma? Dipendenza vs dipendenza fid-DSM-V. Am J Psychiatry 163: 764-765. | Artikolu | PubMed | ISI |
109. Pandey SC, Roy A, Zhang H, Xu T (2004). Tħassir parzjali tal-ġene tal-proteina li tgħaqqad l-element tar-rispons cAMP tippromwovi mġiba għax-xorb tal-alkoħol. J Neurosci 24: 5022-5030. | Artikolu | PubMed | ISI | ChemPort |
110. Peters J, Kalivas PW (2006). L-agonist tar-riċettur tal-glutamat metabotropiku tal-grupp II, LY379268, jinibixxi l-imġieba li tfittex kemm kokaina kif ukoll ikel fil-firien. Psikofarmakoloġija (Berl) 186: 143-149. | Artikolu | PubMed | ChemPort |
111. Pierce RC, Kalivas PW (1997). Mudell ta 'ċirkwiti ta' l-espressjoni ta 'sensitizzazzjoni fl-imġieba għal psikostimulanti simili għall-amfetamina. Brain ResRev 25: 192–216. | Artikolu | ChemPort |
112. Pierce RC, Kumaresan V (2006). Is-sistema mesolimbika ta 'dopamine: il-mogħdija komuni finali għall-effett li jsaħħaħ id-drogi ta' abbuż? Neurosci Biobehav Rev 30: 215-238. | Artikolu | PubMed | ISI | ChemPort |
113. Pu L, Liu QS, Poo MM (2006). Sensibilizzazzjoni sinattika dipendenti fuq BDNF fin-newroni dopamine midbrain wara l-irtirar tal-kokaina. Nat Neurosci 9: 605-607. | Artikolu | PubMed | ISI | ChemPort |
114. Rao A, Craig AM (2000). Sinjalar bejn iċ-ċitoskeletru ta 'l-actina u d-densità postsinaptika ta' l-ispina dendritika. Hippocampus 10: 527-541. | Artikolu | PubMed | ISI | ChemPort |
115. Richards DA, Mateos JM, Hugel S, de Paola V, Caroni P, Gahwiler BH et al (2005). Il-glutamat jinduċi l-formazzjoni mgħaġġla ta 'l-isporġenzi tar-ras tas-sinsla fil-kulturi tal-porzjon ta' l-ippokampal. Proc Natl Acad Sci USA 102: 6166-6171. | Artikolu | PubMed | ChemPort |
116. Rilling J, Gutman D, Zeh T, Pagnoni G, Berns G, Kilts C (2002). Bażi newrali għall-kooperazzjoni soċjali. Neuron 35: 395-405. | Artikolu | PubMed | ISI | ChemPort |
117. Robinson TE, Kolb B (1999). Il-morfina tbiddel l-istruttura tan-newroni fin-nukleu accumbens u fin-neokortiċi tal-firien. Sinapsi 33: 160–162. | Artikolu | PubMed | ISI | ChemPort |
118. Robinson TE, Kolb B (2004). Plastiċità strutturali assoċjata ma 'espożizzjoni għal drogi ta' abbuż. Newrofarmoloġija 47 (Suppl 1): 33 – 46. Ħarsa ġenerali eċċellenti tal-bidliet fid-densità tas-sinsla tad-dahar assoċjati ma 'l-użu kroniku ta' drogi dipendenti. | Artikolu | PubMed | ISI | ChemPort |
119. Schultz W (1998). Sinjal ta 'premju ta' tbassir ta 'newroni dopamine. Am J Physiol 80: 1-27. | ChemPort |
120. Schultz W (2004). Kodifikazzjoni newrali tat-termini bażiċi tal-premju tat-teorija tat-tagħlim tal-annimali, it-teorija tal-logħob, il-mikroekonomija u l-ekoloġija fl-imġieba. Curr Opin Neurobiol 14: 139–147. | Artikolu | PubMed | ISI | ChemPort |
121. Ara RE (2002). Sustrati newrali ta 'rikaduta kkundizzjonata għal imġieba li tfittex id-droga. Pharmacol Biochem Behav 71: 517-529. | Artikolu | PubMed | ISI | ChemPort |
122. Seiden LS, Sabol KE, Ricuarte GA (1993). Amfetamina: effetti fuq sistemi u mġieba tal-katekolamini. Annu Rev Pharmacol Toxicol 33: 639-677. | Artikolu | PubMed | ISI | ChemPort |
123. Sierra-Mercado Jr D, Corcoran KA, Lebron-Milad K, Quirk GJ (2006). L-inattivazzjoni tal-kortiċi prefrontali ventromedjali tnaqqas l-espressjoni ta 'biża' kkundizzjonata u tfixkel is-sejħa lura ta 'estinzjoni. Eur J Neurosci 24: 1751–1758. | Artikolu | PubMed | ISI |
124. Soosairajah J, Maiti S, Wiggan O, Sarmiere P, Moussi N, Sarcevic B et al (2005). L-interazzjoni bejn il-komponenti ta 'kumpless ġdid LIM kinase-slingshot phosphatase jirregola l-kofilin. EMBO J 24: 473-486. | Artikolu | PubMed | ISI | ChemPort |
125. Steward O, Worley PF (2001). Mekkaniżmu ċellulari għall-immirar ta 'mRNAs sintetizzati ġodda għal siti sinaptiċi fuq dendriti. Proc Natl Acad Sci USA 98: 7062-7068. | Artikolu | PubMed | ChemPort |
126. Sun W, Rebec GV (2005). Ir-rwol tal-kortiċi prefrontali bħal D1 u riċetturi bħal D2 f'imġieba li tfittex il-kokaina fil-firien. Psikofarmakoloġija (Berl) 177: 315-323. | Artikolu | PubMed | ChemPort |
127. Xemx X, Zhao Y, Wolf ME (2005). L-istimulazzjoni tar-riċettur Dopamine timmodula l-inserzjoni sinattika tar-riċettur AMPA fin-newroni tal-kortiċi prefrontali. J Neurosci 25: 7342-7351. | Artikolu | PubMed | ISI | ChemPort |
128. Sutton MA, Schmidt EF, Choi KH, Schad CA, Whisler K, Simmons D et al (2003). Regolazzjoni mill-ġdid ikkaġunata mill-estinzjoni fir-riċetturi ta 'AMPA tnaqqas l-imġiba li tfittex it-kokaina. Natura 421: 70 – 75. Studju ta ’avvanz li juri li l-estinzjoni hija proċess ta’ tagħlim attiv li jipproduċi bidliet fil-prefrontal għal accumbens trasmissjoni glutamatergic. | Artikolu | PubMed | ISI | ChemPort |
129. Szumlinski KK, Abernathy KE, Oleson EB, Klugmann M, Lominac KD, He DY et al (2006). L-isoformi ta 'Homer jirregolaw b'mod differenti n-newroplastiċità kkaġunata mill-kokaina. Neuropsikofarmakoloġija 31: 768-777. | Artikolu | PubMed | ISI | ChemPort |
130. Tang XC, McFarland K, Cagle S, Kalivas PW (2005). L-istabbiliment mill-ġdid ikkawżat mill-kokaina jirrikjedi stimulazzjoni endoġena tar-riċetturi mu-opioid fil-pallidum ventrali. J Neurosci 25: 4512-4520. | Artikolu | PubMed | ISI | ChemPort |
131. Toda S, Shen HW, Peters J, Cagle S, Kalivas PW (2006). Il-kokaina żżid iċ-ċikliżmu fl-aktin: effetti fil-mudell ta 'dħul mill-ġdid tat-tfittxija tad-droga J Neurosci 26: 1579 – 1587. Dokument li jiddeskrivi r-rwol ta 'żieda fiċ-ċikliżmu ta' l-aktin fir-regolazzjoni tat-trasmissjoni eċċitatorja fil-vizzju. | Artikolu | PubMed | ISI | ChemPort |
132. Todtenkopf MS, Parsegian A, Naydenov A, Neve RL, Konradi C, Carlezon Jr WA (2006). Premju tal-moħħ regolat mis-subunitajiet tar-riċettur AMPA fil-qoxra tan-nukleu accumbens. J Neurosci 26: 11665–11669. | Artikolu | PubMed | ISI | ChemPort |
133. Trantham H, Szumlinski K, McFarland K, Kalivas P, Lavin A (2002). Amministrazzjoni ripetuta tal-kokaina tbiddel il-proprjetajiet elettrofiżjoloġiċi tan-newroni kortikali prefrontali. Newroxjenza 113: 749. | Artikolu | PubMed | ISI | ChemPort |
134. Vocci F, Ling W (2005). Żvilupp tal-mediċini: suċċessi u sfidi. Pharmacol Ther 108: 94 – 108. Ħarsa ġenerali pendenti tal-istat attwali ta 'ħafna trattamenti potenzjali għall-vizzju. | Artikolu | PubMed | ISI | ChemPort |
135. Volkow ND, Fowler JS, Wang GJ, Swanson JM (2004). Dopamina fl-abbuż u d-dipendenza fuq id-droga: riżultati minn studji dwar l-immaġini u implikazzjonijiet tat-trattament. Psikjatrija Mol 9: 557 – 569. Dan l-artikolu jiddeskrivi t-tnaqqis notevoli fit-trasmissjoni ta ’dopamine fl-istrijatum li jakkumpanja l-vizzju għal varjetà ta’ drogi ta ’abbuż. | Artikolu | PubMed | ISI | ChemPort |
136. Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Thanos PP, Logan J, Gatley SJ et al (2002). Ir-riċetturi tal-moħħ DA D2 ibassru effetti rinfurzanti ta 'stimulanti fil-bnedmin: studju ta' replikazzjoni. Sinapsi 46: 79–82. | Artikolu | PubMed | ISI | ChemPort |
137. Volkow ND, Wang GJ, Ma Y, Fowler JS, Wong C, Ding YS et al (2005). Attivazzjoni ta 'kortiċi orbitali u medjali prefrontali minn methylphenidate f'suġġetti dipendenti fuq il-kokaina iżda mhux f'kontrolli: rilevanza għall-vizzju. J Neurosci 25: 3932-3939. | Artikolu | PubMed | ISI | ChemPort |
138. Volkow ND, Wang GJ, Telang F, Fowler JS, Logan J, Childress AR et al (2006). Ħjiel tal-kokaina u dopamine fl-istriatum dorsali: mekkaniżmu tax-xenqa fil-vizzju tal-kokaina. J Newroxjenza 26: 6583-6588. | Artikolu | ISI | ChemPort |
139. Volpicelli JR, Watson NT, King AC, Sherman CE, O'Brien CP (1995). Effett ta 'naltrexone fuq alkoħol "għoli" fl-alkoħoliċi. Am J Psikjatrija 152: 613-615. | PubMed | ISI | ChemPort |
140. Walters CL, Cleck JN, Kuo YC, Blendy JA (2005). Ir-riċettur Mu-opioid u l-attivazzjoni CREB huma meħtieġa għall-premju tan-nikotina. Neuron 46: 933-943. | Artikolu | PubMed | ISI | ChemPort |
141. Wilson SJ, Sayette MA, Fiez JA (2004). Tweġibiet ta 'quddiem għall-indikazzjonijiet tad-droga: analiżi newrokognittiva. Nat Neurosci 7: 211-214. | Artikolu | PubMed | ISI |
142. Wise RA (2004). Dopamina, tagħlim u motivazzjoni. Nat Neuro Rev 5: 483-494. | Artikolu | ChemPort |
143. Wolf ME, Sun X, Mangiavacchi S, Chao SZ (2004). Stimulanti psikomotriċi u plastiċità newronali. Newrofarmakoloġija 47 (Suppl 1): 61–79. | Artikolu | PubMed | ISI | ChemPort |
144. Xi ZX, Newman AH, Gilbert JG, Pak AC, Peng XQ, Ashby Jr CR et al (2006). L-antagonist ġdid tar-riċettur tad-dopamine D3 NGB 2904 jinibixxi l-effetti ta ’sodisfazzjon tal-kokaina u d-dħul mill-ġdid ikkaġunat mill-kokaina ta’ mġieba li tfittex id-droga fil-firien. Neuropsikofarmakoloġija 31: 1393-1405. | Artikolu | PubMed | ISI | ChemPort |
145. Xi ZX, Ramamoorthy S, Baker DA, Shen H, Samuvel DJ, Kalivas PW (2002). Modulazzjoni tar-riċettur metabotropiku tal-glutamat tal-grupp II li jagħmel sinjal permezz tal-kokaina kronika. J Pharmacol Exp Ther 303: 608-615. | Artikolu | PubMed | ISI | ChemPort |
146. Yao L, McFarland K, Fan P, Jiang Z, Inoue Y, Diamond I (2005). L-attivatur tas-sinjalar 3 tal-proteina G jirregola l-attivazzjoni ta 'opiate ta' sinjalazzjoni tal-proteina kinase A u rikaduta ta 'mġiba li tfittex l-eroina. Proc Natl Acad Sci USA 102: 8746–8751. | Artikolu | PubMed | ChemPort |
147. Zachariou V, Bolanos CA, Selley DE, Theobald D, MP Cassidy, Kelz MB et al (2006). Rwol essenzjali għal DeltaFosB fin-nukleu accumbens fl-azzjoni tal-morfina. Nat Newroxjenza 9: 205-211. | Artikolu | ISI | ChemPort |
148. Zhang XF, Hu XT, White FJ (1998). Plastiċità taċ-ċelloli sħaħ fl-irtirar tal-kokaina: kurrenti tas-sodju mnaqqsa fin-nukleu accumbens newroni. J Neurosci 18: 488-498. | PubMed | ISI | ChemPort |