Dipendenza: Tnaqqis fis-Sensittività tal-Premju u Sensittività akbar fl-Aspettattivi Jikkonspiraw biex Jegħlbu ċ-Ċirkwit tal-Kontroll tal-Moħħ (2010)

introduzzjoni

L-aħħar snin 25 ta 'riċerka dwar in-newroxjenza pproduċew evidenza li d-dipendenza hija marda tal-moħħ, li tipprovdi argument b'saħħtu biex jinżammu l-istess standards ta' kura medika lill-individwu dipendenti bħal dawk li huma komuni għal mard ieħor b'impatt pubbliku maġġuri, bħal dijabete. Tabilħaqq, ir-riċerka dwar id-dipendenza bdiet tikxef is-sekwenza ta ’avvenimenti u segwimenti li jibqgħu fit-tul li jistgħu jirriżultaw mill-abbuż persistenti ta’ sustanza dipendenti. Dawn l-istudji wrew kif l-użu ripetut tad-droga jista 'jimmira għal molekuli ewlenin u ċirkwiti tal-moħħ, u eventwalment ifixkel il-proċessi ta' ordni ogħla li huma l-bażi ta 'emozzjonijiet, konjizzjoni u mġiba. Aħna tgħallimna li d-dipendenza hija kkaratterizzata minn ċiklu ta 'disfunzjoni li qed jikber fil-moħħ. L-indeboliment tipikament jibda fiż-żoni evolventjonalment aktar primittivi tal-moħħ li jipproċessaw il-premju, u mbagħad jgħaddi għal oqsma oħra responsabbli għal funzjonijiet konjittivi aktar kumplessi. Għalhekk, minbarra l-premju, individwi vizzju jistgħu jesperjenzaw tfixkil serju fit-tagħlim (memorja, kondizzjonament, abituzzjoni), funzjoni eżekuttiva (impediment ta 'impuls, teħid ta' deċiżjonijiet, gratifikazzjoni mdewma), għarfien konoxxittiv (interoċezzjoni) u anke emozzjonali (burdata u reattività ta 'stress) funzjonijiet.

Niġbdu l-iktar mir-riżultati ta ’studji dwar l-immaġini tal-moħħ li użaw tomografija ta’ emissjoni ta ’positron (PET), aħna nintroduċu ċirkwiti tal-moħħ ewlenin li huma affettwati mill-abbuż kroniku tad-drogi u mbagħad nippreżentaw mudell koerenti, skond liema d-dipendenza toħroġ bħala r-riżultat nett ta ' ipproċessar ta ’informazzjoni żbilanċjat f’dawn iċ-ċirkwiti u fosthom. Fehim sħiħ ta 'dawn il-proċessi adattivi gradwali (newropastiċi) tal-moħħ, u tal-fatturi ta' vulnerabbiltà bijoloġika u ambjentali li jinfluwenzaw il-probabbiltà tagħhom, huwa kritiku għall-iżvilupp ta 'metodi ta' prevenzjoni u trattament aktar effettivi biex tiġġieled id-dipendenza.

Tifqigħ ta 'dopamina għoli, imma qasir, huma meħtieġa għall-vizzju

Il-vizzju huwa, l-ewwel u qabel kollox, marda tas-sistema tal-premju tal-moħħ. Din is-sistema tuża n-newrotrasmettitur dopamine (DA) bħala l-munita ewlenija tagħha biex tgħaddi l-informazzjoni. Brain DA għandu rwol ewlieni fl-ipproċessar ta 'informazzjoni dwar is-saħħija [1, 2], li hija fil-qalba tal-kapaċità tagħha li tirregola jew tinfluwenza l-premju [3, 4], l-aspettattiva tal-premju [5], motivazzjoni, emozzjonijiet, u s-sentimenti ta 'pjaċir. Ir-rilaxx temporanju ta 'DA fl-istriatum ventrali tal-moħħ huwa avveniment meħtieġ, għalkemm mhux suffiċjenti, fil-proċessi kumplessi li jnisslu s-sensazzjoni ta' premju: iż-żieda fid-DA tidher li hija relatata b'mod pożittiv ma 'l-intensità ta' "għoli" li jesperjenzaw is-suġġetti. It-tweġibiet ikkundizzjonati jinstabu biss meta DA jiġi ripetutament meħlus bħala dawn il-mewġiet qawwija, temporanji, bi tweġiba għal drogi jew indikazzjonijiet assoċjati mad-droga.

Interessanti, direttament jew indirettament, id-drogi kollha dipendenti jaħdmu billi jikkawżaw żidiet esaġerati imma temporanji fid-DA ekstraċellulari f’reġjun ewlieni tas-sistema tal-premju (limbic) [6, 7], speċifikament, fin-nukleu accumbens (Nac) li jinsab fl-istriatum ventrali. Tali żidiet DA jixbħu, u f'xi każijiet jaqbżu bil-kbir, iż-żidiet fiżjoloġiċi kkawżati minn stimuli pjaċevoli b'mod naturali (ġeneralment imsejħa rinforzaturi jew benefiċċji naturali). Kif kien mistenni, studji dwar l-immaġini tal-moħħ tal-bniedem li jużaw tomografija ta ’l-emissjoni ta’ positron (PET), urew b’mod ċar li ż-żidiet tad-DA indotti minn klassijiet differenti ta ’drogi (eż. stimulanti (Fig. 1A), [8, 9], nikotina [10], u l-alkoħol [11]) fl-istriatum ventrali, huma marbuta ma 'l-esperjenza suġġettiva ta' ewforija (jew għolja) matul intossikazzjoni [12, 13, 14]. Peress li l-istudji dwar il-PET jistgħu jsiru f’individwi tal-bniedem imqajjmin huwa possibli wkoll li titfassal ir-relazzjoni bejn ir-rapporti suġġettivi ta ’l-effetti tad-droga u l-bidliet relattivi fil-livelli tad-DA. Il-biċċa l-kbira tal-istudji rrapportaw li dawk li juru l-akbar żidiet ta 'DA wara esponimenti għal drogi [amfetamina, nikotina, alkoħol, metilfenidat (MPH)] jirrapportaw ukoll l-ogħla jew l-ewforija l-aktar intensa (Fig. 1B).

Studji fuq l-annimali u fuq il-bniedem urew li l-veloċità li biha droga tidħol, taġixxi fuq, u tħalli l-moħħ (jiġifieri profil farmakokinetiku tiegħu) għandu rwol fundamentali fid-determinazzjoni ta ’l-effetti ta’ rinfurzar tiegħu. Tabilħaqq, kull droga ta ’abbuż li l-farmakokinetika tal-moħħ tagħha ġiet imkejla bil-PET (kokaina, MPH, metamfetamia, u nikotina) turi l-istess profil meta l-amministrazzjoni tkun ġol-vini, \ t jiġifieri, l-ogħla livelli fil-moħħ tal-bniedem jintlaħqu fi ħdan 10 min (Fig. 2A) u din l-assorbiment mgħaġġel huwa assoċjat ma ’l-“ għoli ”(Fig. 2B). Abbażi ta 'din l-assoċjazzjoni, isegwi li l-iżgurar li droga vizzju tidħol fil-moħħ bil-mod kemm jista' jkun għandu jkun mod effettiv biex jitnaqqas il-potenzjal ta 'rinfurzar tagħha, u b'hekk ir-responsabbiltà għall-abbuż tagħha. Aħna iddisinajna esperiment biex tittestja preċiżament din l-ipoteżi bil-mediċina stimulanti MPH, li, bħall-kokaina, iżżid id-DA billi tnaqqas ir-ritmu tat-trasport tagħha lura fin-newron presinaptiku (jiġifieri billi timblokka t-trasportaturi DA), u b'hekk tkabbar is-sinjal DA. Tabilħaqq, sibna li, filwaqt li l-għoti ġol-vini ta ’MPH huwa spiss ewforiġeniku, mogħti mill-ħalq MPH, li jżid ukoll id-DA fl-istriatum [15], imma b’farmokokinetiċi aktar baxxi minn 6- sa 12-fold, mhijiex tipikament meqjusa bħala li tirrinforza [16, 17]. Għalhekk, il-falliment ta 'MPH orali - jew amfetamina [18] għal dik il-kwistjoni - li jinduċi livell għoli x'aktarx ir-riflessjoni tal-adozzjoni bil-mod tagħhom fil-moħħ [19]. Għalhekk, huwa raġonevoli li tiġi proposta l-eżistenza ta 'korrelazzjoni mill-qrib bejn ir-rata li biha droga ta' abbuż tidħol fil-moħħ, li tiddetermina l-veloċità li biha d-DA tiżdied fl-istriatum ventrali, u l-effetti rinfurzati tagħha [20, 21, 22]. Fi kliem ieħor, sabiex droga teżerċita effetti rinfurzati għandha żżid id-DA f'daqqa. Għaliex dan għandu jkun hekk?

Abbażi tal-kobor u t-tul tal-isparar newronali, is-sinjalar DA jista 'jieħu waħda miż-żewġ forom bażiċi: fażika jew tonika. Is-sinjalar fażiku huwa kkaratterizzat minn sparar ta 'amplitudni għolja u ta' fqigħ qasir, filwaqt li s-sinjalar toniku għandu tip ta 'amplitudni baxxa u kors ta' ħin iktar fit-tul jew sostnut. Id-distinzjoni hija importanti għaliex jirriżulta li s-sinjalar fażiku tad-DA huwa neċessarju għal drogi ta 'abbuż li jinduċu "risponsi kkundizzjonati", li hija waħda mill-inizjali ta' newro-addattamenti li jsegwu l-espożizzjoni għal stimoli rinfurzati (inkluża droga). Wieħed mill-aspetti li jiddistingwu li jgħaqqad is-sinjalar fażiku mal-kondizzjonament huwa l-involviment ta ’D2R u glutamate n-methyl-driċetturi ta ’l-aċidu aspartiku (NMDA) [23]. Min-naħa l-oħra, is-sinjalar tad-DA toniku għandu rwol fil-modulazzjoni tal-memorja li taħdem u proċessi eżekuttivi oħra. Uħud mill-karatteristiċi li jiddistingwu dan il-mod ta 'sinjalar mit-tip fażiku huma li jopera l-aktar permezz ta' riċetturi DA b'affinità aktar baxxa (riċetturi DA D1). Madankollu, u minkejja l-mekkaniżmi differenti involuti, espożizzjoni fit-tul tad-droga (u bidliet fis-sinjalar tad-DA toniku permezz ta 'dawn ir-riċetturi) ġiet implikata wkoll fil-bidliet newropastiċi li fl-aħħar jirriżultaw f'kondizzjonament [25] permezz tal-modifika tan-NMDA u tar-riċetturi tal-glutamat tal-alpha-amino-3-hydroxyl-5-methyl-4-isoxazone-propionate (AMPA) [24].

L-evidenza tindika li ż-żidiet f'daqqa kkaġunati mid-droga fl-isparar tad-DA taċ-ċellula DA fażika. Dan jgħin biex jispjega għalfejn l-użu kroniku ta 'sustanza dipendenti jista' jwassal għal tweġibiet qawwija u kkundizzjonati bħal dawn għall-mediċina nnifisha, l-aspettattiva tagħha, u ħafna informazzjoni (nies, affarijiet u postijiet) assoċjati mal-użu tagħha. Madankollu, filwaqt li l-effetti akuti ta ’rinfurzar ta’ drogi ta ’abbuż li jiddependu fuq tali żidiet mgħaġġla ta’ DA x'aktarx “neċessarji” għall-iżvilupp ta ’dipendenza, huma b’mod ċar“ suffiċjenti. ”L-espożizzjoni ripetuta tad-droga tikkawża bidliet fil-funzjoni tal-moħħ tad-DA li jieħdu ż-żmien biex jiżviluppaw minħabba li jirriżultaw minn neuroadaptations sekondarji f’sistemi oħra ta ’newrotrasmettitur (eż glutamat [26] u forsi wkoll γ-aminobutyiric acid (GABA)) li, eventwalment, jaffettwaw ċirkwiti tal-moħħ addizzjonali modulati minn DA. Dawn iċ-ċirkwiti huma l-fokus tas-sezzjonijiet li jmiss.

L-abbuż kroniku tad-droga jnaqqas ir-regolaturi tar-riċetturi tad-dopamine u l-produzzjoni tad-dopamine: L-'għoli 'huwa ċatt

Il-fatt li l-użu tad-droga jrid isir kroniku qabel ma l-vizzju jidħol fis-seħħ huwa indikazzjoni ċara li l-marda hija bbażata, f'individwi vulnerabbli, fuq perturbazzjonijiet ripetuti tas-sistema ta 'kumpens. Dawn it-tfixkil eventwalment jistgħu jwasslu għal newro-adattamenti f'ħafna ċirkuwiti oħra (motivazzjoni / sewqan, kontroll inibitorju / funzjoni eżekuttiva, u memorja / kondizzjonament) li huma wkoll modulati minn DA [27]. Fost in-newro-adattamenti li ġew irrappurtati b'mod konsistenti f'suġġetti tal-vizzju hemm it-tnaqqis sinifikanti fil-livelli tar-riċetturi D2R (affinità għolja) u fl-ammont ta 'DA rilaxxat minn ċelloli DA [28] (Fig. 3). Importanti li dawn id-defiċits huma assoċjati ma 'attività metabolika reġjonali iktar baxxa f'żoni tal-kortiċi prefrontalali (PFC) li huma kritiċi għall-prestazzjoni eżekuttiva xierqa (jiġifieri gyrus cingulate ta 'quddiem (CG) u kortiċi orbitofrontal (OFC)) (Fig. 4A). Din l-osservazzjoni wasslilna ngħidu li dan jista 'jkun wieħed mill-mekkaniżmi li jgħaqqdu t-tfixkil ikkaġunat mid-droga fis-sinjalar DA mal-amministrazzjoni kompulsiva tad-droga u n-nuqqas ta' kontroll fuq il-konsum tad-droga li jikkaratterizza d-dipendenza [29]. Ukoll, l-istat ipodopaminerġiku li jirriżulta jispjega s-sensittività mnaqqsa ta 'individwu vizzju għal benefiċċji naturali (eż. Ikel, sess, eċċ) u l-perpetwazzjoni tal-użu tad-droga bħala mezz biex tikkumpensa temporanjament għal dan id-defiċit [30]. Korollarju importanti ta 'dan l-għarfien huwa li l-indirizzar ta' dawn id-defiċits (billi jiżdiedu l-livelli D2R striatali u jiżdied ir-rilaxx tad-DA f'reġjuni ta 'l-istriatum u prefrontali) jista' joffri strateġija klinika biex ittejjeb l-impatt tad-dipendenza [31]. Hemm xi evidenza li t-treġġigħ lura ta ’l-istat ipodopaminerġiku jista’ jkollu impatt pożittiv fuq l-imġiba relatata ma ’l-abbuż mis-sustanzi? It-tweġiba hija iva. L-istudji tagħna juru li billi nfurzaw il-produzzjoni żejda ta ’D2R, fil-fond fis-sistema ta’ premjazzjoni ta ’firien li għandhom l-esperjenza tal-kokaina jew l-alkoħol, nistgħu nnaqqsu b’mod sinifikanti l-amministrazzjoni tagħhom stess tal-kokaina [31] jew alkoħol [32], rispettivament. Barra minn hekk, f'annimali gerriema, kif ukoll fi dawk li jabbużaw il-metamfetamia umana [33], livell striatali mnaqqas ta ’D2R huwa assoċjat ukoll ma’ impulsività, u f’annimali gerriema jbassar xejriet kompulsivi ta ’amministrazzjoni mill-mediċina stess (ara hawn taħt).

Studji dwar l-immaġini wrew ukoll li, fil-bnedmin, id-dipendenza hija assoċjata ma ’tnaqqis fir-rilaxx tad-DA fl-istriatum ventrali u f’reġjuni oħra ta’ l-istriatum, u f’risponsi pjaċevoli pjaċevoli għall-mediċina f’dawk li jużaw id-droga attivi u ditossifikati (Fig. 5) [34]. Din kienet sejba mhux mistennija peress li kienet ipoteżata li d-dipendenza tirrifletti sensittività mtejba għar-risponsi ppremjati (u għalhekk għar-reazzjonijiet dopaminerġiċi) għad-drogi. Fi dawk li jabbużaw mid-droga, tnaqqis fir-rilaxx tad-DA jista ’jirrifletti jew newrofiżjoloġija mfixkla fiċ-ċirkwit tal-premju (jiġifieri fin-newroni DA li jirrilaxxaw DA fl-istriatum) jew, alternattivament, regolazzjoni ta 'rispons imfixkla taċ-ċirkwit tal-premju permezz ta' passaġġi prefrontali (kontroll eżekuttiv) jew amygdalar (emozzjonali) (prefrontal-striatal, amygdalarstriatal glutamatergic pathways). Peress li disfunzjoni purament dopaminerġika fl-istriatum, kif tidher fl-abuser kroniku tad-droga, tonqos milli tqis il-karatteristiċi li jikkaratterizzaw imgieba dipendenti, bħall-impulsività, il-cravings, u r-rikaduta kkawżata minn ħjiel tad-droga, huwa probabbli ħafna li r-reġjuni prefrontali (bħal ukoll l-amygdala) huma involuti wkoll hawnhekk, għax it-tfixkil tagħhom ikun jippermetti jew għall-inqas jinfluwenza dawn il-karatteristiċi ta ’mġiba.

Livelli baxxi ta 'riċettur ta' dopamine (DR2) ifixklu l-kontroll ta 'impulsività mill-kortiċi prefrontal

Ġie ipoteżat li l-kontroll indebolit fuq imġiba kompulsiva li tieħu d-drogi li tikkaratterizza d-dipendenza jista 'jkun parzjalment dovut għal disfunzjonijiet speċifiċi f'reġjuni frontali tal-moħħ [35]. Issa hemm ammont sinifikanti ta 'evidenza li tappoġġja dan il-kunċett, billi tibda minn studji fuq l-annimali li jesploraw il-konnessjoni bejn D2R u l-kontroll ta' l-imġieba. Esperimenti bil-firien juru biċ-ċar korrelazzjoni bejn D2R baxx u impulsività [36], u bejn impulsività u amministrazzjoni tad-droga stess [37]. Imma x'inhi l-konnessjoni? Kif issemma qabel, f'abbużanti tad-droga, D2R striatali aktar baxx jikkorrelata b'mod sinifikanti ma 'metaboliżmu aktar baxx tal-glukożju fil-moħħ f'reġjuni ewlenin tal-PFC, bħall-OFC (involut fl-attribuzzjoni ta' saljenza u li l-interruzzjoni tiegħu tirriżulta f'imġiba kompulsiva) u f'CG (involut fil-kontroll inibitorju) u monitoraġġ tal-iżbalji u li l-interruzzjoni tagħhom tirriżulta f'impulsività) (Fig. 4B) [38, 39]. Barra minn hekk, fi studju li wettaqna f'individwi (medja SD ± età, 24 ± 3 snin) storja familjari ta 'alkoħoliżmu, imma li ma kinux alkoħoliċi nfushom, aħna kixfu wkoll assoċjazzjoni sinifikanti bejn D2R striatali u metaboliżmu f'reġjuni frontali (CG) , OFC, u PFC dorsolaterali) u wkoll fl-insula ta ’quddiem (involut fl-interoċezzjoni, l-awto-kuxjenza, u l-effetti tax-xenqa tad-droga) [40] (Fig. 6). Interessanti, dawn l-individwi kellhom D2R striatali ogħla minn kontrolli mqabbla mingħajr storja familjari ta 'alkoħoliżmu, għalkemm ma kinux ivarjaw fil-metaboliżmu ta' quddiem. Ukoll, fil-kontrolli, D2R striatali ma kkorrelatax mal-metaboliżmu ta 'quddiem. Dan wassalna biex nispekulaw li l-ogħla minn D2R striatali ogħla min-normal f'suġġetti b'riskju ġenetiku għoli għall-alkoħoliżmu jipproteġihom mill-alkoħoliżmu parzjalment billi jsaħħaħ l-attività f'reġjuni prefrontali. Meta kkombinat, din id-dejta tissuġġerixxi li livelli għolja ta 'D2R fl-istriatum jistgħu jipproteġu kontra l-abbuż u l-vizzju tad-droga billi jżommu l-karatteristiċi ta' impulsività taħt kontroll, jiġifieri, billi tirregola ċ - ċirkwiti involuti fl - inibizzjoni tar - rispons ta 'l - imġiba u fil - kontroll ta' l - emozzjonijiet.

Bl-istess mod, aħna hypothesized li r-reġjuni prefrontali huma wkoll involuti fit-tnaqqis tar-rilaxx (u rinfurzar) striatali tad-DA osservat f'suġġetti dipendenti minħabba li jirregolaw l-isparar taċ-ċelluli DA f'nofs il-moħħ u r-rilaxx tad-DA fi striatum. Biex tiġi ttestjata din l-ipoteżi aħna vvalutajna r-relazzjoni bejn il-metaboliżmu fil-linja bażi fil-PFC u ż-żidiet fid-DA striatali kkaġunata mill-għoti ġol-vini ta 'MPH fil-kontrolli u fl-alkoħoliċi ditossifikati. B'konsistenza ma 'l-ipoteżi, fl-alkoħoliċi aħna ma rnexxilniex niskopru l-assoċjazzjoni normali bejn il-metaboliżmu tal-linja bażi prefrontali u r-rilaxx tad-DA fi striatum, u nissuġġerixxu li t-tnaqqis immarkat fir-rilaxx tad-DA fl-istriatum li deher fl-alkoħoliċi jirrifletti parzjalment ir-regolazzjoni mhux xierqa ta' l-attività tal-moħħ minn reġjuni tal-moħħ prefrontal [34].

Għalhekk, sibna assoċjazzjoni bejn l-attività tal-linja bażi mnaqqsa fil-PFC u D2R striatali mnaqqsa f'suġġetti li huma dipendenti fuq il-mediċina, u bejn l-attività tal-linja bażi tal-PFC u r-rilaxx tad-DA f'kontrolli li mhumiex preżenti f'individwi dipendenti fuqhom. Dawn l-assoċjazzjonijiet jixhdu l-konnessjonijiet b'saħħithom bejn in-newro-addattamenti fil-passaġġi tal-PFC u disfunzjonijiet 'l isfel fis-sistema ta' premju u ta 'motivazzjoni tad-DA, aktarx minħabba l-influwenza tal-PFC fuq l-impulsività u l-kompulsività. Madankollu, dawn jonqsu milli jammontaw għal fenomeni ta 'mġiba addizzjonali, bħall-effetti ta' cues assoċjati mad-droga fil-bidu tal-effetti tax-xenqa, li preżumibbilment jimplikaw ċirkwiti tal-memorja u tat-tagħlim.

Memorji kkundizzjonati u imġieba sterjotipiċi jissostitwixxu l- "għoli" bħala l-mutur

Stimulazzjoni eċċessiva taċ-ċelloli DA fl-istriatum ventrali eventwalment tistabbilixxi konnessjonijiet funzjonali ġodda fil-moħħ bejn l-att li jissodisfa l-impuls, u l-avvenimenti tas-sitwazzjoni madwaru (eż. Ambjent, rutina tal-preparazzjoni tal-mediċina, eċċ.), Li tistabbilixxi regoli ġodda , assoċjazzjonijiet mgħallma b'saħħithom li jistgħu jikkawżaw imġiba Fl-aħħar mill-aħħar, is-sempliċi memorja jew antiċipazzjoni tal-mediċina jistgħu jikkawżaw l-imgieba impulsivi li jikkaratterizzaw individwi dipendenti fuqhom. Bl-użu ripetut tad-droga, l-isparar taċ-ċelloli DA fl-istriatum jibda jbiddel in-newrokimika sottostanti għat-tagħlim assoċjat. Dan jiffaċilita l-konsolidazzjoni ta 'traċċi ta' memorja maladattivi konnessi mal-mediċina, li tgħin biex tispjega l-abbiltà ta 'kull xorta ta' stimoli assoċjati mad-droga (fl-aspettattiva mgħallma li tirċievi l-premju tad-droga meta espost għal dawn l-istimoli) [41] biex iqanqal l-isparar taċ-ċelloli DA. U minħabba r-rwol tad-DA fil-motivazzjoni, dawn iż-żidiet tad-DA jikkawżaw l-ispinta ta 'motivazzjoni meħtieġa biex tiżgura l-premju [42]. Tabilħaqq, meta l-firien huma esposti ripetutament għal stimolu newtrali li huwa mqabbad mal-mediċina (ikkundizzjonata), jista 'joħloq żidiet tad-DA u jerġa' jdaħħal l-amministrazzjoni tiegħu stess tad-droga [43]. Tweġibiet ikkundizzjonati bħal dawn huma klinikament relevanti f'disturbi fl-użu ta 'sustanzi minħabba li huma responsabbli għall-probabbiltà għolja ta' persuna dipendenti fuq ir-rikaduta anke wara perjodi twal ta 'ditossifikazzjoni. Issa, it-tekniki ta ’l-immaġini tal-moħħ jippermettulna nivverifikaw jekk l-esponiment tal-bnedmin għal ħjiel assoċjati mad-droga jistax jikkawża effetti tax-xenqa tad-droga hekk kif muri fl-annimali tal-laboratorju.

Bl-użu ripetut tad-droga, l-isparar taċ-ċelloli DA fl-istriatum jibda jbiddel in-newrokimika sottostanti għat-tagħlim assoċjat. Dan jiffaċilita l-konsolidazzjoni ta 'traċċi ta' memorja maladattivi konnessi mal-mediċina, li tgħin biex tispjega l-abbiltà ta 'kull xorta ta' stimoli assoċjati mad-droga (fl-aspettattiva mgħallma li tirċievi l-premju tad-droga meta espost għal dawn l-istimoli) [41] biex iqanqal l-isparar taċ-ċelloli DA. U minħabba r-rwol tad-DA fil-motivazzjoni, dawn iż-żidiet tad-DA jikkawżaw l-ispinta ta 'motivazzjoni meħtieġa biex tiżgura l-premju [42]. Tabilħaqq, meta l-firien huma esposti ripetutament għal stimolu newtrali li huwa mqabbad mal-mediċina (ikkundizzjonata), jista 'joħloq żidiet tad-DA u jerġa' jdaħħal l-amministrazzjoni tiegħu stess tad-droga [43]. Tweġibiet ikkundizzjonati bħal dawn huma klinikament relevanti f'disturbi fl-użu ta 'sustanzi minħabba li huma responsabbli għall-probabbiltà għolja ta' persuna dipendenti fuq ir-rikaduta anke wara perjodi twal ta 'ditossifikazzjoni. Issa, it-tekniki ta ’l-immaġini tal-moħħ jippermettulna nivverifikaw jekk l-esponiment tal-bnedmin għal ħjiel assoċjati mad-droga jistax jikkawża effetti tax-xenqa tad-droga hekk kif muri fl-annimali tal-laboratorju.

Din il-mistoqsija ġiet investigata f'abbużanti attivi tal-kokaina. Bl-użu tal-PET u [¹¹C] raclopride, żewġ studji indipendenti wrew li l-esponiment għal vidjow tal-kokaina-cues (ta 'suġġetti li jpejpu kokaina) imma mhux għal vidjo newtrali (ta' xeni ta 'natura) żied id-DA striatali f'suġġetti umani dipendenti fuq il-kokaina (Fig. 7) u li ż-żidiet tad-DA kienu assoċjati ma 'rapporti suġġettivi ta' effetti tax-xenqa tad-droga [44, 45]. Iktar ma jkunu għoljin iż-żidiet tad-DA ikkawżati mill-espożizzjoni għall-vidjo tal-kokaina-cues, iktar tkun intensa l-effetti tax-xenqa tad-droga. Barra minn hekk, il-kobor taż-żidiet tad-DA kien ukoll ikkorrelat ma 'punteġġi ta' severità tal-vizzju, li enfasizzaw ir-relevanza tar-risponsi kkundizzjonati fis-sindromu kliniku tal-vizzju.

Huwa importanti li nenfasizzaw, madankollu, li minkejja l-qawwa preżunta ta 'dawn l-assoċjazzjonijiet maladattivi, aħna reċentement ġabru evidenza ġdida li tissuġġerixxi li dawk li jabbużaw mill-kokaina jżommu xi ħila biex jinibixxu l-effetti tax-xenqa b'mod skop. Għalhekk, strateġiji biex tissaħħaħ ir-regolazzjoni fronto-striatali jistgħu joffru benefiċċji terapewtiċi potenzjali [46].

Poġġi dan kollu flimkien

Uħud mill-aktar karatteristiċi perikolużi tad-dipendenza fuq id-droga huma l-effetti tax-xenqa kbira biex jittieħdu d-drogi li jistgħu jerġgħu joħorġu anke wara s-snin ta 'astinenza, u l-abilità kompromessa serjament ta' individwi dipendenti fuq l-inibizzjoni li jfittxu d-drogi ladarba l-effetti tax-xenqa jispiċċaw minkejja konsegwenzi negattivi magħrufa sew.

Aħna pproponejna mudell ta ’vizzju [47] li tispjega n-natura multidimensjonali ta 'din il-marda billi tipproponi netwerk ta' erba 'ċirkwiti interrelatati, li l-produzzjoni dys-funzjonali magħquda tagħhom tista' tispjega ħafna mill-karatteristiċi ta 'mġiba sterjotipiċi tad-dipendenza: (a) jippremjaw, inklużi diversi nuklei fil-ganglia bażali, speċjalment il- ventral striatum, li n-Nac tiegħu jirċievi input miż-żona ventrali tegmental u jibgħat l-informazzjoni lill-ventral pallidum (VP); (b) motivazzjoni / sewqan, li tinsab fl-OFC, kortiċi subkallosali, striatum dorsali u kortiċi tal-mutur; (c) il-memorja u t-tagħlim, li jinsabu fl-amygdala u fil-hippocampus; u (d) l-ippjanar u l-kontroll, li jinsabu fil-kortiċi ta 'quddiem dorsolaterali, CG ta' quddiem u kortiċi ta 'quddiem inferjuri. Dawn l-erba 'ċirkwiti jirċievu innervazzjonijiet diretti minn newroni DA iżda huma wkoll konnessi ma' xulxin permezz ta 'projezzjonijiet diretti jew indiretti (l-aktar glutamatergiċi).

L-erba 'ċirkwiti f'dan il-mudell jaħdmu flimkien u l-operazzjonijiet tagħhom jinbidlu bl-esperjenza. Kull wieħed minnhom huwa marbut ma 'kunċett importanti, rispettivament: saliency (premju), stat intern (motivazzjoni / sewqan), assoċjazzjonijiet ta' tagħlim (memorja, kondizzjonament), u riżoluzzjoni ta 'kunflitt (kontroll). Barra minn hekk, dawn iċ-ċirkwiti jinteraġixxu wkoll ma 'ċirkuwiti involuti mal-burdata (inkluża l-istress reattività) [48] u b'interoċezzjoni (li tirriżulta f’għarfien dwar ix-xenqa u l-burdata tad-droga) [49]. Aħna pproponejna li l-mudell tal-attività fin-netwerk b'erba 'ċirkwiti deskritti hawnhekk jinfluwenza kif individwu normali jagħmel l-għażliet fost l-alternattivi li jikkompetu. Dawn l-għażliet huma influwenzati sistematikament mill-premjijiet, mill-memorja / mill-ikkondizzjonar, mill-motivazzjoni, u ċ-ċirkwiti tal-kontroll u dawn imbagħad huma modulati minn ċirkuwiti li huma l-bażi tal-burdata u l-għarfien konxju (Fig. 8A).

Ir-rispons għal stimolu huwa affettwat mis-salienità momentarja tiegħu, jiġifieri l-premju mistenni tiegħu. Min-naħa tagħhom, l-istennija tal-premju hija pproċessata parzjalment minn newroni DA li jipproġettaw fl-istriatum ventrali u influwenzati minn projezzjonijiet glutamaterġiċi mill-OFC (li tassenja l-valur tas-salienità bħala funzjoni tal-kuntest) u amygdala / hippocampus (li jimmedjaw tweġibiet ikkundizzjonati u rikollokazzjonijiet tal-memorja). Il-valur tal-istimolu huwa peżat (imqabbel) ma 'dak ta' stimoli alternattivi oħra, iżda jinbidel ukoll bħala funzjoni tal-ħtiġijiet interni tal-individwu, li huma modulati bil-burdata (inkluża l-istress reattività) u kuxjenza interoceptive. B'mod partikolari, l-esponiment għall-istress iżid il-valur tas-salienità tad-drogi filwaqt li fl-istess ħin inaqqas ir-regolazzjoni prefrontal tal-amygdala [50]. Barra minn hekk, billi l-esponiment kroniku għall-mediċina huwa marbut ma 'sensibilizzazzjoni mtejba għar-rispons għall-istress dan jispjega għalfejn l-istress jista' jwassal għal rikaduta tad-droga ta 'spiss f'sitwazzjonijiet kliniċi. Aktar ma jkun b'saħħtu l-valur ta ’salienità ta’ l-istimulu, parzjalment iffurmat minn esperjenzi li ġew memorizzati qabel, iktar ma tkun kbira l-attivazzjoni taċ-ċirkwit tal-motivazzjoni u iktar tkun qawwija l-isforz biex tinkiseb. Id-deċiżjoni konjittiva li taġixxi (jew le) biex takkwista l-istimulu hija pproċessata parzjalment mill-PFC u s-CG, li jiżnu l-bilanċ bejn il-pożittiv immedjat kontra r-riżultati negattivi mdewma, u mill-kortiċi frontali inferjuri (Broadmann Area 44), \ t li jaħdem biex jimpedixxi r-rispons prepotenti li jaġixxi [51].

Skond dan il-mudell, fis-suġġett tal-vizzju (Fig. 8B), il-valur tas-salienità tad-droga ta ’abbuż u l-informazzjoni assoċjata miegħu huwa msaħħaħ għad-detriment ta’ benefiċċji oħra (naturali), li s-salieniċità tagħhom hija mnaqqsa sew. Dan jispjega ż-żieda fil-motivazzjoni biex tfittex il-mediċina. Madankollu, l-esponiment akut għad-droga jreġġa ’lura wkoll il-limiti tal-premju, li jirriżulta f’nuqqas ta’ sensittività taċ-ċirkwit tal-premju għar-rinforzaturi [52], li tgħin ukoll biex tispjega l-valur dejjem jonqos tar-rinforzaturi mhux tad-droga fil-persuna vizzju. Raġuni oħra għat-titjib fis-salienità ta ’droga hija n-nuqqas ta’ abitazzjoni tar-reazzjonijiet tad-DA għal drogi ta ’abbuż (tolleranza) meta mqabbla mal-abitazzjoni normali li teżisti għal premjijiet naturali u li twassal għal xaba [53].

Barra minn hekk, l-espożizzjoni għal stimoli kkundizzjonati hija biżżejjed biex iżżid il-livelli minimi ta 'premju [54]; għalhekk, aħna nbassru li f'persuna vizzju, l-espożizzjoni għal ambjent b'ħjiel ikkundizzjonati tkompli taggrava s-sensittività mnaqqsa tagħhom għal benefiċċji naturali. Fin-nuqqas ta 'kompetizzjoni minn rinforzaturi oħra, it-tagħlim ikkundizzjonat jgħolli l-akkwist tal-mediċina sal-livell ta' mutur ewlieni għall-individwu. Nipottotipikaw li l-informazzjoni kkawżata mid-droga (jew l-istress) tirriżulta f'żidiet mgħaġġla tad-DA fin-Nac fl-istriatum ventrali u fl-istriatum dorsali li jmexxi l-motivazzjoni biex tieħu l-mediċina u ma tistax tiġi opposta sewwa minn PFC li ma jaħdimx. Għalhekk, mal-konsum tad-droga u l-intossikazzjoni, it-titjib tas-sinjali DA jirriżulta f'attivazzjoni żejda korrispondenti taċ-ċirkwiti motivazzjonali / tas-sewqan u tal-memorja, li jiddiżattivaw il-PFC (inibizzjoni prefrontalali sseħħ b'attivazzjoni intensa ta 'amygdala) [50], timblokka l-qawwa tal-PFC biex tikkontrolla ċ-ċirkwit tal-motivazzjonijiet / tas-sewqan. Mingħajr dan il-kontroll inibitorju, hija stabbilita linja ta 'rispons pożittiv, li tirriżulta fit-teħid kompulsiv tal-mediċina. Minħabba li l-interazzjonijiet bejn iċ-ċirkwiti huma bidirezzjonali, l-attivazzjoni tan-netwerk waqt l-intossikazzjoni sservi biex issaħħaħ aktar il-valur tas-salienità tal-mediċina u l-ikkondizzjonar għall-indikazzjonijiet tad-droga.

Konklużjonijiet

Fil-qosor, qed nipproponu mudell li jammonta għal vizzju kif ġej: Waqt il-vizzju, il-valur imtejjeb ta 'cues tad-droga fiċ-ċirkwit tal-memorja jmexxi l-istennija tal-premju u jtejjeb il-motivazzjoni biex tikkonsma l-mediċina, billi tegħleb il-kontroll inibitorju eżerċitat minn PFC li diġà ma jaħdimx. Għalkemm iż-żieda fid-DA ikkaġunata mill-mediċina hija mnaqqsa sew f'suġġetti li huma dipendenti fuq id-droga, l-effetti farmakoloġiċi tal-mediċina saru tweġibiet ikkundizzjonati fihom infushom, u jkomplu jmexxu l-motivazzjoni biex tittieħed il-mediċina u tiffavorixxi linja ta 'rispons pożittiv issa mhux esposta, minħabba d-diskonnessjoni taċ-ċirkwit tal-kontroll prefrontal. Fl-istess ħin, id-dipendenza x'aktarx ukoll tikkalibra mill-ġdid iċ-ċirkwiti li joħolqu l-burdata u l-għarfien konxju (irrappreżentati minn ilwien iktar skuri ta ’griż) (Fig. 8B) b'modi li, jekk jiġu kkorroborati b'mod sperimentali, ikomplu jduru l-bilanċ lil hinn mill-kontroll inibitorju u lejn ix-xenqa u t-teħid tad-droga kompulsiv.

Aħna nammettu minnufih li dan huwa mudell simplifikat: aħna nirrealizzaw li reġjuni oħra tal-moħħ għandhom ikunu involuti wkoll f'dawn iċ-ċirkwiti, li reġjun wieħed jista 'jikkontribwixxi għal diversi ċirkwiti, u li ċirkwiti oħra x'aktarx ikunu involuti wkoll fid-dipendenza. Barra minn hekk, għalkemm dan il-mudell jiffoka fuq id-DA, jirriżulta minn studji prekliniċi li l-modifiki fil-projezzjonijiet tal-glutamaterġiċi jimmedjaw ħafna mill-adattamenti osservati fid-dipendenza u li aħna ddiskutejna hawnhekk. Huwa wkoll evidenti minn studji prekliniċi li newrotrasmettituri oħra huma involuti fl-effetti ta 'rinfurzar ta' drogi inklużi l-kannabinojdi u l-opjojdi. Sfortunatament, sa ftit ilu, l-aċċess limitat għal radju-tracers għall-immaġini tal-PET illimita l-kapaċità li tinvestiga l-involviment ta 'newrotrażmettituri oħra fil-premju tad-droga u fil-vizzju.

Abbrevjazzjonijiet