Att dwar il-Premjijiet Naturali u tad-Droga dwar Mekkaniżmi ta 'Plastiċità Neural Komuni b' osFosB bħala Medjatur Ewlieni (2013)

Dan l-istudju eżamina l-effetti tal-premju sesswali fuq DeltaFosB u l-effetti ta 'DeltaFosB fuq l-imġieba u l-premju sesswali. Il-bidliet molekulari standard magħrufa li jseħħu bil-vizzju tad-droga nstabu li huma l-istess bħal dawk li jseħħu bis-sess. Fi kliem ieħor, DeltaFosB evolviet għal stimoli sesswali, iżda d-drogi jaħtfu dan l-istess mekkaniżmu. Dan itemm id-dibattitu dwar kif il-vizzji tad-droga huma differenti mill-vizzji fl-imġieba, u kif il-vizzji fl-imġieba huma sempliċement kompulsjonijiet (ikun xi jkun dak li jfisser). L-istess ċirkwiti, l-istess mekkaniżmi, l-istess bidliet ċellulari, l-istess imġieba assoċjata – b'differenzi żgħar.

J Neurosci. 2013 Feb 20;33(8):3434-3442.

STUDJU SĦIĦA

Pitchers KK, Vialou V, Nestler EJ, Laviolette SR, Lehman MN, Kessaħ LM.

sors

Dipartiment tal-Anatomija u l-Bijoloġija taċ-Ċelloli, Skola Schulich tal-Mediċina u d-Dentistrija, Università tal-Punent ta ’Ontario, Londra, Ontario N6A 3K7, Kanada, Dipartiment tal-Fiżjoloġija Molekulari u Integrattiva, Università ta’ Michigan, Ann Arbor, Michigan 48109, Dipartiment tan-Newroxjenza Fishberg u Friedman Istitut tal-Moħħ, l-Iskola tal-Mediċina Mount Sinai, New York, New York 10029, u Dipartimenti tan-Newrobijoloġija u Xjenzi Anatomiċi u Fiżjoloġija u Bijofiżika, Ċentru Mediku ta 'l-Università ta' Mississippi, Jackson, Mississippi 39216.

Astratt

Drogi ta 'abbuż jinduċu n-newropastiċità fit-triq tal-premju naturali, speċifikament in-nukleu accumbens (NAc), u b'hekk jikkawżaw żvilupp u espressjoni ta' mġiba dipendenti. Evidenza riċenti tissuġġerixxi li premjijiet naturali jistgħu jikkawżaw bidliet simili fin-NAc, li jissuġġerixxu li d-drogi jistgħu jattivaw mekkaniżmi ta ’plastiċità maqsuma ma’ premjijiet naturali, u jippermettu interazzjoni unika bejn premjijiet naturali u drogi..

F'dan l-istudju, aħna nuru li l-esperjenza sesswali fil-firien irġiel meta segwita minn perjodi qosra jew twal ta 'telf ta' premju sesswali tikkawża premju ta 'l-amfetamina msaħħa, indikat bi preferenza ta' post ikkundizzjonat sensitizzat għal amphetamine ta 'doża baxxa (0.5 mg / kg). Barra minn hekk, il-bidu, imma mhux l-espressjoni fuq żmien itwal, ta 'premju mtejjeb ta' l-amfetamia kien ikkorrelat ma 'żieda temporanja fl-ispini dendritiċi fin-NAc. Sussegwentement, ġie stabbilit rwol kritiku għall-fattur ta ’traskrizzjoni osFosB fil-premju msaħħaħ ta’ l-amfetamina kkaġunata mill-esperjenza ta ’l-esperjenza u ż-żidiet assoċjati fl-ispini dendritiċi fuq in-newroni NAc bl-użu ta’ trasferiment tal-ġene tal-vettur virali tas-sieħeb li jorbot dominanti-negattiv unJunD. Barra minn hekk, ġie muri li l-premju tad-droga msaħħaħ ikkawżat mill-esperjenza sesswali, osFosB, u l-isinoġenesi huma dipendenti fuq l-attivazzjoni tar-riċettur ta 'dopamine D1 ikkaġunat mit-tgħammir fin-NAc. Imblokk farmakoloġiku ta 'riċettur D1, imma mhux riċettur D2, fin-NAc waqt imġieba sesswali attenwata l-induzzjoni ta' osFosB u evita żieda fl-ispinoġenesi u premju ta 'l-amfetamina sensittizzata.

TIktar minn hekk, dawn is-sejbiet juru li d-drogi ta 'abbuż u imġieba ta' premju naturali jaġixxu fuq mekkaniżmi komuni molekulari u ċellulari ta 'plastiċità li jikkontrollaw il-vulnerabbiltà għad-dipendenza fuq id-droga, u li din il-vulnerabbiltà miżjuda hija medjata minn ΔFosB u l-miri traskrizzjoni downstream tiegħu.

introduzzjoni

L-imgieba tal-premju naturali u l-premju tad-droga jikkonverġu fuq mogħdija newrali komuni, is-sistema mesolimbic dopamine (DA), fejn in-nukleu accumbens (NAc) għandu rwol ċentrali (Kelley, 2004). Drogi ta ’abbuż jinduċu n-newropastiċità fis-sistema mesolimbika, li għandha rwol putattiv fit-transizzjoni mill-użu tad-droga għall-vizzju tad-droga (Hyman et al., 2006; Kauer u Malenka, 2007; Kalivas, 2009; Chen et al., 2010; Koob u Volkow, 2010; Wolf, 2010a; Mameli u Luscher, 2011). Ġie ipoteżat li d-drogi u l-benefiċċji naturali ma jattivawx l-istess newroni fis-sistema mesolimbika, u għalhekk li d-drogi jattivaw u jbiddlu unikament din iċ-ċirkwit (Cameron u Carelli, 2012). Madankollu, sar dejjem aktar ċar li l-premjijiet naturali u tad-drogi jaffettwaw is-sistema mesolimbika kemm f'modi simili kif ukoll f'dawk differenti li jippermettu interazzjoni bejn il-premju naturali, \ t speċifikament premju għas-sess, u l-effetti ta ’drogi ta’ abbuż (Frohmader et al., 2010a; Pitchers et al., 2010a; Olsen, 2011).

L-imġiba sesswali hija ta 'sodisfazzjon kbir (Tenk et al., 2009),

  • u esperjenza sesswali jikkawżaw imġieba sensitizzata relatata mal-mediċina, inkluż cross-sensitization għal attività ta ’lokomotur indotta mill-amphetamine (Amph) (Bradley u Meisel, 2001; Pitchers et al., 2010a)
  • u premju Amph imtejjeb (Pitchers et al., 2010a).
  • Barra minn hekk, l-esperjenza sesswali tinduċi l-plastiċità newrali fl-NAc simili għal dik ikkaġunata minn espożizzjoni psikostimulanti, inkluż żieda fid-densità tad-dahar tas-sinsla tad-dendritika (Meisel u Mullins, 2006; Pitchers et al., 2010a),
  • traffikar ta ’riċettur tal-glutamat biddel, u tnaqqis fil-qawwa sinattika fin-newroni tal-qoxra NAc li jwieġbu għall-kortiċi (Pitchers et al., 2012).
  • Finalment, il-perjodi ta ’astinenza mill-esperjenza sesswali nstabu li huma kritiċi għall-premju ta’ l-Amph imtejjeb, l-ispinoġenesi tan-NAc (Pitchers et al., 2010a), u t-traffikar tar-riċetturi tal-glutamate (Pitchers et al., 2012).

Dawn is-sejbiet jissuġġerixxu li l-esperjenzi ta 'premju naturali u ta' drogi għandhom mekkaniżmi komuni ta 'plastiċità newrali, li min-naħa tagħhom jinfluwenzaw il-vulnerabbiltà għall-abbuż ta' sustanzi.

L-għan ta 'l-istudju kurrenti kien li jiddetermina l-mekkaniżmi ċellulari li jimmedjaw il-plastiċità kkaġunata mill-esperjenza tas-sess, li min-naħa tagħha tikkawża premju mtejjeb tad-droga. Speċifikament, ir-rwol tal-fattur ta ’traskrizzjoni ΔFosB ġie investigat minħabba li huwa involut fl-effetti kemm tal-premjijiet naturali kif ukoll tad-drogi. (Nestler et al., 2001; Werme et al., 2002; Olausson et al., 2006; Wallace et al., 2008; Hedges et al., 2009; Pitchers et al., 2010b). Barra minn hekk, ġie eżaminat ir-rwol ta ’riċetturi ta’ dopamine D1 (D1R) għal plastiċità newrali kkaġunata mill-esperjenza sesswali minħabba li l-induzzjoni ta ’NAc ΔFosB u żieda fid-densità tas-sinsla tad-dahar wara amministrazzjoni psikostimulanti huma espressi fin-newroni li fihom D1R (Lee et al., 2006; Kim et al., 2009) u dipendenti fuq l-attivazzjoni ta 'D1R (Zhang et al., 2002).

Hawnhekk aħna użajna espressjoni virali medjata mill-vettur ta 'sieħeb li jorbot dominanti-negattiv għal ΔFosB, tikkettar diOlistiku, u manipulazzjonijiet farmakoloġiċi biex tittestja l-ipoteżi li l-effetti trans-sensittizzanti ta' l-esperjenza sesswali segwiti minn astinenza tal-premju fuq il-premju Amph imtejjeb huma Induzzjoni ta 'ΔFosB dipendenti fuq D1R fin-NAc u żieda sussegwenti tad-densità tas-sinsla tan-NAc. Flimkien, is-sejbiet jipprovdu evidenza li l-premjijiet naturali u tad-droga għandhom mekkaniżmi komuni ta 'plastiċità newrali, b' osFosB bħala medjatur kritiku.

Materjali u Metodi

Annimali.

Irġiel adulti (225 – 250 g mal-wasla) u femminili (210 – 220 g) Firien Sprague Dawley (Charles River Laboratories) kienu miżmuma f'gaġeġ Plexiglas fl-istess pari ta 'sess matul l-esperimenti, taħt regolazzjoni tat-temperatura u l-umdità u fuq 12 / 12 h ċiklu ħafif / skur bl-ikel u l-ilma disponibbli liberament. Imsieħba nisa għal sessjonijiet ta 'tgħammir kienu ovariectomized u rċivew impjanti ta' taħt il-ġilda li fihom 5% estradiol benzoate (Sigma-Aldrich) u injezzjonijiet ta '500 μg ta' proġesteron (f'0.1 ml ta 'żejt tal-ġulġlien; Sigma-Aldrich) 4 h qabel l-ittestjar. Il-proċeduri kollha ġew approvati mill-Kumitati għall-Kura u l-Użu tal-Annimali tal-Università ta 'Ontario tal-Punent u l-Università ta' Michigan u kkonformaw mal-linji gwida tal-Kunsill Kanadiż dwar il-Kura tal-Annimali u l-Istituti Nazzjonali tas-Saħħa li jinvolvu annimali vertebrati fir-riċerka.

Imġieba sesswali.

Sessjonijiet ta 'tgħammir seħħew matul il-fażi bikrija skura (bejn 2 u 6 h wara l-bidu tal-perjodu skur) taħt dawl aħmar ċar, f'gaġeġ tat-test nodfa (60 × 45 × 50 cm). Firien maskili mgħammra ma 'eġakulazzjoni waqt sessjonijiet ta' tgħammir ta 'kuljum ta' 4 jew 5. Intgħażlu ħames sessjonijiet għax aħna diġà wrew li din il-paradigma tikkawża faċilitazzjoni fit-tul tal-imġiba sesswali (Pitchers et al., 2010b), cross-sensitization għall-attività tal-lokomotur tal-Amph (Pitchers et al., 2010a), u jippremja (Pitchers et al., 2010a). L-eġakulazzjoni ntgħażlet bħala l-punt ta 'tmiem ta' kull sessjoni ta 'tgħammir għax aħna diġà wrew li hija essenzjali għall-effetti ta' l-esperjenza tas-sess fuq is-sensitizzazzjoni tal-lokomotur ta 'l-Amph (Pitchers et al., 2010a), li ma seħħx meta l-annimali tħallew jgħammru ma 'nisa mingħajr ma juru l-eġakulazzjoni. Parametri ta 'mġiba sesswali (jiġifieri, latency għall-ewwel impunjazzjoni, intromissjoni u eġakulazzjoni, u numru ta' montaturi u intromissjonijiet) ġew irreġistrati kif deskritt qabel (\ tPitchers et al., 2010b). Għall-esperimenti kollha, gruppi b'esperjenza sesswali kienu mqabbla ma 'mġiba sesswali (numru totali ta' eġakulazzjonijiet u latency għall-eġakulazzjoni matul kull sessjoni ta 'tgħammir). Wara l-ħames sessjoni ta 'tgħammir, l-irġiel baqgħu miżmuma ma' msieħba ta 'l-istess sess u ma tħallewx jgħammru waqt perjodi ta' astinenza sesswali ta '1, 7, jew 28 d. Annimali li baqgħu naive sesswalment ġew immaniġġjati u miżmuma fl-istess kmamar bħall-irġiel li għandhom esperjenza sesswali. Barra minn hekk, kontrolli naive tqiegħdu f'gaġeġ tat-test nodfa għal siegħa matul il-jiem konsekuttivi ta '5, mingħajr aċċess għal mara riċettiva.

Espressjoni FosB.

L-annimali kienu anestetizzati ħafna (sodium pentobarbital; 390 mg / kg; ip) u mtaqqba ġol-kardjala b'50 ml ta '0.9% saline, segwita minn 500 ml ta' 4% paraformaldehyde (Sigma-Aldrich) fil-fosfat ta '0.1 m (PB) għal dak iż-żmien esperimenti antagonisti ta ’punt u DR. L-imħuħ tneħħew u ġew imwaħħla wara għal 1 h f'temperatura ambjentali fl-istess fissattiv, imbagħad maħżuna f'4 ° C f'20% sucrose u 0.01% sodium azide f'0.1 m PB. Għall-esperimenti ta ’antagonisti tad-DR, l-imħuħ tneħħew u bin-nofs matul l-assi sagittali. Nofs inħażen fil-PB u ntuża għad-DiOlistics, u l-ieħor ġie pproċessat għal ΔFosB. Sezzjonijiet koronali (35 μm) inqatgħu b'mikrotome tal-iffriżar (Microm H400R), miġbura f'erba 'serje paralleli f'soluzzjoni krijoprotettant (30% sukrożju u 30% ethylene glycol f'0.1 m PB) u maħżuna f' -20 ° C. Taqsimiet li jżommu f'wiċċ l-ilma ġew maħsula b'mod estensiv b'0.1 m PBS, pH 7.35, bejn l-inkubazzjonijiet, u l-passi kollha kienu f'temperatura ambjentali. It-taqsimiet kienu esposti għal 1% H.2O2 (10 min) u soluzzjoni ta 'inkubazzjoni (1 h; PBS li fiha 0.1% BSA, Fisher; u 0.4% Triton X-100, Sigma-Aldrich). Imbagħad it-taqsimiet kienu inkubati matul il-lejl f'antikorp poliklonali tal-fniek pan-FosB (1: 5K; sc-48 Santa Cruz Biotechnology), ivvalidat qabel (Perrotti et al., 2004, 2008; Pitchers et al., 2010b). L-antikorp pan-FosB tqajjem kontra reġjun intern maqsum minn FosB u ΔFosB, u qabel kien ikkaratterizzat biex viżwalizza speċifikament iċ-ċelloli ΔFosB fil-punti tal-ħin użati f'dan l-istudju (> 1 d wara l-istimulu) (Perrotti et al., 2004, 2008; Pitchers et al., 2010b). Sussegwentement, it-taqsimiet ġew inkubati f'GG mogħoż kontra l-fenek ta 'mogħoż konjugat biotin (1 h; 1: 500 f'PBS +; Laboratorji Vector), avidin-biotin-horseradish peroxidase (1 h; ABC elite; 1: 1000 fil-PBS); , u 0.02% 3,3′-diaminobenzidine tetrahydrochloride (10 min; Sigma-Aldrich) b '0.02% nikil sulfat f'0.1 m PB bil-perossidu ta' l-idroġenu (0.015%). It-taqsimiet ġew immuntati fuq pjastri Superfrost plus tal-ħġieġ (Fisher) u mgħottija bil-qoxra tad-dibutyl phthalate xylene.

Numri ta ’ċelloli osFosB-IR kienu magħduda fil-qoxra u l-qalba NAc f’żoni standard ta’ analiżi (400 × 600 μm) kif deskritt qabel (Pitchers et al., 2010b). Żewġ taqsimiet kienu magħduda għal kull subreġjun NAc, bħala medja għal kull annimal. Fl-esperiment tal-punt ta 'żmien, in-numri ta' ċelluli osFosB-IR ġew espressi bħala bidla darbiet tal-grupp ta 'kontroll naive fil-punt ta' ħin xieraq u mqabbla bejn gruppi ta 'esperjenza u naive għal kull subreġjun f'kull punt ta' ħin individwali bl-użu ta 'mhux imħallas t testijiet b'livell ta 'sinifikat ta' p <0.05. Fl-esperimenti ta 'antagonisti unJunD-AAV u DR, intużaw ANOVA b'żewġ direzzjonijiet jew f'direzzjoni waħda, rispettivament, u metodu Holm-Sidak. Barra minn hekk, iċ-ċelloli ΔFosB-IR ingħaddu fl-istriatum dorsali (żona ta 'analiżi: 200 × 600 μm), immedjatament dorsali għan-NAc u maġenb il-ventrikolu laterali, fl-annimali kollha fl-esperiment antagonist tad-DR. One-way ANOVA u t testijiet intużaw biex iqabblu bejn il-gruppi.

DiOlistika.

Għall-punt tal-ħin u l-esperiment tal-vettur virali unJunD, il-firien kienu mtaqqba ġol-kardja ma '50 ml saline (0.9%), segwiti minn 500 ml ta' 2% paraformaldehyde f'0.1 m PB. L-imħuħ ġew imqassma (100 μm koronali) bl-użu ta 'vibratome (Microm) u sezzjonijiet maħżuna f'0.1 m PB b' 0.01% sodium azide f'4 ° C. Kisi ta 'partiċelli tat-tungstenu (dijametru ta' 1.3 μm, Bio-Rad) bil-lipofiliku żebgħa tal-karboċjanin DiI (1,1′-dioctadecyl-3,3,3′3′-tetramethylindocarbocyanine perchlorate; Invitrogen) sar kif deskritt qabel (Forlano u Woolley, 2010). Partiċelli tat-tungstenu miksija bid-diI ġew ikkunsinnati fit-tessut f'160 – 180 psi bl-użu tas-sistema Helios Gene Gun (Bio-Rad) minn filtru bid-daqs tal-pori 3.0 μm (BD Biosciences) u jitħallew jinfirxu permezz ta 'membrani newronali f'0.1 m PB għal 24 h waqt li jkun protett mid-dawl f’4 ° C. Sussegwentement, il-flieli ġew imwaħħla wara f'4% paraformaldehyde f'PB għal 3 h f'temperatura tal-kamra, maħsula f’PB, u mmuntati f’kmamar issiġillati b’qafas (Bio-Rad) b’ġelvatol li fih l-aġent anti-fading 1,4 mg / ml, Sigma-Aldrich) (Lennette, 1978).

In-newroni ttikkettati bid-diI ġew imaging bl-użu Zeiss LSM 510 m mikroskopju konfokali (Carl Zeiss) u elju / neon 543 nm laser. Għal kull annimal, newroni 2 – 5 f'kull sottoreġjun NAc, jew fil-qoxra (ibbażati fuq il-post b'relazzjoni mal-punti ta 'referenza, inkluż il-ventrikolu laterali u l-kummissjonar ta' quddiem) fl-esperimenti ta 'antagonisti ΔJunD-AAV u DR, intużaw biex jillokalizza reġjun ta' interess fuq dendrite tat-tieni ordni għall-kwantifikazzjoni tas-sinsla tad-dahar. Għal kull newron, id-dendriti ta '2-4 ġew analizzati biex jikkwantifikaw tul totali ta' dendritiku ta '40 – 100 μm. Segmenti dendritiċi nqabdu bl-użu ta ’l-għan ta’ immersjoni ta ’l-ilma 40 × f’intervalli ta’ 0.25 μm matul il- \ t z-assi, u stampa 3D ġiet rikostruwita (Zeiss) u għaddew minn dekonvoluzzjoni (Autoquant X, Media Cybernetics) bl-użu ta 'iffissar ta' PSF adattiv (blind) u teoretiku kif irrakkomandat mis-softwer. Id-densità tas-sinsla tad-dahar ġiet ikkwantifikata bl-użu tal-modulu tal-Filament tal-pakkett tas-software Imaris (verżjoni 7.0, Bitplane). Numri ta 'ispini dendritiċi ġew espressi għal kull 10 μm, medji għal kull newronu u mbagħad għal kull annimal. Differenzi statistiċi ġew iddeterminati bl-użu ta ’ANOVAs b’żewġ direzzjonijiet fl-esperiment tas-serje ta’ żmien bejn annimali sesswalment naive u esperjenzati f'kull punt ta ’żmien (fatturi: esperjenza sesswali u subreġjun NAc) u fl-esperiment ΔJunD (fatturi: esperjenza sesswali u vettur virali), u wieħed -qal ANOVA fl-esperiment ta 'antagonist tad-DR. Tqabbil fi gruppi sar bil-metodu Holm-Sidak b'livell ta 'sinifikat ta' p <0.05.

Preferenza tal-post ikkundizzjonat.

Id-disinn sperimentali tas-CPP kien identiku kif deskritt qabel (Pitchers et al., 2010a), bl-użu ta 'apparat imparzjali ta' tliet kompartimenti (Med Associates), u disinn imparzjali, bi prova ta 'kondizzjonament ta' tqabbil wieħed ta 'd-Amph sulfate (Amph; Sigma-Aldrich; 0.5 mg / ml / kg sc ikkalkulat fuq il-bażi tal-bażi ħielsa) fil-kamra mqatta 'u l-melħ fil-kamra mhux imqatta' matul ġranet alternattivi, u mwettqa matul l-ewwel nofs tal-fażi tad-dawl. Annimali ta 'kontroll irċivew salina fiż-żewġ kmamar.

Il-punteġġi tas-CPP ġew ikkalkulati għal kull annimal bħala l-ħin mgħoddi (f'sekondi) fil-kompartiment imqabbad matul il-post-test bit-tnaqqis tal-pretest. ANOVAs f'direzzjoni waħda u l-metodu Holm-Sidak intużaw biex iqabblu l-gruppi fl-esperimenti tal-punt ta 'żmien. Mhux imqatta ' t test b'sinifikat stabbilit għal p <0.05 intuża biex iqabbel Naive-Sal u Naive Amph f'kull punt tal-ħin fl-esperiment tal-punt tal-ħin, u f'kull trattament ta 'vector virali fl-esperiment ΔJunD. Fl-esperiment tal-ħin, ANOVAs f'direzzjoni waħda u l-metodu Holm-Sidak intużaw biex iqabblu l-gruppi b'esperjenza sesswali (Exp-Sal, 7 d Exp Amph u 28 d Exp Amph), u mhux imqabbdin t It-test intuża biex iqabbel il-gruppi naive ta ’2. ANOVA b'żewġ direzzjonijiet u l-metodu Holm-Sidak intużaw biex iqabblu l-gruppi kollha fl-esperiment ta 'l-antagonisti tad-DR. Tnejn mhux imqabbla t It-test intuża biex iqabbel il-gruppi ta ’Naive-Sal u Naive Amph ma’ kull kundizzjoni ta ’trattament tal-vettur virali (GFP jew ΔJunD), billi d-dejta kienet varjabbli wisq fil-gruppi ΔJunD biex tippermetti analiżi ANOVA. Il-livelli ta ’sinifikat kollha ġew stabbiliti għal p <0.05.

Esperimenti ta 'vector virali.

Il-firien irġiel kienu anestetizzati bil-ketamina (87 mg / ml / kg; ip) u xylazine (13 mg / ml / kg ip), imqiegħda f’apparat stereotassiku (Kopf Instruments), u rċivew mikroinjezzjonijiet bilaterali ta ’vektori virali assoċjati rikombinanti u adeniċi GFP biss (proteina fluworexxenti ħadra), jew ΔJunD (sieħeb li jorbot dominanti-negattiv ta 'osFosB) u GFP, fin-NAc (koordinati: AP + 1.5, ML ± 1.2 minn bregma; DV -7.6 minn kranju), f'volum ta' 1.5 μl / emisfera fuq 7 min bl-użu ta 'siringa ta' Hamilton (Apparat ta 'Harvard). UnJunD inaqqas trans traskrizzjoni medjata minn osFosB billi jikkompeti b'mod eterodimerizzanti b 'osFosB u b'hekk jipprevjeni l-irbit ta' osFosB mar-reġjun AP-1 ġewwa reġjuni promuturi ta 'ġeni fil-mira (Winstanley et al., 2007; Pitchers et al., 2010b). Għalkemm ΔJunD jeħel ma 'affinità għolja ma' osFosB, huwa possibli li wħud mill-effetti osservati ta 'unJunD jistgħu jiġu medjati billi jiġu antagonizzati proteini AP-1 oħra. Madankollu, jidher li ΔFosB huwa l-proteina AP-1 predominanti espressa taħt il-kundizzjonijiet ittestjati (Pitchers et al., 2010b). Bejn 3 u 4 ġimgħat wara, l-annimali rċivew esperjenza sesswali matul sessjonijiet konsekuttivi ta 'tgħammir ta' 4 jew baqgħu naive biex joħolqu gruppi 4: GFP naive sesswalment, GFP b'esperjenza sesswali, naive sesswalment unJunD, u esperjenzati sesswalment. L-esperjenza sesswali kienet magħmula minn sessjoni konsekuttiva ta ’tgħammir ta’ kuljum ta ’4. L-annimali ġew ittestjati għal CPP u diOlistics. Il-verifika tas-siti ta ’l-injezzjoni saret kif deskritt qabel (Pitchers et al., 2010b). Taqsimiet NAc (koronali; 100 μm) kienu pproċessati immuni għal GFP (1: 20,000; antikorp anti-GFP tal-fniek; Invitrogen). It-tifrix tal-virus kien primarjament limitat għall-parti tal-qoxra tan-NAc, b’firxa addizzjonali mal-qalba.

Antagonisti ta 'D1R / D2R.

Firien irġiel kienu anestetizzati b'injezzjoni intraperitoneali (0.1 ml / kg) ta 'ketamine (87 mg / ml) u xylazine (13 mg / ml), u mqiegħda f'apparat stereotassiku (Kopf Instruments). Kannulati bilaterali ta ’gwida tal-qies standard 21 (Plastics Waħda) tnaqqsu lejn in-NAc f’AP + 1.7, ML ± 1.2 minn bregma; −6.4 DV mill-kranju u mwaħħal ma 'akriliku dentali, imwaħħal ma' tliet viti ssettjati fil-kranju. Annimali kienu mmaniġġjati kuljum għal abitazzjoni għal proċeduri ta 'infużjoni matul perjodu ta' rkupru ta 'ġimgħa 2. Ħmistax-il minuta qabel il-bidu ta 'kull sessjoni ta' tgħammir ta 'kuljum ta' 4 billi introduċiet il-mara riċettiva, il-firien maskili irċivew mikroinjezzjonijiet bilaterali ta 'antagonist ta' D1R R (+) SCH-23390 hydrochloride (Sigma-Aldrich), riċettur D2 (D2R) antagonist S- ( -) eticlopride hydrochloride (Sigma-Aldrich) ġew maħlula f'salina sterili (0.9%; kull waħda f’10 μg f’1 μl għal kull emisfera; maħlula f’0.9% saline), jew salina (1.0 μl għal kull emisfera), b’rata ta ’fluss ta’ 1.0 μl / min fuq intervall min 1 segwit minn 1 min bil-kannula tal-injezzjoni li titħalla f'postha għad-diffużjoni tal-mediċina. Il-volum ta ’din l-injezzjoni ser jinfuża kemm qalba kif ukoll qoxra, billi l-infużjonijiet ta’ 0.5 μl huma ristretti għas-sottodiviżjonijiet tal-qoxra jew tal-qalba (Laviolette et al., 2008). Id-dożi kienu bbażati fuq studji preċedenti li wrew li dawn jew id-dożi aktar baxxi affettwaw l-imġiba tad-droga jew tal-premju naturali (Laviolette et al., 2008; Roberts et al., 2012). Irġiel ta 'kontroll baqgħu naive sesswalment iżda rċivew salina intra-NAc qabel ma tqiegħdu fil-gaġġa tat-test vojta, waqt is-sessjonijiet ta' mmaniġġjar ta 'kuljum ta' 4. Ġimgħa wara t-tgħammir jew l-immaniġġjar finali, l-irġiel ġew ittestjati għal Amph CPP, u għall-analiżi tas-sinsla u osFosB. L-użu ta 'erba' sessjonijiet, minflok ħames sessjonijiet bħal fl-esperimenti l-oħra, intgħażel biex jelimina ħsara eċċessiva lin-NAc ikkawżat mill-infużjonijiet ripetuti u għalhekk jippermetti analiżi tas-sinsla tad-dahar u osFosB. Tabilħaqq, il-ħsara ma kinitx evidenti, u l-analiżi tas-sinsla u l-osFosB fin-NAc ta ’annimali mdaħħla fis-salina urew dejta simili bħal gruppi mhux infużi fl-esperimenti preċedenti. Il-metodu ANOVA u Holm-Sidak b’żewġ direzzjonijiet b'sinifikat stabbilit għal p <0.05 intuża biex jiddetermina l-faċilitazzjoni tal-imġieba sesswali kkawżata mill-esperjenza sesswali.

Riżultati

Ir-regolazzjoni ta ’osFosB ikkawżata minn esperjenza ta’ sess hija dejjiema

L-ewwel, il-korrelazzjonijiet temporali bejn is-sess bidliet ikkawżati minn esperjenza ta 'expressionFosB, spini dendritiċi fin-NAc, u Amph-CPP ġew determinati, speċifikament wara perjodi qosra u mtawla ta' astinenza minn premju sesswali (7 jew 28 d). Preċedentement, ġie muri li l-esperjenza sesswali ta ’sessjonijiet ta’ tgħammir ta ’kuljum ta’ 5 ikkawżat akkumulazzjoni ta ’osFosB fis-sistema mesolimbika, l-aktar fin-NAc (Wallace et al., 2008; Pitchers et al., 2010b). F'dawn l-istudji tal-passat, il-livelli ΔFosB ġew imkejla fi 1 d wara mġiba sesswali, u ma kienx magħruf jekk l-akkumulazzjoni ta 'ΔFosB baqgħetx wara perjodi twal ta' astinenza ta 'premju. Irġiel b'esperjenza sesswali kienu perfużati 1, 7, jew 28 d wara l-aħħar ta 'sessjonijiet ta' tgħammir ta 'kuljum ta' 5, li matulu l-irġiel għaqqdu ma 'eġakulazzjoni waħda. Kontrolli naive sesswalment tħawwru fl-istess ħin wara l-aħħar tas-sessjonijiet ta ’l-immaniġġjar ta’ 5 kuljum. Numru ta ’ċelluli osFosB-IR fil-qoxra u fil-qalba tan-NAc kienu sinifikament ogħla mill-kontrolli naive sesswalment fil-punti kollha tal-ħin (Fig. 1A, qoxra; 1 d, p = 0.022; 7 d, p = 0.015; Fig. 1B: qalba; 1 d, p = 0.024; 7 d, p <0.001; 28 d, p <0.001), ħlief fil-qoxra tan-NAc wara 28 d astinenza (p = 0.280). Għalhekk, ir-regolazzjoni osFosB tippersisti matul l-astinenza wara esperjenza sesswali għal perjodu ta 'mill-inqas 28 d.

Figura 1.     

L-esperjenza sesswali kkawżat żieda immedjata u persistenti fin-numru ta ’ċelluli osFosB-IR. Tibdil fit-tinja tan-numru ta 'ċelluli osFosB-IR fil-qoxra NAc (A) u qalba (B) f'annimali b'esperjenza sesswali (sewda) meta mqabbla ma 'kontrolli naive sesswalment (bojod) (n = 4 kull grupp). Id-data hija grupp medju ± SEM. *p <0.05, differenza sinifikanti meta mqabbla ma 'kontrolli naive. Rappreżentant ta 'immaġini ta' Naive 1 d (C), Exp 1 d (D), Exp 7 d (E), u Exp 28 d (F). ac, Kmiss ta 'quddiem. Bar ta 'skala, 100 μm.

Żieda fis-sess ikkaġunata mill-esperjenza fl-ispina dendritika hija temporanja

Pitchers et al. (2010a) irrappurtat qabel bl-użu ta ’tekniki ta’ mili ta ’Golgi li l-esperjenza sesswali segwita minn 7 d, imma mhux 1 d, ta’ astinenza ta ’premju kkawżat żieda sinjifikattiva ta’ fergħat dendritiċi u numru ta ’ispini dendritiċi fuq qoxra NAc u newroni ċentrali (Pitchers et al., 2010a). Hawnhekk, l-ispinoġenesi f'irġiel rġiel naive sesswali u b'esperjenza ġiet eżaminata jew 7 d jew 28 d wara sessjoni finali ta 'tgħammir. Is-sejbiet kurrenti bl-użu ta ’metodu ta’ tikkettar diOlistics kkonfermaw li l-esperjenza sesswali segwita minn perjodu ta ’astinenza sesswali ta’ 7 d żiedet in-numru ta ’l-ispini dendritiċi (F(1,8) = 9.616, p = 0.015; Fig. 2A – C). Speċifikament, in-numru ta ’sinsla dendritika żdied b’mod sinifikanti fil-qoxra u fil-qalba tan-NAc (Fig. 2A: qoxra, p = 0.011; qalba, p = 0.044). Madankollu, din iż-żieda fid-densità tas-sinsla tad-dahar kienet temporanja u ma kinitx aktar skoperta wara perjodu twil ta 'astinenza tas-sess ta' 28 d fi kwalunkwe sottoreġjun NAc (Fig. 2B).

Figura 2.    

L-esperjenza sesswali kkawżat żieda fin-numru ta ’spini dendritiċi fin-NAc u premju sensittiv għall-Amph. A, B, In-numru ta 'sinsla dendritika fil-qoxra tan-NAc u l-qalba ta' 7 d (A) jew 28 d (DB ta 'annimali [abjad] sesswalment naive u esperjenzati [iswed]; n = 4 jew 5). Id-data hija grupp medju ± SEM. #p <0.05, differenza sinifikanti meta mqabbla ma 'kontrolli naive. C, Taqsimiet dendritiċi rappreżentattivi minn Naive 7 d u Exp 7 d gruppi użati biex jikkwantifikaw id-densità tas-sinsla tad-dahar. Bar ta 'skala, 3 μm. D, L-ammont ta 'ħin mgħoddi fil-kamra mqatta' (Amph jew saline) matul it-test wara li jitnaqqas l-istima (punteġġ CPP) għal annimali naive sesswalment (bojod) jew esperjenzati (iswed) ittestjaw 7 d jew 28 d wara tgħammir finali jew sessjoni ta 'mmaniġġjar: Naive-Sal (7 d wara l-immaniġġjar; n = 8), Naive Amph (7 d wara t-tqandil; n = 9), Exp-Sal (gruppi ta 'annimali kkombinati ttestjaw jew 7 d jew 28 d wara t-tgħammir; n = 7), 7 d Exp Amph (7 d wara t-tgħammir; n = 9), u 28 d Exp Amph (28 d wara t-tgħammir; n = 11). Gruppi Sal irċevew Sal paired maż-żewġ kmamar. *p <0.05, differenza sinifikanti meta mqabbla ma 'kontrolli ta' melħ b'esperjenza sesswali.

Sess sensibilizzat indott ikkaġunat Il-premju għall-amph huwa fit-tul

Aħna preċedentement urew li l-esperjenza sesswali segwita minn 7 – 10 d ta 'astinenza rriżultat fi premju għall-Amph (Pitchers et al., 2010a). Speċifikament, annimali b'esperjenza sesswali ffurmaw preferenza sinifikanti tal-post ikkundizzjonata (CPP) għal dożi aktar baxxi ta 'Amph (0.5 jew 1.0 mg / kg) li ma kkaġunawx CPP f'kontrolli naive sesswalment. L-istudju kurrenti kkonferma u estenda dawn ir-riżultati ta ’qabel billi wera premju għall-Amph imtejjeb f’annimali b'esperjenza sesswali kemm wara 7 d kif ukoll wara perjodu ta’ astinenza sesswali ta ’28 ((Fig. 2D; F(2,24) = 4.971, p = 0.016). Speċifikament, annimali b'esperjenza sesswali jew b'7 jew b'28 d perjodu ta 'astinenza qattgħu ħin sinifikattivament akbar fil-kamra ta' l-Amphired matul il-post-test meta mqabbla ma 'kontrolli negattivi ta' esperjenza sesswalment li rċivew salina fiż-żewġ kmamar (Fig. 2D: Exp-Sal vs 7 d Exp AMPH, p = 0.032; vs 28 d Exp AMPH, p = 0.021). Waqt li kkonfermaw is-sejbiet preċedenti, annimali naive sesswalment ma qattux aktar ħin fil-kamra ta ’l-Amphired-par matul il-post-test u ma kinux ivarjaw fil-preferenza mill-grupp ta’ kontroll ta ’melħ sesswalment naive (Fig. 2D) (Pitchers et al., 2010a).

L-attività osFosB hija kritika għall-premju tal-Amph sensitizzat ikkaġunat mill-esperjenza tas-sess

Ir-riżultati s'issa juru li l-esperjenza sesswali kkawżat akkumulazzjoni fit-tul ta ’osFosB fin-newroni tan-NAc korrelatati ma’ premju għall-Amph imtejjeb. Biex tiddetermina jekk l-attività miżjuda ta 'osFosB hijiex kritika għal premju ta' Amph imtejjeb, unJunD, sieħeb dominanti-negattiv ta 'bindingFosB li jorbot li jrażżan trans traskrizzjoni medjata minn FosB (Winstanley et al., 2007), ġie espress eċċessiv permezz ta ’trasferiment tal-ġene medjat mill-vettur virali fin-NAc (Fig. 3A,B). Ir-riżultati tat-testijiet ta ’l-Amph CPP urew li l-attenwazzjoni ta’ l-attività ta ’osFosB billi esprimiet NAJunD fin-NAc ippreveniet l-effetti ta’ l-esperjenza sesswali u 7 d-sess tippremja l-astinenza fuq il-premju ta ’l-Amph imtejjeb. Annimali experiencedJunD b'esperjenza sesswali ma fformawx CPP sinifikanti għall-Amph u ma kinux ivarjaw minn annimali naJunD sesswalment naiveFig. 3B). B'kuntrast ma 'dan, annimali ta' kontroll tal-GFP b'esperjenza sesswali ffurmaw CPP għal Amph kif indikat minn punteġġ ta 'CPP sinifikament akbar meta mqabbel ma' kontrolli ta 'GFP sesswalment naive (Fig. 3B, p = 0.018).

Figura 3.    

Attenwanti ta ’l-attività osFosB fl-NAc imblukkat il-premju ta’ AMPH sensitizzat u żjieda fin-numru ta ’ispina NAc f’annimali li għandhom esperjenza sesswali. A, Immaġini rappreżentattivi ta 'espressjoni GFP fi tliet annimali li jirċievu injezzjoni ta' rikombinanti adeno-assoċjata virali-enoJunD immirata lejn in-nukleu accumbens, li turi siti żgħar (tax-xellug), intermedji (tan-nofs) u kbar (tal-lemin). ac, Kmiss ta 'quddiem; LV, ventrikolu laterali. Bar ta 'skala, 250 μm. B, Illustrazzjoni skematika tal-aktar postijiet prominenti u mudelli ta 'tixrid tal-virus. Fl-annimali kollha, il-GFP instab fil-qoxra, iżda t-tixrid sal-qalba kien varjabbli. C, L-ammont ta 'ħin mgħoddi fil-kamra ta' l-Amph paired matul il-post-test nieqes l-istima (punteġġ CPP) għal annimali sesswalment naive (bojod) u esperjenzati (iswed) li jew irċivew injezzjoni ta 'vector vector control GFP (Naive, n = 9; Exp, n = 10) jew vectorJunD vector (Naive, n = 9; Exp, n = 9). D, Immaġini rappreżentattivi ta 'segmenti dendritiċi minn GFP u ΔJunD b'esperjenza sesswali użati biex jikkwantifikaw id-densità tas-sinsla tad-dahar. Bar ta 'skala, 3 μm. E, In-numru ta 'sinsla dendritika fin-NAc ta' annimali naive sesswalment (bojod) u esperjenzati (iswed) li jew irċivew injezzjoni ta 'vettur ta' kontroll tal-GFP jew ΔJunD vector. Id-data hija grupp medju ± SEM. *p <0.05, differenza sinifikanti meta mqabbla ma 'kontrolli naive. #p <0.05, differenza sinifikanti mill-kontrolli esperjenzati mill-GFP.

L-effetti attenwanti ta ’espressjoni eċċessiva ta’ unJunD ma kinux ir-riżultat ta ’tfixkil fl-imġiba sesswali waqt l-akkwist ta’ esperjenza sesswali. Espressjoni ta ’unJunD fin-NAc qabel intwera li jipprevjeni l-iffaċilitar ta’ mġiba sesswali wara esperjenza sesswali (Pitchers et al., 2010b). Tabilħaqq, dan ġie kkonfermat fl-esperiment kurrenti. Annimali ta ’kontroll tal-GFP urew latenzi iqsar għall-immuntar, l-intromissjoni, u l-eġakulazzjoni, u inqas montaturi u intromissjonijiet matul ir-raba’ jum konsekuttiv tat-testijiet tat-tgħammir, meta mqabbla ma ’l-ewwel ġurnata ta’ tgħammir (Tabella 1). B'kuntrast ma 'dan, l-annimali injettati DJunD ma wrewx latenzi iqsar b'mod sinifikattiv għall-immontar jew l-intromissjoni jew numri aktar baxxi ta' muntaturi matul ir-raba 'jum ta' tgħammir meta mqabbla ma 'l-ewwel. Għalhekk, l-infużjonijiet ΔJunD fin-NAc naqqsu l-effetti tal-esperjenza sesswali. Madankollu, ma kien hemm l-ebda differenza sinifikanti fi kwalunkwe mill-parametri tat-tgħammir bejn il-kontroll tal-GFP u l-gruppi infużati ΔJunD waqt kwalunkwe wieħed mit-testijiet tat-tgħammir, li jindikaw li l-effetti ta ’l-infużjonijiet onJunD fuq is-sess ta’ sensitizzazzjoni kkawżata mill-esperjenza tas-sess ta ’Amph CPP mhumiex \ t esperjenza ta ’tgħammir per se (Tabella 1).

Ara din it-tabella:     

Tabella 1.    

Parametri ta 'mġiba sesswali matul l-akkwist ta' esperjenza sesswali fi gruppi li rċivew infużjonijiet NAc ta 'GFP- jew ΔJunD li jesprimu l-viruses viralia

OsFosB huwa kritiku għal żieda kkaġunata mill-esperjenza tas-sess fl-ispina dendritika NAc

L-attività BFosB kienet meħtieġa wkoll għaż-żieda fid-densità tas-sinsla tad-dahar tan-newroni NAc wara l-esperjenza tas-sess u l-astinenza ta '7 d tal-premju sesswali (Fig. 3C,D). Għall-analiżi tas-sinsla fin-NAc ta ’annimali deskritti hawn fuq għal CPP, ANOVA b’żewġ direzzjonijiet wera effetti sinifikanti taż-żewġ esperjenza sesswali (F(1,34) = 31.768, p <0.001) u trattament tal-vettur virali (F(1,34) = 14.969, p = 0.001), kif ukoll interazzjoni (F(1,34) = 10.651, p = 0.005). Speċifikament, annimali b'kontroll tal-GFP b'esperjenza sesswali kellhom numru akbar ta 'sinsla NAc meta mqabbla ma' kontrolli ta 'GFP naive sesswalment (Fig. 3D: p <0.001), li tikkonferma s-sejba preċedenti tagħna (Pitchers et al., 2010a). B'kuntrast ma 'dan, annimali DJunD b'esperjenza sesswali ma kinux differenti b'mod sinifikanti minn gruppi naJunD naive sesswalment, u kienu sinifikament aktar baxxi meta mqabbla ma' annimali ta 'kontroll tal-GFP li għandhom esperjenza sesswalment (Fig. 3D: p <0.001). Għalhekk, l-espressjoni unJunD fin-NAc imblukkat l-effetti tal-esperjenza sesswali u tippremja l-astinenza fuq l-ispinoġenesi tan-NAc.

Antagonist ta 'D1R jimblokka r-regolazzjoni ta' osFosB indotta mill-esperjenza tas-sess

Biex jiġi ddeterminat jekk l-attivazzjoni D1R jew D2R fin-NAc waqt it-tgħammir hijiex meħtieġa għal regolazzjoni ulationFosB indotta mill-esperjenza tas-sess u Amph CPP sensitizzat, l-annimali rċivew infużjonijiet lokali ta ’D1R jew ta’ antagonist D2R (jew saline) ġol-NAc 15 min qabel kull 4 sessjonijiet konsekuttivi ta ’tgħammir ta’ kuljum. Importanti, la l-infużjonijiet antagonisti ta 'D1R u lanqas D2R fin-NAc ma affettwaw il-bidu jew l-espressjoni ta' mġiba sesswali matul kwalunkwe sessjoni ta 'tgħammir (Fig. 4D – F). Bl-istess mod, L-antagoniżmu ta ’D1R jew D2R ma pprevenix effetti ta’ faċilitazzjoni ta ’esperjenza sesswali fuq tgħammir, billi l-gruppi kollha wrew faċilitazzjoni ta’ mġiba sesswali, muri minn latenzi iqsar ta 'eġakulazzjoni f'4 jum imqabbel ma' 1 jum (Fig. 4F) (F(1,40) = 37.113, p <0.001; Sal, p = 0.004; Ant D1R, p = 0.007; Ant D2R, p <0.001).

Figura 4.    

Antagonisti tar-riċettur ta 'dopamine infuża fin-NAc ma affettwawx l-imġiba sesswali. Sezzjonijiet Koronali tan-NAc (A, + 2.2; B, + 1.7; C, + 1.2 minn bregma) li jindika siti ta ’injezzjoni intra-NAc għall-annimali kollha. Il-cannulas kienu bilaterali imma huma rrappreżentati unilateralment għall-faċilità tal-preżentazzjoni ta ’l-annimali kollha (Naive-Sal, abjad, n = 7; Salina tal-esp; griż skur, n = 9; Exp D1R Ant, griż ċar, n = 9; Exp D2R Ant, iswed, n = 8). ac, Kmiss ta 'quddiem; LV, ventrikolu laterali; CPu, caudate-putamen. Latency tal-muntatura (D), latency tal-intromissjoni (E), u latency ta 'eġakulazzjoni (F) għall-gruppi kollha li għandhom esperjenza sesswali (Salina, bajda; D1R Ant, griż; D2R Ant, iswed). Id-data tirrappreżenta medja ± SEM. *p <0.05, differenza sinifikanti bejn l-ewwel jum u l-1 jum fit-trattament.

L-analiżi tan-numru ta ’ċelloli osFosB-IR fin-NAc 7 d wara l-aħħar sessjoni ta’ infużjoni u tgħammir jew immaniġġjar tan-NAc urew differenzi sinifikanti bejn il-gruppi fiż-żewġ qoxra NAc (F(3,29) = 18.070, p <0.001) u l-qalba (F(3,29) = 10.017, p <0.001). L-ewwelnett, l-esperjenza sesswali f'kontrolli infużi bil-melħ ikkawżat regolazzjoni 'l fuq sinifikanti ta' osFosB meta mqabbla ma 'kontrolli naive sesswalment (Fig. 5A, qoxra p <0.001; Fig. 5B: qalba, p <0.001), li jikkonfermaw ir-riżultati hawn fuq. L-antagoniżmu ta 'D1R, iżda mhux D2R, impedixxa jew attenwa din ir-regolazzjoni' l fuq ta 'osFosB. Fil-qoxra tan-NAc, l-antagonist ta 'D1R ittrattat irġiel b'esperjenza sesswali ma wrew l-ebda żieda fiċ-ċelloli ΔFosB-IR meta mqabbla ma' kontrolli sesswalment naive (Fig. 5A: p = 0.110), u l-espressjoni ta ’osFosB kienet sinifikament aktar baxxa meta mqabbla ma’ l-irġiel mielaħ ta ’esperjenza sesswali (Fig. 5A: p = 0.002). Fil-qalba NAc, l-antagoniżmu ta ’D1R kellu effett parzjali: osFosB żdied b’mod sinifikanti fl-irġiel ikkurati b'antagonisti ta’ D1R meta mqabbel ma ’kontrolli naive saline (Fig. 5B: p = 0.031), iżda din ir-regolazzjoni miżjuda kienet sinifikament aktar baxxa meta mqabbla ma ’rġiel li kienuFig. 5B: p = 0.012). Il-kura b'antagonist ta 'D2R ma affettwatx l-induzzjoni ta' ΔFosB peress li l-irġiel b'esperjenza sesswalment li rċivew l-antagonist ta 'D2R kellhom numru ferm akbar ta' ċelluli cellsFosB-IR meta mqabbla ma 'kontrolli naive saline (Fig. 5A: qoxra, p <0.001; Fig. 5B: qalba, p <0.001) u rġiel ittrattati b'antagonist ta 'D1R (Fig. 5A: qoxra, p <0.001; Fig. 5B: qalba, p = 0.013), u ma kienx differenti minn irġiel mielaħ li għandhom esperjenza sesswali

Figura 5.     

L-imblukkar ta 'D1R fin-NAc jtaffi ż-żieda fin-numru ta' ċelluli ΔFosB-IR fin-NAc ta 'annimali b'esperjenza sesswali. Tibdil fit-tinja tan-numru ta 'ċelluli osFosB-IR fil-qoxra NAc (A) u qalba (B) f'annimali b'esperjenza sesswali (sewda) meta mqabbla ma 'kontrolli naive sesswalment (bojod) (Naive-Sal, n = 6; Ex-Saline, n = 7; Exp D1R Ant, n = 9; Exp D2R Ant, n = 8). Id-data hija grupp medju ± SEM. *p <0.05, differenza sinifikanti meta mqabbla ma 'kontrolli naive. #p <0.05, differenza sinifikanti meta mqabbla ma 'annimali mielaħ u D2R Ant b'esperjenza. Rappreżentant ta 'immaġini ta' Naive Sal (C), Exp Sal ​​(D), Exp D1R Ant (E), u Exp D2R Ant (F). ac, Kmiss ta 'quddiem. Bar ta 'skala, 100 μm.

Biex tikkontrolla t-tixrid potenzjali ta ’antagonisti ta’ D1R jew D2R fl-istriatum dorsali, l-espressjoni osFosB ġiet analizzata f’żona immedjatament dorsali għan-NAc u ħdejn il-ventrikulu laterali, minħabba li l-induzzjoni ta ’ΔFosB fl-istrijatum dorsali minn psikostimulanti u hija oppostaXX attività (Zhang et al., 2002; Muller u Unterwald, 2005). L-esperjenza sesswali żiedet in-numru ta ’ċelloli osFosB-ir fl-istrijatum dorsali fl-irġiel ikkurati bis-salina (Naive-Sal: 35.6 ± 4.8 vs Exp-Sal: 82.9 ± 5.1; p <0.001), li jikkonferma r-rapport preċedenti tagħna (Pitchers et al., 2010b). Barra minn hekk, la D1R u lanqas infużjonijiet antagonisti ta 'D2R fin-NAc affettwaw is-sess ΔFosB indott mill-esperjenza fl-istriatum dorsali (Exp-D1R: ċelluli 82.75 ± 2.64 ir; Exp-D2R: 83.9 ± 4.4 ir ċelloli; p <0.001 meta mqabbel mal-kontrolli Naive-Sal). Dawn is-sejbiet jissuġġerixxu li t-tixrid ta 'infużjonijiet ta' antagonisti kien primarjament limitat għan-NAc.

Antagonist ta 'D1R f'NAc jimblokka l-premju ta' l-Amph sensitizzat

Imblokk ta 'D1R f'NAc waqt it-tgħammir imblukkat ukoll premju ta' l-Amph imtejjeb bl-esperjenza ta 'sess, ittestjat 7 d wara l-aħħar infużjoni NAc u test ta ’tgħammir (F(3,29) = 2.956, p = 0.049). Annimali b'esperjenza sesswali li rċivew salina fin-NAc waqt sessjonijiet ta 'tgħammir qabdu ammont sinifikattivament akbar ta' ħin fil-kamra ta 'l-Amph paired meta mqabbla ma' rġiel naive sesswalment (Fig. 6A, p = 0.025), li tikkonferma r-riżultati ta ’hawn fuq. B'kuntrast ma 'dan, annimali b'esperjenza sesswali li rċivew antagonist intra-NAc D1R waqt it-tgħammir ma fformawx CPP għal Amph. Ma kinux ivarjaw minn kontrolli naive sesswalment, u qattgħu ħafna inqas ħin fil-kamra ta ’l-Amphired mqabbla mas-salina (Fig. 6A: p = 0.049) jew antagonist ta 'D2R (Fig. 6A: p = 0.038) infuż irġiel b'esperjenza sesswali. L-infużjonijiet ta ’antagonisti ta’ D2R ma affettwawx il-premju mtejjeb ta ’l-Amph peress li annimali b'esperjenza sesswali b’ NAc Infużjonijiet ta’ antagonisti D2R iffurmaw Amph-CPP sinifikanti meta mqabbla ma ’kontrolli naive saline (Fig. 6A: p Annimali b'esperjenza ta ’antagonisti ta’ D0.040R (= 1) uFig. 6A: p = 0.038), u ma kienx differenti minn irġiel mielaħ li għandhom esperjenza sesswali

Figura 6.     

L-imblukkar tar-riċetturi D1 fin-NAc tabolixxi l-premju sensitizzat għall-Amph u żied id-dahar tad-dahar tad-deni f'annimali b'esperjenza sesswalment. A, L-ammont ta 'ħin imqatta' fil-kamra ta 'l-Amph paired matul it-test wara li jitnaqqas l-istima (punteġġ CPP, sekonda) għal sesswalment naive (abjad, n = 6) u annimali b’esperjenza (sewda) li rċivew il-melħ (n = 7), antagonist ta 'D1R (n = 9), jew antagonist ta 'D2R (n = 8). Id-data hija grupp medju ± SEM. *p <0.05, differenza sinifikanti meta mqabbla ma 'kontrolli naive tal-melħ. #p <0.05, differenza sinifikanti minn annimali b'esperjenza ta 'D1R Ant. B, In-numru ta 'sinsla dendritika (għal kull 10 μm) għal naive sesswalment (bajda, n = 7) u annimali b’esperjenza (sewda) li rċivew il-melħ (n = 8), antagonist ta 'D1R (n = 8), jew antagonist ta 'D2R (n = 8). Id-data hija grupp medju ± SEM. *p <0.05, differenza sinifikanti meta mqabbla ma 'kontrolli naive tal-melħ. #p <0.05, differenza sinifikanti minn kontrolli ta 'melħ b'esperjenza.

Trattament ta ’antagonist ta’ D1R jimblokka l-ispinoġenesi NAc ikkaġunata mill-esperjenza tas-sess

Analiżi tad-densità tas-sinsla tad-dahar fin-NAc ta ’dawn l-istess annimali wriet li l-attivazzjoni ta’ D1R waqt it-tgħammir kienet meħtieġa għal aktar densità tas-sinsla tan-NAc wara esperjenza sesswali u 7 d ta ’astinenza li tippremja s-sess (Fig. 6B; F(3,26) = 41.558, p <0.001). Speċifikament, kontrolli ta 'melħ b'esperjenza sesswali u annimali antagonisti ta' D2R kellhom numru sinifikament akbar ta 'xewk imqabbel ma' kontrolli ta 'melħ sesswalment naive (Fig. 6B: p <0.001) li tikkonferma s-sejbiet preċedenti tagħna (Pitchers et al., 2010a) u sejbiet bil-GFP li jikkontrollaw il-vetturi virali deskritti hawn fuq. B'kuntrast ma 'dan, annimali infużi b'antagonisti ta' D1R b'esperjenza sesswali ma kinux ivarjaw minn kontrolli infużivi ta 'salina infuż sesswalment (Fig. 6B). Kien hemm effett parzjali ta ’l-infużjoni ta’ antagonist ta ’D2R peress li annimali infużi ta’ D2R urew densitajiet tas-sinsla tad-dahar iktar sinifikament aktar baxxi minn kontrolli ta ’melħ li għandhom esperjenza sesswalment (Fig. 6B: p = 0.02), imma numru sinifikament ogħla ta ’xewk tad-dahar meta mqabbel ma’ kontrolli ta ’salina naive sesswalment u rġiel ta’ esperjenza kkurati b ’D1R (p <0.001; Fig. 6B). Għalhekk, imblokk D1R fin-NAc waqt it-tgħammir waqqaf l-effetti ta 'l-esperjenza sesswali u jippremja l-astinenza fuq l-ispinoġenesi tan-NAc.

Diskussjoni

Fl-istudju kurrenti, wrew sensibilizzazzjoni reċiproka bejn il-premju naturali u d-droga, meta l-premju naturali jiġi segwit minn perjodu ta 'astinenza. Speċifikament, aħna wrew li l-esperjenza b'imġiba sesswali, segwita minn 7 jew 28 d ta 'astinenza, tikkawża premju għall-Amph imtejjeb. Dawn is-sejbiet għandhom xebh mar-rwol kritiku stabbilit ta 'perjodu ta' astinenza minn drogi ta 'abbuż fl-inkubazzjoni ta' effetti tax-xenqa tad-droga (Lu et al., 2005; Thomas et al., 2008; Wolf, 2010b, 2012; Xue et al., 2012). Barra minn hekk, osFosB indott mill-premju naturali fin-NAc huwa kritiku għall-effetti trans-sensittizzanti tal-astinenza tal-premju naturali fuq il-premju psikostimulanti, potenzjalment permezz tal-ispinoġenesi fin-NAc matul perjodu ta 'astinenza tal-premju. Aħna wrew li l-akkumulazzjoni ta 'FosB fin-NAc wara esperjenza sesswali hija fit-tul u tiddependi fuq l-attività tan-NAc D1R waqt it-tgħammir. Min-naħa tagħhom, din ir-regolazzjoni osFosB mediFosB medjata bid-D1R fin-NAc kienet murija li hija kritika għal premju mtejjeb għal Amph u d-densità tas-sinsla tad-dahar fin-NAc, għalkemm dawn ir-riżultati ta 'esperjenza sesswali huma dipendenti fuq perjodu ta' astinenza minn premju sesswali (Pitchers et al., 2010a). Finalment, aħna wrew li l-ispinoġenesi tan-NAc tista 'tikkontribwixxi għall-iżvilupp inizjali ta' espressjoni ta 'terminu qasir ta' premju ta 'Amph sensitizzat iżda mhix kritika għal espressjoni kontinwa ta' premju mtejjeb ta 'drogi, peress li d-densità ta' l-ispina akbar fin-NAc kienet temporanja u osservata wara 7 d, imma mhux 28 d, perjodu ta 'astinenza.

Kien ilu magħruf li d-dopamine huwa rilaxxat fl-NAc waqt imġieba ta 'premju naturali, inkluż imġieba sesswali. Ma 'l-introduzzjoni ta' mara riċettiva, dopamina ekstraċellulari fin-NAc tiżdied u tibqa 'għolja waqt it-tgħammir (Fiorino et al., 1997). L-istudju kurrenti wera li l-infużjoni ta ’antagonisti tar-riċettur ta’ dopamine fin-NAc waqt it-tgħammir ma kellhiex effett fuq il-bidu jew il-prestazzjoni ta ’mġiba sesswali, li hija konsistenti mal-idea li dopamine mhix involuta fl-espressjoni ta’ imġieba ta ’premju per se, iżda pjuttost għall-attribuzzjoni ta ’saljenza ta’ inċentivi ta ’informazzjoni relatata mas-sess (Berridge u Robinson, 1998). Tabilħaqq, ħjiel li jbassru ta 'premju sesswali jikkawżaw attivazzjoni ta' newroni fis-sistema ta 'premjijiet ta' dopamine mesolimbic, inklużi ċ-ċelloli dopaminerġiċi fiż-żona ta 'tegmental ventrali u l-mira tagħhom, in-NAc (Balfour et al., 2004). L-imġiba sesswali ripetuta tinduċi ΔFosB fin-NAc, li min-naħa tiegħu jimmedja t-tisħiħ ta ’l-imġiba sesswali kkaġunat mill-esperjenza (Pitchers et al., 2010b). Ir-riżultati kurrenti juru li r-regolazzjoni osFosB ikkawżata minn tgħammir hija, tabilħaqq, dipendenti fuq l-attivazzjoni ta ’D1R fin-NAc waqt it-tgħammir. Din is-sejba hija konsistenti ma 'studji preċedenti li juru li l-għoti ta' psikostimulant ripetut żdied b'mod persistenti ΔFosB fin-newroni moffa tan-NAc medji li jesprimu D1R (Lee et al., 2006; Kim et al., 2009) u li tali regolazzjoni osFosB tiddependi fuq l-attivazzjoni ta ’D1R (Zhang et al., 2002). Barra minn hekk, risponsi għall-mediċina sensitizzati, normalment osservati f'annimal esperjenzat mid-droga, jistgħu jiġu prodotti fin-nuqqas ta 'esponiment minn qabel tal-mediċina bl-espressjoni żejda ta' osFosB f 'D1R li jesprimu n-newroni fl-istriatum (Kelz et al., 1999). TMadankollu, kemm il-premjijiet naturali kif ukoll dawk tad-droga jżidu ΔFosB fin-NAc permezz ta 'mekkaniżmu li jiddependi mid-D1R biex jissensibilizza l-imgieba tal-premju.

Barra minn hekk, is-sejbiet attwali juru li ΔFosB huwa medjatur kritiku tas-sensibilizzazzjoni trasversali bejn l-esperjenza ta 'premju naturali u l-premju psikostimulant. Kif innutat, l-attività osFosB fin-NAc qabel kienet implikata f'reazzjonijiet ta 'drogi sensittivi, minħabba li ΔFosB espressjoni eċċessiva fin-NAc tissensibilizza l-attivazzjoni tal-lokomotur għall-kokaina wara amministrazzjoni akuta jew ripetuta minn qabel (Kelz et al., 1999), iżżid is-sensittività għall-kokaina u l-morfina CPP (Kelz et al., 1999; Zachariou et al., 2006), u jikkawża l-amministrazzjoni personali ta ’dożi aktar baxxi ta’ kokaina (Colby et al., 2003). L-istudju kurrenti juri li l-imblokk ta ’l-attività ta’ D1R jew ΔFosB fin-NAc waqt it-tgħammir abolit ta ’sensibilizzazzjoni kkawżata mill-esperjenza ta’ sess ta ’premju Amph.

L-istudju attwali wera li perjodu ta 'astinenza minn premju sesswali huwa meħtieġ għas-sensibilizzazzjoni tal-premju ta' l-Amph u ta 'l-ispinoġenesi NAc. Nipottotipikaw li ΔFosB matul dan il-perjodu ta 'astinenza jaffettwa l-funzjoni newronali billi tbiddel l-espressjoni tal-ġene downstream biex tibda l-ispinoġenesi u tbiddel is-saħħa sinaptika. Tabilħaqq, l-imblukkar tal-induzzjoni ta 'osFosB fin-NAc waqt it-tgħammir evita d-densità tas-sinsla tad-dahar fin-NAc misjuba wara l-astinenza tal-premju. Barra minn hekk, l-infużjoni ta 'antagonist ta' D1R fin-NAc qabel kull sessjoni ta 'tgħammir ippreveniet iż-żieda kkawżata mill-esperjenza tas-sess f' osFosB u d-densità sussegwenti miżjuda tas-sinsla tad-dahar.

OsFosB huwa fattur ta 'traskrizzjoni li jista' jaġixxi bħala attivatur traskrizzjoni jew repressor biex jinfluwenza l-espressjoni ta 'numru kbir ta' ġeni fil-mira li min-naħa tiegħu jista 'jinfluwenza d-densità tas-sinsla tad-dahar u s-saħħa sinaptika fin-NAc (Nestler, 2008). Aktar speċifikament, OsFosB jattiva kinase-5 dipendenti fuq iċ-ċiklika (Bibb et al., 2001; Kumar et al., 2005), fattur nukleari κ B (NF-κB) (Russo et al., 2009b), u s-subunit GluA2 tar-riċettur tal-glutamate AMPA (Vialou et al., 2010) u rjenfasizza t-traskrizzjoni tal-ġene bikrija immedjata c-fos (Pitchers et al., 2010b) u histone methyltransferase G9 (Maze et al., 2010). Ċkinase-5 li jiddependi fuq l-iklik jirregola l-proteini ċitoskeletali u t-tkabbir tan-newriti (Taylor et al., 2007). Barra minn hekk, l-attivazzjoni ta 'NF-increasesB iżżid in-numru ta' l-ispini dendritiċi fin-NAc, filwaqt li l-inibizzjoni ta 'NF-κB naqset l-ispini dendritiċi bażiċi u timblokka ż-żieda kkawżata mill-kokaina fl-ispina (Russo et al., 2009b). Għalhekk, il-premju sesswali jżid ΔFosB fin-NAc, li jista 'jibdel id-densità tas-sinsla tan-NAc permezz ta' miri multipli (jiġifieri, kinase-5, NF-κB dipendenti fuq iċ-ċiklika) u li l-konsegwenza ġenerali hija premju tad-droga sensittizzata, kif ġie ipoteżat minn Russo et al. (2009a) għall-azzjonijiet ta ’kokaina ripetuta.

Osservazzjoni mhux mistennija fl-istudju kurrenti kienet li ż-żieda fid-densità tas-sinsla tad-dahar fin-NAc kienet temporanja, u ma baqgħetx tinstab f'28 d wara esperjenza sesswali. Għalhekk, iż-żieda fid-densità tas-sinsla tad-dahar kienet ikkorrelata mal-bidu ta 'premju imtejjeb ta' l-Amph u tista 'tikkontribwixxi għall-iżvilupp inizjali jew l-espressjoni ta' terminu qasir ta 'risponsi ta' l-Amph sensitizzati. Madankollu, densità miżjuda tas-sinsla tad-dahar ma kinitx meħtieġa għall-persistenza ta 'premju ta' Amph sensitizzat wara perjodi twal ta 'astinenza. Aħna diġà wrew li l-esperjenza sesswali tikkawża żjieda għal żmien qasir (7, imma mhux 28, ġranet wara l-aħħar tgħammir) ta 'subunita tar-riċettur NMDA NR-1 fin-NAc, li reġgħet lura għal-livelli bażi wara perjodi twal ta' astinenza tal-premju (Pitchers et al., 2012). Din iż-żieda fl-espressjoni tar-riċettur ta ’NMDA kienet ipoteżata biex tkun indikattiva tas-sess ta’ sinapses siekta indotti b’esperjenza (Huang et al., 2009; Brown et al., 2011; Pitchers et al., 2012), u li jissuġġerixxi l-possibbiltà li t-tkabbir tas-sinsla indott mill-esperjenza tas-sess jiddependi fuq l-attività mtejba tar-riċettur NMDA (Hamilton et al., 2012).

Bħala konklużjoni, l-istudju attwali jenfasizza s-sensibilizzazzjoni reċiproka tal-premju tad-droga minn premju naturali (sess) u d-dipendenza tiegħu fuq perjodu ta 'astinenza ta' premju. Barra minn hekk, din il-plastiċità fl-imġiba kienet medjata minn ΔFosB permezz ta ’l-attivazzjoni ta’ D1R fin-NAc. Għalhekk, id-dejta tissuġġerixxi li t-telf ta 'premju naturali wara esperjenza ta' premju jista 'jagħmel lill-individwi vulnerabbli għall-iżvilupp tad-dipendenza fuq id-droga u li medjatur wieħed ta' din il-vulnerabbiltà miżjuda huwa osFosB u l-miri traskrizzjoni tiegħu downstream.

Noti f'qiegħ il-paġna

  • Irċieva Ottubru 16, 2012.
  • Reviżjoni rċevuta f'Diċembru 12, 2012.
  • Aċċettat f'Diċembru 23, 2012.

  • Dan ix-xogħol ġie appoġġat mill-Istituti Kanadiżi tar-Riċerka dwar is-Saħħa (LMC), l-Istitut Nazzjonali tas-Saħħa Mentali (NĠE), u x-Xjenzi Naturali u l-Kunsill tar-Riċerka fl-Inġinerija tal-Kanada (KKP u LMC). Nirringrazzjaw lil Dr. Catherine Woolley (Northwestern University) għall-għajnuna f'teknika diOlistic labeling.

  • L-awturi jiddikjaraw l-ebda interessi finanzjarji li jikkompetu.

  • Il-korrispondenza għandha tkun indirizzata lil Dr. Lique M. Coolen, Dipartiment tal-Fiżjoloġija u Bijofiżika, Ċentru Mediku ta ’l-Università ta’ Mississippi, Triq l-Istat tat-Tramuntana ta ’2500, Jackson, MS 39216. [protett bl-email]

Referenzi

  1. ↵
    1. Balfour ME,
    2. Yu L,
    3. Kessaħ LM

    (2004) Imġiba sesswali u informazzjoni ambjentali marbuta mas-sess jattivaw is-sistema mesolimbika fil-firien irġiel. Neuropsychopharmacology 29: 718-730.

  2. ↵
    1. Berridge KC,
    2. Robinson TE

    (1998) X'inhu r-rwol ta ’dopamine fil-premju: impatt hedonic, tagħlim bi ħlas, jew inċentiv ta’ saljenza? Brain Res Brain Res Rev 28: 309-369.

  3. ↵
    1. Bibb JA,
    2. Chen J,
    3. Taylor JR,
    4. Svenningsson P,
    5. Nishi A,
    6. Snyder GL,
    7. Yan Z,
    8. Sagawa ZK,
    9. Ouimet CC,
    10. Nairn AC,
    11. Nestler EJ,
    12. Greengard P

    (2001) L-effetti ta 'esponiment kroniku għall-kokaina huma rregolati mill-proteina newronali Cdk5. natura 410: 376-380.

  4. ↵
    1. Bradley KC,
    2. Meisel RL

    (2001) Induzzjoni tal-imġieba sesswali ta 'c-Fos fl-nukleu accumbens u l-attività ta' lokomottur stimulat mill-amfetamina huma sensitizzati minn esperjenza sesswali preċedenti f'ħamsters Sirjani nisa. J Neurosci 21: 2123-2130.

  5. ↵
    1. Kannella TE,
    2. Lee BR,
    3. Mu P,
    4. Ferguson D,
    5. Dietz D,
    6. Ohnishi YN,
    7. Lin Y,
    8. Suska A,
    9. Ishikawa M,
    10. Huang YH,
    11. Shen H,
    12. Kalivas PW,
    13. Sorg BA,
    14. Zukin RS,
    15. Nestler EJ,
    16. Dong Y,
    17. Schlüter OM

    (2011) Mekkaniżmu siekta bbażat fuq is-sinaps għal sensitizzazzjoni tal-lokomottur indott mill-kokaina. J Neurosci 31: 8163-8174.

  6. ↵
    1. Cameron CM,
    2. Carelli RM

    (2012) L-astinenza tal-kokaina tibdel in-nukleu accumbens ta 'l-isparar matul id-dinamiċi waqt imġieba mmirata lejn il-kokaina u s-sukrosju. Eur J Neurosci 35: 940-951.

  7. ↵
    1. Chen BT,
    2. Hopf FW,
    3. Bonci A

    (2010) Plastiċità sinattika fis-sistema mesolimbika: implikazzjonijiet terapewtiċi għall-abbuż ta 'sustanzi. Ann NY Acad Sci 1187: 129-139.

  8. ↵
    1. Colby CR,
    2. Whisler K,
    3. Steffen Ċ,
    4. Nestler EJ,
    5. Self DW

    (2003) Espressjoni żejda speċifika taċ-ċellula striatali ta 'cellFosB iżżid l-inċentiv għall-kokaina. J Neurosci 23: 2488-2493.

  9. ↵
    1. Fiorino DF,
    2. Coury A,
    3. Phillips AG

    (1997) Bidliet dinamiċi fin-nukleu jakkumulaw l-effluss ta ’dopamine waqt l-effett ta’ Coolidge fil-firien irġiel. J Neurosci 17: 4849-4855.

  10. ↵
    1. Forlano PM,
    2. Woolley CS

    (2010) Analiżi kwantitattiva tad-differenzi sesswali ta 'qabel u ta' wara s-sess fil-nukleu accumbens. J Comp Neurol 518: 1330-1348.

  11. ↵
    1. Frohmader KS,
    2. Pitchers KK,
    3. Balfour ME,
    4. Kessaħ LM

    Taħlit ta 'pjaċiri: analiżi tal-effetti tad-drogi fuq l-imġieba sesswali fil-bnedmin u l-mudelli tal-annimali. Horm Behav 58: 149-162.

  12. ↵
    1. Frohmader KS,
    2. Wiskerke J,
    3. Wise RA,
    4. Lehman MN,
    5. Kessaħ LM

    (2010b) Methamphetamine jaġixxi fuq subpopolazzjonijiet ta 'newroni li jirregolaw imġieba sesswali fil-firien irġiel. Newroxjenza 166: 771-784.

  13. ↵
    1. Hamilton AM,
    2. Oh WC,
    3. Vega-Ramírez H,
    4. Stein IS,
    5. Infern JW,
    6. Patrick GN,
    7. Zito K

    (2012) Tkabbir dipendenti fuq l-attività ta ’l-ispini dendritiċi ġodda huwa rregolat mill-proteasome. NEURON 74: 1023-1030.

  14. ↵
    1. Hedges VL,
    2. Chakravarty S,
    3. Nestler EJ,
    4. Meisel RL

    (2009) press Espressjoni eċċessiva ta 'FosB fin-nukleu accumbens ittejjeb il-premju sesswali fil-ħamsters Sirjani nisa. Ġeni Moħħ Behav 8: 442-449.

  15. ↵
    1. Huang YH,
    2. Lin Y,
    3. Mu P,
    4. Lee BR,
    5. Kannella TE,
    6. Wayman G,
    7. Marie H,
    8. Liu W,
    9. Yan Z,
    10. Sorg BA,
    11. Schlüter OM,
    12. Zukin RS,
    13. Dong Y

    (2009) L-esperjenza in vivo tal-kokaina tiġġenera sinapses siekta. NEURON 63: 40-47.

  16. ↵
    1. Hyman SE,
    2. Malenka RC,
    3. Nestler EJ

    (2006) Mekkaniżmi newrali ta 'vizzju: ir-rwol ta' tagħlim u memorja relatati mal-premju. Annu Rev Neurosci 29: 565-598.

  17. ↵
    1. Kalivas PW

    (2009) L-ipoteżi ta ’l-omeostasi tal-glutamate tad-dipendenza. Nat Rev Neurosci 10: 561-572.

  18. ↵
    1. Kauer JA,
    2. Malenka RC

    (2007) Plastiċità u vizzju sinattiċi. Nat Rev Neurosci 8: 844-858.

  19. ↵
    1. Kelley AE

    (2004) Memorja u vizzju: ċirkwit newrali komuni u mekkaniżmi molekulari. NEURON 44: 161-179.

  20. ↵
    1. Kelz MB,
    2. Chen J,
    3. Carlezon WA Jr.,
    4. Whisler K,
    5. Gilden L,
    6. Beckmann AM,
    7. Steffen Ċ,
    8. Zhang YJ,
    9. Marotti L,
    10. Self DW,
    11. Tkatch T,
    12. Baranauskas G,
    13. Surmeier DJ,
    14. Neve RL,
    15. Duman RS,
    16. Picciotto MR,
    17. Nestler EJ

    (1999) L-espressjoni tal-fattur tat-traskrizzjoni osFosB fil-moħħ tikkontrolla s-sensittività għall-kokaina. natura 401: 272-276.

  21. ↵
    1. Kim Y,
    2. Teylan MA,
    3. Barun M,
    4. Ramel A,
    5. Nairn AC,
    6. Greengard P

    (2009) Il-formazzjoni tas-sinsla dendritika kkaġunata mill-methylphenidate u l-espressjoni nucleFosB fl-nukleu accumbens. Proc Natl Acad Sci USA 106: 2915-2920.

  22. ↵
    1. Koob GF,
    2. Volkow ND

    (2010) Newroċirkuwitu ta ’vizzju. Neuropsychopharmacology 35: 217-238.

  23. ↵
    1. Kumar A,
    2. Choi KH,
    3. Qraba W,
    4. Tsankova NM,
    5. Theobald DE,
    6. Truong HT,
    7. Russo SJ,
    8. Laplant Q,
    9. Sasaki TS,
    10. Whistler KN,
    11. Neve RL,
    12. Self DW,
    13. Nestler EJ

    Ir-rimudellar mill-ġdid tal-kromatin huwa mekkaniżmu ewlieni fil-bażi tal-plastiċità kkaġunata mill-kokaina fl-istriatum. NEURON 48: 303-314.

  24. ↵
    1. Laviolette SR,
    2. Lauzon NM,
    3. Isqof SF,
    4. Xemx N,
    5. Tan H.

    (2008) Is-sinjalar ta 'dopamine permezz ta' riċetturi simili għal D1 kontra D2 fil-nukleu jakkumbazza qalba kontra l-qoxra jimmodula differenzjalment is-sensittività għall-premju tan-nikotina. J Neurosci 28: 8025-8033.

  25. ↵
    1. Lee KW,
    2. Kim Y,
    3. Kim AM,
    4. Helmin K,
    5. Nairn AC,
    6. Greengard P

    (2006) Il-formazzjoni ta 'l-ispina dendritika kkaġunata mill-kokaina f'D1 u ta' D2 ta 'dopamine li fihom ir-riċettur ta' newroni fin-newroni żgħar fin-nukleu. Proc Natl Acad Sci USA 103: 3399-3404.

  26. ↵
    1. Lennette DA

    (1978) Mezz ta 'immuntar imtejjeb għall-mikroskopija immunofluworexxenti. Am J Clin Pathol 69: 647-648.

  27. ↵
    1. Lu L,
    2. Tama BT,
    3. Dempsey J,
    4. Liu SY,
    5. Bossert JM,
    6. Shaham Y

    (2005) Il-mogħdija tas-sinjalar ta 'l-amygdala ċentrali ERK hija kritika għall-inkubazzjoni tal-effetti tax-xenqa tal-kokaina. Nat Neurosci 8: 212-219.

  28. ↵
    1. Mameli M,
    2. Lüscher C

    (2011) Il-plastiċità u d-dipendenza fuq is-sinattika: il-mekkaniżmi tat-tagħlim marru ħażin. Neuropharmacology 61: 1052-1059.

  29. ↵
    1. Maze I,
    2. Covington HE 3rd.,
    3. Dietz DM,
    4. LaPlant Q,
    5. Qraba W,
    6. Russo SJ,
    7. Mekkanik M,
    8. Mouzon E,
    9. Neve RL,
    10. Haggarty SJ,
    11. Ren Y,
    12. Sampath SC,
    13. Hurd YL,
    14. Greengard P,
    15. Tarakhovsky A,
    16. Schaefer A,
    17. Nestler EJ

    (2010) Ir-rwol essenzjali ta 'l-iston methyltransferase G9a fil-plastiċità kkaġunata mill-kokaina. xjenza 327: 213-216.

    1. McCutcheon JE,
    2. Wang X,
    3. Tseng KY,
    4. Wolf ME,
    5. Marinelli M

    (2011) Riċetturi AMPA permeabbli għall-kalċju huma preżenti fin-nukleu accumbens sinapes wara l-irtirar fit-tul mill-awto-amministrazzjoni tal-kokaina imma mhux kokaina amministrata mill-esperimentatur. J Neurosci 31: 5737-5743.

  31. ↵
    1. Meisel RL,
    2. Mullins AJ

    (2006) Esperjenza sesswali f'annimali gerriema: mekkaniżmi ċellulari u konsegwenzi funzjonali. moħħ Res 1126: 56-65.

  32. ↵
    1. Muller DL,
    2. Unterwald EM

    (2005) D1 riċetturi tad-dopamine jimmodulaw ductionFosB induzzjoni fl-istriatum tal-far wara l-għoti intermittenti ta 'morfina. J Pharmacol Exp Ther 314: 148-154.

  33. ↵
    1. Nestler EJ

    (2008) Mekkaniżmi ta ’dipendenza traskrizzjoni: rwol ta’ ΔFosB. Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci 363: 3245-3255.

  34. ↵
    1. Nestler EJ,
    2. Barrot M,
    3. Self DW

    (2001) osFosB: swiċċ molekulari sostnut għall-vizzju. Proc Natl Acad Sci USA 98: 11042-11046.

  35. ↵
    1. Olausson P,
    2. Jentsch JD,
    3. Tronson N,
    4. Neve RL,
    5. Nestler EJ,
    6. Taylor JR

    (2006) osFosB fin-nukleu accumbens jirregola l-imġiba u l-motivazzjoni strumentali msaħħa fl-ikel. J Neurosci 26: 9196-9204.

  36. ↵
    1. Olsen CM

    (2011) Premjijiet naturali, newropastiċità, u vizzji mhux tad-droga. Neuropharmacology 61: 1109-1122.

  37. ↵
    1. Perrotti LI,
    2. Hadeishi Y,
    3. Ulery PG,
    4. Barrot M,
    5. Monteggia L,
    6. Duman RS,
    7. Nestler EJ

    (2004) Induzzjoni ta 'osFosB fi strutturi tal-moħħ relatati mal-premju wara tensjoni kronika. J Neurosci 24: 10594-10602.

  38. ↵
    1. Perrotti LI,
    2. Weaver RR,
    3. Robison B,
    4. Qraba W,
    5. Maze I,
    6. Yazdani S,
    7. Elmore RG,
    8. Knapp DJ,
    9. Selley DE,
    10. Martin BR,
    11. Sim-Selley L,
    12. Bachtell RK,
    13. Self DW,
    14. Nestler EJ

    (2008) Mudelli distinti ta 'induzzjoni osFosB fil-moħħ minn drogi ta' abbuż. Synapse 62: 358-369.

  39. ↵
    1. Pitchers KK,
    2. Balfour ME,
    3. Lehman MN,
    4. Richtand NM,
    5. Yu L,
    6. Kessaħ LM

    (2010a) Newropastiċità fis-sistema mesolimbika indotta minn premju naturali u astinenza ta 'premju sussegwenti. Psikjatrija Biol 67: 872-879.

  40. ↵
    1. Pitchers KK,
    2. Frohmader KS,
    3. Vialou V,
    4. Mouzon E,
    5. Nestler EJ,
    6. Lehman MN,
    7. Kessaħ LM

    (2010b) osFosB fl-nukleu accumbens huwa kritiku biex jissaħħu l-effetti tal-premju sesswali. Ġeni Moħħ Behav 9: 831-840.

  41. ↵
    1. Pitchers KK,
    2. Schmid S,
    3. Di Sebastiano AR,
    4. Wang X,
    5. Laviolette SR,
    6. Lehman MN,
    7. Kessaħ LM

    (2012) L-esperjenza ta 'premju naturali tbiddel id-distribuzzjoni u l-funzjoni tar-riċetturi ta' l-AMPA u l-NMDA fin-nukleu accumbens. PLoS Wieħed 7: e34700.

  42. ↵
    1. Roberts MD,
    2. Gilpin L,
    3. Parker KE,
    4. Childs TE,
    5. Se MJ,
    6. Booth FW

    (2012) Dopamine D1 modulazzjoni tar-riċettur fin-nukleu jakkumula jbaxxi t-tħaddim volontarju tar-rota fil-firien imrobbija biex jimxu distanzi kbar. Physiol Behav 105: 661-668.

  43. ↵
    1. Russo SJ,
    2. Mazei-Robison MS,
    3. Ables JL,
    4. Nestler EJ

    (2009a) Fatturi newrotrofiċi u plastiċità strutturali fil-vizzju. Neuropharmacology 56 (Suppl 1): 73 – 82.

  44. ↵
    1. Russo SJ,
    2. Wilkinson MB,
    3. Mazei-Robison MS,
    4. Dietz DM,
    5. Maze I,
    6. Krishnan V,
    7. Qraba W,
    8. Graham A,
    9. Birnbaum SG,
    10. TA aħdar,
    11. Robison B,
    12. Lesselyong A,
    13. Perrotti LI,
    14. Bolaños CA,
    15. Kumar A,
    16. Clark MS,
    17. Neumaier JF,
    18. Neve RL,
    19. Bhakar AL,
    20. Barker PA,
    21. et al.

    (2009b) Il-fattur nukleari κB is-sinjalar jirregola l-morfoloġija newronali u l-premju tal-kokaina. J Neurosci 29: 3529-3537.

  45. ↵
    1. Taylor JR,
    2. Lynch WJ,
    3. Sanchez H,
    4. Olausson P,
    5. Nestler EJ,
    6. Bibb JA

    (2007) L-inibizzjoni ta 'Cdk5 fin-nukleu accumbens iżżid l-effetti ta' l-attivazzjoni tal-lokomotur u ta 'l-inċentiv tal-kokaina. Proc Natl Acad Sci USA 104: 4147-4152.

  46. ↵
    1. Tenk CM,
    2. Wilson H,
    3. Zhang Q,
    4. Pitchers KK,
    5. Kessaħ LM

    (2009) Premju sesswali fil-firien irġiel: effetti ta 'esperjenza sesswali fuq preferenzi ta' post ikkundizzjonat assoċjati ma 'eġakulazzjoni u intromissjonijiet. Horm Behav 55: 93-97.

  47. ↵
    1. Thomas MJ,
    2. Kalivas PW,
    3. Shaham Y

    (2008) Newropastiċità fis-sistema mesolimbika ta ’dopamine u d-dipendenza fuq il-kokaina. Br J Pharmacol 154: 327-342.

  48. ↵
    1. Vialou V,
    2. Robison AJ,
    3. Laplant QC,
    4. Covington HE 3rd.,
    5. Dietz DM,
    6. Ohnishi YN,
    7. Mouzon E,
    8. Rush AJ 3rd.,
    9. Watts EL,
    10. Wallace DL,
    11. Iñiguez SD,
    12. Ohnishi YH,
    13. Steiner MA,
    14. Warren BL,
    15. Krishnan V,
    16. Bolaños CA,
    17. Neve RL,
    18. Ghose S,
    19. Berton O,
    20. Tamminga CA,
    21. et al.

    (2010) osFosB fiċ-ċirkwiti tal-premjijiet tal-moħħ jimmedja r-reżiljenza għall-istress u r-risponsi anti-dipressanti. Nat Neurosci 13: 745-752.

  49. ↵
    1. Wallace DL,
    2. Vialou V,
    3. Rios L,
    4. Carle-Florence TL,
    5. Chakravarty S,
    6. Kumar A,
    7. Graham DL,
    8. TA aħdar,
    9. Kirk A,
    10. Iñiguez SD,
    11. Perrotti LI,
    12. Barrot M,
    13. DiLeone RJ,
    14. Nestler EJ,
    15. Bolaños-Guzmán CA

    (2008) L-influwenza ta 'osFosB fin-nukleu takkumba fuq imġieba naturali relatata mal-premji. J Neurosci 28: 10272-10277.

  50. ↵
    1. Werme M,
    2. Messer C,
    3. Olson L,
    4. Gilden L,
    5. Thorén P,
    6. Nestler EJ,
    7. Brené S

    (2002) Δ FosB jirregola t-tħaddim tar-roti. J Neurosci 22: 8133-8138.

  51. ↵
    1. Winstanley CA,
    2. LaPlant Q,
    3. Theobald DE,
    4. TA aħdar,
    5. Bachtell RK,
    6. Perrotti LI,
    7. DiLeone RJ,
    8. Russo SJ,
    9. Garth WJ,
    10. Self DW,
    11. Nestler EJ

    (2007) in Induzzjoni fosB fil-kortiċi orbitofrontal timmedja t-tolleranza għal disfunzjoni konjittiva kkawżata mill-kokaina. J Neurosci 27: 10497-10507.

  52. ↵
    1. Wolf ME

    (2010a) It-Trijangolu ta 'Bermuda ta' neuroadaptations ikkaġunati mill-kokaina. Xejriet Neurosci 33: 391-398.

  53. ↵
    1. Wolf ME

    (2010b) Ir-regolament tat-traffikar tar-riċettur AMPA fin-nukleu jakkumula bid-dopamine u l-kokaina. Neurotox Res 18: 393-409.

  54. ↵
    1. Wolf ME

    (2012) Newroxjenza: effetti fl-imġiba tal-kokaina maqluba. natura 481: 36-37.

  55. ↵
    1. Xue YX,
    2. Luo YX,
    3. Wu P,
    4. Shi HS,
    5. Xue LF,
    6. Chen C,
    7. Zhu WL,
    8. Ding ZB,
    9. Bao YP,
    10. Shi J,
    11. Epstein DH,
    12. Shaham Y,
    13. Lu L

    (2012) Proċedura ta 'rkupru ta' estinzjoni tal-memorja biex tipprevjeni l-effetti tax-xenqa tad-droga u r-rikaduta. xjenza 336: 241-245.

  56. ↵
    1. Zachariou V,
    2. Bolanos CA,
    3. Selley DE,
    4. Theobald D,
    5. Cassidy MP,
    6. Kelz MB,
    7. Shaw-Lutchman T,
    8. Berton O,
    9. Sim-Selley LJ,
    10. Dileone RJ,
    11. Kumar A,
    12. Nestler EJ

    (2006) Rwol essenzjali għal ΔFosB fin-nukleu jakkumula fl-azzjoni tal-morfina. Nat Neurosci 9: 205-211.

  57. ↵
    1. Zhang D,
    2. Zhang L,
    3. Lou DW,
    4. Nakabeppu Y,
    5. Zhang J,
    6. Xu M

    (2002) Ir-riċettur ta ’dopamine D1 huwa medjatur kritiku għall-espressjoni tal-ġene indotta mill-kokaina J Neurochem 82: 1453-1464.

Artikoli li jiċċitaw dan l-artikolu

  • Kontribuzzjonijiet possibbli ta 'forma ġdida ta' plastiċità sinattika f'Aplysia biex jippremjaw, jimmemorizzaw, u l-funzjonijiet disfunzjonijiet tagħhom fil-moħħ tal-mammiferi Tagħlim u Memorja, 18 ta 'Settembru 2013, 20 (10): 580-591

L-ISTUDJU SĦIĦ - TAQSIMA GĦAD-DISKUSSJONI:

Fl-istudju kurrenti, wrew sensibilizzazzjoni reċiproka bejn il-premju naturali u dak tad-droga, meta l-premju naturali jiġi segwit minn perjodu ta 'astinenza. Speċifikament, aħna wrew li l-esperjenza b'imġiba sesswali, segwita minn 7 jew 28 d ta 'astinenza, tikkawża premju għall-Amph imtejjeb.

Dawn is-sejbiet għandhom xebh mar-rwol kritiku stabbilit ta 'perjodu ta' astinenza minn drogi ta 'abbuż fl-inkubazzjoni ta' effetti tax-xenqa tad-droga (Lu et al., 2005; Thomas et al., 2008; Wolf, 2010b, 2012; Xue et al., 2012). Barra minn hekk, FosB indott mill-premju naturali fin-NAc huwa kritiku għall-effetti trans-sensittizzanti tal-astinenza tal-premju naturali fuq il-premju psikostimulant, potenzjalment permezz tal-ispinoġenesi fin-NAc matul perjodu ta 'astinenza tal-premju.

Aħna wrew li? L-akkumulazzjoni ta 'FosB fin-NAc wara l-esperjenza sesswali hija fit-tul u tiddependi fuq l-attività tan-NAc D1R waqt it-tgħammir. Min-naħa tagħhom, din ir-regolazzjoni mill-ġdid ta 'FosB? FosB medjata mid-D1R fl-NAc kienet murija li hija kritika għal premju mtejjeb għall-Amph u żieda fid-densità tas-sinsla tad-dahar fin-NAc, għalkemm dawn l-eżiti ta' esperjenza sesswali huma dipendenti fuq perjodu ta 'astinenza minn premju sesswali (Pitchers) et al., 2010a). Fl-aħħarnett, aħna wrew li l-ispinoġenesi tan-NAc tista 'tikkontribwixxi għall-iżvilupp inizjali ta' espressjoni għal żmien qasir ta 'premju sensitizzat ta' Amph iżda mhix kritika għal espressjoni kontinwa ta 'premju mtejjeb ta' drogi, minħabba li d-densità ta 'l-ispina miżjuda fin-NAc kienet temporanja u osservata wara 7 d, imma mhux 28 d, perjodu ta 'astinenza.

Kien ilu magħruf li d-dopamine huwa rilaxxat fl-NAc waqt imġieba ta 'premju naturali, inkluż imġieba sesswali. Ma 'l-introduzzjoni ta' mara riċettiva, dopamina ekstraċellulari fin-NAc tiżdied u tibqa 'elevata waqt it-tgħammir (Fiorino et al., 1997). L-istudju kurrenti wera li l-infużjoni ta ’antagonisti tar-riċettur ta’ dopamine fin-NAc waqt it-tgħammir ma kellhiex effett fuq il-bidu jew il-prestazzjoni ta ’mġiba sesswali, li hija konsistenti mal-idea li dopamine mhix involuta fl-espressjoni ta’ imġieba ta ’premju per se, iżda pjuttost għall-attribuzzjoni ta ’saljenza ta’ inċentivi ta ’informazzjoni relatata mas-sess (Berridge u Robinson, 1998). Tabilħaqq, informazzjoni li tbassar ta 'premju sesswali tikkawża attivazzjoni ta' newroni fis-sistema ta 'premju mesolimbika ta' dopamine, inklużi ċ-ċelloli dopaminerġiċi fiż-żona tegmentali ventrali u l-mira tagħhom, in-NAc (Balfour et al., 2004).

Imġiba sesswali ripetuta tinduċi? FosB fin-NAc, li min-naħa tiegħu jimmedja r-rinfurzar tal-imġieba sesswali kkaġunat mill-esperjenza (Pitchers et al., 2010b). Ir-riżultati kurrenti juru li r-regolazzjoni fosB ikkawżata minn tgħammir hija, tabilħaqq, dipendenti fuq l-attivazzjoni ta ’D1R fin-NAc waqt it-tgħammir. Din is-sejba hija konsistenti ma 'studji preċedenti li juru li l-għoti ta' psikostimulant ripetut żdied b'mod persistenti? FosB fin-newroni moffa tan-NAc medji li jesprimu D1R (Lee et al., 2006; Kim et al., 2009) u li tali regolazzjoni mill-ġdid ta 'FosB hija dipendenti fuq l-attivazzjoni ta' D1R (Zhang et al., 2002). Barra minn hekk, risponsi għall-mediċina sensitizzati, normalment osservati f'annimal esperjenzat mid-droga, jistgħu jiġu prodotti fin-nuqqas ta 'espożizzjoni minn qabel tal-mediċina bl-espressjoni żejda ta'? FosB f 'D1R li jesprimu n-newroni fl-istriatum (Kelz et al., 1999). Għalhekk, kemm il-premjijiet naturali kif ukoll dawk tad-droga jżidu l-FosB fin-NAc permezz ta 'mekkaniżmu li jiddependi mid-D1R biex jissensibilizza l-imgieba tal-premju.

Barra minn hekk, is-sejbiet attwali juru li? FosB huwa medjatur kritiku tal-kontro-sensitizzazzjoni bejn l-esperjenza ta 'premju naturali u l-premju psikostimulant. Kif innutat, l-attività ta ’FosB fin-NAc qabel kienet implikata f’reazzjonijiet ta’ drogi sensitizzati, minħabba li? Espressjoni eċċessiva ta ’FosB fin-NAc tissensibilizza l-attivazzjoni tal-lokomotur għall-kokaina wara amministrazzjoni akuta jew ripetuta minn qabel (Kelz et al., 1999), iżżid is-sensittività għall-kokaina u morfina CPP (Kelz et al., 1999; Zachariou et al., 2006), u jikkawża l-amministrazzjoni tagħha nnifisha ta 'dożi aktar baxxi ta' kokaina (Colby et al., 2003). L-istudju attwali juri li imblokk ta ’l-attività ta’ D1R jew? FosB fin-NAc waqt it-tgħammir ta ’esperjenza abolita ta’ sess ikkawżat sensitizzazzjoni \ t. THekk, premjijiet naturali u tad-droga mhux biss jikkonverġu fuq l-istess passaġġ newrali, iżda jikkonverġu fuq l-istess medjaturi molekulari (Nestler et al., 2001; Wallace et al., 2008 ;. Hedges et al., 2009; Pitchers et al., 2010b), u probabbli fl-istess newroni fin-NAc (Frohmader et al., 2010b), jinfluwenzaw is-saljenza ta ’l-inċentiv u r-“ rieda ”taż-żewġ tipi ta’ premjijiet (Berridge u Robinson, 1998).

L-istudju attwali wera li perjodu ta 'astinenza minn premju sesswali huwa meħtieġ għas-sensibilizzazzjoni tal-premju ta' l-Amph u ta 'l-ispinoġenesi NAc. Nipottotipikaw li? FosB matul dan il-perjodu ta 'astinenza jaffettwa l-funzjoni newronali billi jbiddel l-espressjoni tal-ġene' l isfel biex jibda l-ispinoġenesi u jbiddel is-saħħa sinaptika. Tabilħaqq, l-imblukkar tal-induzzjoni ta 'FosB fin-NAc waqt it-tgħammir evita d-densità tas-sinsla tad-dahar fin-NAc misjuba wara astinenza tal-premju. Barra minn hekk, itgħaqqid ta ’antagonist ta’ D1R fin-NAc qabel kull sessjoni ta ’tgħammir ma ħalliex iż-żieda kkawżata mill-esperjenza tas-sess f’FosB u d-densità sussegwenti miżjuda tas-sinsla tad-dahar.. FosB huwa fattur ta 'traskrizzjoni li jista' jaġixxi bħala attivatur traskrizzjoni jew repressur biex jinfluwenza l-espressjoni ta 'numru kbir ta' ġeni fil-mira li min-naħa tiegħu jista 'jinfluwenza d-densità tas-sinsla tad-dahar u s-saħħa sinaptika fin-NAc (Nestler, 2008). B'mod aktar speċifiku, FosB jattiva kinase-5 dipendenti fuq iċ-ċiklika (Bibb et al., 2001; Kumar et al., 2005), fattur nukleari? B (NF-? B) (Russo et al., 2009b), u s-subunit GluA2 tar-riċettur ta 'l-AMPA tal-glutamat (Vialou et al., 2010) u jrażżnu t-traskrizzjoni tal-ġene bikrija c-fos immedjata (Pitchers et al., 2010b) u l-histone methyltransferase G9 (Maze et al., 2010). Cyclicdependent kinase-5 jirregola l-proteini ċitoskeletali u t-tkabbir tan-neurite (Taylor et al., 2007). Barra minn hekk, l-attivazzjoni ta 'NF-? B iżżid in-numru ta' ispini dendritiċi fin-NAc, filwaqt li l-inibizzjoni ta 'NF-? B naqset l-ispini dendritiċi bażiċi u timblokka ż-żieda kkawżata mill-kokaina fl-ispina (Russo et al., 2009b). Għalhekk, il-premju sesswali jżid il-FosB fin-NAc, li jista 'jibdel id-densità tas-sinsla tan-NAc permezz ta' miri multipli (jiġifieri, kinase-5 dipendenti fuq iċ-ċiklika, NF-? B) and li l-konsegwenza kumplessiva hija premju sensittiv għall-mediċina, kif ġie ipoteżat minn Russo et al. (2009a) għall-azzjonijiet ta ’kokaina ripetuta

Osservazzjoni mhux mistennija fl-istudju kurrenti kienet li ż-żieda fid-densità tas-sinsla tad-dahar fin-NAc kienet temporanja, u ma baqgħetx tinstab f'28 d wara esperjenza sesswali. Għalhekk, iż-żieda fid-densità tas-sinsla tad-dahar kienet ikkorrelata mal-bidu ta 'premju imtejjeb ta' l-Amph u tista 'tikkontribwixxi għall-iżvilupp inizjali jew l-espressjoni ta' terminu qasir ta 'risponsi ta' l-Amph sensitizzati. Madankollu, idensità tas-sinsla tad-dahar ma kinitx meħtieġa għall-persistenza ta 'premju ta' Amph sensitizzat wara perjodi ta 'astinenza mtawwla. Aħna diġà wrew li l-esperjenza sesswali tikkawża żjieda għal żmien qasir (7, imma mhux 28, ġranet wara l-aħħar tgħammir) ta 'subunita tar-riċettur NMDA NR-1 fin-NAc, li reġgħet lura għal-livelli bażi wara perjodi twal ta' astinenza tal-premju (Pitchers et al., 2012). Din iż-żieda fl-espressjoni tar-riċettur NMDA kienet ipoteżizzata biex tkun indikattiva ta ’sinapses siekta indotti b’esperjenza sess (Huang et al., 2009; Brown et al., 2011; Pitchers et al., 2012), u tissuġġerixxi l-possibbiltà li s-sess ikkaġuna l-esperjenza it-tkabbir tas-sinsla tad-dahar huwa dipendenti fuq attività mtejba tar-riċettur NMDA (Hamilton et al., 2012).

Bħala konklużjoni, l-istudju attwali jenfasizza s-sensibilizzazzjoni trasversali tal-premju tad-droga minn premju naturali (sess) u d-dipendenza tiegħu fuq perjodu ta 'astinenza ta' premju. Barra minn hekk, din il-plastiċità fl-imġiba kienet medjata minn? FosB permezz ta ’l-attivazzjoni ta’ D1R fin-NAc. Għalhekk, id-dejta tissuġġerixxi li t-telf ta 'premju naturali wara esperjenza ta' premju jista 'jagħmel lill-individwi vulnerabbli għall-iżvilupp tad-dipendenza fuq id-droga u li medjatur wieħed ta' din il-vulnerabbiltà miżjuda huwa l-FosB u l-miri traskrizzjoni downstream tiegħu.