L-Influwenza ta ’osFosB fin-Nukleu Accumbens fuq Imġieba Relatata mar-Reward Naturali (2008)

KUMMENTI: Delta FosB hija waħda mill-molekuli primarji tal-vizzju. Jitla ', jew jakkumula, matul proċess ta' vizzju, u jsaħħaħ l-imġieba dipendenti u l-irkablar tal-moħħ. Tiżdied jekk il-vizzju huwiex kimiku jew imġieba. Dan l-istudju juri li jakkumula waqt attività sesswali u konsum taz-zokkor. Ir-riċerkaturi sabu wkoll li l-attività sesswali żiedet il-konsum taz-zokkor. Delta FosB jista 'jkun involut f'dipendenza waħda li ssaħħaħ dipendenza oħra. Il-mistoqsija hija - kif “il-konsum żejjed” tal-porn kif jaffettwa lil Delta FosB? Peress li hija d-dopamina li tagħti bidu għal DeltaFosB, kollox jiddependi fuq moħħok.

Studju sħiħ: L-Influwenza ta ’osFosB fin-Nukleu Accumbens fuq l-Imġiba Relatata mar-Reward Naturali

J Neurosci. 2008 ta 'Ottubru 8; 28 (41): 10272-10277. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.1531-08.2008.

Deanna L Wallace1,2, Vincent Vialou1,2, Loretta Rios1,2, Tiffany L. Carle-Florence1,2, Sumana Chakravarty1,2, Arvind Kumar1,2, Danielle L. Graham1,2, Thomas A. Green1,2, Anne KirkXX J. DiLeone1,2, Eric J. Nestler3, u Carlos A. Bolaños-Guzmán1,2,4 +

+ Noti tal-Awtur

Indirizz preżenti ta 'DL Wallace: Helen Willis Neuroscience Institute, Università ta' California, Berkeley, Berkeley, CA 94720.

Indirizz preżenti ta 'TL Carle-Florence: Laboratorji ta' Riċerka Mary Kay, Dallas, TX 75379.

Indirizz preżenti ta 'DL Graham: Laboratorji Merck, Boston, MA 02115.

Indirizz preżenti ta 'TA Green: Virginia Commonwealth University, Richmond, VA 23284.

Indirizz preżenti ta 'EJ Nestler: Dipartiment tan-Newroxjenza, Mount Sinai School of Medicine, New York, NY 10029.

Astratt

Il-fattur ta ’traskrizzjoni deltaFosB (ΔFosB), indott f’ nukleu accumbens (NAc) b’espożizzjoni kronika għal drogi ta ’abbuż, ġie muri li jimmedja r-risponsi sensittivi għal dawn il-mediċini. Madankollu, huwa inqas magħruf dwar ir-rwol ta 'osFosB fir-regolazzjoni tar-reazzjonijiet għal premjijiet naturali. Hawnhekk aħna nuru li żewġ imgieba b'saħħithom bi premji naturali, ix-xorb tas-sukrożju u l-imġiba sesswali, iżidu l-livelli ta 'osFosB fin-NAc. Aħna mbagħad nużaw trasferiment tal-ġene medjat mill-virali biex nistudjaw kif induzzjoni ta 'ductionFosB bħal din tinfluwenza r-risponsi ta' mġiba għal dawn il-benefiċċji naturali. Aħna nuru li l-espressjoni żejda ta 'osFosB fin-NAc iżżid il-konsum tas-sukrożju u tippromwovi aspetti ta' mġiba sesswali. Barra minn hekk, nuru li annimali b'esperjenza sesswali preċedenti, li juru żjieda fil-livelli ta 'osFosB, juru wkoll żieda fil-konsum tas-sukrożju. Dan ix-xogħol jissuġġerixxi li ΔFosB mhux biss huwa indott fin-NAc minn drogi ta ’abbuż, iżda wkoll minn stimoli naturali li jippremjaw. Barra minn hekk, is-sejbiet tagħna juru li esponiment kroniku għal stimoli li jinduċu ΔFosB fin-NAc jista 'jżid il-konsum ta' benefiċċji naturali oħra.

keywords: Imġieba, Nukleu Accumbens, Obeżità, Premju, Sess, Sukrożju, fattur tat-traskrizzjoni

introduzzjoni

OsFosB, fattur ta ’traskrizzjoni tal-familja Fos, huwa prodott maqtugħ ta’ fosB ġene (Nakabeppu u Nathans, 1991). Huwa espress f'livelli relattivament baxxi meta mqabbel ma 'proteini Fos oħra tal-familja bħala rispons għal stimoli akuti, imma jakkumula għal livelli għolja fil-moħħ wara stimulazzjoni kronika minħabba l-istabbiltà unika tiegħu (ara Nestler, 2008). Din l-akkumulazzjoni sseħħ b’mod speċifiku għal reġjun bħala reazzjoni għal ħafna tipi ta ’stimulazzjoni kronika, inkluż l-amministrazzjoni kronika ta’ drogi ta ’abbuż, aċċessjonijiet, drogi anti-dipressanti, drogi antipsikotiċi, leżjonijiet newronali, u diversi tipi ta’ tensjoni (għal reviżjoni, ara ara Cenci, 2002; Nestler, 2008).

Il-konsegwenzi funzjonali tal-induzzjoni osFosB huma mifhuma l-aħjar għal drogi ta 'abbuż, li jinduċu l-proteina l-aktar prominenti fin-nukleu accumbens (NAc), rispons irrappurtat għal kważi t-tipi kollha ta' drogi ta 'abbuż (ara McDaid et al., 2006; Muller u Unterwald, 2005; Nestler, 2008; Perrotti et al., 2008). In-NAc huwa parti mill-istriatum ventrali u huwa sottostrat newrali importanti għall-azzjonijiet ta 'sodisfazzjon ta' drogi abbużati. Għaldaqstant, iż-żieda fl-evidenza tissuġġerixxi li l-induzzjoni ta 'osFosB f'dan ir-reġjun iżżid is-sensittività ta' annimal għall-effetti ta 'sodisfazzjon ta' drogi ta 'abbuż u tista' wkoll iżżid il-motivazzjoni biex tiksebhom. Għalhekk, l-espressjoni żejda ta 'osFosB fin-NAc iġġiegħel lill-annimali jiżviluppaw preferenzi għall-kokaina jew għall-morfina, jew biex jamministraw lilhom infushom kokaina, f'dożi aktar baxxi ta' drogi, u jtejbu l-ippressar tal-lieva għall-kokaina fi proporzjon ta 'proporzjon progressiv (Colby et al., 2003; Kelz et al., 1999; Zachariou et al., 2006).

Minbarra r-rwol tiegħu fil-medjazzjoni tal-premju tad-droga, in-NAc ġie implikat fir-regolazzjoni tar-reazzjonijiet għal premjijiet naturali, u xogħol riċenti ssuġġerixxa relazzjoni bejn il-premjijiet naturali u andFosB ukoll. It-tħaddim volontarju tar-rota ġie muri li jżid il-livelli ta 'osFosB fin-NAc, u l-espressjoni żejda ta' osFosB f'dan ir-reġjun tal-moħħ tikkawża żieda kostanti fit-tħaddim li ddum għal bosta ġimgħat meta mqabbel ma 'annimali ta' kontroll li l-pjanċa tal-ġiri tagħhom fuq ġimgħatejn (Werme et al., 2002). Bl-istess mod, dieta b'ħafna xaħam tikkaġuna osFosB fin-NAc (Teegarden u Bale, 2007), filwaqt li ΔFosB espressjoni żejda f’dan ir-reġjun iżżid ir-rispons strumentali għall-premju ta ’l-ikel (Olausson et al., 2006). Barra minn hekk, il- fosB ġene huwa implikat fl-imġieba ta ’l-omm (Brown et al., 1996). Madankollu, ftit informazzjoni hija disponibbli dwar ir-relazzjoni bejn osFosB u l-imġieba sesswali, waħda mill-aqwa benefiċċji naturali. Barra minn hekk, xorta inqas ċar huwa l-involviment possibbli ta 'osFosB f'mudelli aktar kompulsivi, anke "vizzjużi" ta' mġiba ta 'premju naturali. Pereżempju, bosta rapporti urew aspett li jixbah lill-vizzju fil-paradigmi ta ’teħid ta’ sukrożju (Avena et al., 2008).

Biex nestendu l-għarfien tagħna dwar l-azzjoni osFosB f'aġir ta 'premju naturali, aħna investigajna l-induzzjoni ta' osFosB fin-NAc f'xejriet ta 'xorb sukrożju u ta' mġiba sesswali. Aħna ddeterminajna wkoll kif l-espressjoni żejda ta 'ΔFosB fin-NAc timmodifika r-reazzjonijiet ta' mġiba għal dawn il-benefiċċji naturali, u jekk l-esponiment minn qabel għal premju naturali wieħed jista 'jtejjeb imgieba oħra ta' sodisfazzjon naturali.

Materjali u Metodi

Il-proċeduri kollha fuq l-annimali ġew approvati mill-Kumitat Istituzzjonali għall-Kura u l-Użu ta ’l-Annimali taċ-Ċentru Mediku tal-Lbiċ ta’ l-UT.

Imġieba sesswali

Firien maskili Sprague-Dawley b'esperjenza sesswali (Charles River, Houston, TX) ġew iġġenerati billi jitħallew jitgħabbew ma 'nisa riċettivi sa eġakulazzjoni, bejn wieħed u ieħor 1 – 2 darbiet fil-ġimgħa għal 8 – 10 ġimgħat għal total ta' sessjonijiet ta '14. L-imġiba sesswali kienet evalwata kif deskritt (Barrot et al., 2005). Irġiel ta 'kontroll ġew iġġenerati bl-espożizzjoni għall-istess arena u friex, għall-istess ammont ta' ħin, bħal irġiel b'esperjenza. In-nisa qatt ma ġew introdotti fl-arena b'dawn l-irġiel ta 'kontroll. Fi esperiment separat, ġie ġġenerat grupp sperimentali addizzjonali: irġiel ġew introdotti lil mara kkurata bl-ormoni li kienet għadha ma daħlitx fl-estrużjoni. Dawn l-irġiel ippruvaw immuntar u intromissjonijiet, iżda peress li n-nisa ma kinux riċettivi, l-imġiba sesswali ma nkisbitx f'dan il-grupp. Tmintax-il siegħa wara l-aħħar sessjoni, l-annimali kienu mtaqqba jew dekapitati u ttieħdu l-imħuħ għall-ipproċessar tat-tessuti. Għal grupp ieħor ta ’annimali, bejn wieħed u ieħor 5 jum wara x-14^th sessjoni, il-preferenza tas-sukrożju kienet ittestjata kif deskritt hawn taħt. Ara Metodi Supplimentari għal aktar dettalji.

Konsum tas-sukrożju

Fl-ewwel esperiment (Figura 1a), il-firien ingħataw aċċess illimitat għal żewġ fliexken ta ’ilma għal ġranet 2, segwiti minn flixkun wieħed kull ilma u sukrożju għal ġranet 2 f’kull konċentrazzjoni ta’ sukrosju li qed tiżdied (0.125 sa 50%). Perjodu ta 'jum 6 ta' żewġ fliexken ta 'ilma biss segwa, imbagħad jumejn ta' flixkun wieħed ta 'ilma u flixkun ta' 0.125% sukrosju. Fit-tieni esperiment (Figura 1b – c, Figura 2), il-firien ingħataw aċċess illimitat għal flixkun wieħed kull ilma u 10% sucrose għal ġranet 10. Annimali ta 'kontroll irċivew żewġ fliexken ta' ilma biss. L-annimali kienu mnaddfa jew dekapitati malajr u nġabru l-imħuħ għall-ipproċessar tat-tessuti.

Żewġ mudelli tal-għażla tas-sukrosju tal-flixkun juru l-konsum dejjem jikber tas-sukrosju

Il-konsum tas-sukrożju u l-imġiba sesswali jżidu l-espressjoni osFosB fin-NAc

Test tal-għażla b'żewġ fliexken

Tmexxiet paradigma ta ’għażla ta’ żewġ fliexken kif deskritt qabel (Barrot et al., 2002). Qabel l-operazzjoni, biex tikkontrolla għal differenzi individwali possibbli, l-annimali ġew ittestjati minn qabel matul l-ewwel 30 min tal-fażi dlam għal proċedura ta 'għażla ta' żewġ fliexken bejn l-ilma u 1% sukrosju. Tliet ġimgħat wara t-trasferiment tal-ġene medjat mill-virali (ara hawn taħt) u qabel kwalunkwe ittestjar addizzjonali ta 'mġiba, l-annimali li ngħataw l-ilma biss ġew imbagħad ittestjati għal proċedura ta' għażla ta 'żewġ fliexken ta' 30-min bejn l-ilma u s-soluzzjoni ta '1% sucrose.

Annimali b'esperjenza sesswali u ta 'kontroll ma kellhomx proċedura ta' qabel it-test qabel imġieba sesswali. Ħamest ijiem wara s-sessjoni 14th ta 'mġiba sesswali (jew ta' kontroll), l-annimali ngħataw test ta 'għażla ta' żewġ fliexken bejn l-ilma u soluzzjoni ta 'sukrożju ta' 1% matul l-ewwel 30 min taċ-ċiklu tad-dawl skur tagħhom. Gruppi separati ta 'annimali b'esperjenza sesswali u ta' kontroll ġew użati għall-kejl tal-livelli ta 'osFosB wara mġiba sesswali u għall-istudju tal-effett tal-imġieba sesswali fuq il-preferenza tas-sukrożju.

Blotting tal-Punent

Id-dissezzjonijiet tan-NAc miksuba bid-dissezzjoni tal-punch ġew analizzati permezz tal-Western blotting kif deskritt qabel (Perrotti et al., 2004), bl-użu ta ’antikorp poliklonali anti-FosB tal-fenek (ara Perrotti et al., 2004 għal karatterizzazzjoni ta 'antikorpi) u antikorp monoklonali għal glyceraldehyde-3-phosphate dehydrogenase (GAPDH) (RDI-TRK5G4-6C5; Riċerka Dijanjostiċi, Concord, MA, USA), li serviet bħala proteina ta' kontroll. Il-livelli ta ’proteina fosB kienu normalizzati għal GAPDH, u tqabblu kampjuni sperimentali u ta’ kontroll. Ara Metodi Supplimentari għal aktar dettalji.

Immunohistokimika

L-annimali kienu mnaddfa u t-tessuti tal-moħħ ġew ikkurati bl-użu ta ’metodi ppubblikati ta’ immunoġistokimika (Perrotti et al., 2005). Peress li l-aħħar espożizzjoni għal stimoli ppremjati seħħew 18 – 24 sigħat qabel l-analiżi, aħna ikkunsidraw l-immunoreattività kollha bħal FosB, misjuba b'antikorp pan-FosB (SC-48; Santa Cruz Biotechnology, Santa Cruz, CA, USA), biex tirrifletti ΔFosB (Perrotti et al., 2004, 2005). Ara Metodi Supplimentari għal aktar dettalji.

Trasferiment tal-Ġene Medjat bil-Virali

Saret kirurġija fuq firien maskili ta ’Sprague-Dawley. Vettori tal-virus assoċjat ma 'l-adenu (AAV) ġew injettati bilateralment, 1.5 µl kull naħa, fin-NAc kif deskritt qabel (Barrot et al., 2005). It-tqegħid korrett ġie vverifikat wara esperimenti fuq sezzjonijiet imtebba 'cresyl-vjola ta' 40 µm. Il-vetturi inkludew kontroll li jesprimi biss proteina fluworexxenti ħadra (GFP) (AAV-GFP) jew AAV li jesprimi wildFosB u GFP tat-tip selvaġġ (AAV-osFosB) (Zachariou et al., 2006). Ibbażat fuq il-korsa tal-ħin ta ’l-espressjoni ta’ transġene fin-NAc, l-annimali ġew ittestjati għal imġieba 3 – 4 ġimgħat wara l-injezzjoni ta ’vettori AAV, meta l-espressjoni ta’ transġene hija massima (Zachariou et al., 2006). Ara Metodi Supplimentari għal aktar dettalji.

Analiżi statistika

Is-sinifikat ġie mkejjel bl-użu ta ’ANOVAs ta’ miżura ripetuta b’żewġ fatturi kif ukoll testijiet t tal-Istudent, li ġew ikkoreġuti fejn innutat għal paraguni multipli. Id-dejta hija espressa bħala mezzi ± SEM. Is-sinifikat statistiku ġie definit bħala * p <0.05.

Riżultati

L-esponiment kroniku għas-sukrożju jikkaġuna żieda fit-teħid tas-sukrożju u mġiba li tixbaħ is-sensitizzazzjoni

Aħna implimentajna paradigma tal-għażla taż-żewġ fliexken li fiha l-konċentrazzjoni tas-sukrożju kienet bejn wieħed u ieħor irduppjata kull jumejn wara 2 ġranet ta 'żewġ fliexken tal-ilma. Il-konċentrazzjoni tas-sukrożju bdiet b'0.125% u żdiedet għal 50%. L-annimali ma wrewx preferenza tas-sukrożju qabel 0.25% sukrożju, u mbagħad xorbu aktar sukrożju mill-ilma fil-konċentrazzjonijiet kollha ogħla. Nibdew mill-konċentrazzjoni ta ’0.25%, l-annimali xorbu volumi dejjem jiżdiedu ta’ sukrosju sakemm jintlaħaq volum massimu ta ’sukrożju f’5 u 10%. Fi 20% u ogħla, bdew inaqqsu l-volum tas-sukrosju tagħhom biex iżommu livelli stabbli tal-konsum totali tas-sukrosju (Figura 1a u inset). Wara din il-paradigma, l-annimali qattgħu 6 ġurnata b’żewġ fliexken ta ’l-ilma biss, u mbagħad ġew ippreżentati b’għażla ta’ 0.125% sucrose flixkun jew ilma għal jumejn. L-annimali xorbu iktar sukrożju mill-ilma f’din il-konċentrazzjoni, u wrew preferenza sinifikanti ta ’sukrosju meta mqabbla man-nuqqas ta’ preferenza osservata wara espożizzjoni inizjali għal din il-konċentrazzjoni tas-sukrożju fil-ġurnata 1.

Minħabba li l-konsum massimu tal-volum intlaħaq f'konċentrazzjoni ta '10%, l-annimali naïve ingħataw għażla bejn flixkun wieħed ta' ilma u flixkun wieħed ta '10% sukrożju għal ġranet 10 u mqabbla ma' grupp ta 'kontroll mogħti żewġ fliexken ta' ilma biss. Annimali tas-sukrożju mibnija għal livelli ogħla ta ’teħid ta’ sukrożju sa jum 10 (Figura 1b). Huma wkoll żdiedu b'mod sinifikattivament aktar piż wara espożizzjoni kontinwa għas-sukrożju meta mqabbla ma 'annimali ta' kontroll, bid-differenza fil-piż tiżdied maż-żmien (Figura 1c).

Ix-xorb tas-sukrożju jżid il-livelli ΔFosB fin-NAc

Aħna analizzajna dawn l-annimali fuq il-paradigma ta '10% sucrose għal-livelli ta' osFosB fin-NAc bl-użu ta 'blotting tal-Punent (Figura 2a) u immunohistokimika (Figura 2b). Iż-żewġ metodi żvelaw induzzjoni tal-proteina osFosB f'dan ir-reġjun tal-moħħ f’escrose esperjenzat meta mqabbel ma ’annimali ta’ kontroll. Peress li s-sekwenza tal-proteina osFosB kollha tinsab f’dik ta ’FosB ta’ tul sħiħ, l-antikorpi użati biex jidentifikaw l-immunoreattività simili għal FosB jirrikonoxxu ż-żewġ proteini (Perrotti et al., 2004, 2005). Madanakollu, il-blotting tal-Punent wera li BFosB biss kien indikat b’mod sinifikanti bix-xorb ta ’sucrose. Dan jindika li d-differenza fis-sinjal osservat mill-immunohistokimika tirrappreżenta osFosB. Iż - żieda osservata f ' Figura 2b instab fil-qalba tan-NAc u fil-qoxra, imma mhux dorsali striatum (mhux muri).

L-imġiba sesswali żżid il-livelli ΔFosB fin-NAc

Sussegwentement investigajna l-effetti ta 'mġiba sesswali kronika fuq l-induzzjoni ta' ΔFosB fin-NAc. Firien maskili b'esperjenza sesswali ngħataw aċċess illimitat ma 'mara riċettiva sa l-eġakulazzjoni għal sessjonijiet ta' 14 fuq perjodu ta 'żmien ta' ġimgħa 8 – 10. Importanti, l-annimali tal-kontroll ma kinux kontrolli tal-gaġġa tad-dar, imma minflok ġew iġġenerati permezz ta ’immaniġġjar simili fil-ġranet ta’ ttestjar u espożizzjoni għall-arena miftuħa u friex fejn il-kopulazzjoni seħħet għall-istess ammont ta ’ħin imma mingħajr espożizzjoni għal mara riċettiva, effetti ta 'tifrix u maniġġ. Bl-użu ta 'Western blotting, sibna li l-esperjenza sesswali żiedet b'mod sinifikanti l-livelli ta' osFosB meta mqabbla mal-grupp ta 'kontroll (Figura 2a), bl-ebda livelli osservabbli ta ’FosB ta’ tul sħiħ osservati. B'konsistenza ma 'din id-data, l-immunohistokimika wriet żieda fit-tbajja ΔFosB kemm fil-qalba kif ukoll fil-qoxra tan-NAc (Figura 2c), imma mhux dorsali striatum (mhux muri).

Biex jiġi żgurat li ż-żieda f 'ΔFosB osservata fl-annimali b'esperjenza sesswali ma kinitx minħabba interazzjoni soċjali jew xi stimolu ieħor relatat ma' tgħammir, aħna ġġenerajna irġiel mhux imgħammra li kienu esposti għal nisa kkurati bl-ormoni, imma mhux permessi li jikkupulaw. Dawn l-irġiel ma wrew l-ebda differenza fil-livelli ta ’osFosB meta mqabbla ma’ sett separat ta ’annimali li jikkontrollaw olfaction-arena (Fig. 2a), li tissuġġerixxi li l-induzzjoni ta ’osFosB isseħħ b’rispons għall-imġieba sesswali u mhux ħjiel soċjali jew mhux imgħammra.

Espressjoni żejda ta 'osFosB fin-NAc iżżid il-konsum tas-sukrożju

Bl-użu ta 'sistema ta' espressjoni eċċessiva medjata mill-virali, li tippermetti l-espressjoni stabbli ta 'osFosB fuq bosta ġimgħat (Zachariou et al., 2006) (Figura 3a), aħna investigajna l-influwenza ta ’livelli ogħla ta’ osFosB, immirati speċifikament għan-NAc, fuq l-imġiba tax-xorb tas-sukrożju (Figura 3b). L-ewwel assigurajna li ma kien hemm l-ebda differenza fl-imġieba bażi tas-sukrożju qabel il-kirurġija bi pre-test tal-konsum tas-sukrożju (AAV-GFP: 6.49 ± 0.879 ml; AAV-ΔFosB: 6.22 ± 0.621 ml, n = 15 / grupp, p> 0.80 ). Tliet ġimgħat wara l-operazzjoni, meta l-espressjoni ta 'osFosB kienet stabbli għal ~ 10 ijiem, l-annimali ngħataw test tas-sukrożju wara l-operazzjoni. Il-grupp AAV-osFosB xorba ħafna iktar sukrożju mill-grupp ta ’kontroll AAV-GFP (Figura 3b). Ma kien hemm l-ebda differenza fl-ammont ta 'teħid ta' ilma bejn iż-żewġ gruppi (AAV-GFP: 0.92 ± 0.019 ml; AAV-ΔFosB: 0.95 ± 0.007 ml, n = 15 / grupp, p> 0.15), li tissuġġerixxi li l-effett ta 'osFosB huwa speċifiku għas-sukrożju.

Espressjoni żejda ta 'osFosB fin-NAc tirregola aspetti ta' mġiba ta 'premju naturali

Espressjoni żejda ta 'osFosB fin-NAc tinfluwenza l-imġiba sesswali

Sussegwentement, aħna eżaminajna jekk ΔFosB espressjoni eċċessiva fin-NAc tirregolax imġieba sesswali ta 'annimali naïve u ta' esperjenza. Għalkemm ma sibna l-ebda differenza fil-parametri tal-imġiba sesswali bejn l-annimali b'esperjenza kkurati bl-AAV-experiencedFosB u -GFP (Ara Tabella Supplimentari S1), espressjoni żejda ta 'ΔFosB f'annimali naïve naqqset b’mod sinifikanti n-numru ta ’intromissjonijiet meħtieġa biex tintlaħaq l-eġakulazzjoni għall-ewwel esperjenza ta’ mġiba sesswali (Figura 3c). Kien hemm ukoll tendenza għal tnaqqis fl-intervall ta ’wara l-eġakulazzjoni għall-grupp osFosB wara l-ewwel esperjenza sesswali (Figura 3c). B'kuntrast ma 'dan, ma kienu osservati l-ebda differenzi fil-latenzi għal muntaturi, intromissjonijiet, jew eġakulazzjoni fl-annimali naïve jew ta' esperjenza (Ara Tabella Supplimentari S1). Bl-istess mod, ma ġiet osservata l-ebda differenza għall-proporzjon ta 'l-intromissjoni (numru ta' intromissjonijiet / [numru ta 'intromissjonijiet + numru ta' montaturi]), għalkemm dan jista 'jkun minħabba l-varjabilità għolja fin-numru ta' montaturi f'kull grupp.

L-esperjenza sesswali żżid il-konsum tas-sukrożju

Minħabba li sibna żieda fil-livelli ta ’osFosB fin-NAc wara kemm ix-xorb tas-sukrożju kif ukoll l-esperjenza sesswali, u pressFosB espressjoni eċċessiva tinfluwenza r-reazzjonijiet ta’ mġiba għaż-żewġ premjijiet, kien ta ’interess li tesplora jekk l-esponiment minn qabel għal wieħed mill-benefiċċji affettwax b’mod sinifikanti r-reazzjonijiet ta’ mġiba għal oħra. Qabel l-esperjenza sesswali, annimali naïve ġew assenjati b'mod każwali għall-kontroll jew il-kundizzjonijiet tas-sess. L-annimali mbagħad ġew esposti għal esperjenzi sesswali jew kundizzjonijiet ta 'kontroll, kif deskritt qabel, matul 8 – 10 ġimgħat. Ħamest ijiem wara l-aħħar sessjoni sesswali, l-annimali ġew soġġetti għal 30-min żewġ mudelli ta 'għażla tal-flixkun bejn flixkun wieħed ta' ilma u wieħed mis-sukrożju. Aħna sibna li l-annimali b'esperjenza sesswali xorbu sukrożju ferm aktar mill-kontrolls (Figura 3b). Ma ġiet osservata l-ebda differenza bejn annimali b'esperjenza sesswali u dawk ta 'kontroll bl-ilma (Kontroll: 1.21 ± 0.142 ml; Sess b'Esperjenza: 1.16 ± 0.159 ml, n = 7 – 9, p = 0.79), li jissuġġerixxi li l-effett huwa speċifiku għas-sukrożju.

Diskussjoni

Dan l-istudju jillimita lakuna preċedenti fil-letteratura biex jispjega r-rwol ta 'osFosB fl-imgieba ta' premji naturali relatati mas-sess u s-sukrożju. Aħna l-ewwel bdejna biex niddeterminaw jekk ΔFosB jakkumulax fin-NAc, reġjun kruċjali ta 'premju għall-moħħ, wara espożizzjoni kronika għal premjijiet naturali. Fattur importanti ta ’dan ix-xogħol kien li l-annimali jingħataw għażla fl-imġiba tagħhom, b’analoġija għall-mudelli ta’ l-amministrazzjoni tad-droga. Dan kellu jiżgura li kwalunkwe effett fuq il-livelli osFosB kien relatat mal-konsum volontarju tal-premju. Il-mudell tas-sukrożju (Figura 1) juri aspetti ta ’mġieba simili għad-dipendenza mqabbla ma’ mudelli oħra ta ’teħid ta’ sukrosju: għażla bejn premju u kontroll, kurva ta ’rispons tad-doża invertita f'forma ta’ U, rispons sensitizzat wara l-irtirar, u teħid eċċessiv. Til-mudell tiegħu jikkawża wkoll żieda fil-piż, li ma tidhirx f'mudelli oħra bħall-mudell ta 'zokkor intermittenti ta' kuljum (Avena et al., 2008).

Id-dejta tagħna tistabbilixxi, għall-ewwel darba, li żewġ tipi ewlenin ta 'benefiċċji naturali, sukrożju u sess, it-tnejn iżidu l-livelli ΔFosB fin-NAc. Dawn iż-żidiet kienu osservati bi blotting tal-Punent u immunohistokimika; bl-użu taż-żewġ metodi tassigura li l-prodott tal-proteina osservat huwa tabilħaqq osFosB u mhux FosB ta ’tul sħiħ, prodott ieħor \ t fosB ġene. L-induzzjoni selettiva ta 'osFosB bis-sukrożju u s-sess hija simili għall-induzzjoni selettiva ta' ΔFosB fin-NAc wara amministrazzjoni kronika ta 'kważi t-tipi kollha ta' drogi ta 'abbuż (ara introduzzjoni). Ta 'min jinnota, madankollu, hija l-osservazzjoni li l-grad ta' induzzjoni osFosB fin-NAc osservat hawnhekk bi tweġiba għal premjijiet naturali huwa iżgħar meta mqabbel ma 'dak li jidher għal premjijiet tad-droga: ix-xorb tas-sukrożju u l-imġiba sesswali pproduċew 40 – 60% żieda fil-livelli ta' ΔFosB f b'kuntrast ma ’l-induzzjoni b’diversi drabi li dehret b’ħafna drogi ta’ abbuż (Perrotti et al., 2008).

It-tieni għan ta 'dan l-istudju kien li tinvestiga l-konsegwenza funzjonali tal-induzzjoni ta' inFosB fin-NAc fuq imgieba naturali marbuta mal-premju. Ħafna mix-xogħol preċedenti tagħna fuq l-influwenza osFosB fuq il-premju tad-droga għamel użu minn ġrieden bitransġeniċi inducible, fejn l-espressjoni osFosB hija mmirata għan-NAc u d-dorsal striatum. Dawn il-ġrieden mFosB li jesprimu żżejjed juru reazzjonijiet imġieba mtejba għall-kokaina u l-opjati, kif ukoll żieda fir-roti u r-rispons strumentali għall-ikel (ara introduzzjoni). F'dan l-istudju, użajna sistema ta 'trasferiment tal-ġene medjata mill-virali żviluppata aktar reċentement biex tesprimi żżejjed ΔFosB b'mod stabbli f'reġjuni mmirati tal-moħħ tal-firien irġiel (Zachariou et al., 2006). Hawnhekk sibna li xFosB espressjoni żejda żiedet il-konsum ta 'sukrożju meta mqabbel ma' annimali ta 'kontroll, mingħajr l-ebda differenza fit-teħid ta' l-ilma bejn iż-żewġ gruppi.

Aħna investigajna wkoll kif ΔFosB jinfluwenza l-imġieba sesswali. Aħna wrew li xFosB espressjoni eċċessiva fin-NAc inaqqas in-numru ta ’intromissjonijiet meħtieġa għall-eġakulazzjoni f’annimali naive sesswalment. Dan ma jikkorrispondix ma 'differenzi oħra fl-imġiba sesswali naive, inklużi alterazzjonijiet fil-latenzi ta' impunjazzjoni, intromissjoni, jew eġakulazzjoni. Barra minn hekk, osFosB espressjoni żejda ma affettwat l-ebda aspett ta 'mġiba sesswali f'annimali li għandhom esperjenza sesswalment. L-abilità ta ’manipulazzjoni fin-NAc li tinfluwenza l-imġieba sesswali mhix sorprendenti minħabba l-evidenza dejjem tikber li dan ir-reġjun li jippremja l-moħħ jirregola l-imġiba sesswalir (Balfour et al., 2004; Buq u Dominguez, 2007). It-tnaqqis ikkawżat minn osFosB fin-numru ta 'intromissjonijiet jista' jirrifletti titjib fl-imġieba sesswali, billi annimali naïve b 'ΔFosB espressjoni żejda fin-NAc jaġixxu aktar bħal annimali ta' esperjenza. Pereżempju, f'testijiet ta ’esperjenza sesswali ripetuta, l-annimali jeħtieġu inqas intromissjonijiet biex jilħqu l-eġakulazzjoni (Lumley u Hull, 1999). Barra minn hekk, ix-xejra għal tnaqqis fl-intervall ta ’wara l-eġakulazzjoni (PEI) b’ xFosB espressjoni eċċessiva tirrifletti wkoll l-imgieba osservati f’irġiel rġiel b'aktar esperjenza sesswali (Kippin u van der Kooy, 2003). Tiktar minn hekk, dawn is-sejbiet jissuġġerixxu li ΔFosB Espressjoni żejda f'annimali naïve tista 'tiffaċilita l-imġiba sesswali billi tagħmel l-annimali naïve jixbħu annimali aktar esperjenzati jew motivati sesswalment. Min-naħa l-oħra, aħna ma osservajnax effett sinifikanti ta 'Espressjoni eċċessiva ta' osFosB fuq imġieba sesswali ta 'esperjenza. Studji komportamentali iktar kumplessi ta ’mġiba sesswali (eż., Preferenza tal-post ikkundizzjonat) jistgħu jiddiskriminaw aħjar l-effetti possibbli ta’ osFosB.

Fl-aħħar, aħna investigajna kif l-esponiment minn qabel għal premju naturali wieħed jaffettwa r-reazzjonijiet ta ’mġiba għal oħra. Speċifikament, iddeterminajna l-effett tal-esperjenza sesswali preċedenti fuq il-konsum tas-sukrożju. Għalkemm kemm annimali ta ’kontroll kif ukoll ta’ esperjenza sesswalment urew preferenza qawwija għas-sukrożju, l-annimali b'esperjenza sesswali xorbu ħafna iktar sukrożju, bl - ebda bidla fil - konsum ta 'l - ilma. Din hija sejba interessanti, fi li tissuġġerixxi li esponiment minn qabel għal premju wieħed jista 'jżid il-valur ta' sodisfazzjon ta 'stimolu ieħor ta' sodisfazzjon, kif kien mistenni li kieku kien hemm bażi molekulari parzjalment maqsuma (eż., osFosB) ta 'sensittività għall-premju. Simili għal dan l-istudju, ħamsters nisa li qabel kienu esposti għal imġieba sesswali wrew sensittività akbar għall-effetti fl-imġiba tal-kokaina (Bradley u Meisel, 2001). Dawn is-sejbiet jappoġġaw il-kunċett ta 'plastiċità fiċ-ċirkwit tal-premju tal-moħħ, peress li l-valur perċepit tal-premjijiet preżenti huwa mibni fuq espożizzjonijiet ta' premju fil-passat.

Fil-qosor, ix-xogħol ippreżentat hawnhekk jipprovdi evidenza li, minbarra d-drogi ta 'abbuż, il-benefiċċji naturali jinduċu livelli levelsFosB fin-NAc. Bl-istess mod, l-espressjoni żejda ta 'osFosB f'dan ir-reġjun tal-moħħ tirregola r-risponsi ta' mġiba ta 'annimal għal benefiċċji naturali kif ġie osservat qabel għal premjijiet ta' drogi. Dawn is-sejbiet jissuġġerixxu li osFosB għandu rwol aktar ġenerali fir-regolazzjoni tal-mekkaniżmi ta 'premju, u jista' jgħin biex jimmedja l-cross-sensitization osservat f'ħafna tipi ta 'drogi u benefiċċji naturali. Barra minn hekk, ir-riżultati tagħna jqajmu l-possibbiltà li l-induzzjoni osFosB fin-NAc tista 'timmedja mhux biss aspetti ewlenin tad-dipendenza fuq id-droga, iżda wkoll aspetti tal-hekk imsejħa vizzji naturali li jinvolvu konsum kompulsiv ta' benefiċċji naturali.

Materjal Supplimentari

Materjal Supplimentari

Ikklikkja hawn biex tara.^{(77K, pdf)}

Tabella S1

Ikklikkja hawn biex tara.^{(37K, gif)}

Ringrazzjamenti

Dan ix-xogħol ġie appoġġat minn għotjiet mill-Istitut Nazzjonali tas-Saħħa Mentali u l-Istitut Nazzjonali dwar l-Abbuż tad-Droga u mill-Alleanza Nazzjonali għar-Riċerka fl-Iskizofrenija u d-Depressjoni.

Referenzi

Avena NM, Rada P, Hoebel BG. Evidenza għal vizzju taz-zokkor: effetti komportamentali u newrokimiċi ta ’teħid ta’ zokkor intermittenti u eċċessiv. Neurosci Biobehav Rev. 2008;32: 20-39. [L-artikolu ħieles mill-PMC] [PubMed]
Balfour ME, Yu L, Coolen LM. Imġieba sesswali u informazzjoni ambjentali marbuta mas-sess jattivaw is-sistema mesolimbika fil-firien irġiel. Neuropsychopharmacology. 2004;29: 718-730. [PubMed]
Barrot M, Olivier JD, Perrotti LI, DiLeone RJ, Berton O, Eisch AJ, Impey S, Storm DR, Neve RL, Yin JC, Zachariou V, Nestler EJ. Attività ta 'CREB fin-nukleu accumbens tikkontrolla l-qoxra ta' reazzjonijiet ta 'mġiba għal stimoli emozzjonali. Proc Natl Acad Sci US A. 2002;99: 11435-11440. [L-artikolu ħieles mill-PMC] [PubMed]
Barrot M, Wallace DL, Bolanos CA, Graham DL, Perrotti LI, Neve RL, Chambliss H, Yin JC, Nestler EJ. Ir-regolazzjoni tal-ansjetà u l-bidu ta 'mġiba sesswali minn CREB fin-nukleu accumbens. Proc Natl Acad Sci US A. 2005;102: 8357-8362. [L-artikolu ħieles mill-PMC] [PubMed]
Bradley KC, Meisel RL. L-induzzjoni ta 'mġiba sesswali ta' c-Fos fin-nukleu accumbens u l-attività ta 'lokomottur stimulat mill-amfetamina huma sensitizzati mill-esperjenza sesswali preċedenti f'ħamsters Sirjani nisa. J Neurosci. 2001;21: 2123-2130. [PubMed]
Brown JR, Ye H, Bronson RT, Dikkes P, Greenberg ME. Difett fit-trawwim ta ’ġrieden li m'għandhomx il-ġene bikrija fosB immedjata. Ċellula. 1996;86: 297-309. [PubMed]
Cenci MA. Fatturi ta 'traskrizzjoni involuti fil-patoġenesi ta' diskinesija kkawżata minn L-DOPA f'mudell ta 'far tal-marda ta' Parkinson. Aċidi Aminiċi. 2002;23: 105-109. [PubMed]
Colby CR, Whisler K, Steffen C, Nestler EJ, Self DW. Espressjoni eċċessiva ta ’DeltaFosB speċifika għal tip ta’ ċellula striatali ttejjeb l-inċentiv għall-kokaina. J Neurosci. 2003;23: 2488-2493. [PubMed]
Buq EM, Dominguez JM. Imġiba sesswali f'annimali gerriema. Horm Behav. 2007;52: 45-55. [L-artikolu ħieles mill-PMC] [PubMed]
Kelz MB, Chen J, Carlezon WA, Jr, Whisler K, Gilden L, Beckmann AM, Steffen Ċ, Zhang YJ, Marotti L, Self DW, Tkatch T, Baranauskas G, Surmeier DJ, Neve RL, Duman RS, Picciotto MR, Nestler EJ. L-espressjoni tal-fattur ta ’traskrizzjoni deltaFosB fil-moħħ tikkontrolla s-sensittività għall-kokaina. Natura. 1999;401: 272-276. [PubMed]
Kippin TE, van der Kooy D. Feriti eċċitotossiċi tan-nukleu pedunculopontine tegmental ifixklu l-kopulazzjoni fil-firien maskili naive u jimblukkaw l-effetti ta 'sodisfazzjon tal-kopulazzjoni fil-firien irġiel b'esperjenza. Eur J Neurosci. 2003;18: 2581-2591. [PubMed]
Lumley LA, EM Buq. Effetti ta 'antagonist ta' D1 u ta 'esperjenza sesswali fuq immunoreattività indotta mill-kopulazzjoni fin-nukleu preoptic medjali. Moħħ Riż. 1999;829: 55-68. [PubMed]
McDaid J, Graham MP, Napier TC. Is-sensitizzazzjoni kkaġunata mill-metamfetamia tbiddel b'mod differenti l-pCREB u d-DeltaFosB matul iċ-ċirkwit limbiku tal-moħħ tal-mammiferi. Mol Pharmacol. 2006;70: 2064-2074. [PubMed]
Muller DL, Unterwald EM. Riċetturi tad-dopamina D1 jimmodulaw l-induzzjoni ta 'deltaFosB fl-istriatum tal-far wara l-għoti ta' morfina intermittenti. J Pharmacol Exp Ther. 2005;314: 148-154. [PubMed]
Nakabeppu Y, Nathans D. Forma maqtugħa ta 'FosB naturali li tinibixxi l-attività traskrizzjoni Fos / Ġunju. Ċellula. 1991;64: 751-759. [PubMed]
Nestler EJ. Mekkaniżmi traskrizzjoni ta ’vizzju: rwol ta’ osFosB. Phil Trans R Soc Londra B Biol Sci. 2008 fl-istampa.
Olausson P, Jentsch JD, Tronson N, Neve RL, Nestler EJ, Taylor JR. Id-DeltaFosB fin-nukleu accumbens jirregola mġiba u motivazzjoni strumentali msaħħa fl-ikel. J Neurosci. 2006;26: 9196-9204. [PubMed]
Perrotti LI, Bolanos CA, Choi KH, Russo SJ, Edwards S, Ulery PG, Wallace DL, Self DW, Nestler EJ, Barrot M. DeltaFosB jakkumulaw f’popolazzjoni ta ’ċelloli GABAerġiċi fil-parti ta’ wara tad-denb ta ’wara taż-żona tegmentali ventrali wara trattament psikostimulanti. Eur J Neurosci. 2005;21: 2817-2824. [PubMed]
Perrotti LI, Hadeishi Y, Ulery PG, Barrot M, Monteggia L, Duman RS, Nestler EJ. Induzzjoni ta 'deltaFosB fi strutturi tal-moħħ relatati mal-premju wara tensjoni kronika. J Neurosci. 2004;24: 10594-10602. [PubMed]
Perrotti LI, Weaver RR, Robison B, Renthal W, Maze I, Yazdani S, Elmore RG, Knapp DJ, Selley DE, Martin BR, Sim-Selley L, Bachtell RK, Self DW, Nestler EJ. Mudelli distinti ta 'induzzjoni ta' DeltaFosB fil-moħħ minn drogi ta 'abbuż. Synapse. 2008;62: 358-369. [L-artikolu ħieles mill-PMC] [PubMed]
Teegarden SL, Bale TL. L-effetti tal-istress fuq il-preferenza u t-teħid tad-dieta huma dipendenti fuq l-aċċess u s-sensittività tal-istress. Biol Psikjatrija. 2007;61: 1021-1029. [PubMed]
Werme M, Messer C, Olson L, Gilden L, Thoren P, Nestler EJ, Brene S. DeltaFosB jirregola t-tħaddim tar-roti. J Neurosci. 2002;22: 8133-8138. [PubMed]
Zachariou V, Bolanos CA, Selley DE, Theobald D, MP Cassidy, Kelz MB, Shaw-Lutchman T, Berton O, Sim-Selley LJ, Dileone RJ, Kumar A, Nestler EJ. Rwol essenzjali għal DeltaFosB fin-nukleu jakkumula fl-azzjoni tal-morfina. Nat Neurosci. 2006;9: 205-211. [PubMed]