Dipendenza fuq: Mard tat-Tagħlim u l-Memorja (2005)

Il-vizzju huwa definit bħala użu kompulsiv tad-droga minkejja konsegwenzi negattivi. L-għanijiet tal-persuna dipendenti fuqhom jonqsu biex tikseb, tuża, u tirkupra mid-droga, minkejja falliment fir-rwoli tal-ħajja, mard mediku, riskju ta 'ħabs, u problemi oħra. Karatteristika importanti tal-vizzju hija l-persistenza iebsa tagħha (1, 2). Għalkemm xi individwi jistgħu jwaqqfu l-użu kompulsiv tat-tabakk, alkoħol, jew drogi illegali waħedhom, għal għadd kbir ta’ individwi li jsiru vulnerabbli kemm minn fatturi ġenetiċi kif ukoll mhux ġenetiċi (3-5), il-vizzju juri li huwa kundizzjoni rekalċitranti, kronika u li tirkadi (2). Il-problema ċentrali fit-trattament tal-vizzju hija li anke wara perjodi twal ħielsa mid-droga, sew wara li l-aħħar sintomu ta’ rtirar ikun naqas, ir-riskju ta’ rikaduta, ħafna drabi preċipitat minn indikazzjonijiet assoċjati mad-droga, jibqa’ għoli ħafna. (6, 7). Kieku dan ma kienx il-każ, it-trattament jista 'sempliċement jikkonsisti f'li jissakkar nies dipendenti f'ambjent protettiv sakemm is-sintomi ta' rtirar ikunu komdu warajhom, toħroġ twissija severa dwar l-imġieba futura, u tkun spiċċat magħha.

Disturbi fil-memorja ta 'spiss jitqiesu bħala kundizzjonijiet li jinvolvu telf ta' memorja, imma x'jiġri jekk il-moħħ jiftakar wisq jew jirreġistra qawwi wisq l-assoċjazzjonijiet patoloġiċi? Matul l-aħħar għaxar snin, avvanzi fil-fehim tar-rwol tad-dopamina fit-tagħlim relatat mal-premji (8) għamlu każ konvinċenti għal mudell ta ’vizzju ta’ “tagħlim patoloġiku” li huwa konsistenti ma ’l-osservazzjonijiet li ilhom jeżistu dwar l-imġiba ta’ persuni dipendenti (6). Dan ix-xogħol, flimkien ma 'analiżi komputazzjonali aktar reċenti ta' l-azzjoni ta 'dopamine (9, 10), issuġġerixxa mekkaniżmi li bihom id-drogi u stimoli assoċjati mad-droga jistgħu jiksbu l-poter motivazzjonali tagħhom. Fl-istess ħin, l-investigazzjonijiet ċellulari u molekulari urew xebh bejn l-azzjonijiet ta ’drogi vizzjużi u forom normali ta’ tagħlim u memorja (11-14), bit-twiddiba li l-għarfien attwali tagħna dwar kif il-memorja hija kodifikata (15) u kif tippersisti (15, 16) mhix kompluta għal kwalunkwe sistema ta ’memorja tal-mammiferi. Hawnhekk jien nargumenta li d-dipendenza tirrappreżenta użurpazzjoni patoloġika tal-mekkaniżmi newrali ta 'tagħlim u memorja li taħt ċirkostanzi normali jservu biex jifformaw imgieba tas-sopravivenza relatati mal-insegwiment ta' premjijiet u l-informazzjoni li jbassruhom (11, 17–20).

Ħtif ta' Sistemi Newrali Relatati mal-Insegwiment ta' Premjijiet

Is-sopravivenza tal-individwu u tal-ispeċi titlob li l-organiżmi jsibu u jiksbu r-riżorsi meħtieġa (eż., ikel u kenn) u opportunitajiet għat-tgħammir minkejja l-ispejjeż u r-riskji. Tali għanijiet naturali rilevanti għas-sopravivenza jaġixxu bħala "premjijiet", jiġifieri, huma segwiti bl-antiċipazzjoni li l-konsum tagħhom (jew konsumazzjoni) se jipproduċi riżultati mixtieqa (jiġifieri, se "jagħmel l-affarijiet aħjar"). L-imġieba b'għanijiet ta' sodisfazzjon għandhom it-tendenza li jippersistu b'mod qawwi sal-konklużjoni u jiżdiedu maż-żmien (jiġifieri, huma jsaħħu b'mod pożittiv) (21). Stati motivazzjonali interni, bħall-ġuħ, l-għatx, u t-tqanqil sesswali, iżidu l-valur ta’ inċentiv ta’ indikazzjonijiet relatati mal-għan u tal-oġġetti tal-għan infushom u jżidu wkoll il-pjaċir tal-konsum (eż., l-ikel ikollu togħma aħjar meta wieħed ikollu l-ġuħ) (22). Suġġerimenti esterni relatati ma’ premjijiet (stimoli ta’ inċentiv), bħall-vista jew ir-riħa ta’ ikel jew ir-riħa ta’ mara estruża, jistgħu jibdew jew isaħħu stati motivazzjonali, u jżidu l-probabbiltà li sekwenzi ta’ mġieba kumplessi u spiss diffiċli, bħalma huma l-ikel jew il-kaċċa għal ikel, se tinġieb għal konklużjoni b'suċċess, anke quddiem l-ostakli. Is-sekwenzi tal-imġieba involuti fil-kisba tal-premjijiet mixtieqa (eż., sekwenzi involuti fil-kaċċa jew fil-foraġġ) isiru mgħallma żejjed. Bħala riżultat, sekwenzi ta 'azzjoni kumplessi jistgħu jitwettqu bla xkiel u b'mod effiċjenti, daqskemm atleta jitgħallem rutini sal-punt li huma awtomatiċi iżda xorta flessibbli biżżejjed biex jirrispondu għal ħafna kontinġenzi. Dawn ir-repertorji tal-imġieba prepotenti u awtomatizzati jistgħu wkoll jiġu attivati ​​permezz ta 'indikazzjonijiet li jbassru l-premju (19, 23).

Id-drogi li jolqtu l-vizzju jqanqlu xejriet ta’ mġieba li jfakkru dawk ikkawżati minn premjijiet naturali, għalkemm ix-xejriet ta’ mġiba assoċjati mad-drogi huma distinti mill-qawwa tagħhom li jissostitwixxu kważi l-għanijiet l-oħra kollha. Bħal premjijiet naturali, id-drogi huma mfittxija b’antiċipazzjoni ta’ riżultati pożittivi (minkejja r-realtà ta’ ħsara), iżda hekk kif l-individwi jaqgħu aktar fil-fond fil-vizzju, it-tfittxija tad-droga tieħu tali setgħa li tista’ timmotiva lill-ġenituri biex jittraskuraw lit-tfal, individwi li qabel kienu jirrispettaw il-liġi biex iwettqu reati. , u individwi b'mard bl-uġigħ relatat mal-alkoħol jew it-tabakk biex jibqgħu jixorbu u jpejpu (24). Mat-teħid tad-droga ripetittiv jiġi adattamenti omeostatiċi li jipproduċu dipendenza, li fil-każ tal-alkoħol u l-opjojdi jistgħu jwasslu għal sindromi ta 'rtirar ta' dwejjaq b'waqfien tad-droga. L-irtirar, speċjalment il-komponent affettiv, jista 'jitqies li jikkostitwixxi stat motivazzjonali (25) u għalhekk jistgħu jiġu analogizzati għall-ġuħ jew għatx. Għalkemm l-evitar jew it-terminazzjoni ta 'sintomi ta' rtirar iżid l-inċentiv biex tikseb drogi (26), id-dipendenza u l-irtirar ma jispjegawx il-vizzju (7, 19). F'mudelli tal-annimali, id-dħul mill-ġdid tal-għoti tal-mediċina waħdu wara l-waqfien tad-droga huwa motivat b'mod aktar qawwi mill-espożizzjoni mill-ġdid għall-mediċina milli mill-irtirar (27). Forsi aktar sinifikanti, id-dipendenza u l-irtirar ma jistgħux jispjegaw il-persistenza karatteristika tar-riskju ta’ rikaduta għal żmien twil wara d-ditossifikazzjoni (6, 7, 19).

Ir-rikaduta wara d-ditossifikazzjoni ħafna drabi hija preċipitata minn indikazzjonijiet, bħal nies, postijiet, parafernali, jew sentimenti tal-ġisem assoċjati ma 'użu preċedenti tad-droga (6, 7) u wkoll mill-istress (28). L-istress u l-ormoni tal-istress bħall-kortisol għandhom effetti fiżjoloġiċi fuq il-mogħdijiet tal-premju, iżda huwa interessanti li wieħed jinnota li l-istress jaqsam ma 'drogi li jolqtu l-vizzju l-abbiltà li jiskattaw ir-rilaxx tad-dopamina. (28) u biex tiżdied is-saħħa tas-sinapsi eċċitatorji fuq newroni dopamine fiż-żona tegmentali ventrali (29). Cues jattivaw id-droga jixtiequ (11, 30), it-tiftix tad-droga (19, 31), u l-konsum tad-droga. Ir-repertorji li jfittxu/jibdew id-droga attivati ​​minn indikazzjonijiet assoċjati mad-droga jridu jkunu flessibbli biżżejjed biex jirnexxu fid-dinja reali, iżda fl-istess ħin, irid ikollhom kwalità awtomatika u mgħallma b'mod sinifikanti jekk iridu jkunu effiċjenti. (19, 23, 31). Tabilħaqq, l-attivazzjoni li tiddependi mill-indikazzjoni tat-tfittxija awtomatizzata tad-droga ġiet ipotizzata li għandha rwol ewlieni fir-rikaduta. (18, 19, 23).

Ix-xenqa suġġettiva tad-droga hija r-rappreżentazzjoni konxja tax-xewqa tad-droga; it-tħeġġiġ suġġettiv jista’ jiġi attendenza jew esperjenzat b’mod qawwi biss jekk id-drogi ma jkunux disponibbli fil-pront jew jekk il-persuna vizzju tkun qed tagħmel sforzi biex tillimita l-użu (19, 23, 31). Hija mistoqsija miftuħa jekk ix-xenqa suġġettiva tad-droga, għall-kuntrarju ta’ proċessi fil-biċċa l-kbira awtomatiċi marbuta ma’ stimolu, għandux rwol kawżali ċentrali fit-tfittxija u t-teħid tad-droga. (32). Tabilħaqq, l-individwi jistgħu jfittxu u jamministraw id-drogi huma stess anki waqt li konxjament jiddeċiedu li qatt ma jerġgħu jagħmlu dan.

F'ambjenti tal-laboratorju, amministrazzjoni tad-droga (33, 34) u indikazzjonijiet assoċjati mad-droga (35-37) intwera li jipproduċu tħeġġeġ tad-droga u risponsi fiżjoloġiċi bħall-attivazzjoni tas-sistema nervuża simpatetika. Għalkemm għad irid jitfaċċa kunsens sħiħ, studji ta 'newroimaging funzjonali ġeneralment irrappurtaw attivazzjonijiet b'reazzjoni għal indikazzjonijiet tad-droga fl-amigdala, cingulate anterjuri, kortiċi prefrontali orbitali u dorsolaterali, u nukleu accumbens.

L-Ipoteżi tad-Dopamina

Korp kbir ta 'xogħol, inklużi studji farmakoloġiċi, ta' leżjoni, transġeniċi, u ta 'mikrodijalisi, stabbilixxa li l-proprjetajiet ta' sodisfazzjon ta 'drogi dipendenti jiddependu fuq l-abbiltà tagħhom li jżidu d-dopamina f'sinapses magħmulin minn newroni taż-żona tal-ventral tegmental ventrali fuq in-nukleu accumbens (38-40), li tokkupa l-istriatum ventrali, speċjalment fir-reġjun tal-qoxra tan-nukleu accumbens (41). Il-projezzjonijiet tad-dopamina taż-żona tegmentali ċentrali għal żoni oħra ta 'quddiem tal-moħħ bħall-kortiċi prefrontalali u l-amiggala għandhom ukoll rwol kritiku fit-tiswir ta' mġiba tat-teħid tad-droga (42).

Drogi vizzjużi jirrappreżentaw familji kimiċi differenti, jistimulaw jew jimblukkaw miri molekulari inizjali differenti, u għandhom ħafna azzjonijiet mhux relatati barra miċ-ċirkwit tal-erja tegmentali ventrali / nukleu accumbens, iżda permezz ta 'mekkaniżmi differenti (eż. Ara r-referenzi 43, 44), kollha fl-aħħar iżidu d-dopamina sinaptika fi ħdan in-nukleu accumbens. Minkejja r-rwol ċentrali tagħha, id-dopamina mhix l-istorja kollha għad-drogi kollha li joħolqu l-vizzju, speċjalment l-opjojdi. Minbarra li jikkawżaw ir-rilaxx tad-dopamina, l-opjojdi jistgħu jaġixxu direttament fin-nukleu accumbens biex jipproduċu premju, u norepinephrine jista 'jkollha rwol fl-effetti ta' sodisfazzjon tal-opjojdi wkoll (45).

Xogħol reċenti fil-livelli komportamentali, fiżjoloġiċi, komputazzjonali u molekulari beda jispjega mekkaniżmi li bihom l-azzjoni tad-dopamina fin-nukleu accumbens, il-kortiċi prefrontali u strutturi oħra tal-moħħ tal-moħħ tista’ tgħolli l-inċentivi għat-teħid tad-droga sal-punt li fih il-kontroll fuq it-teħid tad-droga tintilef. Żewġ twissijiet importanti fir-reviżjoni ta’ din ir-riċerka huma li dejjem ikun qarrieqi li testendi dak li nitgħallmu minn annimali normali tal-laboratorju għal sitwazzjonijiet umani kumplessi bħall-vizzju u li l-ebda mudell ta’ dipendenza mill-annimali ma jirriproduċi bis-sħiħ is-sindromu uman. Cela dit, l-aħħar bosta snin ġabu progress importanti fl-investigazzjoni tal-patoġenesi tal-vizzju.

Azzjoni tad-Dopamina: L-Ipoteżi ta' Tbassir-Żball tal-Premju

Il-projezzjonijiet tad-dopamina miż-żona tegmentali ventrali għan-nukleu accumbens huma l-komponent ewlieni taċ-ċirkwiti tal-premju tal-moħħ. Dan iċ-ċirkwit jipprovdi munita komuni għall-valutazzjoni ta 'premjijiet diversi mill-moħħ (21, 46). Fi ħdan iċ-ċirkwit taż-żona tegmental ventrali/nukleu accumbens, id-dopamina hija meħtieġa biex stimuli naturali, bħall-ikel u l-opportunitajiet għat-tgħammir, ikunu ta 'sodisfazzjon; bl-istess mod, id-dopamina hija meħtieġa biex id-drogi li jikkaġunaw il-vizzju jipproduċu premju (22, 39, 40, 47). Id-differenza l-aktar ovvja bejn oġġetti ta 'għan naturali, bħall-ikel, u drogi vizzju hija li dawn tal-aħħar m'għandhom l-ebda kapaċità intrinsika li jaqdu ħtieġa bijoloġika. Madankollu, peress li kemm id-drogi li jolqtu l-vizzju kif ukoll il-premjijiet naturali jirrilaxxaw id-dopamina fin-nukleu accumbens u strutturi oħra tal-moħħ, id-drogi li jolqtu l-vizzju jimitaw l-effetti tal-premjijiet naturali u għalhekk jistgħu jsawru l-imġieba. (9, 22, 23). Tabilħaqq, ġie ipotetizzat li d-drogi li jolqtu l-vizzju għandhom vantaġġ kompetittiv fuq il-biċċa l-kbira tal-istimoli naturali peress li jistgħu jipproduċu livelli ferm akbar ta 'rilaxx tad-dopamina u stimulazzjoni aktar fit-tul.

Liema informazzjoni hija kkodifikata mir-rilaxx tad-dopamina? Veduta bikrija tal-funzjoni tad-dopamina kienet li aġixxa bħala sinjal edoniku (pjaċir ta 'sinjalazzjoni), iżda din il-fehma ġiet ikkontestata minn imblokk farmakoloġiku, leżjoni. (48), u studji ġenetiċi (49) fejn l-annimali komplew jippreferu (“bħal”) premjijiet bħal sukrożju minkejja t-tnaqqis tad-dopamina. Barra minn hekk, l-azzjonijiet tan-nikotina dejjem baqgħu misteru f'dan ir-rigward, minħabba li n-nikotina hija dipendenti ħafna u tikkawża r-rilaxx tad-dopamina iżda ftit li xejn tipproduċi ewforija.

Minflok ma taġixxi bħala sinjal edoniku, id-dopamina tidher li tippromwovi tagħlim relatat mal-premju, torbot il-proprjetajiet edoniċi ta 'mira ma' xewqa u ma 'azzjoni, u b'hekk issawwar imġieba sussegwenti relatata mal-premju. (48). F'serje importanti ta 'esperimenti li jinvolvu reġistrazzjonijiet minn xadini allert, Schultz u kollegi (8, 50–52) investiga ċ-ċirkostanzi li fihom in-newroni tad-dopamina midbrain jisparaw b'rabta mal-premjijiet. Dawn l-esperimenti pprovdew informazzjoni ġenerali importanti dwar l-inputs tad-dopamina iżda mhux dwar l-azzjonijiet differenti tad-dopamina fuq in-nukleu accumbens, l-istriatum dorsali, l-amigdala u l-kortiċi prefrontali. Schultz et al. għamel reġistrazzjonijiet minn newroni tad-dopamina filwaqt li x-xadini antiċipati jew ikkunsmaw meraq ħelu, stimolu ta 'sodisfazzjon. Ix-xadini ġew imħarrġa biex jistennew il-meraq wara żmien fiss wara sinjal viżwali jew tas-smigħ. Dak li ħareġ kien mudell li qed jinbidel ta 'sparar ta' newroni tad-dopamine hekk kif ix-xadini tgħallmu ċ-ċirkostanzi li fihom iseħħu l-premjijiet. F'xadini imqajjmin, in-newroni tad-dopamina juru mudell bażali (toniku) ta' sparar relattivament konsistenti; superimposti fuq dan il-mudell bażali huma fqigħ fażiċi qosra ta 'attività ta' spike, li l-ħin tagħhom huwa determinat mill-esperjenza minn qabel tal-annimal bi premjijiet. Speċifikament, premju mhux mistenni (kunsinna ta 'meraq) jipproduċi żieda temporanja fl-isparar, iżda hekk kif ix-xadina titgħallem li ċerti sinjali (ton jew dawl) ibassru dan il-premju, iż-żmien ta' din l-attività fażika jinbidel. In-newroni tad-dopamina m'għadhomx juru fqigħ fażiku b'reazzjoni għall-kunsinna tal-meraq, iżda jagħmlu dan aktar kmieni, bi tweġiba għall-istimolu ta 'tbassir. Jekk jiġi ppreżentat stimolu li normalment huwa assoċjat ma 'premju iżda l-premju jinżamm, ikun hemm pawża fl-isparar toniku tan-newroni tad-dopamine fiż-żmien li l-premju kien ikun mistenni. B'kuntrast, jekk premju jasal fi żmien mhux mistenni jew jaqbeż l-aspettattiva, jiġi osservat fqigħ fażiku fl-isparar. Ġie ipotetizzat li dawn il-fqigħ u l-pawżi fażiċi jikkodifikaw sinjal ta 'żball ta' tbassir. L-attività tonika ma tindika l-ebda devjazzjoni mill-aspettattiva, iżda l-fqigħ fażiċi jindikaw żball ta’ tbassir ta’ premju pożittiv (aħjar milli mistenni), ibbażat fuq l-istorja magħquda tal-kunsinna tal-premju, u l-pawżi jindikaw żball ta’ tbassir negattiv (agħar milli mistenni) (9, 53). Għalkemm konsistenti ma 'ħafna osservazzjonijiet oħra, is-sejbiet ta' dawn l-esperimenti impenjattivi ma ġewx replikati għal kollox f'laboratorji oħra u lanqas ma saru għal premjijiet tad-droga; b'hekk, l-applikazzjoni tagħhom għal drogi vizzju tibqa' euristiku. Huwa importanti li wieħed jinnota li dan ix-xogħol ibassar vantaġġ addizzjonali għad-drogi fuq premjijiet naturali. Minħabba l-azzjonijiet farmakoloġiċi diretti tagħhom, il-kapaċità tagħhom li jżidu l-livelli ta 'dopamina mal-konsum ma titmermirx maż-żmien. Għalhekk, il-moħħ ripetutament jieħu s-sinjal li d-drogi huma "aħjar milli mistenni."

Berridge u Robinson (48) wera li d-dopamina mhix meħtieġa għall-proprjetajiet pjaċevoli (edoniċi) tas-sukrożju, li, fl-investigazzjoni tagħhom, komplew "għoġobhom" mill-firien eżawriti mid-dopamina. Minflok huma pproponew li t-trażmissjoni tad-dopamina tan-nukleu accumbens timmedja l-assenjazzjoni ta '"salience ta' inċentiv" għal premjijiet u indikazzjonijiet relatati mal-premjijiet, b'tali mod li dawn l-indikazzjonijiet jistgħu sussegwentement jikkawżaw stat ta '"xewqa" għall-oġġett tal-għan differenti minn "predisposizzjoni". Fil-fehma tagħhom, annimal xorta jista 'jħobb" xi ħaġa fin-nuqqas ta' trażmissjoni tad-dopamina, iżda l-annimal ma jistax juża din l-informazzjoni biex jimmotiva l-imġieba meħtieġa biex jiksebha. B'mod ġenerali, jista 'jiġi konkluż li r-rilaxx tad-dopamina mhuwiex ir-rappreżentazzjoni interna tal-proprjetajiet edoniċi ta' oġġett; l-esperimenti minn Schultz et al. jissuġġerixxi minflok li d-dopamina sservi bħala sinjal ta 'żball ta' tbassir li jifforma l-imġieba biex tikseb premjijiet bl-aktar mod effiċjenti.

Din il-fehma tal-funzjoni tad-dopamina hija konsistenti ma 'mudelli ta' komputazzjoni ta 'tagħlim ta' rinfurzar (9, 53, 54). Mudelli ta 'tagħlim ta' rinfurzar huma bbażati fuq l-ipoteżi li l-għan ta 'organiżmu huwa li jitgħallem jaġixxi b'tali mod li jimmassimizza l-premjijiet futuri. Meta mudelli bħal dawn jiġu applikati għad-dejta fiżjoloġika deskritta qabel, il-pawżi u t-tfigħ fażiku tan-newroni tad-dopamina jistgħu jiġu kunċettwali bħala r-rappreżentazzjoni interna tal-iżbalji tat-tbassir tal-premjijiet li bihom l-azzjonijiet ippjanati jew attwali tax-xadina ("aġent") jiġu "kritikati" minn sinjali ta' rinfurzar (jiġifieri, premjijiet li jirriżultaw li jkunu aħjar, agħar, jew kif imbassar). Ir-rilaxx tad-dopamina għalhekk jista’ jsawwar it-tagħlim ta’ stimolu-premju biex itejjeb it-tbassir filwaqt li jifforma wkoll it-tagħlim ta’ stimolu-azzjoni, jiġifieri, ir-rispons fl-imġieba għal stimuli relatati mal-premju. (8, 9). Minħabba l-probabbiltà li d-drogi dipendenti jaqbżu l-istimoli naturali fl-affidabbiltà, il-kwantità u l-persistenza ta 'livelli miżjuda ta' dopamina sinaptika, konsegwenza mbassra ta 'dawn l-ipoteżi tkun tagħlim żejjed profond tas-sinifikat motivazzjonali ta' indikazzjonijiet li jbassru l-kunsinna tad-drogi. Fl-istess ħin, ħafna għadu mhux ċar. Pereżempju, fix-xadini studjati minn Schultz u l-kollegi, jinfaqa 'qosra u pawżi fl-isparar tan-newroni tad-dopamina servew bħala sinjal ta' tbassir ta 'żball. Madankollu, drogi bħall-amfetamina jistgħu jaġixxu għal ħafna sigħat u għalhekk ifixklu l-mudelli normali kollha ta 'rilaxx tad-dopamina, kemm toniċi kif ukoll fażiċi, biex jipproduċu sinjal ta' dopamina anormali ħafna. L-effetti tal-kinetika tad-dopamine relatata mad-droga fuq l-imġieba relatata mal-premju għadhom qed jibdew jiġu studjati (55).

Rwol għall-Cortex Prefrontali

Taħt ċirkostanzi normali, l-organiżmi jivvalutaw ħafna għanijiet, li jagħmilha meħtieġa li tagħżel fosthom. Aspett sinifikanti tal-vizzju huwa t-tidjiq patoloġiku tal-għażla tal-għan għal dawk li huma relatati mad-droga. Ir-rappreżentazzjoni tal-għanijiet, l-assenjazzjoni ta 'valur għalihom, u l-għażla ta' azzjonijiet ibbażati fuq il-valutazzjoni li tirriżulta jiddependu fuq il-kortiċi prefrontali (56-59). It-tlestija b'suċċess ta 'imġieba mmirata lejn l-għan, kemm jekk għalf (jew fi żminijiet moderni, xiri) għall-ikel jew għalf għall-eroina, teħtieġ sekwenza kumplessa u estiża ta' azzjonijiet li għandhom jinżammu minkejja l-ostakli u d-distrazzjonijiet. Il-kontroll konjittiv li jippermetti li l-imgieba mmirati lejn l-għan jipproċedu għal konklużjoni b'suċċess huwa maħsub li jiddependi fuq iż-żamma attiva tar-rappreżentazzjonijiet tal-għan fil-kortiċi prefrontali (56, 59). Barra minn hekk, ġie ipotetizzat li l-abbiltà li tiġi aġġornata l-informazzjoni fil-kortiċi prefrontali b'tali mod li jistgħu jintgħażlu għanijiet ġodda u tiġi evitata l-perseverazzjoni hija mqabbda minn rilaxx fażiku tad-dopamina. (8, 60).

Jekk ir-rilaxx fażiku tad-dopamina jipprovdi sinjal ta' gating fil-kortiċi prefrontali, drogi li jkabbru l-vizzju jipproduċu sinjal qawwi iżda mgħawġ ħafna li jfixkel it-tagħlim normali relatat mad-dopamina fil-kortiċi prefrontali, kif ukoll fin-nukleu accumbens u l-istriatum dorsali. (9, 19). Barra minn hekk, f'persuna vizzju, adattamenti newrali għal bumbardament dopaminerġiku ripetittiv u eċċessiv (61) jista 'jnaqqas ir-risponsi għal premjijiet naturali jew indikazzjonijiet relatati mal-premjijiet li jqanqlu stimulazzjoni tad-dopamina aktar dgħajfa, meta mqabbla ma' mediċini li jikkawżaw direttament ir-rilaxx tad-dopamina; jiġifieri, stimoli naturali jistgħu jonqsu milli jiftħu l-mekkaniżmu ipotetizzat ta 'gate prefrontal f'persuna vizzju u għalhekk jonqsu milli jinfluwenzaw l-għażla tal-għan. Ir-riżultat ta 'xenarju bħal dan ikun rappreżentazzjoni preġudikata tad-dinja, piż żejjed b'mod qawwi lejn indikazzjonijiet relatati mad-droga u 'l bogħod minn għażliet oħra, u b'hekk jikkontribwixxi għat-telf ta' kontroll fuq l-użu tad-droga li jikkaratterizza l-vizzju. Huwa interessanti li wieħed jinnota li studji inizjali ta 'newroimaging irrappurtaw mudelli anormali ta' attivazzjoni fil-kortiċi cingulate u l-kortiċi prefrontali orbitali f'suġġetti dipendenti. (62-64).

Għalkemm hija meħtieġa ħafna aktar investigazzjoni newrobijoloġika biex wieħed jifhem l-effetti tas-sinjali toniċi u fażiċi tad-dopamina, il-modi li bihom id-drogi li joħolqu l-vizzju jfixkluhom, u l-konsegwenzi funzjonali ta’ dak it-tfixkil, il-fehim attwali tar-rwol tad-dopamina kemm fit-tagħlim ta’ stimolu-premju kif ukoll fl-istimolu. -tagħlim b'azzjoni għandu diversi implikazzjonijiet importanti għall-iżvilupp tal-vizzju tad-droga. L-indikazzjonijiet li jbassru d-disponibbiltà tad-droga jieħdu salienza ta’ inċentiv enormi, permezz ta’ azzjonijiet ta’ dopamina fin-nukleu accumbens u l-kortiċi prefrontali, u repertorji ta’ mġieba li jfittxu d-droga jkunu kkonsolidati b’mod qawwi b’azzjonijiet ta’ dopamina fil-kortiċi prefrontali u fl-istriatum dorsali. (9, 18, 19, 23, 65).

Implikazzjonijiet ta 'l-Ispeċiċità ta' Cues Assoċjati mad-Droga

It-tagħlim ta' stimolu-premju u stimolu-azzjoni jassoċjaw indikazzjonijiet speċifiċi, li jseħħu f'kuntesti speċifiċi, b'effetti partikolari bħal "li trid" premju, it-teħid ta 'azzjoni biex jinkiseb il-premju, u l-konsum tal-premju. (Aspett importanti tal-kuntest huwa jekk is-sejba tingħatax xi ftit jew wisq viċin il-premju [66]; pereżempju, l-esperjenza ta’ sinjal assoċjat mad-droga f’laboratorju għandu implikazzjoni differenti għall-azzjoni milli jesperjenza l-istess sinjal fit-triq.) It-tagħlim tas-sinifikat ta’ sinjal u l-konnessjoni ta’ dik l-informazzjoni ma’ rispons xieraq jeħtieġu l-ħażna ta’ mudelli speċifiċi ta’ informazzjoni. fil-moħħ. Din l-informazzjoni maħżuna għandha tipprovdi rappreżentazzjonijiet interni tal-istimolu relatat mal-premju, il-valutazzjoni tiegħu, u serje ta’ sekwenzi ta’ azzjoni sabiex il-cue ikun jista’ jikkawża rispons ta’ mġieba effettiv u effiċjenti. (19). L-istess għandu jgħodd għall-indikazzjonijiet avversivi li jindikaw il-periklu.

Jekk l-ipoteżi ta 'tbassir-iżball tal-azzjoni tad-dopamina hija korretta, dopamine phasic hija meħtieġa għall-moħħ biex jaġġorna s-sinifikat ta' tbassir ta 'indikazzjonijiet. Jekk l-ipoteżi ta 'dopamine-gating tal-funzjoni tal-kortiċi prefrontali hija korretta, dopamine phasic hija meħtieġa biex taġġorna l-għażla tal-għan. Fi kwalunkwe każ, madankollu, dopamine tipprovdi informazzjoni ġenerali dwar l-istat motivazzjonali tal-organiżmu; In-newroni tad-dopamina ma jispeċifikawx informazzjoni dettaljata dwar perċetti, pjanijiet jew azzjonijiet relatati mal-premju. L-arkitettura tas-sistema tad-dopamina—numru relattivament żgħir ta’ korpi taċ-ċelluli li jinsabu fin-nofs tal-moħħ li jistgħu jisparaw b’mod kollettiv u jipproġettaw b’mod wiesa’ fil-forbrain kollu, b’newroni singoli jinnervaw miri multipli — ma twassalx għall-ħażna ta’ informazzjoni preċiża (67). Minflok, din l-arkitettura "spraylike" hija ideali biex tikkoordina r-risponsi għal stimuli prominenti fil-ħafna ċirkwiti tal-moħħ li jappoġġjaw rappreżentazzjonijiet preċiżi ta 'informazzjoni sensorja jew ta' sekwenzi ta 'azzjoni. Informazzjoni preċiża dwar stimolu u dak li jbassar (eż., li ċertu sqaq, ċertu ritwali, jew ċerta riħa—iżda mhux riħa relatata mill-qrib—tbassar il-kunsinna tad-droga) hija dipendenti fuq sistemi sensorji u tal-memorja li jirreġistraw id-dettalji tal-esperjenza b'fedeltà għolja. Informazzjoni speċifika dwar is-sinjali, l-evalwazzjoni tas-sinifikat tagħhom, u r-risponsi tal-muturi tgħallmu jiddependu fuq ċirkwiti li jappoġġaw newrotrażmissjoni preċiża minn punt għal punt u jutilizzaw newrotrażmettituri eċċitatorji bħal glutamate. Għalhekk, hija l-interazzjoni assoċjattiva bejn glutamate u newroni dopamine fi strutturi funzjonalment diversi bħall-nukleu accumbens, il-kortiċi prefrontali, l-amigdala u l-istrijatum dorsali. (68, 69) li jiġbor flimkien informazzjoni sensorja speċifika jew sekwenzi speċifiċi ta’ azzjoni b’informazzjoni dwar l-istat motivazzjonali tal-organiżmu u l-importanza ta’ inċentivi ta’ indikazzjonijiet fl-ambjent. Ir-rekwiżiti funzjonali għar-reġistrazzjoni ta’ informazzjoni dettaljata dwar stimuli relatati mal-premju u risponsi ta’ azzjoni x’aktarx ikunu simili għal dawk sottostanti forom oħra ta’ memorja assoċjattiva fit-tul, li minnha ssegwi direttament l-ipoteżi li l-vizzju jirrappreżenta ħtif patoloġiku tas-sistemi tal-memorja relatati mal-premju. (11, 19).

Robinson u Berridge (30, 70) ippropona opinjoni alternattiva—l-ipoteżi tas-sensitizzazzjoni tal-inċentiv tal-vizzju. F'din il-fehma, l-amministrazzjoni tad-droga ta' kuljum tipproduċi tolleranza għal xi effetti tad-droga iżda titjib progressiv—jew sensitizzazzjoni—ta' oħrajn (71). Pereżempju, fil-firien, injezzjoni ta 'kuljum ta' kokaina jew amfetamina tipproduċi żieda progressiva fl-attività lokomotriċi. Is-sensitizzazzjoni hija mudell attraenti għall-vizzju minħabba li s-sensitizzazzjoni hija proċess fit-tul u minħabba li xi forom ta' sensitizzazzjoni jistgħu jiġu espressi b'mod li jiddependi mill-kuntest. (72). Għalhekk, pereżempju, jekk il-firien jirċievu injezzjoni ta 'amfetamina kuljum f'gaġġa tat-test aktar milli gaġeġ tad-dar tagħhom, juru mġiba lokomotriċi sensitizzata meta jerġgħu jitqiegħdu f'dik il-gaġġa tat-test. It-teorija tas-sensitizzazzjoni ta 'inċentivi tipposponi li hekk kif l-imġieba lokomotriċi tista' tiġi sensitizzata, l-amministrazzjoni ripetuta tad-droga tissensibilizza sistema newrali li tassenja salience ta 'inċentiv (kuntrarju għall-valur edoniku jew "predisposizzjoni") għad-drogi u indikazzjonijiet relatati mad-droga. Din l-importanza ta’ inċentiv twassal għal “xewqa” intensa ta’ drogi li jistgħu jiġu attivati ​​minn indikazzjonijiet assoċjati mad-droga (30, 70). Fil-biċċa l-kbira, l-opinjoni tas-sensitizzazzjoni tal-inċentiv hija konsistenti mal-fehma li d-dopamina tiffunzjona bħala sinjal ta 'żball ta' tbassir ta 'premju (9). Jidher ukoll mhux kontroversjali li l-importanza ta 'inċentiv ta' indikazzjonijiet relatati mad-droga hija msaħħa f'individwi dipendenti. Barra minn hekk, m'hemm l-ebda nuqqas ta 'qbil li l-abbiltà ta' dawn il-indikazzjonijiet li jattivaw ix-xewqa tad-droga jew it-tfittxija tad-droga tiddependi fuq mekkaniżmi ta 'tagħlim assoċjattiv. Il-punt ta 'nuqqas ta' qbil huwa jekk il-mekkaniżmu newrali ta 'sensitizzazzjoni, kif inhu mifhum bħalissa minn mudelli ta' annimali, għandux rwol meħtieġ fil-vizzju tal-bniedem. F'mudelli ta' annimali, imġieba lokomotriċi sensitizzata tinbeda fiż-żona tegmentali ventrali u mbagħad tiġi espressa fin-nukleu accumbens. (73, 74), preżumibbilment permezz tat-titjib tar-risponsi tad-dopamina. Minħabba l-omoġeneità relattiva tal-projezzjonijiet taż-żona tegmentali ventrali għan-nukleu accumbens jew għall-kortiċi prefrontali u l-abbiltà ta’ dawn il-projezzjonijiet li jinteraġixxu ma’ ħafna newroni, huwa diffiċli li jiġi spjegat kif tali reattività mtejba (sensitizzata) tad-dopamina tista’ tiġi mehmuża ma’ mediċini speċifiċi. indikazzjonijiet relatati mingħajr ma jsejħu l-mekkaniżmi tal-memorja assoċjattiva. Minkejja letteratura sperimentali għadha konfuża, evidenza reċenti minn studju ta 'ġrieden knockout tal-ġeni li m'għandhomx riċetturi funzjonali tal-glutamate AMPA sabet dissoċjazzjoni bejn sensitizzazzjoni lokomotriċi indotta mill-kokaina (li nżammet fil-ġrieden knockout) u tagħlim assoċjattiv; jiġifieri, il-ġrieden ma wrewx aktar rispons lokomotriċi kkundizzjonat meta tqiegħdu f'kuntest li qabel kien assoċjat mal-kokaina, u lanqas ma wrew preferenza ta' post kundizzjonat (75). Bħala minimu dawn l-esperimenti jenfasizzaw ir-rwol kritiku tal-mekkaniżmi ta 'tagħlim assoċjattiv għall-kodifikazzjoni ta' speċifiku indikazzjonijiet tad-droga u għall-konnessjoni ta’ dawn l-indikazzjonijiet ma’ speċifiku tweġibiet (19, 23). Anke kieku s-sensitizzazzjoni kellha tintwera fil-bnedmin (li ma sarx b'mod konvinċenti), mhuwiex ċar x'irwol tagħha jkun lil hinn mit-tisħiħ tal-mekkaniżmi ta 'tagħlim dipendenti fuq id-dopamina billi żżid ir-rilaxx tad-dopamina f'kuntesti speċifiċi. Fl-aħħar mill-aħħar huma dawk il-mekkaniżmi ta 'tagħlim li huma responsabbli għall-kodifikazzjoni tar-rappreżentazzjoni ta' indikazzjonijiet tad-droga speċifiċi ħafna u stmati b'mod qawwi żżejjed u biex jgħaqqduhom ma 'imġieba speċifiċi li jfittxu d-droga u risponsi emozzjonali.

Fl-aħħarnett, spjegazzjoni tal-vizzju teħtieġ teorija tal-persistenza tagħha. Għad fadal ħafna mistoqsijiet dwar il-mekkaniżmi li bihom il-memorji fit-tul jippersistu għal ħafna snin jew saħansitra għal ħajjithom kollha (15, 16, 76). Minn dan il-lat, tweġibiet sensitizzati tad-dopamina għad-drogi u indikazzjonijiet tad-droga jistgħu jwasslu għal konsolidazzjoni mtejba ta 'memorji assoċjati relatati mad-droga, iżda l-persistenza tal-vizzju tidher li hija bbażata fuq it-tibdil ta' sinapsi u ċirkwiti li huma maħsuba li huma karatteristika ta ' memorja assoċjattiva fit-tul (15, 16).

Mekkaniżmi Ċellulari u Molekulari ta 'Dipendenza u Memorja fit-Tul

Kif implikat mid-diskussjoni preċedenti, il-mekkaniżmi molekulari u ċellulari kandidati ta 'dipendenza fil-livelli tal-imġieba u tas-sistemi fl-aħħar mill-aħħar għandhom jispjegaw 1) kif episodji ripetuti ta' rilaxx ta 'dopamina jikkonsolidaw l-imġieba tat-teħid tad-droga f'użu kompulsiv, 2) kif ir-riskju ta' rikaduta minn droga- stat ħieles jista 'jippersisti għal snin, u 3) kif indikazzjonijiet relatati mad-droga jaslu biex jikkontrollaw l-imġieba. Mekkaniżmi ta 'sinjalazzjoni intraċellulari li jipproduċu plastiċità sinaptika huma mekkaniżmi kandidati attraenti għall-vizzju minħabba li jistgħu jikkonvertu sinjali kkaġunati mid-droga, bħar-rilaxx tad-dopamina, f'alterazzjonijiet fit-tul fil-funzjoni newrali u fl-aħħar mill-aħħar fir-rimodifikazzjoni taċ-ċirkwiti newronali. Il-plastiċità sinaptika hija kumplessa, iżda tista’ tinqasam b’mod ewristiku f’mekkaniżmi li jbiddlu s-saħħa jew il-“piż” tal-konnessjonijiet eżistenti u dawk li jistgħu jwasslu għall-formazzjoni tas-sinapsi jew l-eliminazzjoni u r-rimodifikazzjoni tal-istruttura tad-dendriti jew tal-assoni. (15).

Kif ġie deskritt, l-ispeċifiċità ta 'indikazzjonijiet tad-droga u r-relazzjoni tagħhom ma' sekwenzi ta 'mġieba speċifiċi jissuġġerixxu li mill-inqas xi wħud mill-mekkaniżmi sottostanti l-vizzju għandhom ikunu assoċjati u speċifiċi għas-sinapsi. Il-mekkaniżmi kandidati l-aħjar karatterizzati għat-tibdil tas-saħħa sinaptika li huma kemm assoċjati kif ukoll speċifiċi għas-sinapsi huma potenzjalment fit-tul u depressjoni fit-tul. Dawn il-mekkaniżmi ġew ipotizzati li għandhom rwoli kritiċi f'ħafna forom ta' plastikità dipendenti mill-esperjenza, inklużi diversi forom ta' tagħlim u memorja (77, 78). Mekkaniżmi bħal dawn ta 'plastiċità sinaptika jistgħu jwasslu sussegwentement għar-riorganizzazzjoni taċ-ċirkwiti newrali billi jbiddlu l-espressjoni tal-ġeni u tal-proteini fin-newroni li qed jirċievu sinjali msaħħa jew imnaqqsa bħala riżultat ta' tisħiħ fit-tul jew depressjoni fit-tul. It-tisħiħ fit-tul u d-dipressjoni fit-tul għalhekk saru mekkaniżmi kandidati importanti għall-alterazzjonijiet ikkawżati mid-droga tal-funzjoni taċ-ċirkwit newrali li huma ppożizzjonati li jseħħu bil-vizzju. (11). Issa hemm evidenza tajba li ż-żewġ mekkaniżmi jseħħu fin-nukleu accumbens u miri oħra ta 'newroni dopamine mesolimbiċi bħala konsegwenza tal-amministrazzjoni tad-droga, u evidenza dejjem tikber tissuġġerixxi li jista' jkollhom rwol importanti fl-iżvilupp tal-vizzju. Diskussjoni dettaljata ta’ dawn is-sejbiet taqbeż l-ambitu ta’ din ir-reviżjoni (għal reviżjonijiet, ara r-referenzi 11, 79–81). Mekkaniżmi molekulari sottostanti potenzjalment fit-tul u dipressjoni fit-tul jinkludu r-regolamentazzjoni tal-istat ta 'fosforilazzjoni ta' proteini ewlenin, alterazzjonijiet fid-disponibbiltà ta 'riċetturi tal-glutamate fis-sinapsi, u r-regolamentazzjoni tal-espressjoni tal-ġeni (78, 82).

Il-mistoqsija dwar kif jippersistu l-memorji (15, 16, 76) huwa rilevanti ħafna għall-vizzju u għadu mhux imwieġeb b'mod sodisfaċenti, iżda l-persistenza fl-aħħar mill-aħħar hija maħsuba li tinvolvi r-riorganizzazzjoni fiżika tas-sinapsi u ċ-ċirkwiti. Riżultati bikrija provokattivi wrew li l-amfetamina u l-kokaina jistgħu jipproduċu alterazzjonijiet morfoloġiċi fid-dendriti fin-nukleu accumbens u l-kortiċi prefrontali (83, 84).

Mekkaniżmu kandidat importanti għar-rimodifikazzjoni fiżika ta 'dendriti, axons, u sinapsi huwa alterazzjoni indotta mill-mediċina fl-espressjoni tal-ġeni jew fit-traduzzjoni tal-proteini. Fl-estremi tal-kors taż-żmien, żewġ tipi ta 'regolamentazzjoni tal-ġeni jistgħu jikkontribwixxu għall-memorja fit-tul, inklużi l-proċessi ipotetizzati tal-memorja patoloġika sottostanti l-vizzju: 1) regolazzjoni 'l fuq jew 'l isfel ta' ħajja twila tal-espressjoni ta 'ġene jew proteina u 2 ) tifqigħa qasira ta' espressjoni tal-ġeni (jew traduzzjoni ta' proteini) li twassal għal remodeling fiżiku tas-sinapsi (jiġifieri, alterazzjonijiet morfoloġiċi li jwasslu għal bidliet fis-saħħa sinaptika, ġenerazzjoni ta' sinapsi ġodda, jew żbir ta' sinapsi eżistenti) u, għalhekk, għar-riorganizzazzjoni ta' sinapsi. ċirkwiti. Iż-żewġ tipi ta’ alterazzjonijiet fl-espressjoni tal-ġeni ġew osservati b’reazzjoni għall-istimulazzjoni tad-dopamina u għal drogi ta’ vizzju bħall-kokaina (85, 86).

L-alterazzjoni molekulari l-itwal li bħalissa hija magħrufa li sseħħ b'reazzjoni għal drogi dipendenti (u stimuli oħra) fin-nukleu accumbens u l-istriatum dorsali hija r-regolazzjoni 'l fuq ta' forom stabbli u modifikati wara t-traduzzjoni tal-fattur ta' traskrizzjoni ΔFosB (85). Fit-tarf l-ieħor tal-ispettru temporali hemm l-espressjoni temporanja (minuti sa sigħat) ta’ numru kbir ta’ ġeni li x’aktarx dipendenti fuq l-attivazzjoni tad-dopamina D₁ riċetturi u tal-fattur ta' traskrizzjoni CREB, il-proteina li torbot l-element ċikliku ta' rispons AMP (86). CREB huwa attivat minn proteina kinażi multipli, inkluża l-proteina kinażi ċiklika dipendenti fuq l-AMP u diversi Ca²⁺-protein kinases dipendenti bħal calcium/calmodulin dependent protein kinase tip IV (87, 88). Minħabba li CREB jista 'jirrispondi kemm għall-AMP ċikliku kif ukoll għall-Ca²⁺ mogħdijiet u għalhekk jista 'jaġixxi bħala detector ta' koinċidenza, l-attivazzjoni tagħha ġiet meqjusa bħala kandidat għal involviment f'potenzament fit-tul u fil-memorja assoċjattiva. Fil-fatt, korp kbir ta 'riċerka kemm fl-invertebrati kif ukoll fil-ġrieden jappoġġja rwol importanti għal CREB fil-memorja fit-tul (għal reviżjonijiet, ara r-referenzi 87 u, 88).

Minħabba teorija tal-vizzju bħala usurpazzjoni patoloġika tal-memorja fit-tul, minħabba r-rwol dejjem aktar stabbilit sew għal CREB f'diversi forom ta 'memorja fit-tul (87, 88), u minħabba l-abbiltà tal-kokaina u l-amfetamina li jattiva CREB (88-90), kien hemm ħafna interess fir-rwol possibbli tal-CREB fil-konsolidazzjoni ta 'memorji relatati mal-premjijiet (11, 19). Evidenza diretta għal rwol bħal dan għadha nieqsa. Hemm, madankollu, evidenza relattivament qawwija li torbot l-istimulazzjoni tal-kokaina u l-amfetamina tad-dopamina D.₁ riċettur–CREB mogħdija għat-tolleranza u d-dipendenza. Il-ġene fil-mira regolat minn CREB l-aħjar studjat li jista' jkun involut fit-tolleranza u d-dipendenza huwa l-ġene prodynorphin (91-93), li tikkodifika l-peptidi endoġeni tad-dynorphin opjojdi li huma agonisti tar-riċetturi tal-opjojdi kappa. Il-kokaina jew l-amfetamina twassal għal stimulazzjoni tad-dopamina ta 'D₁ riċetturi fuq in-newroni fin-nukleu accumbens u l-istriatum dorsali, li min-naħa tagħhom iwasslu għal fosforilazzjoni CREB u attivazzjoni tal-espressjoni tal-ġene prodynorphin (93). Il-peptidi tad-dynorphin li jirriżultaw huma ttrasportati lejn axons kollaterali rikorrenti ta 'newroni strijatali, li minnhom jinibixxu r-rilaxx ta' dopamina mit-terminali tan-newroni tad-dopamina midbrain, u b'hekk inaqqsu r-rispons tas-sistemi tad-dopamina. (91, 94). D₁ Żidiet fid-dynorphin medjati mir-riċetturi jistgħu għalhekk jiġu interpretati bħala adattament omeostatiku għal stimulazzjoni eċċessiva tad-dopamina ta 'newroni fil-mira fin-nukleu accumbens u l-istriatum dorsali li jreġġgħu lura biex inaqqsu aktar rilaxx ta' dopamina. (91). B'mod konsistenti ma 'din l-idea, l-espressjoni żejda ta' CREB fin-nukleu accumbens medjata minn vettur virali żżid l-espressjoni tal-ġene prodynorphin u tnaqqas l-effetti ta 'sodisfazzjon tal-kokaina (95). L-effetti ta’ sodisfazzjon tal-kokaina jistgħu jiġu restawrati f’dan il-mudell bl-għoti ta’ antagonist tar-riċettur kappa (95).

Adattamenti omeostatiċi bħall-induzzjoni tad-dynorphin, li jnaqqas ir-rispons tas-sistemi tad-dopamina, jidher li għandhom rwol fid-dipendenza u l-irtirar. (26, 96). Minħabba r-rwol limitat tad-dipendenza fil-patoġenesi tal-vizzju (6, 11, 19, 27, 40), studji oħra ffukaw fuq mekkaniżmi molekulari potenzjali li jistgħu jikkontribwixxu għat-titjib tal-premju tad-droga (għal reviżjonijiet, ara r-referenzi 12, 13). L-aħjar kandidat studjat sal-lum huwa l-fattur ta’ traskrizzjoni ΔFosB. Espressjoni eċċessiva fit-tul ta 'ΔFosB f'mudell ta' ġrieden transġeniku induċibbli żiedet l-effetti ta 'sodisfazzjon tal-kokaina, u espressjoni żejda ta' CREB u espressjoni għal żmien qasir ta 'ΔFosB kellhom l-effett oppost li jonqos il-premju tad-droga (97). Barra minn hekk, profil distintament differenti tal-espressjoni tal-ġeni fil-moħħ tal-ġurdien ġie prodott minn espressjoni fit-tul ta 'ΔFosB, meta mqabbel ma' CREB jew espressjoni għal żmien qasir ta 'ΔFosB (97). L-implikazzjonijiet ta’ dawn is-sejbiet huma li mill-inqas xi ġeni espressi downstream ta’ CREB, bħall-ġene pro-dynorphin (93), huma involuti fit-tolleranza u d-dipendenza u li l-ġeni espressi 'l isfel minn ΔFosB jistgħu jkunu kandidati għat-titjib tar-risponsi għall-premjijiet u għall-indikazzjonijiet relatati mal-premjijiet. L-analiżi hija kkumplikata minn teknoloġiji sperimentali eżistenti minħabba li l-mekkaniżmi kollha biex jesprimu b'mod artifiċjali CREB jaqbżu b'mod notevoli l-kors ta 'żmien normali (minuti) ta' fosforilazzjoni u defosforilazzjoni CREB f'ċirkostanzi normali. Għalhekk, rwol għal CREB fil-konsolidazzjoni ta 'memorji assoċjati relatati mal-premju m'għandux jintrema fuq il-bażi tal-evidenza eżistenti. Sforzi ġodda biex jiġu żviluppati mudelli ta 'annimali ta' dipendenza (98, 99) jista 'jkun estremament utli fi sforzi biex jirrelataw l-espressjoni tal-ġeni li tista' tinduċi mid-droga mal-plastiċità sinaptika, remodeling sinaptiku, u imgieba rilevanti.

Konklużjonijiet

Astratt  |  Ħtif ta' Sistemi Newrali Relatati mal-Insegwiment ta' Premjijiet  |  Implikazzjonijiet ta 'l-Ispeċiċità ta' Cues Assoċjati mad-Droga  |  Mekkaniżmi Ċellulari u Molekulari ta 'Dipendenza u Memorja fit-Tul  |  Konklużjonijiet  |  Referenzi

L-ipoteżi tad-dopamina ta 'azzjoni tad-droga kisbet munita inqas minn għoxrin sena ilu (38-40). Dak iż-żmien, id-dopamina kienet fil-biċċa l-kbira kunċettwali bħala sinjal edoniku, u l-vizzju kien mifhum fil-biċċa l-kbira f'termini edoniċi, bid-dipendenza u l-irtirar meqjusa bħala l-muturi ewlenin tat-teħid tad-droga kompulsiv. Sforzi aktar riċenti f'livelli diversi ta 'analiżi pprovdew stampa ferm aktar sinjura u ferm aktar kumplessa tal-azzjoni tad-dopamina u kif tista' tipproduċi l-vizzju, iżda informazzjoni ġdida u kostruzzjonijiet teoretiċi ġodda qajmu mistoqsijiet daqs kemm wieġbu. F'din ir-reviżjoni argumentajt li dak li nafu dwar il-vizzju sal-lum jinqabad l-aħjar mill-fehma li tirrappreżenta usurpazzjoni patoloġika tal-mekkaniżmi ta 'tagħlim u memorja relatati mal-premju. Madankollu, għandu jkun ċar ukoll li ħafna biċċiet tal-puzzle huma neqsin, inklużi xi wħud pjuttost kbar, bħall-mod preċiż li bih drogi differenti jfixklu s-sinjalar toniku u phasic tad-dopamine f'ċirkwiti differenti, il-konsegwenzi funzjonali ta' dak it-tfixkil, u l- mekkaniżmi ċellulari u molekulari li bihom id-drogi li joħolqu vizzju jimmodifikaw is-sinapsi u ċ-ċirkwiti. Minkejja dawn l-isfidi, in-newroxjenza bażika u klinika pproduċiet stampa ferm aktar preċiża u robusta tal-vizzju milli kellna ftit snin ilu.

Irċieva fid-19 ta’ Awwissu, 2004; reviżjoni li waslet fil-15 ta’ Novembru, 2004; aċċettata 3 Diċembru, 2004. Mid-Dipartiment tan-Newrobiology, Harvard Medical School, Boston; u l-Uffiċċju tal-Provost, l-Università ta’ Harvard. Indirizz korrispondenza u talbiet għall-istampar mill-ġdid lil Dr Hyman, Uffiċċju tal-Provost, Massachusetts Hall, Harvard University, Cambridge, MA 02138; [protett bl-email] (e-mail).

Referenzi

Astratt  |  Ħtif ta' Sistemi Newrali Relatati mal-Insegwiment ta' Premjijiet  |  Implikazzjonijiet ta 'l-Ispeċiċità ta' Cues Assoċjati mad-Droga  |  Mekkaniżmi Ċellulari u Molekulari ta 'Dipendenza u Memorja fit-Tul  |  Konklużjonijiet  |  Referenzi