KUMMENTI: Jispjega d-differenzi bejn l-induzzjoni tad-deltafosb ikkawżata mill-istress u l-induzzjoni tad-deltafosb li jissensibilizza n-nukleu accumbens
Biol Psikjatrija. 2012 Jan 1;71(1):44-50. doi: 10.1016/j.biopsych.2011.08.011. Epub 2011 29 ta’ Settembru.
Muschamp JW, Nemeth CL, Robison AJ, Nestler EJ, Carlezon WA Jr.
sors
Dipartiment tal-Psikjatrija, Harvard Medical School, McLean Hospital, 115 Mill Street, Belmont, MA 02478, USA.
Astratt
Sfond
Espressjoni elevata tal-fattur ta 'traskrizzjoni ΔFosB takkumpanja espożizzjoni ripetuta għal drogi ta' abbuż, partikolarment f'żoni tal-moħħ assoċjati ma 'premju u motivazzjoni (eż., nucleus accumbens [NAc]). L-effetti persistenti ta 'ΔFosB fuq il-ġeni fil-mira jista' jkollhom rwol importanti fl-iżvilupp u l-espressjoni ta 'adattamenti fl-imġieba li jikkaratterizzaw il-vizzju. Dan l-istudju jeżamina kif ΔFosB jinfluwenza r-rispons tas-sistema tal-premju tal-moħħ għal drogi ppremjati u avversivi.
Metodi
Aħna użajna l-paradigma ta 'awto-stimulazzjoni intrakranjali (ICSS) biex nevalwaw l-effetti tal-kokaina fil-ġrieden transġeniċi b'espressjoni eċċessiva inducibbli ta' ΔFosB f'reġjuni strijatali (inkluż NAc u striatum dorsali). Ġrieden impjantati b'elettrodi li jistimulaw l-ipotalamika laterali ġew imħarrġa bl-użu tal-proċedura ta' 'rata ta' frekwenza' għal ICSS biex tiġi ddeterminata l-frekwenza li fiha l-istimulazzjoni ssir premjanti (limitu).
Riżultati
Analiżi tal-effett tad-doża tal-effetti tal-kokaina wriet li l-ġrieden li jesprimu ΔFosB iżżejjed juru sensittività akbar għall-effetti ppremjati (li jbaxxu l-limitu) tad-droga, meta mqabbla mal-kontrolli tal-littermate. Interessanti, il-ġrieden li jesprimu ΔFosB iżżejjed kienu wkoll inqas sensittivi għall-effetti pro-depressivi (li jgħollu l-limitu) ta’ U50488, agonist kappa-opjojdi magħruf li jinduċi disforija u effetti bħal stress fil-annimali gerriema.
Konklużjonijiet
Din id-dejta tissuġġerixxi li l-induzzjoni ta 'ΔFosB fir-reġjuni striatali għandha żewġ konsegwenzi importanti ta' mġieba—żieda fis-sensittività għall-premju tad-droga u sensittività mnaqqsa għall-istmerrija — li tipproduċi fenotip kumpless li juri sinjali ta 'vulnerabbiltà għall-vizzju kif ukoll reżiljenza għall-istress.
keywords: fattur ta' traskrizzjoni, nukleu accumbens, premju għall-istimulazzjoni tal-moħħ, vizzju, reżiljenza, stress, mudell, ġurdien
INTRODUZZJONI
Espożizzjoni għal drogi ta 'abbuż jinduċi l-espressjoni ta' fos fatturi ta’ traskrizzjoni tal-familja fin-newroni tan-nukleu accumbens (NAc; 1), struttura implikata fit-tfittxija tad-droga u imgieba motivata oħra (2-5). Filwaqt li l-biċċa l-kbira tal-proteini tal-familja Fos huma espressi b'mod temporanju wara espożizzjoni għall-mediċina u dan l-effett huwa attenwat b'dożaġġ kroniku, ΔFosB, varjant splice tal- fosB ġene, huwa reżistenti għad-degradazzjoni u jakkumula b'espożizzjoni ripetuta għall-mediċina (6, 7). Issa hemm evidenza konsiderevoli li elevazzjonijiet persistenti fl-espressjoni ta’ ΔFosB fi ħdan newroni tax-xewka medji pożittivi tad-dynorphin/sustanza P tan-NAc huwa newroadattament li jwassal għal żieda fis-sensittività għad-drogi ta’ abbuż u vulnerabbiltà biex tiżviluppa imgieba karatteristika tal-vizzju. (8, 9). Tabilħaqq, il-kokaina tistabbilixxi preferenzi ta 'post kundizzjonat f'dożi aktar baxxi fil-ġrieden transġeniċi b'espressjoni żejda inducibbli, speċifika għaċ-ċelluli ta' ΔFosB f'dawn in-newroni milli fil-ġrieden ta 'kontroll (10). Barra minn hekk, ġrieden li jesprimu żejjed ΔFosB jiksbu awto-amministrazzjoni ġol-vini tal-kokaina f'dożi aktar baxxi u jagħmlu sforz akbar (jiġifieri juru 'breakpoints' ogħla) għal infużjonijiet tal-kokaina fi skedi ta' rinfurzar progressiv ta' proporzjon (11). Flimkien, din id-dejta tindika li ΔFosB elevat fin-NAc iżid is-sensittività għall-effetti ta 'sodisfazzjon tal-kokaina.
Diversi forom ta’ stress kroniku, inkluż stress ripetut ta’ trażżin fiżiku jew stress ta’ telfa soċjali, jinduċu wkoll ΔFosB fin-NAc u f’diversi reġjuni oħra tal-moħħ (12-14). Induzzjoni bħal din tidher bejn wieħed u ieħor ugwalment fin-newroni tax-xewka medji li jesprimu dynorphin/sustanza P u enkephalin. Minħabba li livelli ogħla ta 'ΔFosB fin-NAc itejbu wkoll is-sensittività għall-premjijiet naturali (15-17), din id-dejta tista’ tirrifletti rispons kumpensatorju li potenzjalment jista’ jikkumpensa xi wħud mill-effetti avversivi (disforiċi) tal-istress kroniku. Din il-possibbiltà hija sostnuta minn esperimenti li fihom ġrieden wildtype soġġetti għal stress kroniku ta 'telfa soċjali juru korrelazzjoni negattiva qawwija bejn il-livelli ta' ΔFosB f'NAc u l-grad li fih il-ġrieden juru risponsi komportamentali ta 'ħsara għall-istress. Din id-dejta hija kkumplimentata minn esperimenti li fihom l-istess linja ta 'ġrieden li jesprimu żejjed ΔFosB li juru rispons akbar għall-kokaina juru wkoll inqas suxxettibilità għal stress kroniku ta' telfa soċjali (14). Bħala tali, espressjoni mtejba ta 'ΔFosB fin-NAc tidher li tiġġenera reżistenza għall-istress ("reżiljenza").
Hemm evidenza li qed takkumula li s-sistemi tar-riċettur kappa-opioid tal-moħħ (KOR) għandhom rwol importanti fl-aspetti motivazzjonali tal-istress. L-għoti ta' agonisti KOR jipproduċi disforija fil-bnedmin (18, 19) u varjetà wiesgħa ta’ effetti li jixbħu d-depressivi f’annimali gerriema (20-24). Importanti, l-agonisti tal-KOR jistgħu jimitaw ċerti aspetti tal-istress (25-28). Mekkaniżmu wieħed li bih dan jista' jseħħ huwa permezz ta' interazzjonijiet bejn il-fattur li jirrilaxxa l-corticotropin tal-peptide tal-istress (CRF) u d-dynorphin, il-ligand endoġenu għall-KORs (29): l-effetti avversivi tal-istress jidhru minħabba stimulazzjoni medjata mir-riċettur CRF tar-rilaxx tad-dynorphin u stimulazzjoni sussegwenti tal-KORs (30, 31). B'appoġġ għal dan il-mekkaniżmu, l-antagonisti tal-KOR jimblokkaw l-effetti tal-istress (20, 25, 32-35). B'mod kollettiv, dawn is-sejbiet jissuġġerixxu li studji ta 'agonisti KOR jistgħu jipprovdu għarfien konsiderevoli dwar il-mekkaniżmi tal-moħħ tar-rispons għall-istress fl-annimali gerriema.
L-istudji preżenti kienu ddisinjati biex jevalwaw b'mod aktar bir-reqqa kif l-espressjoni elevata ta 'ΔFosB taffettwa s-sensittività għal stimoli ppremjati u avversivi bl-użu ta' analiżi tal-imġieba waħda li hija sensittiva ħafna għat-tnejn: il-paradigma ta 'awtostimulazzjoni intrakranjali (ICSS). F'dan it-test, il-ġrieden jamministraw lilhom infushom stimulazzjoni elettrika li tippremja permezz ta' elettrodi impjantati fl-ipotalamu laterali. Drogi ta’ abbuż inaqqsu l-ammonti ta’ stimulazzjoni li jsostnu r-rispons (“limiti”), filwaqt li trattamenti li jipproduċu anedonja jew disforija fin-nies (eż., irtirar tad-droga, aġenti antipsikotiċi, aġenti anti-manijaċi, agonisti tar-riċettur kappa-opioid [KOR], stress) jgħolli l-limiti ICSS, li jindika li l-ammonti ta' stimulazzjoni li qabel kienu sostnuti rispons m'għadhomx effettivi bħala riżultat tat-trattament (għal reviżjoni, ara 36). Bħala tali, ICSS huwa sensittiv għal manipulazzjonijiet li jżidu l-premju, inaqqas il-premju, jew iżidu l-istmerrija. L-użu ta 'assaġġ tal-imġieba wieħed biex jevalwa s-sensittività għal stimuli ta' sodisfazzjon u avversi huwa partikolarment vantaġġuż fil-ġrieden transġeniċi minħabba li jippermetti sett standardizzat ta 'kundizzjonijiet u parametri tal-ittestjar, li jnaqqas il-varjabilità bejn l-assaġġi fir-rekwiżiti tar-rispons u l-istorja tat-trattament li jistgħu jikkomplikaw l-interpretazzjoni tad-dejta. Sibna li ġrieden b'espressjoni elevata ta 'ΔFosB f'newroni medji tax-xewka medji li jesprimu dynorphin/sustanza P ta' NAc u striatum dorsali għandhom sensittività elevata għall-effetti ta 'sodisfazzjon tal-kokaina akkumpanjati minn sensittività mnaqqsa għall-effetti (avversivi) bħal stress tal-agonist KOR. U50488, li jipproduċi fenotip li juri karatteristiċi ta 'vulnerabbiltà elevata għall-vizzju iżda żieda fir-reżistenza għall-istress.
MATERJALI U METODI
annimali
Total ta' 23 ġrieden maskili inducibbli u bitransġeniċi li jesprimu ΔFosB (linja 11A) ġew iġġenerati bl-użu ta' sistema ta' espressjoni tal-ġeni regolata mit-tetracycline (37). Ġrieden maskili li jġorru t-transġeni NSE-tTA u TetOP-ΔFosB tqajmu fuq ilma li kien fih doxycycline (DOX, 100 µg/ml; Sigma, St. Louis MO). L-esperimenti bdew tmien ġimgħat wara li tneħħew 13-il ġrieden minn DOX biex jippermettu żieda stabbli ta’ 7 darbiet fl-espressjoni tat-transġeni ΔFosB medjata minn TetOp fi ħdan newroni pożittivi għad-dynorphin tal-istriatum (ΔFosB-ON; ara 10, 37, 38). Ħdax-il ġurdien baqgħu fuq DOX għat-tul tal-esperimenti u kkostitwixxu grupp ta 'kontroll (Kontroll). Il-ġrieden kienu sħabi tal-boton li kienu ġew imqassma lura għal sfond C57BL/6 għal mill-inqas 12-il ġenerazzjoni, u kienu miżmuma individwalment bi ad libitum aċċess għall-ikel u l-ilma fuq ċiklu ta’ dawl ta’ 12-il siegħa (7:00 AM sa 7:00 PM). Barra minn hekk, 9 ġrieden li jġorru t-transġene NSE-tTA biss intużaw bħala t-tieni grupp ta 'kontroll; dawn tqajmu fuq DOX, imbagħad jitneħħew minn DOX għal ~ 8 ġimgħat qabel aktar esperimentazzjoni (OFF-DOX). Il-proċeduri tmexxew skont l-Istituti Nazzjonali tas-Saħħa (NIH) tal-1996 Gwida għall-Kura u l-Użu ta ’Annimali tal-Laboratorju u bl-approvazzjoni tal-Kumitat Istituzzjonali għall-Kura u l-Użu tal-Annimali fl-Isptar McLean.
Immunohistokimika
L-espressjoni żejda tat-transġeni ġiet ikkonfermata mill-immunoistokimika għal FosB (Fig. 1). Ġrieden bitransġeniċi ġew sagrifikati u mxerrda trascardially b'0.1 M phosphate-buffered saline u 4% paraformaldehyde. Imħuħ imbagħad tneħħew, imwaħħla wara, u krijoprotetti kif deskritt qabel (14, 38). It-tessut kien imqatta 'fuq il-pjan korol f'sezzjonijiet ta' 30 mm, u sezzjonijiet immunostained bl-użu ta 'antikorp FosB (SC-48, Santa Cruz Biotechnology, Santa Cruz, CA). It-tbajja’ tad-diaminobenzidine intużat biex jiġu viżwalizzati ċ-ċelloli pożittivi FosB. L-immaġini ġew akkwistati permezz ta 'mikroskopju tal-kuntrast tal-immaġni Zeiss Imager 1 u nqabdu b'mod diġitali bl-użu ta' softwer Axiovison (Carl Zeiss USA, Peabody, MA).
Mikrografi rappreżentattivi minn ġrieden bitransġeniċi li juru espressjoni żejda ta 'ΔFosB. It-tikkettar nukleari għal FosB huwa aktar baxx fil-ġrieden tal-kontroll miżmuma fuq doxycycline (pannell tax-xellug) minn dawk li ma ngħatawx doxycycline (lemin). ac = kummissjoni anterjuri; NAc ...
ICSS
Ġrieden (25-28 g) ġew anestetizzati b'injezzjoni intraperitoneali (IP) ta' taħlita ta' ketamina-xylazine (80-10 mg/kg; Sigma) u impjantati b'elettrodi li jistimulaw monopolari diretti b'mod stereotattiku lejn il-pakkett tal-forbrain medjali (MFB; f'mm) minn bregma, AP: -1.9, ML: -0.8, DV: -4.8 taħt dura, skond l-atlas ta 'Paxinos u Franklin, 2nd ed., 2001). Wara perjodu ta' rkupru ta' ġimgħa, il-ġrieden ġew imħarrġa biex jirrispondu għall-istimulazzjoni tal-moħħ matul sessjonijiet ta' siegħa kuljum (39). Il-kurrent ta 'stimulazzjoni ġie aġġustat għall-iktar valur baxx li jappoġġa rispons stabbli (60 ± 6 tweġibiet/min) għal 3 ijiem konsekuttivi. Dan il-valur kien ikkunsidrat bħala "kurrent minimu", u dan l-approċċ intuża qabel biex jiġu identifikati differenzi kkaġunati mill-mutazzjoni fis-sensittività bażali għall-effetti ta' sodisfazzjon tal-istimulazzjoni (40). Wara li tkejjel kurrent minimu għal kull ġurdien, inżamm kostanti. Il-ġrieden imbagħad tħallew jirrispondu għal waħda minn 15-il frekwenza ta' stimulazzjoni ppreżentati f'ordni dixxendenti (0.05 log10 passi ta’ unità) matul ħmistax-il prova ta’ 50 sek. Il-provi kienu preċeduti minn prime ta' 5 sekondi fejn ingħatat stimulazzjoni mhux kontinġenti, segwit minn time-out ta' 5 sekondi li fih ir-rispons ma jiġix imsaħħaħ. Kull sett ta' 15-il prova (jew “pass”) ġie ppreżentat, u wieġeb matul kull prova ta' 50 sek irreġistrata. Matul il-kors ta 'taħriġ ta' 3-4 ġimgħat, il-firxa ta 'frekwenzi użata ġiet aġġustata sabiex il-ġrieden wieġbu permezz tal-ogħla frekwenzi 6-7 b'mod stabbli fuq 6 passes (90 min ta' taħriġ). L-aktar frekwenza baxxa li appoġġat ir-rispons (limitu ICSS, jew 'theta-zero') ġiet ikkalkulata bl-użu tal-linja tal-inqas kwadri tal-analiżi tal-aħjar tajbin (36, 41). Meta l-annimali kienu osservati li għandhom limiti medji ICSS stabbli (±10% fuq 5 ijiem konsekuttivi), tkejjel l-effett tat-trattamenti tad-droga fuq il-limitu ICSS.
Ittestjar tad-droga
Kokaina HCl u (±)-trans-U50488 methanesulfanoate (Sigma) ġew maħlul f'0.9% salina u injettat IP f'volum ta '10 ml/kg. Il-ġrieden wieġbu permezz ta' 3 passaġġi immedjatament qabel it-trattament tad-droga u l-limiti mit-tieni u t-tielet pass medja biex jiksbu l-parametri tal-linja bażi (limitu u rata ta 'rispons massimu). Kull ġurdien imbagħad irċieva injezzjoni ta’ droga jew vettura u ġie ttestjat għal 15-il minuta immedjatament wara l-injezzjonijiet. Ġrieden bitransġeniċi ngħataw dożi ta’ kokaina (0.625–10 mg/kg) jew U50488 (0.03–5.5 mg/kg) f'ordni axxendenti. Il-ġrieden OFF-DOX irċevew kokaina biss. Kull trattament tad-droga segwa test bil-vettura fil-ġurnata ta’ qabel biex jiġi żgurat li l-ġurdien irkupra minn trattamenti preċedenti u biex jimminimizza l-effetti tal-mediċina kondizzjonata. Ingħata intervall ta’ ġimgħatejn bejn il-kokaina u U50488 esperimenti. Bħal hawn fuq, annimali li naqsu milli juru rispons stabbli tal-linja bażi ġew esklużi. Id-differenzi fil-grupp ġew analizzati bl-użu t-test (miżura tal-kurrent minimu), ANOVAs (effetti tat-trattamenti tad-droga fuq il-limitu u r-rata massima); effetti sinifikanti ġew analizzati aktar bl-użu post hoc testijiet (test ta’ Dunnett). F'kull każ, saru paraguni bbażati fuq l-ipoteżi nulla li l-mezzi f'kundizzjonijiet ittrattati bid-droga ma jkunux differenti mill-medja fil-kundizzjoni ttrattata bil-vettura. Minħabba li l-kokaina hija magħrufa li tbaxxi l-limiti tal-premjijiet fl-ICSS (42), saru paraguni mal-vettura bbażati fuq l-ipoteżi li l-kokaina tnaqqas il-limiti tal-premju. Bil-maqlub, minħabba li l-agonisti kappa intwerew li jgħollu l-limiti tal-premju fl-ICSS (23), saru paraguni mal-vettura bbażati fuq l-ipoteżi li U50488 bl-istess mod jgħolli l-limiti tal-premju. It-tqegħid tal-elettrodi ġew ikkonfermati mill-istoloġija (Fig. 2).
Mikrografu rappreżentattiv juri tqegħid ta 'elettrodu stimulanti għal ICSS (vleġġa). LHA = żona ipotalamika laterali; fx = fornix. Skala bar = 250 µm.
RIŻULTATI
ΔFosB espressjoni żejda u miżuri kurrenti minimi
Il-ġrieden kollha akkwistaw malajr imġieba ICSS u rrispondew b'rati għoljin għall-istimulazzjoni MFB. Ma kien hemm l-ebda differenzi fil-grupp fil-limitu minimu bejn il-ġrieden li jesprimu żejjed ΔFosB fi striatum u NAc (ΔFosB-ON) u dawk miżmuma fuq DOX (Kontroll; t(22)=0.26, mhux sinifikanti [ns]) (Fig. 3) Dan jindika li l-manipulazzjoni ġenetika nnifisha m'għandha l-ebda effett fuq is-sensittività għall-impatt ta' sodisfazzjon ta' stimulazzjoni ipotalamika laterali taħt kundizzjonijiet ta' bażi.
L-espressjoni żejda ta 'ΔFosB li tista' tinduċi m'għandha l-ebda effett fuq il-kurrent minimu meħtieġ biex tappoġġja l-ICSS. Scatterplot juri kurrent minimu medju (vireg) meħtieġ biex isostni imġieba ICSS robusta (60 ± 6 tweġibiet/min) fi ġrieden individwali (ċrieki mimlija) ...
ΔFosB espressjoni żejda u effetti tal-kokaina
Il-kokaina naqset il-limiti medji tal-ICSS fil-gruppi kollha tal-ġrieden, u kkawża bidliet lejn ix-xellug fil-funzjonijiet tal-frekwenza tar-rata tal-ICSS (Fig. 4A,B). Il-ġrieden ΔFosB-ON kienu aktar sensittivi għall-effetti ta' sodisfazzjon tal-kokaina: ANOVA b'miżuri ripetuti b'żewġ direzzjonijiet fuq il-limiti medji ICSS żvelat effetti ewlenin tad-doża tal-kokaina (F(5,65)= 11.20, P<0.01), u trattament DOX (F(1,13)= 6.23, P<0.05), iżda l-ebda interazzjoni doża × DOX (F(5,65)=0.87, ns). Kuntrasti ppjanati minn qabel (testijiet ta 'Dunnett) ma' trattament ta 'vettura salina f'kull grupp wrew li ġrieden ΔFosB-ON (n=8) wera tnaqqis sinifikanti fil-limitu ICSS f'dożi ≥1.25 mg/kg, filwaqt li kienet meħtieġa doża ta' 10 mg/kg biex tipproduċi effetti sinifikanti fil-ġrieden Kontroll (ON-DOX) (Fig. 4C). Miżuri ripetuti b'żewġ direzzjonijiet ANOVA fuq rati massimi ta' rispons żvelat effett ewlieni sinifikanti tad-doża tal-kokaina (F(5,65)= 3.89, P<0.05). Kuntrasti ppjanati minn qabel mat-trattament tal-vetturi bil-melħ f'kull grupp wrew li l-kokaina pproduċiet effetti li jżidu r-rata f'dożi ≥5 mg/kg fil-ġrieden ΔFosB-ON, bl-ebda effett fl-ebda doża fil-ġrieden Kontroll (Fig. 4D). Ma kien hemm l-ebda effett ewlieni tal-kura DOX (F(1,13)=1.56, ns), lanqas ma kien hemm interazzjoni bejn doża × DOX (F(5,65)=0.43, ns). It-trattament DOX waħdu ma kellu l-ebda effett fuq ir-rispons għad-doża tal-kokaina ttestjata (10 mg/kg) peress li l-gruppi Kontroll u OFF-DOX ma wrew l-ebda differenza fil-limiti tal-premju (Fig. 4C, daħla; t(14)=0.27, ns), jew rati massimi ta' reazzjoni (Fig. 4D, daħla; t(14)=0.34, ns).
L-espressjoni żejda ta 'ΔFosB li tista' tinduċi ttejjeb is-sensittività għall-effetti ta 'sodisfazzjon tal-kokaina. (A, B) Funzjonijiet ta’ frekwenza ta’ rata għal ġrieden rappreżentattivi individwali f’kull grupp juru ċaqliq lejn ix-xellug fiż-żewġ gruppi li huma akbar f’ΔFosB-ON ...
ΔFosB espressjoni żejda u U50488 effetti
L-agonist tal-KOR U50488 żiedu l-limiti medji ICSS fil-ġrieden Kontroll, li jikkawżaw bidliet lejn il-lemin fil-funzjoni tal-frekwenza tar-rata ta 'dan il-grupp, filwaqt li l-ġrieden ΔFosB-ON kienu insensittivi għall-mediċina (Fig. 5A,B). ANOVA b'żewġ direzzjonijiet b'miżuri ripetuti fuq il-limiti medji ta' l-ICSS wera l-effetti ewlenin tad-doża tal-mediċina (F(6,60)= 3.45, P<0.01), trattament DOX (F(1,10)= 18.73, P<0.01), u interazzjoni sinifikanti bejn doża × DOX (F(6,60)= 2.95, P Post hoc l-ittestjar (it-test ta 'Dunnett) wera li, meta mqabbel mal-vettura salina, U50488 (5.5 mg/kg) ipproduċa elevazzjonijiet sinifikanti tal-limiti ICSS fil-ġrieden Kontroll (n=4) iżda ma kellu l-ebda effett fil-ġrieden ΔFosB-ON (Fig. 5C). Barra minn hekk, kien hemm differenza sinifikanti bejn il-gruppi f'din id-doża. ANOVA b'miżuri ripetuti b'żewġ direzzjonijiet fuq ir-rati massimi ta' rispons ma żvelat l-ebda effett ewlieni tad-doża (F(6,60)=1.95, ns) jew trattament DOX (F(1,10)=4.66, ns [P=0.06]), lanqas ma kien hemm interazzjoni doża × DOX (F(6,60)=1.31, ns) (Fig. 5D). Din id-data tindika li U50488 ma affettwax b'mod sinifikanti r-rispons taħt il-kundizzjonijiet ittestjati.
Inducible ΔFosB overexpression jimblokka l-effetti anhedonic ta U50488. (A, B) Funzjonijiet ta 'rata ta' frekwenza għal ġrieden rappreżentattivi individwali f'kull grupp juru lejn il-lemin ...
DISKUSSJONI
Aħna nuru li l-ġrieden b'pressjoni eċċessiva li tista 'tinducibbli ta' ΔFosB f'NAc u reġjuni strijatali oħra huma aktar sensittivi għall-effetti ta 'sodisfazzjon tal-kokaina u inqas sensittivi għall-effetti prodepressivi tal-agonist KOR. U50488 meta mqabbla mal-ġrieden normali.
Din id-dejta hija konsistenti mal-letteratura eżistenti dwar ir-rwol ta 'ΔFosB fil-premju u l-istress tad-droga, u testendiha b'diversi modi importanti. Xogħol preċedenti bl-effetti ta 'espressjoni eċċessiva ta' ΔFosB fuq il-premju tad-droga użat il-kondizzjonament tal-post jew il-paradigma ta 'l-awto-amministrazzjoni tad-droga (10, 11). Dejta mill-esperimenti ICSS tikkumplimenta dan ix-xogħol billi tipprovdi indiċi 'f'ħin reali' tal-influwenza tad-drogi fuq is-sensittività taċ-ċirkwiti tal-premju tal-moħħ. Studji fil-ġrieden tat-tip selvaġġ urew li l-manipulazzjonijiet farmakoloġiċi jistgħu jiżdiedu (eż., kokaina) jew jonqsu (eż., U50488) l-impatt ta’ sodisfazzjon tal-istimulazzjoni tal-MFB (24); L-ICSS għalhekk jipprovdi metodu għall-kwantifikazzjoni tal-istat edoniku waqt li annimal ikun taħt l-influwenza ta 'trattament tad-droga. Minħabba li d-drogi li huma magħrufa li huma ppremjati jew avversivi fil-bnedmin jipproduċu outputs opposti (jiġifieri limiti aktar baxxi u ogħla, rispettivament) fl-ICSS tal-annimali gerriema, il-paradigma tista’ tiddissoċja dawn l-istati b’mod aktar affidabbli milli tista’ awto-amministrazzjoni tad-droga, fejn rati aktar baxxi ta’ awto-amministrazzjoni jistgħu jindika jew xaba jew l-emerġenza ta 'effetti avversivi (36). Barra minn hekk, l-ICSS jevita t-taħwid potenzjali li t-trattamenti tad-droga jistgħu jeżerċitaw fuq l-iżvilupp u l-espressjoni ta 'risponsi mgħallma f'paradigmi ta' kondizzjonament klassiku li spiss jintużaw biex jistudjaw il-premju tad-droga (jiġifieri, il-kundizzjonament tal-post).
Id-dejta tal-limitu ICSS tagħna tindika b'mod ċar li l-induzzjoni ta 'ΔFosB ittejjeb l-effetti ta' sodisfazzjon tal-kokaina, peress li d-droga tipproduċi tnaqqis sinifikanti fil-limiti ICSS f'dożi aktar baxxi milli fil-kontrolli tal-littermate li fihom ma kinitx indotta espressjoni żejda. Il-fatt li l-ġrieden ΔFosB-ON wrew ukoll żidiet fir-rati massimi ta’ reazzjoni f’dożi għoljin ta’ kokaina jqajjem il-possibbiltà li l-effett ta’ espressjoni żejda ΔFosB fuq il-limiti ICSS huwa artifatt ta’ attività lokomotriċi elevata jew kapaċitajiet ta’ rispons (43). Dan huwa improbabbli għal diversi raġunijiet. L-ewwel, il-metodu tagħna ta 'analiżi għall-kejl ta' theta-0 juża linja ta 'l-inqas kwadri ta' l-aħjar tajbin biex jistma l-frekwenza li biha l-istimulazzjoni ssir ta 'sodisfazzjon. Minħabba li l-algoritmu ta 'rigressjoni jiskonta valuri estremi, huwa minimament sensittiv għal alterazzjonijiet indotti mit-trattament fil-kapaċitajiet ta' rispons; b'kuntrast, alterazzjonijiet fil-kapaċitajiet ta' rispons waħedhom jistgħu jikkawżaw bidliet artifattwali fil-limiti meta jintuża M-50, miżura li hija analoga għal ED-50 fil-farmakoloġija (ara 36, 41, 44, 45). It-tieni, iż-żidiet fir-rati massimi ta 'rispons 'il fuq mill-valuri tal-linja bażi huma evidenti biss fl-ogħla dożi ta' kokaina, darbtejn ogħla minn dawk li fihom il-limiti ICSS ta 'annimali ΔFosB-ON huma sinifikament aktar baxxi milli fil-kontrolli. Fl-aħħarnett, jekk l-effetti ta 'ΔFosB fuq il-limiti ICSS kienu dovuti għal effetti attivanti mhux speċifiċi tal-mutazzjoni, il-ġrieden jistgħu wkoll ikunu mistennija li juru sensittività akbar għall-effetti tal-istimulazzjoni MFB innifsu, manifestat bħala kurrent minimu medju aktar baxx biex jappoġġja r-rati. ta' 60 ± 6 rispons/min, jew b'żidiet fir-rati ta' rispons massimu tal-linja bażi wara kura bil-vettura. Aħna ma sibna l-ebda evidenza ta 'wieħed minn dawn l-effetti. Flimkien, dawn is-sejbiet jissuġġerixxu li l-espressjoni żejda ta 'ΔFosB tikkawża sensittività elevata kemm għall-effetti ta' sodisfazzjon (f'dożi baxxi għal għoljin) kif ukoll stimulanti (f'dożi għoljin biss) tal-kokaina. Preċedentement ġie rrappurtat xejra simili ta' effetti fi ġrieden b'mutazzjoni li tipproduċi sinjali li jixbħu l-manija (40).
Interessanti, l-espressjoni żejda ΔFosB abolit l-effetti pro-depressivi li jgħollu l-limitu ta’ U50488. Iperess li t-trattament b'agonist ta' KOR jista' jimita ċerti effetti ta' stress (25-28), din is-sejba hija sinjal putattiv ta’ reżiljenza; tabilħaqq, l-espressjoni żejda ΔFosB ġiet assoċjata ma 'reżiljenza għall-effetti bħal depressivi ta' stress kroniku ta 'telfa soċjali fuq il-preferenza tas-sukrożju u l-interazzjoni soċjali (14, 46).
L-istress jgħolli l-espressjoni tad-dynorphin (47, 48), u l-antagonisti tal-KOR jipproduċu effetti li jixbhu lill-antidipressanti u li jixbħu kontra l-istress (20, 32, 47, 49). Barra minn hekk, il-komponent avversiv tal-attivazzjoni tal-assi ipotalamika-pitwitarja-adrenali li jakkumpanja l-istress huwa medjat minn dynorphin, peress li l-istmerrija kondizzjonata għal indikazzjonijiet assoċjati mal-istress tal-għawm jew il-fattur li jirrilaxxa l-corticotrophin huma mblukkati minn antagonisti KOR jew knockout tal-ġene dynorphin (30). Il-ġrieden użati f'dawn l-esperimenti juru espressjoni żejda selettiva ta' ΔFosB fin-newroni dynorphin tal-istriatum. Dan imbagħad inaqqas l-espressjoni tad-dynorphin f'dawn in-newroni (38), effett li jista 'jiġi antiċipat li jnaqqas il-funzjoni bażi tas-sistemi KOR tal-moħħ. Barra minn hekk, minħabba li l-attivazzjoni tal-KOR tattenwa r-rilaxx tad-dopamina (DA; 22, 50), trasmettitur magħruf li għandu rwol integrali fl-appoġġ tal-ICSS (51-53), dan l-effett jista 'jispjega wkoll parzjalment għaliex il-ġrieden li jesprimu żejjed ΔFosB juru sensittività akbar għall-premju tal-kokaina. Il-fatt li dawn il-ġrieden attenwaw it-ton tad-dynorphin flimkien ma' insensittività għall-effetti li jixbħu l-prodepressivi ta' agonisti KOR eżoġeni jqajjem il-possibbiltà li l-mutazzjoni tipproduċi sett aktar wiesa' ta' newroadattazzjonijiet li huma kapaċi jikkumpensaw is-sistemi 'anti-premju' fil-moħħ. (54).
Irrispettivament minn jekk indottax minn espożizzjoni kronika għal drogi ta 'abbuż jew minn stress, l-induzzjoni ta' ΔFosB u ta 'dynorphin tista' titqies bħala newroadattamenti opposti. ΔFosB jidher li jinfluwenza b'mod pożittiv is-sensittività għal varjetà ta 'premjijiet farmakoloġiċi u naturali (10, 11, 15). Is-sistema dynorphin-KOR, madankollu, tidher li tinduċi stati simili prodepressivi li jinvolvu elementi ta 'anedonia, disforija, u stmellija fil-bnedmin u l-annimali tal-laboratorju (19, 21, 35, 55).
Taħt kundizzjonijiet mhux patoloġiċi, dawn l-adattamenti jistgħu jikkumpensaw lil xulxin, u jirriżultaw f'rispons simili omeostatiku li jikkumpensa għall-influwenzi esterni fuq it-ton hedonic. Fid-dawl tal-evidenza li l-eċitabbiltà tan-newroni tax-xewka medji NAc tvarja b'mod invers mal-istat tal-burdata (14, 56, 57), ΔFosB jista’ jeżerċita effetti protettivi kontra stressors li jinduċu disforija billi jnaqqas l-eċitabbiltà ta’ dawn iċ-ċelloli permezz ta’ espressjoni msaħħa ta’ GluR2 (10), li jiffavorixxi l-formazzjoni ta’ riċetturi AMPA li fihom GluR2, impermeabbli għall-kalċju (reveduti f’ 58).
B'kuntrast, dynorphin jew agonisti KOR jistgħu jnaqqsu l-livelli elevati ta 'DA li jakkumpanjaw l-espożizzjoni għal drogi ta' abbuż (59). Il-vizzju u d-dipressjoni fil-bnedmin huma ta’ spiss komorbidi u preċipitati mill-istress tal-ħajja (60-62). B'kuntrast, il-fenotip tal-ġrieden li jesprimu żejjed ΔFosB huwa wieħed ta 'żieda fit-tfittxija tad-droga iżda reżistenza għall-effetti depressivi tal-istress. Il-mekkaniżmi sottostanti din id-dissoċjazzjoni mhumiex ċari, iżda jista 'jkun minħabba l-mudell ristrett ta' espressjoni żejda ΔFosB murija minn dawn il-ġrieden. ΔFosB strijatali elevati u tnaqqis sussegwenti fid-dynorphin huma biss tnejn mill-bosta newroadattamenti li jakkumpanjaw l-espożizzjoni tad-droga u l-istress (63, 64). Bħala tali, huwa improbabbli li jirriproduċu bis-sħiħ is-sett ta 'bidliet li jirriżultaw f'sintomi komorbidi ta' vizzju u dipressjoni.. Huwa wkoll importanti li jiġi enfasizzat li dawn l-istudji jindirizzaw l-effetti ta 'ΔFosB biss, u li taħt ċirkostanzi normali l-espożizzjoni għal drogi ta' abbuż u stress jikkawżaw żidiet aktar temporanji fl-espressjoni ta 'proteini oħra tal-familja Fos mhux studjati hawn, inkluż FosB full-length (9).
Fil-qosor, użajna ICSS fi ġrieden transġeniċi li jesprimu ΔFosB żżejjed biex nuru li din il-manipulazzjoni ġenetika ssaħħaħ l-effetti ta 'sodisfazzjon tal-kokaina. Sibna wkoll li dan jagħti reżistenza għall-effetti prodepressivi tal-attivazzjoni tal-KOR minn U50588. Minħabba li s-sistema dynorphin-KOR hija medjatur ewlieni tal-konsegwenzi affettivi tal-istress, din id-dejta hija konsistenti mal-ipoteżi li ΔFosB isaħħaħ is-sensittività tal-premju filwaqt li fl-istess ħin inaqqas ir-rispons għal stressors. Bħala tali, it-titjib tal-espressjoni ta 'ΔFosB jista' taħt xi ċirkostanzi jippromwovi r-reżiljenza.
GĦARGĦAT
Dan l-istudju kien appoġġjat mill-Istitut Nazzjonali dwar l-Abbuż tad-Droga u l-Istitut Nazzjonali tas-Saħħa Mentali (DA026250 għal JWM, MH51399 u DA008227 għal EJN, u MH063266 għal WAC).
Noti f'qiegħ il-paġna
Ċaħda tal-Pubblikatur: Dan huwa fajl PDF ta 'manuskritt mhux editjat li ġie aċċettat għall-pubblikazzjoni. Bħala servizz lill-klijenti tagħna qed nipprovdu din il-verżjoni bikrija tal-manuskritt. Il-manuskritt ser jgħaddi minn kopji ta 'kitba, issettjar ta' tipi, u reviżjoni tal-prova li tirriżulta qabel ma jiġi ppubblikat fil-forma finali tiegħu. Jekk jogħġbok innota li matul il-proċess tal-produzzjoni jistgħu jinstabu żbalji li jistgħu jaffettwaw il-kontenut, u r-rinunzji legali kollha li japplikaw għall-ġurnal għandhom x'jaqsmu.
ŻVELAR / KONFLITTI TA' INTERESS
Matul l-aħħar 3 snin, Dr Carlezon irċieva kumpens minn HUYA Biosciences u Myneurolab.com. Huwa għandu diversi privattivi u applikazzjonijiet għal privattivi li mhumiex relatati max-xogħol deskritt f'dan ir-rapport. M'hemm l-ebda holding finanzjarju personali li jista' jiġi pperċepit bħala li jikkostitwixxi kunflitt ta' interess. Dr Nestler huwa konsulent għal PsychoGenics u Merck Research Laboratories. Dr Muschamp, Dr Robison, u s-Sinjura Nemeth jirrappurtaw l-ebda interess finanzjarju bijomediku jew kunflitti ta 'interess potenzjali.
REFERENZI
1. Hope B, Kosofsky B, Hyman SE, Nestler EJ. Regolament tal-espressjoni tal-ġeni bikrija immedjata u t-twaħħil tal-AP-1 fin-nukleu accumbens tal-firien minn kokaina kronika. Proc Natl Acad Sci US A. 1992;89:5764–5768. [L-artikolu ħieles mill-PMC] [PubMed]
2. Mogenson GJ, Jones DL, Yim CY. Mill-motivazzjoni għall-azzjoni: interface funzjonali bejn is-sistema limbic u s-sistema tal-mutur. Prog Neurobiol. 1980;14:69–97. [PubMed]
3. Carlezon WA, Jr, Thomas MJ. Sostrati bijoloġiċi ta 'premju u stmerrija: ipoteżi ta' attività tan-nukleu accumbens. Newrofarmakoloġija. 2009;56 Suppl 1:122–132. [L-artikolu ħieles mill-PMC] [PubMed]
4. Pennartz CM, Groenewegen HJ, Lopes da Silva FH. In-nukleu accumbens bħala kumpless ta 'ensembles newronali funzjonalment distinti: integrazzjoni ta' data komportamentali, elettrofiżjoloġika u anatomika. ProgNeurobiol. 1994;42:719–761. [PubMed]
5. Pierce RC, Vanderschuren LJ. Kicking-drawwa: il-bażi newrali ta 'mġieba sodi fil-vizzju tal-kokaina. Neurosci Biobehav Rev 2010;35:212–219. [L-artikolu ħieles mill-PMC] [PubMed]
6. Hope BT, Nye HE, Kelz MB, Self DW, Iadarola MJ, Nakabeppu Y, et al. Induzzjoni ta 'kumpless AP-1 fit-tul magħmul minn proteini mibdula bħal Fos fil-moħħ minn kokaina kronika u trattamenti kroniċi oħra. Newron. 1994;13:1235–1244. [PubMed]
7. Chen J, Nye HE, Kelz MB, Hiroi N, Nakabeppu Y, Hope BT, et al. Ir-regolamentazzjoni tal-proteini delta FosB u li jixbħu lil FosB permezz ta 'qbid elettrokonvulsiv u trattamenti tal-kokaina. Mol Pharmacol. 1995;48:880–889. [PubMed]
8. McClung CA, Ulery PG, Perrotti LI, Zachariou V, Berton O, Nestler EJ. ΔFosB: swiċċ molekulari għal adattament fit-tul fil-moħħ. Riċerka Molekulari tal-Moħħ. 2004;132:146–154. [PubMed]
9. Nestler EJ. Mekkaniżmi traskrizzjonali tal-vizzju: rwol ta 'ΔFosB. Transazzjonijiet Filosofiċi tar-Royal Society B: Xjenzi Bijoloġiċi. 2008;363:3245–3255. [L-artikolu ħieles mill-PMC] [PubMed]
10. Kelz MB, Chen J, Carlezon WA, Jr, Whisler K, Gilden L, Beckmann AM, et al. L-espressjoni tal-fattur ta 'traskrizzjoni deltaFosB fil-moħħ tikkontrolla s-sensittività għall-kokaina. Natura. 1999;401:272–276. [PubMed]
11. Colby CR, Whisler K, Steffen C, Nestler EJ, Self DW. L-espressjoni żejda speċifika għat-tip taċ-ċelluli striatali ta 'DeltaFosB ittejjeb l-inċentiv għall-kokaina. J Neurosci. 2003;23:2488–2493. [PubMed]
12. Perrotti LI, Hadeishi Y, Ulery PG, Barrot M, Monteggia L, Duman RS, et al. Induzzjoni ta 'deltaFosB fi strutturi tal-moħħ relatati mal-premju wara stress kroniku. J Neurosci. 2004;24:10594–10602. [PubMed]
13. Nikulina EM, Arrillaga-Romany I, Miczek KA, Hammer RP., Jr Alterazzjoni fit-tul fi strutturi mesokortikolimbiċi wara stress ripetut ta 'telfa soċjali fil-firien: kors ta' żmien ta 'mRNA tar-riċettur mu-opioid u immunoreattività FosB / DeltaFosB. Eur J Neurosci. 2008;27:2272–2284. [L-artikolu ħieles mill-PMC] [PubMed]
14. Vialou V, Robison AJ, LaPlant QC, Covington HE, Dietz DM, Ohnishi YN, et al. ΔFosB fiċ-ċirkwiti ta 'premju tal-moħħ jimmedja r-reżiljenza għal risponsi ta' stress u antidipressanti. Newroxjenza tan-Natura. 2010;13:745–752. [L-artikolu ħieles mill-PMC] [PubMed]
15. Wallace DL, Vialou V, Rios L, Carle-Florence TL, Chakravarty S, Kumar A, et al. L-Influwenza tal-FosB fin-Nucleus Accumbens fuq l-Imġieba Naturali Relatata mal-Premju. Ġurnal ta 'Newroxjenza. 2008;28:10272–10277. [L-artikolu ħieles mill-PMC] [PubMed]
16. Hedges VL, Chakravarty S, Nestler EJ, Meisel RL. L-espressjoni żejda ta 'Delta FosB fin-nukleu accumbens ittejjeb il-premju sesswali fil-ħamsters Sirjani nisa. Ġeni Moħħ Imġieba. 2009;8:442–449. [L-artikolu ħieles mill-PMC] [PubMed]
17. Pitchers KK, Frohmader KS, Vialou V, Mouzon E, Nestler EJ, Lehman MN, et al. DeltaFosB fin-nukleu accumbens huwa kritiku għat-tisħiħ tal-effetti tal-premju sesswali. Ġeni Moħħ Imġieba. 2010;9:831–840. [L-artikolu ħieles mill-PMC] [PubMed]
18. Pfeiffer A, Brantl V, Herz A, Emrich HM. Psikotomimesi medjata minn riċetturi kappa opiate. Xjenza. 1986;233:774–776. [PubMed]
19. Wadenberg ML. Reviżjoni tal-proprjetajiet ta 'spiradoline: agonist qawwi u selettiv tar-riċettur kappa-opioid. CNS Drug Rev 2003;9:187–198. [PubMed]
20. Mague SD. Effetti Bħall-Antidepressanti ta' Antagonisti tar-Riċetturi tal-Opioid kappa fit-Test tal-Għawm Sfurzat fil-Firien. Ġurnal tal-Farmakoloġija u Terapewtika Sperimentali. 2003;305:323–330. [PubMed]
21. Todtenkopf MS, Marcus JF, Portoghese PS, Carlezon WA., Jr Effetti ta 'ligandi tar-riċetturi kappa-opjojdi fuq l-awtostimulazzjoni intrakranjali fil-firien. Psychopharmacology (Berl) 2004;172:463–470. [PubMed]
22. Carlezon WA, Jr, Beguin C, DiNieri JA, Baumann MH, Richards MR, Todtenkopf MS, et al. Effetti bħal depressivi tal-agonist tar-riċettur kappa-opioid salvinorin A fuq l-imġieba u n-newrokimika fil-firien. J Pharmacol Exp Ther. 2006;316:440–447. [PubMed]
23. Tomasiewicz H, Todtenkopf M, Chartoff E, Cohen B, Carlezonjr W. L-Agonist Kappa-Opioid U69,593 Jimblokka Titjib Indott mill-Kokaina tal-Premju għall-Istimulazzjoni tal-Moħħ. Psikjatrija Bijoloġika. 2008;64:982–988. [L-artikolu ħieles mill-PMC] [PubMed]
24. Dinieri JA, Nemeth CL, Parsegian A, Carle T, Gurevich VV, Gurevich E, et al. Sensittività mibdula għal mediċini ppremjati u avversivi fil-ġrieden bi tfixkil inducibbli tal-funzjoni tal-proteina li torbot l-element tar-rispons cAMP fin-nukleu accumbens. J Neurosci. 2009;29:1855–1859. [L-artikolu ħieles mill-PMC] [PubMed]
25. McLaughlin JP, Marton-Popovici M, Chavkin C. Kappa antagoniżmu tar-riċetturi tal-opjojdi u t-tfixkil tal-ġene prodynorphin jimblokka r-risponsi tal-imġieba indotti mill-istress. J Neurosci. 2003;23:5674–5683. [L-artikolu ħieles mill-PMC] [PubMed]
26. McLaughlin JP, Land BB, Li S, Pintar JE, Chavkin C. Attivazzjoni minn qabel ta 'riċetturi ta' opjojdi kappa minn U50,488 jimita stress sfurzat ripetut tal-għawm biex isaħħaħ il-kondizzjonament tal-preferenza tal-post tal-kokaina. Newropsikofarmakoloġija. 2006;31:787–794. [L-artikolu ħieles mill-PMC] [PubMed]
27. McLaughlin JP, Li S, Valdez J, Chavkin TA, Chavkin C. It-telfa soċjali Ir-risponsi ta 'l-imġieba kkaġunati mill-istress huma medjati mis-sistema endoġena tal-kappa opioid. Neuropsychopharmacology. 2006; 31: 1241 – 1248. [L-artikolu ħieles mill-PMC] [PubMed]
28. Carey AN, Lyons AM, Shay CF, Dunton O, McLaughlin JP. L-attivazzjoni tal-opjojdi kappa endoġena timmedja defiċits ikkawżati mill-istress fit-tagħlim u l-memorja. J Neurosci. 2009;29:4293–4300. [PubMed]
29. Chavkin C, James IF, Goldstein A. Dynorphin huwa ligand endoġenu speċifiku tar-riċettur kappa opjojdi. Xjenza. 1982;215:413–415. [PubMed]
30. Land BB, Bruchas MR, Lemos JC, Xu M, Melief EJ, Chavkin C. Il-komponent disforiku tal-istress huwa kkodifikat bl-attivazzjoni tas-sistema dynorphin kappa-opioid. J Neurosci. 2008;28:407–414. [L-artikolu ħieles mill-PMC] [PubMed]
31. Bruchas MR, Schindler AG, Shankar H, Messinger DI, Miyatake M, Land BB, et al. It-tħassir selettiv ta 'p38α MAPK fin-newroni serotonerġiċi jipproduċi reżistenza għall-istress f'mudelli ta' depressjoni u vizzju. Newron. (Fl-istampa) [L-artikolu ħieles mill-PMC] [PubMed]
32. Pliakas AM, Carlson RR, Neve RL, Konradi C, Nestler EJ, Carlezon WA., Jr Reazzjoni mibdula għall-kokaina u immobilità miżjuda fit-test tal-għawm sfurzat assoċjat ma 'espressjoni elevata ta' proteina li torbot l-element tar-rispons cAMP fin-nukleu accumbens. J Neurosci. 2001;21:7397–7403. [PubMed]
33. Beardsley PM, Howard JL, Shelton KL, Carroll FI. Effetti differenzjali tal-antagonist ġdid tar-riċettur tal-opjojdi kappa, JDTic, fuq id-dħul mill-ġdid tat-tiftix tal-kokaina indott minn stressors ta' footshock vs primes tal-kokaina u l-effetti tiegħu bħal antidepressanti fil-firien. Psychopharmacology (Berl) 2005;183:118–126. [PubMed]
34. Knoll AT, Meloni EG, Thomas JB, Carroll FI, Carlezon WA. Effetti Simili Ansjolitiċi ta' Antagonisti tar-Riċetturi κ-Opioid f'Mudelli ta' Biża' Mhux Mgħallma u Mgħallma fil-Firien. Ġurnal tal-Farmakoloġija u Terapewtika Sperimentali. 2007;323:838–845. [PubMed]
35. Knoll AT, Carlezon WA., Jr Dynorphin, stress, u dipressjoni. Brain Res. 2010;1314:56–73. [L-artikolu ħieles mill-PMC] [PubMed]
36. Carlezon WA, Chartoff EH. Awtostimulazzjoni intrakranjali (ICSS) f'annimali gerriema biex tistudja n-newrobijoloġija tal-motivazzjoni. Protokolli tan-Natura. 2007;2:2987–2995. [PubMed]
37. Chen J, Kelz MB, Zeng G, Sakai N, Steffen C, Shockett PE, et al. Annimali transġeniċi b'espressjoni tal-ġeni inducibbli u mmirata fil-moħħ. Mol Pharmacol. 1998;54:495–503. [PubMed]
38. Zachariou V, Bolanos CA, Selley DE, Theobald D, Cassidy MP, Kelz MB, et al. Rwol essenzjali għal ΔFosB fin-nukleu accumbens fl-azzjoni tal-morfina. Newroxjenza tan-Natura. 2006;9:205–211. [PubMed]
39. Gilliss BCM, Pieper J, Carlezon W. Cocaine u SKF-82958 jissaħħaħ il-premju għall-istimulazzjoni tal-moħħ fil-ġrieden Swiss-Webster. Psikofarmakoloġija. 2002;163:238–248. [PubMed]
40. Roybal K, Theobold D, Graham A, DiNieri JA, Russo SJ, Krishnan V, et al. Imġieba li tixbah il-manija kkawżata minn tfixkil tal-ARLOĠĠ. Proc Natl Acad Sci US A. 2007;104:6406–6411. [L-artikolu ħieles mill-PMC] [PubMed]
41. Miliaressis E, Rompre PP, Durivage A. Metodu psikofiżiku għall-immappjar ta 'sottostrati ta' mġiba bl-użu ta 'elettrodu li jista' jiċċaqlaq. Moħħ Res Bull. 1982;8:693–701. [PubMed]
42. RA Għaqli. Drogi ta 'dipendenza u premju għall-istimulazzjoni tal-moħħ. Annu Rev Neurosci. 1996;19:319–340. [PubMed]
43. Liebman JM. Diskriminazzjoni bejn il-premju u l-prestazzjoni: reviżjoni kritika tal-metodoloġija ta 'awto-stimulazzjoni intrakranjali. Neurosci Biobehav Rev 1983;7:45–72. [PubMed]
44. Miliaressis E, Rompre PP, Laviolette P, Philippe L, Coulombe D. The curve-shift paradigm in self-stimulation. Physiol Behav. 1986;37:85–91. [PubMed]
45. Rompre PP, Wise RA. Interazzjoni opjojdi-newrolettika fl-awtostimulazzjoni tal-brainstem. Brain Res. 1989;477:144–151. [PubMed]
46. Vialou V, Maze I, Renthal W, LaPlant QC, Watts EL, Mouzon E, et al. Il-fattur ta 'rispons tas-serum jippromwovi r-reżiljenza għal stress soċjali kroniku permezz tal-induzzjoni ta' DeltaFosB. J Neurosci. 2010;30:14585–14592. [L-artikolu ħieles mill-PMC] [PubMed]
47. Shirayama Y, Ishida H, Iwata M, Hazama GI, Kawahara R, Duman RS. L-istress iżid l-immunoreattività tad-dynorphin fir-reġjuni tal-moħħ limbic u l-antagoniżmu tad-dynorphin jipproduċi effetti li jixbħu l-antidipressanti. J Neurochem. 2004;90:1258–1268. [PubMed]
48. Chartoff EH, Papadopoulou M, MacDonald ML, Parsegian A, Potter D, Konradi C, et al. Desipramine inaqqas l-espressjoni tad-dynorphin attivata mill-istress u l-fosforilazzjoni CREB fit-tessut NAc. Mol Pharmacol. 2009;75:704–712. [L-artikolu ħieles mill-PMC] [PubMed]
49. Newton SS, Thome J, Wallace TL, Shirayama Y, Schlesinger L, Sakai N, et al. L-inibizzjoni tal-proteina li torbot l-element tar-rispons tal-cAMP jew dynorphin fin-nukleu accumbens tipproduċi effett li jixbaħ lill-antidipressant. J Neurosci. 2002;22:10883–10890. [PubMed]
50. Spanagel R, Herz A, Shippenberg TS. Sistemi opjojdi endoġeni attivi tonikament opposti jimmodulaw il-mogħdija dopaminerġika mesolimbika. Proc Natl Acad Sci US A. 1992;89:2046–2050. [L-artikolu ħieles mill-PMC] [PubMed]
51. Hernandez G, Shizgal P. Bidliet dinamiċi fit-ton tad-dopamina waqt l-awtostimulazzjoni taż-żona tegmentali ventrali fil-firien. Riċerka tal-Imġieba tal-Imġieba. 2009;198:91–97. [PubMed]
52. Inti ZB, Chen YQ, Wise RA. Ir-rilaxx tad-dopamina u l-glutamate fin-nukleu accumbens u ż-żona tegmentali ventrali tal-far wara l-awtostimulazzjoni ipotalamika laterali. Newroxjenza. 2001;107:629–639. [PubMed]
53. Hernandez G, Haines E, Rajabi H, Stewart J, Arvanitogiannis A, Shizgal P. Premjijiet prevedibbli u imprevedibbli jipproduċu bidliet simili fit-ton tad-dopamina. Newroxjenza tal-Imġieba. 2007;121:887–895. [PubMed]
54. Koob GF, Le Moal M. Dipendenza u s-Sistema ta 'Antireward tal-Moħħ. Ann Rev Psychol. 2008;59:29–53. [PubMed]
55. Walsh SL, Strain EC, Abreu ME, Bigelow GE. Enadoline, agonist selettiv tal-opjojdi kappa: paragun ma' butorphanol u hydromorphone fil-bnedmin. Psychopharmacology (Berl) 2001;157:151–162. [PubMed]
56. Dong Y, Green T, Saal D, Marie H, Neve R, Nestler EJ, et al. CREB jimmodula l-eċitabbiltà tan-newroni tan-nukleu accumbens. Nat Neurosci. 2006;9:475–477. [PubMed]
57. Roitman MF, Wheeler RA, Tiesinga PH, Roitman JD, Carelli RM. Ir-risponsi newrali hedonic u nucleus accumbens għal premju naturali huma regolati minn kundizzjonament avversiv. Tgħallem Mem. 2010;17:539–546. [L-artikolu ħieles mill-PMC] [PubMed]
58. Derkach VA, Oh MC, Guire ES, Soderling TR. Mekkaniżmi regolatorji tar-riċetturi AMPA fil-plastiċità sinaptika. Nat Rev Neurosci. 2007;8:101–113. [PubMed]
59. Shippenberg TS, Zapata A, Chefer VI. Dynorphin u l-patofiżjoloġija tal-vizzju tad-droga. Pharmacol Ther. 2007;116:306–321. [L-artikolu ħieles mill-PMC] [PubMed]
60. Jacobsen LK, Southwick SM, Kosten TR. Disturbi fl-użu ta 'sustanzi f'pazjenti b'disturbi ta' stress posttrawmatiku: reviżjoni tal-letteratura. Am J Psikjatrija. 2001;158:1184–1190. [PubMed]
61. Swendsen J, Conway KP, Degenhardt L, Glantz M, Jin R, Merikangas KR, et al. Disturbi mentali bħala fatturi ta 'riskju għall-użu ta' sustanzi, abbuż u dipendenza: riżultati mis-segwitu ta '10 snin tal-Istħarriġ Nazzjonali dwar il-Komorbidità. Dipendenza. 2010;105:1117–1128. [L-artikolu ħieles mill-PMC] [PubMed]
62. Liu RT, Alloy LB. Ġenerazzjoni ta 'stress fid-dipressjoni: Reviżjoni sistematika tal-letteratura empirika u rakkomandazzjonijiet għal studju futur. Clin Psychol Rev 2010;30:582–593. [L-artikolu ħieles mill-PMC] [PubMed]
63. Hyman SE, Malenka RC, Nestler EJ. Mekkaniżmi newrali tal-vizzju: ir-rwol tat-tagħlim u l-memorja relatati mal-premju. Annu Rev Neurosci. 2006;29:565–598. [PubMed]
64. McEwen BS, Gianaros PJ. Plastiċità tal-moħħ indotta mill-istress u l-allostasi. Ann Rev Med. 2011;62:431–445. [PubMed]
;