- STUDJU SĦIĦA
- scicurious spjegazzjoni - Għal Stress Resiliance, nirringrazzja lil DeltaFosB
Nat Neurosci. 2010 Ġunju; 13(6): 745-752. Ippubblikat onlajn 2010 Mejju 16. doi: 10.1038 / nn.2551
Vincent Vialou,1 Alfred J. Robison,1, * Quincey C. LaPlant,1, * Herb E. Covington, III,1 David M. Dietz,1 Yoshinori N. Ohnishi,1 Ezekiell Mouzon,1 Augustus J. Rush, III,2 Emily L. Watts,1 Deanna L. Wallace,2,§ Sergio D. Iniguez,3 Yoko H. Ohnishi,1 Michel A. Steiner,4 Brandon Warren,3 Vaishnav Krishnan,2 Rachael L. Neve,5 Subroto Ghose,2 Olivier Berton,2,§ Carol A. Tamminga,2 u, Eric J. Nestler1
Informazzjoni dwar l-awtur ► Informazzjoni dwar id-drittijiet tal-awtur u l-liċenzja ►
Il-verżjoni editjata finali tal-pubblikatur ta 'dan l-artikolu hija disponibbli fuq Nat Neurosci
Ara artikli oħra fil-PMC li quote l-artiklu ppubblikat.
Astratt
B'kuntrast mal-letteratura vasta dwar l-effetti tal-istress fuq il-moħħ, relattivament ftit huwa magħruf dwar il-mekkaniżmi molekulari ta 'reżiljenza, l-abbiltà ta' xi individwi li jaħarbu l-effetti ħżiena tal-istress. HQabel nuru li l-fattur ta 'traskrizzjoni, ΔFosB, jimmedja mekkaniżmu essenzjali ta' reżiljenza fil-ġrieden. L-induzzjoni ta 'ΔFosB fin-nukleu accumbens, reġjun ewlieni tal-premju tal-moħħ, bi tweġiba għal stress kroniku ta' telfa soċjali hija kemm meħtieġa kif ukoll biżżejjed għar-reżiljenza. L-induzzjoni ΔFosB hija meħtieġa wkoll għall-kapaċità tal-antidipressant standard, fluoxetine, li jreġġa' lura l-patoloġija tal-imġieba indotta minn telfa soċjali. ΔFosB jipproduċi dawn l-effetti permezz tal-induzzjoni tas-subunità tar-riċettur tal-glutamat GluR2 AMPA, li tnaqqas ir-rispons tan-newroni tan-nukleu accumbens għall-glutamat, u permezz ta' proteini sinaptiċi oħra. Flimkien, dawn is-sejbiet jistabbilixxu passaġġ molekulari ġdid sottostanti kemm ir-reżiljenza kif ukoll l-azzjoni antidipressanti.
INTRODUZZJONI
Nies suġġetti għal stress sever juru reazzjonijiet differenti ħafna, b'uħud kapaċi jegħlbu l-kriżi filwaqt li oħrajn jiżviluppaw psikopatoloġija severa bħad-dipressjoni jew disturb ta' stress post-trawmatiku (PTSD). Il-ħila li tlaħħaq ma' sitwazzjonijiet stressanti, jiġifieri, ir-reżiljenza, tiddependi fuq l-iżvilupp ta' adattamenti adegwati ta' mġieba u psikoloġiċi għal stress kroniku1,2. Kostruzzjonijiet psikoloġiċi li jippromwovu r-reżiljenza jinkludu l-impenn, il-paċenzja, l-ottimiżmu u l-istima personali, kif ukoll il-kapaċità li jimmodulaw l-emozzjonijiet u jiżviluppaw imġieba soċjali adattiva. Dawn il-karatteristiċi jimplikaw iċ-ċirkwiti tal-premju tal-moħħ, li jidher li huwa determinant kritiku għall-emerġenza ta 'fenotipi patoloġiċi vs reżiljenti.3,4. Korrelati newrobijoloġiċi ta’ vulnerabbiltà jew reżistenza għall-istress ġew identifikati fil-bnedmin, iżda l-punt sa fejn huma l-kawża jew il-konsegwenza tas-suxxettibbiltà għadu mhux magħruf5.
Fost il-mudelli attwali ta’ annimali gerriema ta’ depressjoni u PTSD, l-istress kroniku ta’ telfa soċjali huwa approċċ etoloġiku validu, li jinduċi fiżjoloġiku fit-tul.6-8 u komportamentali9-11 alterazzjonijiet, inklużi l-evitar soċjali, anhedonja, u sintomi bħal ansjetà, li jinvolvu l-attivazzjoni ta 'diversi ċirkwiti newrali u sistemi newrokimiċi12-15. In-normalizzazzjoni tal-evitar soċjali permezz ta' trattament antidipressant kroniku, iżda mhux akut, jagħmilha mudell siewi biex jiġu eżaminati aspetti ta' depressjoni u PTSD fil-bnedmin11,16. Proporzjon sinifikanti (~ 30%) ta 'ġrieden megħluba kronikament jevitaw ħafna mill-konsegwenzi ta' mġiba negattivi tat-telfa10, u b'hekk tippermetti investigazzjonijiet sperimentali ta 'reżiljenza. Filwaqt li l-induzzjoni ta 'diversi proteini fi ħdan in-nukleu accumbens (NAc), reġjun ewlieni tal-premju tal-moħħ, intwera li huwa importanti għall-espressjoni ta' mġieba bħal depressivi wara t-telfa.10,11,17,18, ħafna inqas huwa magħruf dwar il-bażi molekulari tar-reżiljenza medjata minn dan ir-reġjun tal-moħħ. Hawnhekk, indirizzajna din il-mistoqsija billi niffukaw fuq ΔFosB, fattur ta’ traskrizzjoni tal-familja Fos indott f’NAc minn drogi ta’ abbuż, premjijiet naturali, u diversi tipi ta’ stress.19-21.
RIŻULTATI
ΔFosB fin-NAc jippromwovi r-reżiljenza għall-istress tat-telfa soċjali
Ġrieden maskili C57BL/6J ġew soġġetti għal għaxart ijiem konsekuttivi ta 'telfa soċjali10,11, u mbagħad separati f'popolazzjonijiet suxxettibbli u reżiljenti bbażati fuq miżura ta' evitar soċjali (Fig. 1a), li jikkorrelata ma 'bosta imġieba oħra bħal depressivi10. Sibna żieda fil-ΔFosB, imkejla mill-immunoistokimika, fin-NAc wara telfa soċjali kronika (Fig. 1b, ċ), bil-ġrieden reżiljenti li juru l-akbar induzzjoni ta 'ΔFosB kemm fis-sottoreġjuni NAc tal-qalba kif ukoll tal-qoxra (Fig. 1b, ċ). Barra minn hekk, osservajna korrelazzjoni qawwija (p<0.01) bejn il-livelli ta’ ΔFosB u l-interazzjoni soċjali (r = 0.80, qoxra NAc; r = 0.85, qalba NAc; r = 0.86, NAc sħiħ), li tissuġġerixxi li l-grad ta’ induzzjoni ΔFosB fi NAc jista 'jkun determinant kritiku ta' jekk annimal jurix fenotip suxxettibbli vs reżiljenti. Analiżi Western blot ta’ dissezzjonijiet NAc li fihom subreġjuni tal-qalba u tal-qoxra kkonfermat l-induzzjoni ta’ ΔFosB fi ġrieden reżiljenti biss (ara Fig. Supplimentari. 1).
L-induzzjoni ta 'FosB f'NAc permezz ta' telfa soċjali timmedja r-reżiljenza
Biex nittestjaw il-konsegwenzi funzjonali tal-induzzjoni ta' ΔFosB, użajna ġrieden bitransġeniċi li jesprimu ΔFosB b'mod li jinduċibbli speċifikament fin-NAc adulti u fl-istriatum dorsali22. Dawn il-ġrieden urew tendenza mnaqqsa li jiżviluppaw l-evitar soċjali wara erbat ijiem jew għaxart ijiem ta’ telfa soċjali (Fig. 1d), u b'hekk tissuġġerixxi li ΔFosB jeżerċita azzjoni protettiva kontra l-istress soċjali. Bil-maqlub, użajna ġrieden bitransġeniċi li b'mod induċibbli jesprimu żejjed ΔcJun, mutant cJun maqtugħ b'mod traskrizzjoni inattiv li jantagonizza l-attività ΔFosB23,24. B'kuntrast mal-ġrieden li jesprimu żejjed ΔFosB, il-ġrieden li jesprimu żejjed ΔcJun huma aktar suxxettibbli għal telfa soċjali kronika minn sħabi ta' kontroll u juru mġiba massima ta' evitar wara 4 ijiem ta' telfa (Fig. 1e). Il-ġrieden ΔcJun wrew ukoll immobilità akbar f'test ta' għawm sfurzat ta' ġurnata, kif ukoll preferenza mnaqqsa ta' sukrożju, it-tnejn interpretati bħala żieda fl-imġieba bħal dipressjoni (Fig. Supplimentari. 2a, b). Madankollu, l-espressjoni żejda ΔFosB jew ΔcJun ma bidlitx diversi miżuri ta' linja bażi ta' attività lokomotriċi jew imġieba li tixbah l-ansjetà (Fig. 2c–f supplimentari). Flimkien, dawn is-sejbiet jissuġġerixxu li l-attività mnaqqsa ta’ ΔFosB fin-NAc u l-istriatum dorsali tnaqqas ir-risponsi pożittivi u adattivi, inferiti bħala “ilaħħqu7”, għal stress kroniku.
ΔFosB imnaqqas fin-NAc jippromwovi suxxettibilità għall-istress
Biex tikseb aktar għarfien dwar l-azzjonijiet ta 'mġieba ta' ΔFosB wara stress kroniku, użajna perjodu twil ta 'iżolament soċjali matul l-adulti, li jinduċi anormalitajiet bħal dipressjoni fil-ġrieden.25 u huwa fattur ta' riskju ewlieni għad-dipressjoni klinika. Aħna osservajna tnaqqis fil-livelli ta' ΔFosB fin-NAc ta' ġrieden iżolati soċjalment (Fig. 2a, b). Aħna sibna wkoll li l-iżolament jagħmel il-ġrieden b'mod drammatiku aktar vulnerabbli għat-telfa soċjali, u li din il-vulnerabbiltà kkaġunata mill-iżolament ġiet maqluba kompletament billi ΔFosB espress b'mod virali b'mod selettiv f'NAc (Fig. 2c). Bil-maqlub, l-imblokk tal-funzjoni ta' ΔFosB f'NAc, permezz ta' espressjoni eċċessiva virali ta' ΔJunD, fi ġrieden ta' kontroll miżmuma fi grupp ippromwova s-suxxettibilità għat-telfa soċjali (Fig. 2c). ΔJunD, bħal ΔcJun, huwa mutant maqtugħ N-terminal li jaġixxi bħala antagonist dominanti-negattiv ta' ΔFosB (Fig. Supplimentari. 3)23. Dawn is-sejbiet jimplikaw direttament il-livelli bażali ta 'ΔFosB fin-NAc fil-vulnerabbiltà għall-istress.
Effett tal-iżolament soċjali fuq ΔFosB u fuq is-suxxettibilità għat-telfa soċjali
Biex tiġi studjata r-rilevanza klinika ta 'dawn is-sejbiet, il-livelli ta' ΔFosB ġew imkejla f'kampjuni ta 'NAc umani postmortem miksuba minn pazjenti depressi u kontrolli mqabbla b'mod estensiv. Sibna tnaqqis ta’ ~50% fil-livelli ta’ ΔFosB f’pazjenti depressi (Fig. 2d), li jappoġġjaw rwol għal ΔFosB fid-dipressjoni umana. Il-bnedmin depressi analizzati inkludew individwi jew fuq jew barra l-antidipressanti fil-ħin tal-mewt tagħhom (Tabella Supplimentari 1), u ma sibna l-ebda korrelazzjoni bejn il-livelli ta 'ΔFosB u l-espożizzjoni għall-antidipressanti. Fid-dawl tal-osservazzjoni tagħna li t-trattament antidepressant iżid il-livelli ta 'ΔFosB f'NAc tal-ġrieden (ara hawn taħt), dawn is-sejbiet jissuġġerixxu li n-nuqqas li jinduċi ΔFosB f'NAc jista' jkun determinant importanti għan-nuqqas ta 'risponsi antidipressanti fil-bnedmin.
ΔFosB fin-NAc jimmedja l-azzjoni antidipressanti
Trattament kroniku antidipressant ireġġa 'lura l-evitar soċjali kkaġunat mit-telfa li deher fil-ġrieden suxxettibbli11. Aħna għalhekk eżaminajna jekk l-induzzjoni ta 'ΔFosB fin-NAc tistax tkun mekkaniżmu mhux biss għar-reżiljenza iżda wkoll għal azzjoni antidipressanti. Ġrieden ta 'kontroll mhux megħluba ttrattati bi fluoxetine għal 20 jum ma żvelaw l-ebda tibdil fl-imġieba soċjali, iżda wrew akkumulazzjoni ta' ΔFosB fil-qoxra NAc (Fig. 3a, b) u qalba (Fig. Supplimentari. 4). It-trattament b'fluoxetine ta' ġrieden suxxettibbli reġġa' lura l-evitar soċjali tagħhom (Fig. 3a), kif irrappurtat qabel, u l-livelli ta' ΔFosB imtejba aktar fin-NAc (Fig. 3b, Fig. Supplimentari. 4).
L-induzzjoni ta 'FosB f'NAc timmedja l-effett antidipressant ta' fluoxetine
Biex tittestja direttament l-involviment ta 'tali induzzjoni ta' ΔFosB fl-effetti fuq l-imġieba ta 'fluoxetine, espressajna b'mod virali ΔJunD jew GFP waħedhom (bħala kontroll) f'NAc ta' ġrieden megħluba qabel. Nofs il-ġrieden f'kull grupp imbagħad ġew ittrattati għal tliet ġimgħat addizzjonali bi fluoxetine jew vettura. Kif mistenni, it-trattament ta 'fluwoxetine ta' ġrieden li jesprimu żżejjed GFP f'NAc wera treġġigħ lura ta 'evitar soċjali indott minn telfa soċjali kronika. B'kuntrast, l-espressjoni żejda ta 'ΔJunD imblukkat dan l-effett terapewtiku ta' fluoxetine (Fig. 3c), li tappoġġja l-ipoteżi li l-induzzjoni ta 'ΔFosB f'NAc hija meħtieġa għal azzjoni antidipressanti. Barra minn hekk, espressjoni żejda medjata minn virali ta 'ΔFosB fin-NAc tal-firien ipproduċiet effett sinifikanti bħal antidepressant kif imkejjel minn tnaqqis fil-ħin ta' immobilità fit-2 jum tat-test tal-għawm sfurzat (Fig. Supplimentari. 5a). Analiżi ulterjuri tal-imġieba matul dan it-test żvelat żidiet indotti minn ΔFosB kemm fl-għawm kif ukoll fit-tixbit (Fig. 5b–d supplimentari), karatteristiċi relatati ma' alterazzjonijiet fil-mekkaniżmi serotonerġiċi u noradrenerġiċi26. Interessanti, il-firien li jesprimu żejjed ΔFosB f'NAc urew tnaqqis fil-ħin ta' immobilità fl-ewwel jum tat-test ukoll, interpretat bħala effett pro-motivazzjonali (ara Metodi Online u, Fig. 5e–h supplimentari).
Ir-regolamentazzjoni tar-riċettur AMPA fin-NAc timmedja r-reżiljenza
ΔFosB jirregola t-traskrizzjoni ta' bosta ġeni fin-NAc24,27. Ġene fil-mira stabbilita hija s-subunità tar-riċettur tal-glutamate AMPA GluR2: il-ġrieden li jesprimu ΔFosB f'NAc għandhom livelli elevati ta' GluR2, mingħajr ebda effett fuq subunitajiet oħra tar-riċetturi tal-glutamate.22. Din ir-regolazzjoni selettiva ta' GluR2 fin-NAc ġiet marbuta ma' titjib tad-droga u l-premju naturali22,28. Biex tindirizza l-possibbiltà li l-modulazzjoni ta 'GluR2 tikkontribwixxi għall-azzjoni pro-reżiljenza ta' ΔFosB ukoll, studjajna l-espressjoni ta 'GluR2 f'NAc wara telfa soċjali kronika. Ġrieden suxxettibbli wrew tnaqqis sinifikanti fil-livelli ta’ GluR2 f’dan ir-reġjun tal-moħħ meta mqabbla mal-kontrolli, filwaqt li ġrieden reżiljenti wrew livelli ogħla ta’ GluR2 (Fig. 4a). Filwaqt li l-mekkaniżmu sottostanti s-soppressjoni tal-espressjoni GluR2 fil-ġrieden suxxettibbli għadu mhux magħruf, l-induzzjoni ta 'GluR2 li tidher fil-ġrieden reżiljenti tidher li tirrifletti effett dirett ta' ΔFosB fuq il-ġene GluR2, minħabba li sibna rabta akbar ta 'ΔFosB mal-promotur GluR2 bl-użu ta' immunopreċipitazzjoni tal-kromatin (ChIP) (Fig. 4b), u PCR kwantitattiv (qPCR) żvelat induzzjoni sostnuta ta 'livelli ta' mRNA GluR2 f'NAc ta 'ġrieden reżiljenti (Fig. 4c), li hija parallela għall-induzzjoni sostnuta ta 'ΔFosB. Interessanti, GluR1 kien regolat b'mod oppost wara telfa soċjali: osservajna żieda fl-espressjoni fil-ġrieden suxxettibbli u tnaqqis fl-espressjoni fi ġrieden reżiljenti (Fig. 4a). Madankollu, ma dehru l-ebda alterazzjonijiet korrispondenti fl-espressjoni tal-mRNA GluR1, li jissuġġerixxu mekkaniżmi ta 'wara t-traduzzjoni. Barra minn hekk, trattament kroniku fluoxetine ta 'ġrieden mhux megħluba żied il-livelli ta' GluR2 f'NAc (Fig. 4d), u l-analiżi tat-tessut NAc uman wara l-mewt minn pazjenti depressi żvelat livelli mnaqqsa ta’ GluR2 meta mqabbla mal-kontrolli (Fig. 4e). Ma nstabu l-ebda tibdil fil-livelli GluR1 (Fig. 4e).
Pro-reżiljenza, effett bħal antidepressant ta 'GluR2 f'NAc
Il-preżenza ta' GluR2 għandha effetti profondi fuq ir-riċetturi AMPA: Ir-riċetturi AMPA li m'għandhomx GluR2 huma Ca2+-permeabbli, u juru konduttanza akbar tar-riċetturi u kurrenti qawwija ta' rettifika interna, meta mqabbla ma 'riċetturi li fihom GluR229. Biex nikkumplimentaw ir-riżultati bijokimiċi tagħna, aħna għalhekk wettaqna reġistrazzjonijiet ta 'vultaġġ clamp taċ-ċelluli kollha ta' newroni tax-xewka medji f'NAc ta 'ġrieden mhux megħluba u wara telfa soċjali kemm f'annimali reżiljenti kif ukoll suxxettibbli. Ir-relazzjonijiet tal-vultaġġ kurrenti ta 'kurrenti postsinaptiċi eċċitatorji evokati medjati mill-AMPA (EPSCs) wrew rettifika 'l ġewwa b'mod sinifikanti akbar fil-ġrieden suxxettibbli (Fig. 5a – c) meta mqabbla mal-kontrolli, konsistenti mal-proporzjon miżjud ta 'GluR1:GluR2 li jidher taħt dawn il-kundizzjonijiet. Għalkemm il-grad ta 'rettifika fiċ-ċelloli rreġistrati minn ġrieden suxxettibbli kien varjabbli, osservajna bidla sinifikanti ħafna fir-rettifika meta mqabbla ma' kemm gruppi ta 'kontroll kif ukoll reżiljenti. Il-konsistenza ta' din is-sejba hija indikata mill-fatt li l-grad ta' rettifika taċ-ċelluli kollha minn ġrieden suxxettibbli qabeż il-valur medju li deher għaċ-ċelloli ta' kontroll. Barra minn hekk, sibna li l-livell ta’ rettifika kien korrelatat indirettament mal-evitar soċjali (Fig. 5d), jissuġġerixxi li bidliet fil-proporzjon GluR1:GluR2 jistgħu parzjalment imexxu din l-imġieba. Biex tikkonferma l-prevalenza akbar ta 'riċetturi li m'għandhomx GluR2 fil-ġrieden suxxettibbli, inkubajna slices minn ġrieden ta' kontroll u suxxettibbli b'1-naphtylacetylsperimine (NASPM), imblokkatur selettiv ta 'riċetturi AMPA li m'għandhomx GluR2. EPSCs evokati fin-newroni rreġistrati minn ġrieden suxxettibbli (Fig. 5e–f) kienu mnaqqsa b'mod sinifikanti minn NASPM, li juri li r-riċetturi AMPA li m'għandhomx GluR2 jikkontribwixxu b'mod sinifikanti aktar għat-trażmissjoni glutamaterġika fi ġrieden suxxettibbli milli kontrolli. Ta 'min jinnota, l-effett ta' NASPM fil-ġrieden suxxettibbli kien inqas minn dak previst meta wieħed iqis il-bidla akbar osservata fir-rettifika. Din id-diverġenza, madankollu, mhijiex bla preċedent30 u jista 'jirriżulta minn modifiki ta' wara t-traduzzjoni jew interazzjonijiet proteina-proteina li jinvolvu GluR2 (ara Diskussjoni), jew sempliċiment l-estent ta 'espożizzjoni NASPM. Iż-żieda indotta mill-istress fir-rettifika 'l ġewwa osservata fil-ġrieden suxxettibbli kienet nieqsa fil-ġrieden reżiljenti (Fig. 5a – d), konsistenti mat-tnaqqis osservat f'GluR1 u żieda fil-GluR2 taħt dawn il-kundizzjonijiet. Madankollu, ma rajniex tnaqqis fir-rettifika 'l ġewwa fil-ġrieden reżiljenti meta mqabbla mal-kontrolli (ara Diskussjoni).
Il-kompożizzjoni tar-riċettur AMPA hija regolata b'mod differenzjat fi ġrieden suxxettibbli u reżiljenti
Effetti li jixbħu l-antidipressanti tal-imblokk tar-riċetturi AMPA f'NAc
Din id-dejta tissuġġerixxi li żieda fil-funzjoni tar-riċettur AMPA (żieda fil-proporzjon GluR1: GluR2) fin-NAc ta 'ġrieden suxxettibbli tippromwovi l-evitar soċjali, filwaqt li tnaqqis fil-funzjoni AMPA (tnaqqis GluR1: proporzjon GluR2) tikkontribwixxi għar-reżiljenza. Biex nittestjaw din l-ipoteżi, infusejna l-antagonist tar-riċettur AMPA NBQX direttament fin-NAc tal-ġrieden megħluba immedjatament qabel it-test ta 'evitar soċjali. NBQX żied il-ħin ta' interazzjoni soċjali (Fig. 4f), li juri li l-imblokk ta 'input eċitatorju mgħaġġel għan-NAc jopponi l-espressjoni ta' dan l-effett ta 'ħsara ta' stress soċjali kroniku. NBQX ma biddilx l-attività lokomotriċi ġenerali (Fig. Supplimentari. 6). Barra minn hekk, l-effett simili għall-antidipressant ta 'infużjoni waħda ta' NBQX fuq l-evitar soċjali kien fit-tul peress li ġrieden ttestjati mill-ġdid ġimgħa wara wrew aktar titjib fl-interazzjoni soċjali.
Imbagħad aħna espressejna b'mod virali GluR2 b'mod selettiv f'NAc ta 'ġrieden suxxettibbli. L-espressjoni GluR2 biddel kompletament l-evitar soċjali indott minn telfa soċjali kronika (Fig. 4g), li jappoġġja l-fehma li r-regolamentazzjoni 'l fuq ta' GluR2 fin-NAc hija mekkaniżmu ewlieni ta 'reżiljenza. Interessanti, l-effett ta 'espressjoni żejda ta' GluR2 ppersista għal mill-inqas 10 ijiem wara l-kirurġija (Fig. 4g) meta l-espressjoni GluR2 medjata minn virali tkun inħelset kompletament. Bil-maqlub, fi ġrieden reżiljenti, l-espressjoni żejda tal-verżjoni mhux editjata ta’ GluR2, GluR2Q, li tixbaħ GluR1 fi studji funzjonali, għamlet lill-ġrieden aktar suxxettibbli għat-telfa soċjali (Fig 4g), li jappoġġja l-fehma li żieda fil-funzjoni tar-riċettur AMPA fin-NAc tikkontribwixxi għas-suxxettibilità.
SC1, mira ΔFosB oħra, hija wkoll medjatur tar-reżiljenza
Biex nidentifikaw ġeni addizzjonali fil-mira ΔFosB li jikkontribwixxu għar-reżiljenza, qabbilna settijiet ta’ dejta tal-array tal-espressjoni tal-ġeni li nkisbu mill-NAc ta’ ġrieden bitransġeniċi li jesprimu ΔFosB b’mod żejjed u minn ġrieden C57Bl/6J 48 siegħa wara telfa soċjali kronika li wriet fenotip reżiljenti vs suxxettibbli.10,24. Fig. 6a juri l-koinċidenza konsiderevoli (> 75%) bejn il-ġeni indotti f'NAc kemm minn ΔFosB kif ukoll mir-reżiljenza. Fost dawn il-ġeni (elenkati fi Tabella Supplimentari 2), għażilna għal aktar analiżi SC1, ibbażat fuq il-kobor tal-induzzjoni tiegħu kemm fir-reżiljenza kif ukoll fuq espressjoni żejda ta 'ΔFosB. SC1, magħruf ukoll bħala Sparc (proteina segreta, aċiduża, rikka fiċ-ċisteina) bħal 1 jew hevin, hija molekula matriċi anti-adeżiva li hija espressa ħafna fil-moħħ tal-adulti, fejn lokalizzata fid-densità postsinaptika u hija implikata fis-sinaptika. plastikità31. Biex nevalwaw direttament ir-rwol potenzjali ta 'SC1 fir-reżiljenza, aħna espressajna b'mod virali SC1 iżżejjed f'NAc ta' ġrieden suxxettibbli. SC1 qaleb b'mod sinifikanti l-evitar soċjali indott minn telfa soċjali kronika (Fig. 6b). L-espressjoni żejda ta' SC1 eżerċitat ukoll effett bħal antidipressant fit-2 jum tat-test tal-għawm sfurzat tal-firien (Fig. 6c u, Fig. Supplimentari. 7a – c), iżda ma kellu l-ebda effett fuq l-attività tal-lokomotriċi bażali u l-imġiba relatata mal-ansjetà (Fig. 7d–g supplimentari). Barra minn hekk, sibna xejra qawwija għal livelli mnaqqsa ta’ SC1 fit-tessut NAc uman wara l-mewt minn pazjenti depressi (Fig. 6d).
Pro-reżiljenza, effetti bħal antidepressanti ta 'SC1 f'NAc
DISKUSSJONI
Ir-riżultati tal-istudju preżenti jipprovdu l-ewwel evidenza ta 'adattamenti molekulari li jseħħu f'newroni tax-xewka medji ta' NAc li huma l-bażi tar-risponsi reżiljenti għal stress kroniku u li jikkontribwixxu għall-effetti terapewtiċi ta 'trattament antidipressant kroniku. Aħna nuru li l-livelli bażali ta 'ΔFosB f'NAc jiddeterminaw il-vulnerabbiltà inizjali ta' individwu għal stress ta 'telfa soċjali, u li l-grad ta' induzzjoni ta 'ΔFosB b'reazzjoni għal stress kroniku jiddetermina risponsi suxxettibbli vs reżiljenti għal dak l-istress. Aħna nuru wkoll li t-treġġigħ lura b'suċċess ta 'anormalitajiet fl-imġieba indotti f'annimali suxxettibbli permezz ta' amministrazzjoni kronika ta 'fluwoxetine jeħtieġ l-induzzjoni tal-mediċina ta' ΔFosB f'dan ir-reġjun tal-moħħ. Dawn is-sejbiet juru li l-induzzjoni ta 'ΔFosB fin-NAc hija kemm mekkaniżmu meħtieġ kif ukoll suffiċjenti ta' reżiljenza u ta 'risponsi antidipressanti. Is-sejba ta 'livelli aktar baxxi ta' ΔFosB fin-NAc ta 'bnedmin depressi tappoġġja r-rilevanza ta' dawn l-osservazzjonijiet f'mudelli tal-ġrieden għad-dipressjoni klinika. ΔFosB jirregola l-funzjoni NAc billi jinduċi jew jirreprimi bosta ġeni fil-mira24,27. Aħna nidentifikaw tnejn mill-ġeni fil-mira tiegħu, is-subunità tar-riċettur AMPA GluR2 u SC1, proteina tal-matriċi extraċellulari, u nimplikawhom direttament fil-medjazzjoni tar-reżiljenza għall-istress tat-telfa soċjali.
Tali rwol favur ir-reżiljenza għal ΔFosB fil-kuntest ta’ stress kroniku huwa interessanti fid-dawl ta’ minjiera ta’ evidenza għall-involviment ta’ ΔFosB fir-regolamentazzjoni tar-reazzjonijiet għal drogi ta’ abbuż u premjijiet naturali bħall-ikel, is-sess u l-eżerċizzju.19. ΔFosB huwa indott fin-NAc minn premjijiet tad-droga u naturali, u jżid ir-risponsi ppremjati għal dawn l-istimoli. Għalhekk huwa implikat bħala medjatur ta’ ċerti aspetti tal-vizzju tad-droga. Is-sejbiet preżenti fil-mudelli ta 'stress jipprovdu għarfien fundamentalment ġdid dwar ir-rwol ta' din il-proteina fir-regolamentazzjoni ta 'mġieba emozzjonali kumplessa. Taħt kundizzjonijiet normali, ΔFosB huwa espress fl-ogħla livelli fin-NAc meta mqabbel mar-reġjuni l-oħra kollha tal-moħħ19. Aħna nipoteżi li l-livelli ta 'ΔFosB fin-NAc għandhom rwol importanti fl-iffissar tal-livell ta' motivazzjoni ta 'individwu u fl-orjentazzjoni ta' imġieba motivata lejn stimuli prominenti ta 'premjazzjoni. It-tneħħija ta 'stimulazzjoni ambjentali waqt iżolament fit-tul tnaqqas il-livelli bażali ta' ΔFosB fin-NAc tal-ġurdien, tfixkel il-motivazzjoni tagħhom u żżid il-vulnerabbiltà tagħhom għal stress soċjali kroniku, kif nuru hawn. It-tnaqqis osservat fil-livelli ta 'ΔFosB f'NAc postmortem ta' pazjenti depressi huwa konformi ma 'din l-ipoteżi, u jissuġġerixxi rwol ta' ΔFosB fil-motivazzjoni indebolita u l-premju li dehru f'ħafna nies bid-dipressjoni. Bil-maqlub, il-kapaċità li jinduċi ΔFosB f'NAc b'reazzjoni għal stress kroniku tippermetti li individwu jtejjeb il-motivazzjoni u l-premju naturali minkejja l-istress kontinwu, ipoteżi konsistenti mal-fehmiet attwali tar-reżiljenza fil-bnedmin.1,2. Aħna nipoteżizzaw ukoll li l-induzzjoni ta' ΔFosB fin-NAc b'espożizzjoni kronika għal drogi ta' abbuż, li hija ħafna akbar fid-daqs minn dik li tidher bi stress jew premjijiet naturali19, jirriżulta fi grad patoloġiku ta 'motivazzjoni msaħħa b'mod li jikkorrompi ċ-ċirkwiti tal-premju lejn l-istimolu tad-droga aktar b'saħħtui.
Ovvjament, karatteristiċi speċifiċi ta 'din l-ipoteżi jeħtieġu aktar investigazzjoni. L-induzzjoni ta 'ΔFosB f'NAc minn stress kroniku jew minn fluoxetine tista' tkun mistennija li żżid il-premju tad-droga. Tabilħaqq, il-komorbidità tad-dipressjoni u l-vizzju hija stabbilita sew fil-bnedmin, u s-sensitizzazzjoni inkroċjata bejn id-drogi ta’ abbuż u stress intweriet f’annimali gerriema32-34. Min-naħa l-oħra, id-dipressjoni u l-vizzju huma t-tnejn sindromi kumplessi ħafna u eteroġeni u ħafna nies bid-dipressjoni m’għandhomx il-vizzju u Viċi versa. Barra minn hekk, fluoxetine ma jeżerċitax effetti ċari fuq ir-reazzjonijiet tad-droga fl-annimali, u lanqas mhu trattament effettiv tal-vizzju f'ivvizzjati li mhumiex ukoll depressi. B'mod konsistenti ma' din il-kumplessità, sibna li ġrieden suxxettibbli, mhux ġrieden reżiljenti, fil-paradigma tat-telfa soċjali juru risponsi msaħħa għad-drogi ta' abbuż.10. Dan jissuġġerixxi li l-vulnerabbiltà msaħħa ta 'ġrieden suxxettibbli għal drogi ta' abbuż hija medjata permezz ta 'ħafna adattamenti oħra indotti fin-NAc u x'imkien ieħor, bħala eżempju wieħed biss, BDNF, li huwa indott fi ġrieden suxxettibbli, mhux reżiljenti, f'NAc u jsaħħaħ il-mekkaniżmi ta' premju tad-droga.ara 10.
L-interpretazzjoni li ΔFosB jippromwovi aspetti tal-vizzju, filwaqt li jippromwovi r-reżiljenza għall-istress, mhix sorprendenti minħabba r-relazzjonijiet kumplessi osservati bejn ir-rwol ta 'proteina partikolari f'NAc f'mudelli ta' vizzju vs depressjoni. Xi proteini (eż., BDNF) jippromwovu reazzjonijiet għal drogi ta’ abbuż u għal stress, filwaqt li ħafna proteini oħra jeżerċitaw effetti opposti taħt dawn iż-żewġ kundizzjonijiet: eż. CREB f’NAc jipproduċi fenotip favur id-dipressjoni, iżda jnaqqas ir-rispons għal drogi ta’ abbuż. ara 4,10.
Dawn is-sejbiet jenfasizzaw il-ħtieġa għal aktar riċerka fid-delineazzjoni tal-bażi molekulari ta 'mġieba emozzjonali kumplessa, u l-importanza li tintuża l-aktar firxa wiesgħa possibbli ta' testijiet tal-imġieba f'investigazzjonijiet bħal dawn. Ir-riżultati jindikaw ukoll li, kif ikun mistenni, ΔFosB waħdu ma jistax jispjega l-fenomeni sħaħ tad-dipressjoni u l-vizzju, anzi, huwa regolatur ewlieni tal-mekkaniżmi ta’ premju dipendenti fuq NAc u b’hekk huwa importanti fil-medjazzjoni ta’ ċerti aspetti taż-żewġ kundizzjonijiet..
Madankollu, twissija ewlenija ta 'din id-diskussjoni hija t-tipi ta' ċelluli differenti fin-NAc li fihom ΔFosB huwa indott f'mudelli ta 'stress u vizzju. Drogi ta 'abbuż u premjijiet naturali jinduċu ΔFosB primarjament fis-subklassi ta' newroni tax-xewka medji f'NAc li jesprimu D1 riċetturi tad-dopamina19,22, filwaqt li l-istress jinduċi ΔFosB bejn wieħed u ieħor ugwalment fi ħdan D1 u D2 newroni tax-xewka medji li fihom riċettur20. Din l-induzzjoni differenzjali jista’ jkollha konsegwenzi funzjonali drammatiċi, peress li l-kapaċità ta’ ΔFosB li jtejjeb il-premju ntweriet għal D1 newroni tal-klassi biss19.
L-identifikazzjoni ta 'GluR2 bħala ġene fil-mira involut fil-medjazzjoni tal-effett favur ir-reżiljenza ta' ΔFosB titfa' ftit dawl fuq dawn il-kunsiderazzjonijiet. Aħna nuru li s-suxxettibilità fil-ġrieden, u d-dipressjoni umana, huma assoċjati ma 'żieda fil-proporzjon GluR1: GluR2 fin-NAc, li tissuġġerixxi żieda fl-eċitabbiltà tan-newroni tax-xewka medja b'reazzjoni għal glutamate..
In-NAc jirċievi inputs glutamaterġiċi minn diversi reġjuni tal-moħħ, b'mod partikolari, il-kortiċi prefrontali, l-amigdala u l-ippokampus35. Input glutamaterġiku bħal dan jimmodula l-valenza u l-qawwa ta’ stimoli ta’ sodisfazzjon u avversi u b’hekk jikkontrolla l-imġieba motivata36-38. Studji reċenti huma konsistenti ma 'l-ipoteżi tagħna li l-eċitabbiltà mtejba ta' NAc tista 'tippromwovi l-vulnerabbiltà għall-istress. L-istress tal-għawm sfurzat iżid is-saħħa sinaptika u l-funzjoni tar-riċettur AMPA fin-NAc39, filwaqt li l-infużjoni tal-glutamat f'NAc tnaqqas l-imġieba tal-għawm fit-test tal-għawm sfurzat, effett bħal favur id-dipressjoni40. B'mod aktar ġenerali, żieda fl-isparar NAc tikkodifika stati avversivi f'diversi mudelli ta 'annimali41. Alterazzjonijiet fl-attività NAc ġew osservati f'pazjenti b'dipressjoni maġġuri42 u fil-forzi speċjali suldati magħżula minn qabel u mħarrġa biex ikunu reżiljenti quddiem trawma severa43. Bl-istess mod, l-istimulazzjoni profonda tal-moħħ tal-kortiċi cingulati subġenwali jew ta 'NAc (mira ewlenija tal-kortiċi cingulati subġenjali), intervent maħsub biex inaqqas l-eċitabbiltà tar-reġjun tal-moħħ stimulat, itaffi s-sintomi depressivi f'pazjenti refrattorji għat-trattament.3,44.
Bħal mudelli ta 'stress, żieda fir-rispons glutamaterġiku fin-NAc ġiet implikata wkoll fil-vizzju tad-droga30,45-47. Dan jinkludi żieda fir-riċetturi AMPA li m'għandhomx GluR2 f'dan ir-reġjun tal-moħħ30,47, simili għal dak li nirrapportaw hawn għas-suxxettibilità għall-istress. Flimkien, dawn l-osservazzjonijiet iqajmu l-possibbiltà interessanti li trasmissjoni glutamaterġika msaħħa fin-NAc tippromwovi l-vulnerabbiltà kemm għall-vizzju kif ukoll għad-dipressjoni. Il-bidla opposta, jiġifieri, proporzjon imnaqqas GluR1: GluR2, muri hawn f'NAc ta 'ġrieden reżiljenti, jissuġġerixxi li funzjoni glutamaterġika mnaqqsa tista' tkun protettiva kontra l-effetti ħżiena ta 'stress kroniku. Dan huwa konsistenti ma' osservazzjonijiet li żieda fl-attività GluR2, jew tnaqqis fl-attività GluR1, fin-NAc itejjeb il-premju u l-motivazzjoni28,37,48. Il-kapaċità ta 'fluoxetine li b'mod simili jinduċi espressjoni GluR2 f'NAc tqajjem il-possibbiltà li l-innervazzjoni mnaqqsa tal-glutamate ta' dan ir-reġjun tal-moħħ tista 'wkoll tikkontribwixxi għal risponsi antidipressanti. Tabilħaqq, aħna nuru hawnhekk li l-inibizzjoni tal-funzjoni tar-riċettur AMPA fi ħdan in-NAc tipproduċi rispons qawwi u fit-tul bħal antidepressant.
Filwaqt li l-bidliet li nuru fl-espressjoni tar-riċettur AMPA f'NAc ta 'ġrieden suxxettibbli huma konsistenti mal-osservazzjonijiet elettrofiżjoloġiċi tagħna, il-bidliet osservati fir-reżiljenza huma aktar kumplessi. Aħna ma ksibniex evidenza elettrofiżjoloġika għal riċetturi AMPA mnaqqsa ta 'GluR2 fin-NAc ta' ġrieden reżiljenti meta mqabbla mal-kontrolli. Aħna nipoteżi li l-induzzjoni ta' GluR2 medjata minn ΔFosB fir-reżiljenza hija biss wieħed minn ħafna adattamenti li jseħħu fin-NAc li jaffettwaw it-trasmissjoni glutamaterġika u li, filwaqt li dan l-adattament huwa biżżejjed biex ireġġa' lura l-funzjoni eċċessiva tar-riċettur AMPA li tidher fis-suxxettibilità, ma jinduċix bidliet netti. fid-direzzjoni opposta. Tabilħaqq, id-dejta tagħna tiżvela regolamentazzjoni kumplessa tat-trażmissjoni glutamaterġika fin-NAc wara stress kroniku ta 'telfa soċjali. Il-bidliet opposti fl-espressjoni GluR1 f'dan ir-reġjun tal-moħħ fis-suxxettibilità vs ir-reżiljenza ma jidhrux fil-livell tal-mRNA, u lanqas il-livelli mnaqqsa ta 'GluR2 fis-suxxettibilità ma jidhrux fil-livell tal-mRNA. Dan huwa konsistenti ma' modifiki ta' wara t-traduzzjoni, inklużi alterazzjonijiet fit-traffikar tar-riċetturi AMPA, li għandhom rwol importanti wkoll, kif ġie osservat f'mudelli ta' abbuż tad-droga.30,47.
Ir-regolamentazzjoni kumplessa tat-trażmissjoni glutamaterġika f'NAc minn stress kroniku hija enfasizzata mill-iskoperta tagħna ta 'SC1 bħala ġene ieħor fil-mira għal ΔFosB, li, bħall-induzzjoni ta' GluR2, jimmedja r-reżiljenza. SC1 huwa magħruf li jirregola l-plastiċità sinaptika31. Bħala riżultat tal-proprjetajiet anti-adeżivi tagħha, l-induzzjoni SC1 f'NAc tista 'tirriżulta f'ambjent aktar permissiv għall-bidliet strutturali li jakkumpanjaw il-plastiċità fis-sinapsi glutamaterġiċi li jidhru kruċjali għar-reżistenza. Pereżempju, evidenza reċenti turi li t-tneħħija tal-matriċi extraċellulari tippermetti t-tixrid tar-riċetturi AMPA u b'hekk tippromwovi l-plastiċità sinaptika49.
Fil-qosor, ir-riżultati tagħna jappoġġjaw skema li biha ΔFosB fin-NAc jimmedja r-reżiljenza quddiem stress kroniku parzjalment billi jinduċi forma ta 'plastiċità sinaptika li tikkontrabatta t-tagħlim assoċjattiv negattiv qawwi li jseħħ fil-ġrieden suxxettibbli. Pereżempju, żidiet fir-riċetturi AMPA li m'għandhomx GluR2 fin-NAc, li naraw fil-ġrieden suxxettibbli, intwerew li jaggravaw ir-risponsi għal indikazzjonijiet assoċjati mal-kokaina li jippromwovu x-xenqa u rikaduta f'mudelli ta 'vizzju.30,47. B'kuntrast, it-tnaqqis tat-ton glutamaterġiku fil-ġrieden reżiljenti, permezz tat-titjib ta 'GluR2 u forsi l-induzzjoni ta' SC1, jista 'jrendi stimolu prominenti, bħal ġurdien ġdid fil-paradigma tat-telfa soċjali, inqas kapaċi jattiva n-newroni NAc, u b'hekk jippermetti l-għan. -imġieba diretta biex tkompli minkejja l-istress. L-arrays tal-ġeni tagħna jissuġġerixxu l-involviment probabbli ta 'ħafna miri addizzjonali ta' ΔFosB li jikkontribwixxu għar-reżiljenza wkoll. Ir-rwol dominanti li għandu ΔFosB u l-miri tiegħu fil-kapaċità ta 'individwu li jadatta b'mod pożittiv għal stress kroniku jqajjem toroq fundamentalment ġodda għall-iżvilupp ta' trattamenti antidipressanti ġodda.
METODI
Il-metodi u r-referenzi assoċjati huma disponibbli fil-verżjoni onlajn tad-dokument fuq http://www.nature.com/natureneuroscience/.
Materjal Supplimentari
Suppl
Ikklikkja hawn biex tara.(1024K, dok)
Ikklikkja hawn biex tara.(136K, pdf)
Ringrazzjamenti
Dan ix-xogħol kien appoġġjat minn għotjiet mill-Istitut Nazzjonali tas-Saħħa Mentali u minn alleanza ta 'riċerka ma' AstraZeneca. Nirringrazzjaw lil Dr. P. McKinnon u H. Russell għar-rigal ġeneruż tas-cDNA SC1. Nirringrazzjaw ukoll lil I. Maze, Dr. R. Oosting, S. Gautron u D. Vialou għal diskussjoni utli u kummenti dwar manuskritt.
Noti f'qiegħ il-paġna
Kontribuzzjonijiet tal-Awtur VV u EJN kienu responsabbli għad-disinn ġenerali tal-istudju. QL u VV iddisinjati, immexxija, u analizzati esperimenti RNA u ChIP. AJ Robison iddisinja, wettaq u analizza studji elettrofiżjoloġiċi. HEC u VV iddisinjaw u wettqu l-esperimenti farmakoloġiċi NBQX. QL, DMD, ELW, u VV wettqu l-kirurġiji stereotassiċi. YNO kklona l-cDNA SC1 fil-vettur HSV. YHO wettaq l-assaġġ tal-luċiferase AP1. QL, DMD, DW, u VV iddisinjaw u wettqu l-esperimenti ta 'iżolament soċjali. VV, ELW, u AJ Rush wettqu testijiet ta 'telfa soċjali u kwantifikazzjoni immunoistokimika. SI, QL, BW, u VV wettqu u analizzaw kirurġija tal-firien u test tal-għawm sfurzat. EM u RN ipprovdew il-vettori virali għat-transġenesi virali. MAS, VK, u OB ħarrġu VV fit-telfa soċjali u l-analiżi bijokimika u pprovdew kontroll tal-kwalità fuq id-dejta tat-telfa soċjali. SG u CAT ipprovdew it-tessut tal-moħħ uman post-mortem. VV u EJN kitbu l-karta bl-għajnuna tal-awturi l-oħra.
Informazzjoni Awtur Riprints u informazzjoni dwar il-permessi hija disponibbli fuq www.nature.com/reprints.
addizzjonali Informazzjoni Supplimentari hija marbuta mal-verżjoni online tal-karta fuq www.nature.com/natureneuroscience/.
Referenzi
1. McEwen BS. Fiżjoloġija u newrobijoloġija ta 'stress u adattament: rwol ċentrali tal-moħħ. Physiol Rev 2007;87:873–904. [PubMed]
2. Feder A, Nestler EJ, Charney DS. Psikobijoloġija u ġenetika molekulari tar-reżiljenza. Nat Rev Neurosci. 2009;10:446–457. [L-artikolu ħieles mill-PMC] [PubMed]
3. Ressler KJ, Mayberg HS. Immirar ċirkwiti newrali anormali fil-burdata u disturbi ta 'ansjetà: mil-laboratorju għall-klinika. Nat Neurosci. 2007;10:1116–1124. [L-artikolu ħieles mill-PMC] [PubMed]
4. Krishnan V, Nestler EJ. In-newrobijoloġija molekulari tad-depressjoni. Natura. 2008; 455: 894 – 902. [L-artikolu ħieles mill-PMC] [PubMed]
5. Yehuda R, Flory JD, Southwick S, Charney DS. L-iżvilupp ta' aġenda għal studji translazzjonali ta' reżiljenza u vulnerabbiltà wara espożizzjoni għal trawma. Ann NY Acad Sci. 2006;1071:379–396. [PubMed]
6. Tornatzky W, Miczek KA. Indeboliment fit-tul tar-ritmi ċirkadjani awtonomiċi wara stress soċjali intermittenti qasir. Physiol Behav. 1993;53:983–993. [PubMed]
7. Koolhaas JM, Meerlo P, De Boer SF, Strubbe JH, Bohus B. Id-dinamika temporali tar-rispons għall-istress. Neurosci Biobehav Rev 1997;21:775–782. [PubMed]
8. De Kloet ER. Ormoni u l-moħħ stressat. Ann NY Acad Sci. 2004;1018:1–15. [PubMed]
9. Rygula R, et al. Anhedonia u defiċits motivazzjonali fil-firien: impatt ta 'stress soċjali kroniku. Behav Brain Res. 2005;162:127–134. [PubMed]
10. Krishnan V, et al. Adattamenti molekulari sottostanti suxxettibilità u reżistenza għat-telfa soċjali fir-reġjuni tal-premju tal-moħħ. Ċellula. 2007;131:391–404. [PubMed]
11. Berton O, et al. Rwol essenzjali tal-BDNF fil-mogħdija tad-dopamina mesolimbika fl-istress tat-telfa soċjali. Xjenza. 2006;311:864–868. [PubMed]
12. Tidey JW, Miczek KA. Akkwist ta 'awto-amministrazzjoni tal-kokaina wara stress soċjali: rwol ta' accumbens dopamine. Psychopharmacology (Berl) 1997;130:203–212. [PubMed]
13. Martinez M, Calvo-Torrent A, Herbert J. Immappjar tar-rispons tal-moħħ għal stress soċjali f'annimali gerriema b'espressjoni c-fos: reviżjoni. Stress. 2002;5:3–13. [PubMed]
14. Kollack-Walker S, Don C, Watson SJ, Akil H. Espressjoni differenzjali ta 'c-fos mRNA fi ħdan newrocircuits ta' ħamsters maskili esposti għal telfa akuta jew kronika. J Neuroendocrinol. 1999;11:547–559. [PubMed]
15. Becker C, et al. Livelli extraċellulari kortikali mtejba ta 'materjal bħal cholecystokinin f'mudell ta' antiċipazzjoni ta 'telfa soċjali fil-far. J Neurosci. 2001;21:262–269. [PubMed]
16. Rygula R, Abumaria N, Domenici E, Hiemke C, Fuchs E. Effetti ta 'fluwoxetine fuq defiċits fl-imġieba evokati minn stress soċjali kroniku fil-firien. Behav Brain Res. 2006;174:188–192. [PubMed]
17. Wilkinson MB, et al. It-trattament u r-reżiljenza bl-imipramine juru regolamentazzjoni simili tal-kromatina fin-nukleu tal-ġurdien accumbens f'mudelli ta 'depressjoni. J Neurosci. 2009;29:7820–7832. [L-artikolu ħieles mill-PMC] [PubMed]
18. Covington HE, 3rd, et al. Azzjonijiet antidipressanti ta 'inibituri ta' histone deacetylase. J Neurosci. 2009;22:11451–11460. [L-artikolu ħieles mill-PMC] [PubMed]
19. Nestler EJ. Reviżjoni. Mekkaniżmi traskrizzjonali tal-vizzju: ir-rwol ta 'DeltaFosB. Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci. 2008;363:3245–3255. [L-artikolu ħieles mill-PMC] [PubMed]
20. Perrotti LI, et al. Induzzjoni ta 'deltaFosB fi strutturi tal-moħħ relatati mal-premju wara stress kroniku. J Neurosci. 2004;24:10594–10602. [PubMed]
21. Nikulina EM, Arrillaga-Romany I, Miczek KA, Hammer RP., Jr Alterazzjoni fit-tul fi strutturi mesokortikolimbiċi wara stress ripetut ta 'telfa soċjali fil-firien: kors ta' żmien ta 'mRNA tar-riċettur mu-opioid u immunoreattività FosB / DeltaFosB. Eur J Neurosci. 2008;27:2272–2284. [L-artikolu ħieles mill-PMC] [PubMed]
22. Kelz MB, et al. L-espressjoni tal-fattur ta 'traskrizzjoni deltaFosB fil-moħħ tikkontrolla s-sensittività għall-kokaina. Natura. 1999;401:272–276. [PubMed]
23. Peakman MC, et al. Induċibbli, espressjoni speċifika għar-reġjun tal-moħħ ta 'mutant negattiv dominanti ta' c-Jun fil-ġrieden transġeniċi tnaqqas is-sensittività għall-kokaina. Brain Res. 2003;970:73–86. [PubMed]
24. McClung CA, Nestler EJ. Regolament tal-espressjoni tal-ġeni u l-premju tal-kokaina minn CREB u DeltaFosB. Nat Neurosci. 2003;6:1208–1215. [PubMed]
25. Wallace DL, et al. Ir-regolamentazzjoni CREB tal-eċitabbiltà tan-nukleu accumbens timmedja defiċits fl-imġieba kkaġunati mill-iżolament soċjali. Nat Neurosci. 2009;12:200–209. [L-artikolu ħieles mill-PMC] [PubMed]
26. Detke MJ, Rickels M, Lucki I. Imgieba attiva fit-test tal-għawm sfurzat tal-firien prodott b'mod differenzjali minn antidipressanti serotonerġiċi u noradrenerġiċi. Psychopharmacology (Berl) 1995;121:66–72. [PubMed]
27. Renthal W, et al. Analiżi madwar il-ġenoma tar-regolamentazzjoni tal-kromatina mill-kokaina tiżvela rwol għas-sirtuini. Newron. 2009;62:335–348. [L-artikolu ħieles mill-PMC] [PubMed]
28. Todtenkopf MS, et al. Il-premju tal-moħħ irregolat minn subunitajiet tar-riċetturi AMPA fil-qoxra tan-nukleu accumbens. J Neurosci. 2006;26:11665–11669. [PubMed]
29. Bredt DS, Nicoll RA. It-traffikar tar-riċetturi AMPA fis-sinapsi eċitatorji. Newron. 2003;40:361–379. [PubMed]
30. Conrad KL, et al. Il-formazzjoni ta 'riċetturi AMPA ta' accumbens GluR2 nieqsa timmedja l-inkubazzjoni tax-xenqa tal-kokaina. Natura. 2008;454:118–121. [L-artikolu ħieles mill-PMC] [PubMed]
31. Lively S, Brown IR. Il-proteina tal-matriċi extraċellulari SC1/hevin tiġi lokalizzata għal sinapsi eċċitatorji wara status epilepticus fil-mudell tal-qbid tal-lithium-pilocarpine tal-firien. J Neurosci Res. 2008;86:2895–2905. [PubMed]
32. Nikulina EM, Covington HE, 3rd, Ganschow L, Hammer RP, Jr, Miczek KA. Sensitizzazzjoni inkroċjata ta 'mġieba u newronali fit-tul għall-amfetamina indotta minn stress ripetut ta' telfa soċjali qasira: Fos fiż-żona tegmentali ventrali u amigdala. Newroxjenza. 2004;123:857–865. [PubMed]
33. Koob GF. Rwol għas-sistemi tal-istress tal-moħħ fil-vizzju. Newron. 2008;59:11–34. [L-artikolu ħieles mill-PMC] [PubMed]
34. Haney M, Maccari S, Le Moal M, Simon H, Piazza PV. L-istress soċjali jżid l-akkwist tal-kokaina awto-amministrazzjoni fil-firien irġiel u nisa. Brain Res. 1995;698:46–52. [PubMed]
35. Sesack SR, Grace AA. Netwerk ta 'premju Cortico-Basal Ganglia: mikroċirkwit. Newropsikofarmakoloġija. 2010;35:27–47. [L-artikolu ħieles mill-PMC] [PubMed]
36. Kalivas PW, Volkow N, Seamans J. Motivazzjoni mhux maniġġabbli fil-vizzju: patoloġija fit-trasmissjoni tal-glutamate prefrontal-accumbens. Newron. 2005;45:647–650. [PubMed]
37. Reynolds SM, Berridge KC. Ensembles motivazzjonali ta 'glutamate fin-nukleu accumbens: gradjenti ta' qoxra rostrocaudal ta 'biża' u tmigħ. Eur J Neurosci. 2003;17:2187–2200. [PubMed]
38. Grace AA, Floresco SB, Goto Y, Lodge DJ. Regolament tal-isparar ta 'newroni dopaminerġiċi u kontroll ta' imġieba mmirata lejn l-għan. Xejriet Neurosci. 2007;30:220–227. [PubMed]
39. Campioni M, Xu M, McGehee DS. Bidliet Ikkaġunati mill-istress fil-Plastiċità Sinaptika tal-Glutamate Nucleus Accumbens. J Neurophysiol. 2009 [PubMed]
40. Rada P, et al. Ir-rilaxx tal-glutamate fin-nukleu accumbens huwa involut f'dipressjoni fl-imġieba waqt it-test tal-għawm PORSOLT. Newroxjenza. 2003;119:557–565. [PubMed]
41. Roitman MF, Wheeler RA, Carelli RM. In-newroni tan-nucleus accumbens huma sintonizzati b'mod naturali għal stimuli ta' togħma ppremjati u avversivi, jikkodifikaw il-predituri tagħhom, u huma marbuta mal-output tal-mutur. Newron. 2005;45:587–597. [PubMed]
42. Tremblay LK, et al. Sostrati newroanatomiċi funzjonali ta 'proċessar ta' premju mibdul f'disturb depressiv maġġuri żvelat minn sonda dopaminerġika. Arch Gen Psikjatrija. 2005;62:1228–1236. [PubMed]
43. Vythilingam M, et al. Ippremja ċirkwiti f'reżiljenza għal trawma severa: Investigazzjoni fMRI ta 'suldati tal-forzi speċjali reżiljenti. Psikjatrija Res. 2009;172:75–77. [L-artikolu ħieles mill-PMC] [PubMed]
44. Schlaepfer TE, et al. L-istimulazzjoni profonda tal-moħħ biex tippremja ċ-ċirkwiti ttaffi l-anedonja f'dipressjoni maġġuri refrattorja. Newropsikofarmakoloġija. 2008;33:368–377. [PubMed]
45. Churchill L, Swanson CJ, Urbina M, Kalivas PW. Il-kokaina ripetuta tbiddel il-livelli tas-subunità tar-riċettur tal-glutamate fin-nukleu accumbens u ż-żona tegmentali ventrali tal-firien li jiżviluppaw sensitizzazzjoni fl-imġieba. J Neurochem. 1999;72:2397–2403. [PubMed]
46. Boudreau AC, Reimers JM, Milovanovic M, Wolf ME. Ir-riċetturi AMPA tal-wiċċ taċ-ċelluli fin-nukleu tal-firien accumbens jiżdiedu waqt l-irtirar tal-kokaina iżda jinternalizzaw wara l-isfida tal-kokaina f'assoċjazzjoni ma 'attivazzjoni mibdula ta' protein kinases attivati minn mitoġenu. J Neurosci. 2007;27:10621–10635. [L-artikolu ħieles mill-PMC] [PubMed]
47. Anderson SM, et al. CaMKII: pont bijokimiku li jgħaqqad accumbens dopamine u sistemi glutamate fit-tfittxija tal-kokaina. Nat Neurosci. 2008;11:344–353. [PubMed]
48. Taha SA, Fields HL. L-inibizzjonijiet tan-newroni tan-nukleu accumbens jikkodifikaw sinjal ta' gating għal imġieba diretta lejn il-premju. J Neurosci. 2006;26:217–222. [PubMed]
49. Frischknecht R, et al. Il-matriċi extraċellulari tal-moħħ taffettwa l-mobilità laterali tar-riċettur AMPA u l-plastiċità sinaptika għal żmien qasir. Nat Neurosci. 2009;12:897–904. [PubMed]
50. Chen J, et al. Annimali transġeniċi b'espressjoni tal-ġeni inducibbli u mmirata fil-moħħ. Mol Pharmacol. 1998;54:495–503. [PubMed]
;