Induzzjoni ta ’DeltaFosB f’kortiċi orbitofrontalali ssaħħaħ is-sensitizzazzjoni tal-lokomotur minkejja li tnaqqas il-funzjoni disfunzjoni konjittiva kkawżata mill-kokaina. (2009)

KUMMENTI: Studju juri li DelatFosB jista ’jikkawża kemm sensitizzazzjoni u desensitizzazzjoni (tolleranza). 
 
Pharmacol Biochem Behav. 2009 Settembru; 93 (3): 278-84. Epub 2008 Diċembru 16.
 
Winstanley CA, Green TA, Theobald DE, Renthal W, LaPlant Q, DiLeone RJ, Chakravarty S, Nestler EJ.

sors

Dipartiment tal-Psikjatrija, L-Università ta 'Texas Ċentru Mediku tal-Lbiċ, 5323 Harry Hines Boulevard, Dallas, TX 75390-9070, l-Istati Uniti. [protett bl-email]

Astratt

L-effetti ta ' vizzju id-drogi jinbidlu b'użu ripetut: ħafna individwi jsiru tolleranti għall-effetti pjaċevoli tagħhom imma wkoll aktar sensittivi għal segwimenti negattivi (eż. ansjetà, paranojja, u effetti tax-xenqa tad-droga). Li wieħed jifhem il - mekkaniżmi li fuqhom hija bbażata din it - tolleranza u sensitizzazzjoni jista 'jipprovdi ħarsa prezzjuża fuq il - bażi tad - dipendenza fuq id - droga u. \ T vizzju. Dan l-aħħar wrew li l-għoti kroniku tal-kokaina jnaqqas l-abilità ta 'injezzjoni akuta ta' kokaina li taffettwa l-impulsività fil-firien. Madankollu, l-annimali jsiru aktar impulsivi waqt l-irtirar mill-amministrazzjoni tal-kokaina. Aħna urew ukoll li l-għoti kroniku tal-kokaina jżid l-espressjoni tal-fattur ta 'traskrizzjoni DeltaFosB fil-kortiċi orbitofrontal (OFC). Timimita din l-elevazzjoni kkaġunata mill-mediċina f'OFTC DeltaFosB permezz ta 'trasferiment tal-ġene medjat mill-virali timita dawn il-bidliet fl-imġiba: Espressjoni eċċessiva ta' DeltaFosB f'OFTC tinduċi tolleranza għall-effetti ta 'sfida akuta tal-kokaina imma tissensitizza l-firien għall-konsegwenzi konjittivi ta' rtirar. Hawnhekk aħna nirrappurtaw dejta ġdida li turi li ż-żieda fid-DeltaFosB fl-OFC tissensitizza wkoll l-annimali għall-proprjetajiet stimulanti tal-lokomotur tal-kokaina. Analiżi tat-tessut tan-nukleu accumbens meħud minn firien li jesprimu DeltaFosB żżejjed fl-OFC u ttrattati kronikament b'salina jew kokaina ma jipprovdix appoġġ għall-ipoteżi li żieda fl-OFC DeltaFosB isaħħaħ is-sensitizzazzjoni permezz tan-nukleu accumbens. Din id-dejta tissuġġerixxi li kemm it-tolleranza kif ukoll is-sensitizzazzjoni għall-ħafna effetti tal-kokaina, għalkemm jidhru proċessi opposti, jistgħu jiġu indotti b'mod parallel permezz tal-istess mekkaniżmu bijoloġiku fl-istess reġjun tal-moħħ, u li bidliet ikkawżati mid-droga fl-espressjoni tal-ġeni fl-OFC għandhom rwol importanti. f'aspetti multipli ta ' vizzju.

1. Introduzzjoni

TIl-fenomeni ta 'tolleranza u sensibilizzazzjoni jinsabu fil-qalba tat-teoriji attwali dwar id-dipendenza fuq id-droga. Meta jitqies il-kriterji tal-Manwal Dijanjostiku u Statistiku (Assoċjazzjoni Psikjatrika Amerikana DSM IV) (1994) għal disturb ta ’abbuż minn sustanzi, wieħed mis-sintomi ewlenin huwa li l-utent tad-droga jsir tolleranti għall-effetti pjaċevoli tal-mediċina u jeħtieġ iktar droga biex tikseb l-istess "għoli". Madankollu, it-tolleranza ma tiżviluppax bl-istess ħeffa għall-effetti kollha ta 'droga, li jwassal għal dożi eċċessivi fatali hekk kif l-utenti jeskalaw il-konsum tad-droga. Utenti kroniċi tad-droga jsiru wkoll sensitizzati, aktar milli tolleranti għal, aspetti oħra tal-esperjenza tad-droga. Anki jekk il-pjaċir miksub mill-konsum tad-droga jonqos b’mod kostanti, ix-xewqa li jittieħdu d-droga tiżdied, u d-dipendenti fuq id-droga spiss jissensibilizzaw għall-effetti negattivi tal-mediċina (eż. Ansjetà, paranojja) kif ukoll għall-qawwa ta ’cues imqabbla mad-droga biex jikkawżaw id-droga -xogħol u -fittex imġieba (Robinson u Berridge, 1993). Permezz ta 'fehim tal-mekkaniżmi bijoloġiċi li jsostnu s-sensitizzazzjoni u t-tolleranza għal droga, huwa ttamat li jinstabu modi biex jitreġġa' lura jew jinibixxi l-proċess ta 'vizzju.

Bħala riżultat, il-fenomenu tas-sensitizzazzjoni tal-lokomotur ġie riċerkat b'mod intensiv, partikolarment f’annimali gerriema tal-laboratorju (ara (Pierce u Kalivas, 1997) għal reviżjoni). Drogi psikostimulanti bħall-kokaina u l-amfetamina jżidu l-attività tal-lokomotur. Wara amministrazzjoni ripetuta, din ir-rispons isir sensitizzat u l-annimal isir sinifikament aktar iperattiv wara sfida akuta tal-mediċina. Issa huwa stabbilit sew li s-sensitizzazzjoni tal-lokomotur crjiddependi itikament fuq bidliet fis-sinjalar dopaminerġiku u glutamaterġiku ġewwa n-nukleu accumbens (NAc) (ara (Kalivas u Stewart, 1991; Karler et al., 1994; Wolf, 1998). Ġiet identifikata pletora ta 'proteini ta' sinjalar molekulari li jistgħu jikkontribwixxu għall-espressjoni ta 'din ir-rispons mutur sensitizzat. Waħda mill-proteini bħal dawn hija l-fattur ta ’traskrizzjoni osFosB li tiżdied fin-NAc u fl-istriatum dorsali wara amministrazzjoni kronika, imma mhux akuta, ta’ bosta drogi vizzju (Nestler, 2008). Jienncrealing Il-livelli ta ’NAc ta’ osFosB iżidu s-sensitizzazzjoni tal-lokomotur għall-kokaina, iżidu l-preferenza tal-post ikkundizzjonata għall-mediċina, u jiffaċilitaw ukoll l-amministrazzjoni ta ’l-awto-kokaina (Colby et al., 2003; Kelz et al., 1999). Jidher għalhekk li l-induzzjoni ta 'ΔFosB fin-NAc tiffaċilita l-iżvilupp ta' l-istat dipendenti.

Huwa dejjem iktar rikonoxxut li espożizzjoni ripetuta għal drogi dipendenti taffettwa funzjonijiet konjittivi ta 'ordni ogħla bħal teħid ta' deċiżjonijiet u kontroll ta 'l-impuls, u li dan għandu impatt kruċjali fuq ir-rikaduta għat-tfittxija tad-droga (Bechara, 2005; Garavan u Hester, 2007; Jentsch u Taylor, 1999). Żbilanċi fil-kontroll ta ’l-impuls ġew osservati f’dawk l-aħħar, dawk li kienu vvizzji astinenti tal-kokaina, kif ukoll utenti ta’ drogi oħra (eż. (Hanson et al., 2008; Lejuez et al., 2005; Moeller et al., 2005; Verdejo-Garcia et al., 2007). Ġie ipoteżat li din l-impulsività tirriżulta minn ipoattività fil-kortiċi orbitofrontal (OFC) osservata f’popolazzjonijiet bħal dawn (Kalivas u Volkow, 2005; Rogers et al., 1999; Schoenbaum et al., 2006; Volkow u Fowler, 2000). Dan l-aħħar osservajna li l-għoti ripetut tal-kokaina jżid il-livelli ta 'osFosB ġewwa l-OFC, u li timita din l-induzzjoni billi tinfuża virus adeno-assoċjat (AAV) imfassal biex jesprimi overfosB żejjed lill-OFC (trasferiment tal-ġene medjat mill-virus) jidher li jattiva l-inibizzjoni lokali. ċirkwiti (Winstanley et al., 2007). Livelli għoljin ta 'OFC osFosB jistgħu għalhekk teoretikament jikkontribwixxu għal bidliet ikkaġunati mill-mediċina fil-kontroll ta' l-impuls.

Dan l-aħħar lestejna serje ta 'studji biex tittestjaw din l-ipoteżi, u biex niddeterminaw l-effetti ta' amministrazzjoni akuta u kronika tal-kokaina fuq żewġ miżuri ta 'impulsività fil-firien: il-livell ta' prematura (impulsiv) li jirrispondi għall-kompitu tal-ħin ta 'reazzjoni serjali b'ħames għażliet ( 5CSRT) u l-għażla ta ’immedjat żgħir fuq premju ikbar imdewwem f’xogħol ta’ skont ta ’dewmien (Winstanley et al., 2007). Aħna osservajna li l-kokaina akuta żiedet ir-rispons impulsiv fuq ix-5CSRT iżda naqset l-għażla impulsiva tal-premju żgħir immedjat fil-paradigma li tiskadi d-dewmien, u timita l-effetti tal-amfetamina. Dan ix-xejra ta ’mġiba - żieda fl-azzjoni impulsiva iżda tnaqqis fl-għażla impulsiva - ġiet interpretata bħala żieda fil-motivazzjoni ta’ inċentiv għall-premju (Uslaner u Robinson, 2006). Madankollu, wara amministrazzjoni ripetuta ta 'kokaina, il-firien m'għadhomx urew tali bidliet qawwija fl-impulsività, bħallikieku saru tolleranti għal dawn l-effetti konjittivi tal-mediċina. Dan huwa f'kuntrast qawwi mar-rispons ta 'lokomotur sensitizzat għall-kokaina osservat wara l-għoti kroniku diskuss hawn fuq. Barra minn hekk, l-espressjoni żejda ta 'osFosB fl-OFC imita l-effetti tat-trattament kroniku tal-kokaina: l-effetti tal-kokaina akuta fuq it-twettiq kemm tax-5CSRT u l-ħidmiet li jnaqqsu d-dewmien ġew attenwati f'dawn l-annimali, bħallikieku huma diġà żviluppaw tolleranza għall-mediċini effetti.

Madankollu, filwaqt li żied ΔFosB fl-OFC impedixxa l-kokaina akuta milli żżid l-impulsività, dan l-istess manipulazzjoni attwalment żied l-impulsività waqt l-irtirar minn reġim ta ’amministrazzjoni ta’ awto-amministrazzjoni tal-kokaina (Winstanley et al., 2008). Il-prestazzjoni konjittiva ta 'dawn l-annimali kienet għalhekk inqas affettwata meta l-kokaina kienet abbord, iżda kienu aktar vulnerabbli għal defiċits ta' kontroll ta 'impuls matul l-irtirar. L-istess manipulazzjoni - li tiżdied osFosB fl-OFC - tista ’għalhekk iżżid it-tolleranza jew is-sensittività għal aspetti ta’ l-effetti tal-kokaina. Hawnhekk aħna nirrapportaw dejta addizzjonali ġdida li turi li l-annimali li wrew rispons ċatt għal sfida akuta tal-kokaina fit-testijiet tal-impulsività wara espressjoni żejda ta 'ΔFosB fl-OFC kienu wkoll sensittivi għall-azzjonijiet stimulanti tal-lokomotur tal-kokaina. Għalhekk, it-tolleranza u s-sensitizzazzjoni għal aspetti differenti ta 'l-effetti tal-kokaina ġew osservati fl-istess suġġetti. Minħabba r-rwol qawwi tan-NAc fil-medjazzjoni tas-sensitizzazzjoni tal-lokomoturi, u n-nuqqas ta 'dejta li timplika l-OFC fir-regolazzjoni tal-mutur, aħna ipoteżejt li ż-żieda ta' increasingFosB fl-OFC setgħet tejbet ir-rispons tal-mutur għall-kokaina billi biddlet il-funzjoni f'dan ir-reġjun striatali. Aħna għalhekk għamilna esperiment separat bl-użu ta 'PCR f'ħin reali biex ninvestigaw jekk iż-żieda ta' osFosB fl-OFC tibdilx l-espressjoni tal-ġene fl-NAc b'mod li jindika t-titjib tas-sensitizzazzjoni tal-lokomotur.

Mur:

2. Metodi

L-esperimenti kollha saru bi qbil strett mal-Gwida NIH għall-Kura u l-Użu ta 'Annimali tal-Laboratorju u ġew approvati mill-Kumitat Istituzzjonali għall-Kura u l-Użu ta' l-Annimali fl-UT Southwestern.

2.1. Suġġetti

Firien Long Evans maskili (piż inizjali: 275 – 300 g; Charles River, Kingston, RI) tqiegħdu f'pari taħt ċiklu ta 'dawl oppost (id-dwal mix-21.00 – 09.00) f'kamra tal-kolonja kkontrollata mill-klima. Annimali fl-esperiment ta 'mġiba (n= 84) kienu ikel ristrett għal 85% tal-piż tagħhom li jreddgħu u miżmuma fuq 14 g ta 'far chow kuljum. Ilma kien disponibbli ad libitum. L-ittestjar fl-imġiba sar bejn 09.00 u 19.00 ħamest ijiem fil-ġimgħa. Annimali użati biex jiġġeneraw tessut tal-moħħ għall-esperimenti qPCR kellhom aċċess ħieles kemm għall-ikel kif ukoll għall-ilma (n= 16). Dawn l-annimali kellhom aċċess ħieles kemm għall-ikel kif ukoll għall-ilma.

2.2. Kirurġija

Il-firien irċivew injezzjonijiet intra-OFC ta ’AAV-GFP, AAV-osFosB, jew AAV-ΔJunD bl-użu ta’ metodi ta ’teknika stereotassiċi standard kif deskritt (Winstanley et al., 2007). Il-firien kienu anestetizzati bil-ketamine (Ketaset, 100 mg / kg injezzjoni ġol-muskolari (im)) u xylazine (10 mg / kg im; iż-żewġ mediċini minn Henry Schein, Melville, NY). L-AAVs ġew infużi fl-OFC permezz ta 'injettur ta' l-istainless steel gauge 31 (Partijiet żgħar, Florida, USA) imwaħħla ma 'pompa tal-mikroinfużjoni ta' Hamilton permezz ta 'tubi tal-polietilene (Instech Solomon, Pennsylvania, USA). Il-vettori virali ġew infużi b'rata ta '0.1 μl / min skond il-koordinati li ġejjin meħuda minn atlas stereotassiku (Paxinos u Watson, 1998): sit 1 AP + 4.0, L ± 0.8, DV -3.4, 0.4 μl: is-sit 2 AP + 3.7, L ± 2.0, DV -3.6, 0.6 μl: is-sit 3 AP ± 3.2, L ± 2.6, DV -4.4 0.6 μl (ara (Hommel et al., 2003) għal dettalji tal-preparazzjoni AAV). L-AP (anteroposterior) koordinat ittieħed minn bregma, il-L (laterali) koordinat mil-linja tan-nofs u d-DV (dorsoventral) koordinat minn dura. L-annimali ngħataw ġimgħa biex jirkupraw mill-kirurġija qabel ma bdew xi testijiet fl-imġiba (esperiment 1) jew amministrazzjoni tad-droga (esperiment 2).

2.3. Disinn sperimentali

Id-dejta dwar is-sensitizzazzjoni tal-lokomottur inkisbet minn annimali li għaddew minn serje ta 'testijiet ta' mġiba biex ikejlu l-konsegwenzi konjittivi tal-esponiment kroniku għall-mediċina, u din id-dejta ġiet ippubblikata qabel (Winstanley et al., 2007). Fil-qosor, il-firien ġew imħarrġa biex iwettqu x-5CSRT jew ix-xogħol li jnaqqas id-dewmien. Imbagħad ġew maqsuma fi tliet gruppi mqabbla mal-prestazzjoni tal-linja bażi. Virus assoċjat adeno (AAV2) li jesprimi żżejjed ΔFosB (Zachariou et al., 2006) ġie mdaħħal selettivament fl-OFC ta ’grupp wieħed bl-użu ta’ metodi ta ’teknika kirurġiċi stereotassiċi (ara hawn taħt) u b’hekk imita l-induzzjoni ta’ din il-proteina b’għoti kroniku ta ’kokaina. It-tieni grupp irċieva infużjonijiet intra-OFC ta ’AAV-unJunD. AAV-GFP (proteina fluworexxenti ħadra) intuża għall-grupp ta ’kontroll. Ladarba ġiet stabbilita linja bażi ta ’wara l-operazzjoni stabbli, l-effetti ta’ kokaina akuta (0, 5, 10, 20 mg / kg ip) ġew iddeterminati fuq il-post tax-xogħol. Biex tivvaluta jekk l-għoti kroniku tal-kokaina jibdilx l-effetti konjittivi ta 'espożizzjoni akuta tal-kokaina, l-annimali mbagħad ġew imqabbla kemm ġewwa kif ukoll bejn il-gruppi tal-kirurġija tagħhom f'żewġ settijiet ugwali. Grupp wieħed kien ittrattat kronikament b'salina, l-ieħor bil-kokaina (2 × 15 mg / kg) għal ġranet 21. Ġimgħatejn wara li l-kura kronika bil-mediċina waqfet, l-isfidi akuti tal-kokaina ġew ripetuti fuq il-post tax-xogħol. Ġimgħa wara, ir-rispons tal-lokomotur għall-kokaina ġie evalwat.

2.4. Reazzjoni tal-lokomotur għall-kokaina

L-attività tal-lokomotor kienet evalwata f'gaġeġ individwali (25 cm × 45 cm × 21 cm) bl-użu ta 'sistema ta' attività ta 'fotobam (PAS: San Diego Instruments, San Diego, CA). L-attività f’kull gaġġa kienet imkejla permezz ta ’7 photobeams li jaqsmu l-wisa’ tal-gaġġa, 6 cm xulxin u 3 cm mill-qiegħ tal-gaġġa. Id-dejta nġabret fuq il-minins ta '5 bl-użu tas-softwer PAS (verżjoni 2, San Diego Instruments, San Diego, CA). Wara 30 min, l-annimali ġew injettati bil-kokaina (15 mg / kg ip) u l-attività tal-lokomotor ġiet immonitorjata għal 60 min ieħor.

2.5. Kwantifikazzjoni ta 'mRNA

Il-firien irċivew injezzjonijiet intra-OFC ta 'AAV-GFP jew AAV-osFosB, segwiti minn 21 darbtejn injezzjonijiet ta' melħ jew kokaina, eżattament kif deskritt għall-esperimenti ta 'mġiba. L-annimali ntużaw 24 h wara l-aħħar injezzjoni ta ’melħ jew kokaina. Il-firien inqatlu bid-dekapitazzjoni. Il-imħuħ ġew estratti malajr u l-puntelli bilaterali tal-kejl 1 tal-ħxuna ta '12 mm tan-NAc inkisbu u ġew iffriżati immedjatament u maħżuna f' -80 ° C sa l-iżolament tar-RNA. Il-puntelli mill-OFC tneħħew ukoll għall-analiżi minn microarray tad-DNA li kkonferma t-trasferiment tal-ġene medjat mill-virus f'dan ir-reġjun (ara (Winstanley et al., 2007) għal riżultati aktar dettaljati). RNA ġiet estratta mill-kampjuni NAc bl-użu tar-reaġent RNA Stat-60 (Teltest, Houston, TX) skond l-istruzzjonijiet tal-manifattur. Id-DNA li jikkontamina tneħħa bi trattament b'DNase (bla DNA, katalgu # 1906, Ambion, Austin TX). RNA purifikata ġiet traskritta b'lura f 'cDNA (Sintesi tal-Ewwel Strand Superscript, Katalogu # 12371-019; Invitrogen). It-traskrizzjonijiet għall-ġeni ta 'interess ġew ikkwantifikati bl-użu ta' qPCR f'ħin reali (SYBR Green; Bijosistemi Applikati, Foster City, CA) fuq Stratagene (La Jolla, CA) Mx5000p 96 tajjeb termocycler. Il-primers kollha ġew sintetizzati apposta minn Operon (Huntsville, AL; ara Tabella 1 għal sekwenzi) u vvalidati għal-linearità u l-ispeċifiċità qabel l-esperimenti. Id-dejta PCR kollha kienet normalizzata għal livelli ta 'glyceraldehyde-3-phosphate dehydrogenase (GAPDH), li ma nbidlitx bit-trattament tal-kokaina, skont il-formula li ġejja: ΔCt =Ct(ġene ta 'interess) - Ct (GAPDH). Livelli ta ’espressjoni aġġustati kemm għall-firien AAV-osFosB kif ukoll għall-firien AAV-GFP li rċivew il-kokaina, u l-firien AAV-osFosB li rċivew salina kronika, kienu mbagħad ikkalkulati relattivament għall-kontrolli (grupp AAV-GFP mogħti salina kronika) kif ġej: ΔΔCt = ΔCt - ΔCt (grupp ta 'kontroll). Skond il-prattika rakkomandata fil-qasam (Livak u Schmittgen, 2001), il-livelli ta ’espressjoni relattivi għall-kontrolli mbagħad ġew ikkalkulati bl-espressjoni li ġejja: 2−ΔΔCt.

Tabella 1  

Tabella 1

Sekwenza ta 'primers użati biex jikkwantifikaw il-livelli ta' cDNA permezz ta 'PCR fil-ħin reali.

2.6. Drogi

Cocaine HCl (Sigma, St Louis, MO) ġie maħlul f’0.9% saline f’volum ta ’1 ml / kg u mogħti permezz ta’ injezzjoni ip. Id-dożi ġew ikkalkulati bħala l-melħ.

2.7. Analiżi tad-data

Id-dejta kollha ġiet analizzata permezz ta 'softwer SPSS (SPSS, Chicago, IL). Dejta dwar il-lokomotor kienet soġġetta għal ANOVA multifattorali bi kirurġija (żewġ livelli: GFP vs ΔFosB jew ΔJunD) u trattament kroniku (żewġ livelli, salina kronika u kokaina kronika) bejn il-fatturi tas-suġġetti, u l-ħin bin bħala fattur fi ħdan is-suġġetti. Dejta minn esperimenti ta 'PCR f'ħin reali ġiet analizzata minn ANOVA univariat bil-kirurġija (żewġ livelli: GFP vs osFosB) u trattament kroniku (żewġ livelli, salina kronika u kokaina kronika) bħala fatturi fissi. L-effetti ewlenin ġew segwiti minn kampjuni indipendenti t-testijiet fejn xieraq.

Mur:

3. Riżultati

Esperiment 1

L-amministrazzjoni kronika tal-kokaina tipproduċi sensibilizzazzjoni għall-effetti iperlokomotriċi tal-kokaina akuta li hija mimitata b 'osFosB

Kif kien mistenni, kienet osservata sensitizzazzjoni robusta ta 'lokomotur f'annimali ta' kontroll wara espożizzjoni kronika ta 'kokaina, b'annimali ttrattati kronikament bil-kokaina li juru żieda fl-iperattività b'rispons għall-isfida akuta tal-kokaina (Fig. 1A, trattament kroniku: F1,34 = 4.325, p<0.045). Annimali li jesprimu żżejjed lil un JunD, mutant negattiv dominanti ta 'JunD li jaġixxi bħala antagonist ta' osFosB (Zachariou et al., 2006), fl-OFC ma kinux jingħarfu minn annimali ta ’kontroll (Fig. 1C, GFP vs ΔJunD, grupp: F1, 56 = 1.509, NS). Madankollu, l-annimali li esprimew osFosB li jesprimu żżejjed fl-OFC li kienu rċivew injezzjonijiet ripetuti ta 'melħ dehru “pre-sensitizzati”: urew rispons lokomotor imtejjeb għall-kokaina akuta li kienet indistingwibbli mir-rispons sensitizzat tal-kontropartijiet tagħhom ikkurati bil-kokaina kronika (Fig. 1B, GFP vs surgeryFosB kirurġija × trattament kroniku: F1, 56 = 3.926, p<0.052; ΔFosB biss: trattament kroniku: F1,22 = 0.664, NS). Annimali osFosB kienu kemmxejn iperattivi fl-ewwel 15 min wara li tqiegħdu fil-kaxxi tal-lokomotor (GFP vs ΔFosB, kirurġija: F1,56 = 4.229, p <0.04), iżda l-livelli ta 'attività lokomotiva kienu komparabbli ma' kontrolli fil-15-il minuta qabel l-amministrazzjoni tal-kokaina (kirurġija: F1, 56 = 0.138, NS).

Fig. 1  

Fig. 1

Sensibilizzazzjoni tal-lokomotur għall-kokaina. Kokaina akuta pproduċiet żidiet akbar fl-attività tal-lokomotur f'annimali ta 'kontroll ittrattati kronikament bil-kokaina kontra l-melħ (panel A). F'annimali li jesprimu żżejjed osFosB (panel B), dawk li ngħataw melħ ripetut (iktar…)

Meta wieħed iqis li, meta jingħata l-kokaina matul ix-5CSRT, l-istess annimali wrew kapaċità relattivament imtejba li jżommu milli jagħmlu reazzjonijiet prematuri bil-mutur, din l-iperattività tidher speċifika għal lokomozzjoni ambulatorja jiġifieri t-tip ta 'moviment li huwa tipikament irreġistrat fi studji ta' sensitizzazzjoni tal-lokomotur. Għalkemm attività mtejba bi tweġiba għal drogi stimulanti tista 'tirrifletti profil ansiġeniku, l-espressjoni eċċessiva ta' ΔFosB intra-OFC ma żżidx l-ansjetà kif imkejla bl-użu ta 'labirint elevat flimkien ma' test fil-miftuħ (dejta mhux murija). L-annimali kienu wkoll abitati tajjeb għall-injezzjonijiet IP, u l-injezzjonijiet tal-melħ ma biddlux il-prestazzjoni konjittiva tagħhom (Winstanley et al., 2007), għalhekk dan l-effett tal-mutur ma jistax jiġi attribwit għal rispons ġenerali għal injezzjoni IP. Fil-qosor, dawn is-sejbiet jindikaw li l-induzzjoni ta 'osFosB fl-OFC hija biżżejjed (iżda mhux neċessarja) għal lokomotur sensitizzat li jirrispondi għall-kokaina, għalkemm ΔFosB fl-istess reġjun jikkawża tolleranza għall-effetti tal-kokaina fuq il-motivazzjoni u l-impulsività (Winstanley et al., 2007).

Esperiment 2

L-amministrazzjoni kronika tal-kokaina timmodula l-espressjoni tal-ġene fl-NAc

Jekk molekula partikolari fin-NAc kienet qed tikkontribwixxi għar-rispons pre-sensitizzat li deher fil-grupp trattat bis-salina AAV-osFosB, allura nistennew li naraw rispons bijokimiku simili f'dawn l-annimali meta mqabbla ma ’annimali fiż-żewġ AAV-GFP u Il-gruppi AAV-osFosB ittrattaw kronikament il-kokaina. Barra minn hekk, annimali fil-grupp AAV-GFP ikkurati bil-melħ m'għandhomx juru din ir-rispons peress li dawn l-annimali mhumiex sensitizzati għall-kokaina. Dan il-mudell ta 'riżultati jkun rifless f'interazzjoni sinifikanti ta' kirurġija tad-droga, appoġġata minn kampjuni indipendenti sinifikanti t- ittestja t-tqabbil tal-mezzi tal-gruppi ttrattati bis-salina AAV-GFP u AAV-osFosB, flimkien mal-gruppi ttrattati tal-kokaina AAV-osFosB u AAV-GFP. L-effetti ewlenin tat-trattament jew tal-kirurġija tad-droga jikkonfermaw li l-kokaina kronika jew l-espressjoni eċċessiva ta 'inFosB fl-OFC jistgħu jimmodulaw il-molekula fil-mira fin-NAc, iżda din l-osservazzjoni mhix biżżejjed biex tispjega r-rispons sensitizzat ta' lokomottur osservat fil-grupp ta 'melħ trattat AAV-osFosB . Tessut minn annimal wieħed li rċieva infużjonijiet intra-OFC ta 'AAV-GFP u injezzjonijiet ripetuti ta' kokaina ma setax jiġi analizzat minħabba rendiment baxx tas-soltu ta 'RNA. F'dan l-esperiment aħna ffukajna fuq diversi ġeni li ġew implikati fis-sensitizzazzjoni tal-lokomotur għall-kokaina (ara d-Diskussjoni).

3.1. OsFosB / FosB

Il-livelli ta ’FosB mRNA fin-NAc ma nbidlux bl-ebda trattament kroniku tal-mediċina (Fig. 2A, droga: F1,14 = 1.179, ns) jew espressjoni ta 'ΔFosB fl-OFC (kirurġija: F1, 14 = 0.235, ns). Madankollu, il-livelli ta 'osFosB kienu ogħla b'mod sinifikanti f'annimali ttrattati kronikament bil-kokaina skond ir-rapporti preċedenti (Chen et al., 1997); Fig. 2B, droga: F1,14 = 7.140, p<0.022). Interessanti, l-ammont ta 'osFosB mRNA fin-NAc ta' annimali trattati bil-melħ kien inqas f'dawk li fihom dan il-fattur ta 'traskrizzjoni kien ġie espress iżżejjed fl-OFC (droga: F1,14 = 9.362, p<0.011). Madankollu, in-nuqqas ta ’interazzjoni bejn droga u kirurġija jindika li t-trattament kroniku tal-kokaina kien qed ikollu l-istess effett fiż-żewġ gruppi ttrattati AAV-GFP u AAV-osFosB, li proporzjonalment jgħolli l-livelli ta’ osFosB b’mod simili (droga × kirurġija: F1, 14 = 0.302, ns).

Fig. 2  

Fig. 2

Bidliet fl-mRNA fin-NAc ta ’annimali li jesprimu żżejjed jew GFP jew ΔFosB fl-OFC, u kkurati kronikament b’mellħa jew kokaina. Id-dejta tindika bidliet lineari tal-espressjoni bħala proporzjon tal-valuri tal-kontroll. Id-dejta murija hija (iktar…)

3.2. Arc / CREB / PSD95

Ma kien hemm l-ebda evidenza ta ’espressjoni ta’ Arc (proteina assoċjata ma ’ċitoskeleton relatata ma’ l-attività) 24 h wara l-aħħar espożizzjoni tal-mediċina, u lanqas ma żdiedet ΔFosB fil-livelli ta ’l-OFC biddlu l-Arc mRNA fin-NAc (Fig. 2C, droga: F1.14 = 1.416, ns; kirurġija: F1,14 = 1.304, ns). Bl-istess mod, l-ebda tibdil ma ġie osservat fl-espressjoni ta ’CREB (cAMP response element li jeħel mal-proteina)Fig. 2D, droga: F1,14 = 0.004, ns; kirurġija: F1,14 = 0.053, ns). Madankollu, l-għoti kroniku tal-kokaina żied b'mod sinifikanti l-livelli ta 'mRNA għal PSD95 (proteina ta' densità postynaptic ta '95 kD) (Fig. 2E, droga: F1,14 = 11.275, p <0.006), iżda din iż-żieda kienet simili fiż-żewġ gruppi AAV-GFP u AAV-osFosB (kirurġija: F1, 14 = 0.680, ns; droga × kirurġija: F1,14 = 0.094, ns).

3.3 D2/ GABAB/ GluR1 / GluR2

Livelli ta 'mRNA għal dopamine D.2 riċetturi miżjuda wara l-għoti kroniku tal-kokaina (Fig. 2F, droga: F1,14 = 7.994, p<0.016), iżda din iż-żieda ma kinitx affettwata mill-espressjoni żejda ta 'osFosB fl-OFC (kirurġija: F1, 14 = 0.524, ns; droga × kirurġija: F1,14 = 0.291, ns). livelli ta ’mRNA tal-GABAB riċettur wera profil simili, b'livelli jiżdiedu b'ammont żgħir iżda sinifikanti wara espożizzjoni ripetuta għall-kokaina irrispettivament mill-manipulazzjoni virali (Fig 2G, droga: F1,14 = 5.644, p <0.037; kirurġija: F1, 14 = 0.000, ns; droga × kirurġija: F1,14 = 0.463, ns). Madankollu, il-livelli tas-subunitajiet tar-riċettur tal-glutamat AMPA GluR1 u GluR2 ma ġewx affettwati minn xi manipulazzjoni, għalkemm kien hemm tendenza żgħira għal żieda fil-GluR2 wara trattament kroniku kokaina (Fig 2H, GluR1: droga: F1,14 = 0.285, ns; kirurġija: F1, 14 = 0.323, ns; droga × kirurġija: F1,14 = 0.224, ns; Fig 2I, GluR2: droga: F1,14 = 3.399, p <0.092; kirurġija: F1, 14 = 0.981, ns; droga × kirurġija: F1,14 = 0.449, ns).

Fil-qosor, għalkemm it-trattament kroniku tal-kokaina biddel il-livelli tal-mRNA għal numru tal-ġeni ttestjati fin-NAc, ma rajnax żieda korrispondenti fl-espressjoni ta 'dawn il-ġeni fil-firien ittrattati bis-salina li jesprimu żżejjed ΔFosB fl-OFC. Dawn is-sejbiet jissuġġerixxu li dawn il-ġeni partikolari mhumiex involuti fiż-żieda fir-rispons tal-lokomotur osservat f'dan il-grupp.

Mur:

4. Diskussjoni

Hawnhekk qed nuru li l-espressjoni żejda ta 'osFosB fil-firien sensitizzati OFC għall-azzjonijiet stimulanti tal-lokomotur tal-kokaina, li jimitaw l-azzjonijiet ta' amministrazzjoni kronika tal-kokaina. Aħna diġà wrew li l-prestazzjoni ta 'dawn l-istess annimali fuq ix-5CSRT u l-paradigmi li jnaqqsu d-dewmien hija inqas affettwata mill-kokaina akuta, u li effett simili għal tolleranza huwa osservat wara espożizzjoni ripetuta tal-kokaina. Għalhekk, is-sensitizzazzjoni u t-tolleranza għal azzjonijiet differenti ta 'kokaina jistgħu jiġu osservati fl-istess annimali, biż-żewġ adattamenti medjati permezz ta' l-istess molekula, osFosB, li jaġixxu fl-istess reġjun tal-moħħ. Il-fatt li ż-żewġ fenomeni jistgħu jiġu indotti fl-istess ħin billi timita waħda mill-azzjonijiet tal-kokaina f'loku frontokortiku wieħed jenfasizza l-importanza tar-reġjuni kortikali fil-konsegwenzi tal-konsum kroniku tad-droga. Barra minn hekk, din id-dejta tissuġġerixxi li t-tolleranza u s-sensitizzazzjoni jirriflettu żewġ aspetti li jidhru li huma kontrastanti, iżda li huma relatati mill-qrib, tar-rispons għal drogi vizzju.

Minħabba li l-espressjoni increasedFosB miżjuda fin-NAc hija involuta b'mod kritiku fl-iżvilupp tas-sensitizzazzjoni tal-lokomotur, ipoteżi waħda plawsibbli kienet tkun li l-espressjoni żejda ta 'osFosB fl-OFC tissensitilezza minn qabel l-annimali għall-kokaina billi żżid il-livelli ta' osFosB fin-NAc. Madankollu, ir-riżultat invers instab: il-livelli ta 'osFosB fin-NAc kienu sinifikament aktar baxxi fl-annimali li jesprimu żżejjed -FosB fl-OFC. Il-konsegwenzi ta 'mġiba ta' dan it-tnaqqis fin-NAc ΔFosB huma diffiċli biex jiġu interpretati, billi l-impediment ta 'l-azzjonijiet ta' ΔFosB permezz ta 'espressjoni żejda ta' ΔJunD f'dan ir-reġjun inaqqas ħafna mill-effetti tal-kokaina fil-ġrieden (Peakman et al., 2003). Jeżistu ċerti paralleli bejn dawn l-osservazzjonijiet u dawk magħmula b'referenza għas-sistema tad-dopamine. Pereżempju, tnaqqis parzjali tad-dopamina fin-NAc jista 'jwassal għal iperattività kif jista' jordna l-applikazzjoni ta 'agonisti ta' dopamine f'dan ir-reġjun (Bachtell et al., 2005; Costall et al., 1984; Parkinson et al., 2002; Winstanley et al., 2005b). Bl-istess mod, il-fatt li l-livelli ta ’kortikali li qed jiżdiedu ta’ osFosB jista ’jnaqqas l-espressjoni subkortikali jixbah is-sejba stabbilita sew li żieda fit-trasmissjoni dopaminerġika prefrontali spiss tkun akkumpanjata minn tnaqqis reċiproku fil-livelli ta’ dopamine striatalali (Deutch et al., 1990; Mitchell u Gratton, 1992). Kif mekkaniżmu ta 'rispons bħal dan jista' jaħdem għal molekuli ta 'sinjalar intra-ċellulari bħalissa mhux ċar, imma jista' jirrifletti bidliet fl-attività ġenerali ta 'ċerti netwerks newronali kkawżati minn bidla fit-traskrizzjoni tal-ġene. Pereżempju, iż-żieda ta 'increasingFosB fl-OFC twassal għal regolazzjoni miżjuda tal-attività inibitorja lokali, kif muri minn żieda fil-livelli tal-GABAA riċettur, riċettur mGluR5 u sustanza P, kif misjuba b’analiżi ta ’mikroarray (Winstanley et al., 2007). Din il-bidla fl-attività ta 'OFC tista' mbagħad taffettwa l-attività f'żoni oħra tal-moħħ, li mbagħad tista 'twassal għal bidla lokali fl-espressjoni ta' osFosB. Jekk il-livelli ta 'osFosB jirriflettux bidliet relattivi fl-attività ta' dopamine hija kwistjoni li teħtieġ aktar investigazzjoni.

L-annimali kollha wrew żieda sinifikanti fil-livelli ta ’osFosB mRNA fin-NAc wara kura kronika kronika, skond ir-rapporti preċedenti ta’ livelli miżjuda ta ’proteini (Chen et al., 1997; Hope et al., 1992; Nye et al., 1995). Madankollu, rapport reċenti sab li l-livelli ta 'ΔFosB mRNA ma kinux aktar għoljin b'mod sinifikanti 24 h wara kura kronika b'amfetamina, għalkemm ġew osservati żidiet sinifikanti 3 h wara l-injezzjoni finali (Alibhai et al., 2007). Din id-diskrepanza tista 'tkun dovuta għad-differenza fil-mediċina psikostimulant użata (kokaina vs amphetamine), iżda minħabba l-half-life iqsar tal-kokaina, ikun raġonevoli li wieħed jistenna li l-effetti tagħha fuq l-espressjoni tal-ġene jkunu normalizzati aktar malajr minn dawk ta' l-amfetamina, \ t aktar milli viċi versa. Raġuni iktar plawżibbli għal dawn ir-riżultati differenti hija li l-annimali fl-istudju kurrenti ġew injettati b'doża moderata ta 'droga darbtejn kuljum għal ġranet 21 meta mqabbla ma' injezzjoni waħda b'doża għolja għal ġranet 7 (Alibhai et al., 2007). Il-kors ta 'kura aktar estiż seta' jirriżulta f'tibdiliet aktar evidenti osservati hawn.

Għalkemm il-bidliet fl-espressjoni tal-ġene osservati fin-NAc wara kokaina kronika huma fi qbil ġenerali mas-sejbiet irrappurtati qabel, il-kobor ta 'l-effetti huwa iżgħar fl-istudju kurrenti. Raġuni potenzjali għal dan hija li l-annimali ġew sagrifikati 24 biss siegħa wara l-aħħar injezzjoni ta 'kokaina, filwaqt li l-maġġoranza tal-istudji użaw it-tessut miksub ġimgħatejn mill-aħħar espożizzjoni tal-mediċina. Studji li jesploraw il-kors tal-ħin tas-sensitizzazzjoni tal-lokomotur jindikaw li bidliet aktar evidenti kemm fl-imġiba kif ukoll fl-espressjoni tal-ġene / proteina huma osservati f'dan il-punt ta 'żmien aktar tard. Għalkemm aħna nirrapportaw żieda żgħira fl-mRNA għad-dopamine D.2 riċettur fin-NAc, il-kunsens ġenerali huwa li l-livelli ta ’espressjoni tad-D2 jew D1 ir-riċettur ma jinbidilx b'mod permanenti wara żvilupp ta 'sensitizzazzjoni tal-lokomotur, għalkemm kemm jiżdied kif ukoll inaqqas f'D2 riċevitur ġew irrappurtati ftit wara t-tmiem tar-reġim ta ’sensitizzazzjoni (ara (Pierce u Kalivas, 1997) għad-diskussjoni). L-osservazzjoni tagħna li GluR1 u GluR2 mRNA ma nbidlux wara t-trattament kroniku tal-kokaina f'dan il-punt bikri tal-ħin hija wkoll skond rapport preċedenti (Fitzgerald et al., 1996), għalkemm żieda fil-mRNA ta ’GluR1 ġiet skoperta fil-punti ta’ żmien aktar tard wara l-waqfien tat-trattament kroniku psikostimulant (Churchill et al., 1999).

Madankollu, aħna osservajna żieda żgħira fil-PSD95 mRNA fin-NAc ta 'annimali kkurati kronikament bil-kokaina. PSD95 huwa molekula ta 'l-armar, u huwa wieħed mill-proteini maġġuri fid-densità postynaptic ta' sinapses ta 'l-eċċitazzjoni. Huwa jankra bosta riċetturi tal-glutamate u proteini tas-sinjalar assoċjati mas-sinapaps, u żieda fl-espressjoni ta 'PSD95 hija maħsuba li tirrifletti aktar attività sinaptika u żieda fl-inserzjoni u l-istabbilizzazzjoni tar-riċetturi tal-glutamate f'sinapses (van Zundert et al., 2004). Qabel ġie ssuġġerit rwol għal PSD95 fl-iżvilupp tas-sensitizzazzjoni tal-lokomotur (Yao et al., 2004).

Żidiet fl-espressjoni Arc ġew ukoll marbuta ma 'żidiet fl-attività sinaptika. Madankollu, filwaqt li ġiet osservata żieda fl-espressjoni Arc fin-NAc 50 min wara l-injezzjoni b'amphetamine (Klebaur et al., 2002), id-dejta tagħna tindika li l-għoti kroniku tal-kokaina ma jirregolax l-Arc fin-NAc b'mod aktar permanenti, għalkemm żidiet fl-Arc ġew osservati 24 h wara dożaġġ kroniku b'mediċini anti-dipressanti (Larsen et al., 2007) u amfetamina (Ujike et al., 2002). Żieda fil-fosforilazzjoni ta ’CREB hija wkoll osservata fin-NAc wara l-għoti akut tal-kokaina u l-amfetamina (Kano et al., 1995; Konradi et al., 1994; Self et al., 1998), imma forsi mhux sorprendenti li ma ġiet osservata l-ebda żieda fil-mRNA ta 'CREB wara l-għoti kroniku tal-kokaina. Is-sinjalar permezz tal-passaġġ CREB huwa maħsub li huwa aktar importanti fil-fażijiet inizjali tat-teħid tad-droga, b’fatturi ta ’traskrizzjoni bħal ΔFosB jiġu dominati hekk kif il-vizzju jimxi 'l quddiem (McClung u Nestler, 2003). Għalkemm CREB ġie implikat fl-effetti ta ’sodisfazzjon tal-kokaina (Carlezon et al., 1998), ma kien hemm l-ebda rapport li ż-żieda fl-espressjoni CREB taffettwa s-sensitizzazzjoni tal-lokomotur, għalkemm żjidiet medjati mill-virali fl-antagonist negattiv dominanti endoġenu ta 'CREB, il-proteina inducible cAMP repressor bikri jew ICER, iżidu l-iperattività kkawżata minn injezzjoni akuta ta' amphetamine (Green et al., 2006).

Fil-qosor, għalkemm il-maġġoranza tal-bidliet ikkaġunati mill-mediċina li osservajna huma konformi ma 'tbassir mil-letteratura, ma sibna l-ebda bidla fl-espressjoni tal-ġene fi ħdan in-NAc li tista' tispjega r-rispons tal-lokomotor sensitizzat għall-kokaina osservata f'annimali li m'humiex droga kkurati b’intra-OFC AAV-osFosB. Dan iqajjem il-possibbiltà li ż-żieda ta 'osFosB fl-OFC tista' ma taffettwax is-sensitizzazzjoni tal-mutur permezz tan-NAc, għalkemm ħafna ġeni oħra, mhux studjati hawnhekk, possibilment jistgħu jkunu involuti. Evidenza konsiderevoli tissuġġerixxi li l-modulazzjoni tal-kortiċi prefrontalali medjali (mPFC) tista ’tbiddel l-attività striatali u b’hekk tikkontribwixxi għas-sensitizzazzjoni fl-imġiba għall-psikostimulanti (Steketee, 2003; Steketee u Walsh, 2005), għalkemm inqas magħruf dwar ir-rwol ta ’reġjuni pretrontalali iktar ventrali bħall-OFC. L-NAc jirċievi xi projezzjonijiet mill-OFC (Berendse et al., 1992). Madankollu, studju aktar riċenti u dettaljat identifika ftit tbassir dirett OFC-NAc dirett: ittikkettjar skars tal-parti l-aktar laterali tal-qoxra NAc ġie osservat wara injezzjonijiet ta 'anterograde tracer fiż-żoni laterali u ventrolaterali ta' l-OFC, u l-OFC l-aktar ventrali reġjun jibgħat projezzjonijiet minimi għall-qalba NAc (Schilman et al., 2008). Il-caudate-putamen ċentrali jirċievi innervazzjoni aktar densa. Fid-dawl ta ’din l-evidenza anatomika, il-maġġoranza tat-tessut tan-NAc analizzat fir-reazzjonijiet tal-PCR tagħna ma kinux jiġu direttament innervati mill-OFC, u b'hekk inaqqsu l-possibilitajiet li kwalunkwe tibdil fl-espressjoni tal-ġene jiġi skopert b’suċċess.

L-OFC jipproġetta bil-kbir għal reġjuni li huma nfushom huma konnessi ħafna man-NAc, bħall-mPFC, basolaterali amygdala (BLA), caudate putamen u subthalamic nucleus (STN). Jekk il-bidliet fl-OFC jistgħux jimmodulaw indirettament il-funzjonament tan-NAc permezz tal-influwenza tiegħu f'dawn l-oqsma huwa kwistjoni miftuħa. Intwera li l-attività fil-BLA tinbidel wara l-feriti ta ’l-OFC, u li dan jikkontribwixxi b’mod sinifikanti għad-defiċits fit-tagħlim bil-maqlub ikkawżat mill-ħsara ta’ l-OFC (Stalnaker et al., 2007), iżda kwalunkwe effett f’oqsma bħan-NAc għad irid jiġi rrappurtat. Jista 'jkun aktar produttiv li l-attenzjoni tkun iffokata fuq oqsma oħra konnessi aktar mill-qrib ma' l-OFC u li huma wkoll implikati ħafna fil-kontroll tal-mutur. L-STN huwa mira partikolarment promettenti, peress li mhux biss il-leżjonijiet ta ’l-STN u ta’ l-OFC jipproduċu effetti simili fuq l-impulsività u t-tagħlim Pavlovian (Baunez u Robbins, 1997; Chudasama et al., 2003; Uslaner u Robinson, 2006; Winstanley et al., 2005a), iżda s-sensitizzazzjoni tal-lokomottur indott mill-psikostimulant hija assoċjata ma 'żieda fl-espressjoni ta' c-Fos f'dan ir-reġjun (Uslaner et al., 2003). Esperimenti futuri mfassla biex jivverifikaw kif bidliet ikkaġunati mid-droga fl-espressjoni tal-ġene fi ħdan l-OFC jaffettwaw il-funzjonament ta 'żoni downstream bħall-STN huma ġġustifikati. L-OFC jibgħat ukoll projezzjoni żgħira lejn iż-żona ta ’l-għeruq ventrali (Geisler et al., 2007), reġjun magħruf li huwa involut b'mod kritiku fl-iżvilupp tas-sensitizzazzjoni tal-lokomotur. Huwa possibli li l-espressjoni żejda ta 'osFosB fl-OFC tista' għalhekk tinfluwenza s-sensitizzazzjoni tal-lokomotur permezz ta 'din il-passaġġ.

In-natura eżatta tar-relazzjoni bejn bidliet ikkaġunati mill-mediċina fil-funzjoni konjittiva u s-sensitizzazzjoni tal-lokomotur bħalissa mhix ċara, u s'issa aħna ffukajna fuq l-OFC. Minħabba dawn is-sejbiet, huwa possibli li bidliet fl-espressjoni tal-ġene assoċjati ma 'l-iżvilupp tas-sensitizzazzjoni tal-lokomotur f'reġjuni oħra tal-moħħ jista' bil-maqlub ikollhom xi impatt fuq ir-rispons konjittiv għall-kokaina. Esperimenti li jesploraw l-interazzjoni bejn żoni kortikali u subkortiċi wara l-amministrazzjoni ta 'drogi dipendenti jistgħu jitfgħu dawl ġdid fuq kif l-istat vizzju huwa ġġenerat u miżmum, u r-rwoli interattivi li għandhom is-sensitizzazzjoni u t-tolleranza f'dan il-proċess.

Mur:

Referenzi

  • Alibhai IN, Green TA, Potashkin JA, Nestler EJ. Ir-regolazzjoni tal-espressjoni fosB u DeltafosB mRNA: studji in vivo u in vitro. Moħħ Riż. 2007;1143: 22-33. [L-artikolu ħieles mill-PMC] [PubMed]
  • Assoċjazzjoni Psikjatrika Amerikana. Manwal Dijanjostiku u Statistiku IV ″. Washington DC: Assoċjazzjoni Amerikana Psikjatrika; 1994.
  • Bachtell RK, Whisler K, Karanian D, Self DW. L-effetti ta 'l-intra-nukleu jakkumulaw l-amministrazzjoni tal-qoxra ta' l-agonisti u l-antagonisti tad-dopamine fuq l-imġiba tat-teħid tal-kokaina fil-far. Psikofarmakoloġija (Berl) 2005;183: 41-53. [PubMed]
  • Baunez C, Robbins TW. Feriti bilaterali tan-nukleu subthamamic jinduċu defiċits multipli f'xogħol attentional fil-firien. Eur J Neurosci. 1997;9: 2086-99. [PubMed]
  • Bechara A. Teħid ta 'deċiżjonijiet, kontroll ta' l-impuls u telf ta 'poter ta' rieda biex jirreżistu d-drogi: perspettiva newro-konjittiva. Nat Neurosci. 2005;8: 1458-63. [PubMed]
  • Berendse HW, Galis-de Graaf Y, Groenewegen HJ. Organizzazzjoni topografika u relazzjoni ma 'kompartimenti striatali ventrali ta' sporġenzi kortikostriatali prefrontali fil-far. J Comp Neurol. 1992;316: 314-47. [PubMed]
  • Carlezon WA, Jr, et al. Regolazzjoni tal-premju tal-kokaina minn CREB. Xjenza. 1998;282: 2272-5. [PubMed]
  • Chen J, Kelz MB, Hope BT, Nakabeppu Y, Nestler EJ. Antiġeni kroniċi relatati mal-Fos: varjanti stabbli ta 'deltaFosB indotti fil-moħħ bi trattamenti kroniċi. J Neurosci. 1997;17: 4933-41. [PubMed]
  • Chudasama Y, et al. Aspetti li jistgħu jinfirdu tal-prestazzjoni fuq il-kompitu tal-ħin ta 'reazzjoni tas-serje ta' l-għażla ta '5 wara leżjonijiet tal-kortiċi dorsali ta' quddiem cingulate, infralimbic u orbitofrontal fil-far: effetti differenzjali fuq is-selettività, impulsività u kompulsività. Behav Brain Res. 2003;146: 105-19. [PubMed]
  • Churchill L, Swanson CJ, Urbina M, Kalivas PW. Kokaina ripetuta tbiddel il-livelli tas-subunit tar-riċettur tal-glutamat fil-nukleu accumbens u fiż-żona tegmentali ventrali tal-firien li jiżviluppaw sensitizzazzjoni fl-imġiba. J Neurochem. 1999;72: 2397-403. [PubMed]
  • Colby CR, Whisler K, Steffen C, Nestler EJ, Self DW. Espressjoni eċċessiva ta ’DeltaFosB speċifika għal tip ta’ ċellula striatali ttejjeb l-inċentiv għall-kokaina. J Neurosci. 2003;23: 2488-93. [PubMed]
  • Costall B, Domeney AM, Naylor RJ. L-iperattività tal-lokomottur ikkawżata minn infużjoni ta 'dopamine fil-nukleu ta' l-imħuħ tal-far: speċifiċità ta 'l-azzjoni. Psikofarmakoloġija (Berl) 1984;82: 174-180. [PubMed]
  • Deutch AY, Clark WA, Roth RH. It-tnaqqis ta 'dopamine kortikali prefrontalali jsaħħaħ ir-rispons tan-newroni ta' dopamine mesolimbiċi għall-istress. Moħħ Riż. 1990;521: 311-5. [PubMed]
  • Fitzgerald LW, Ortiz J, Hamedani AG, Nestler EJ. Mediċini ta 'abbuż u ta' stress iżidu l-espressjoni ta 'GluR1 u NMDAR1 subunitajiet tar-riċettur tal-glutamate fiż-żona tegmentali ventrali tal-firien: adattamenti komuni fost aġenti trans-sensitizzanti. J Neurosci. 1996;16: 274-82. [PubMed]
  • Garavan H, Hester R. Ir-rwol tal-kontroll konjittiv fid-dipendenza fuq il-kokaina. Neuropsychol Rev. 2007;17: 337-45. [PubMed]
  • Geisler S, Derst C, Veh RW, Zahm DS. Afferenti glutamaterġiċi taż-żona tegmentali ventrali fil-far. J Neurosci. 2007;27: 5730-43. [L-artikolu ħieles mill-PMC] [PubMed]
  • Green TA, et al. L-induzzjoni ta 'l-espressjoni ICER fin-nukleu jakkumula bi stress jew amphetamine iżżid ir-rispons ta' l-imġiba għal stimoli emozzjonali. J Neurosci. 2006;26: 8235-42. [PubMed]
  • Hanson KL, Luciana M, Sullwold K. Żbilanċi fit-teħid tad-deċiżjonijiet relatati mal-premju u impulsività għolja fost l-MDMA u utenti oħra tad-droga. Alkoħol tad-Droga Jiddependi. 2008
  • Hommel JD, Sears RM, Georgescu D, Simmons DL, DiLeone RJ. Knockdown lokali tal-ġene fil-moħħ bl-użu ta 'interferenza RNA medjata mill-virus. Nat Med. 2003;9: 1539-44. [PubMed]
  • Tama B, Kosofsky B, Hyman SE, Nestler EJ. Ir-regolazzjoni ta 'l-espressjoni bikrija tal-ġene bikrija u l-irbit AP-1 fin-nukleu tal-far jakkumbenja minn kokaina kronika. Proc Natl Acad Sci US A. 1992;89: 5764-8. [L-artikolu ħieles mill-PMC] [PubMed]
  • Jentsch JD, Taylor JR. Impulsività li tirriżulta minn disfunzjoni tal-frontostriatal fl-abbuż tad-droga: implikazzjonijiet għall-kontroll tal-imġieba permezz ta 'stimoli relatati mal-premju. Psikofarmakoloġija. 1999;146: 373-90. [PubMed]
  • Kalivas PW, Stewart J. Dopamine trasmissjoni fil-bidu u l-espressjoni ta 'sensitizzazzjoni kkawżata mill-mediċina u mill-istress ta' l-attività tal-mutur. Brain Res Brain Res Rev. 1991;16: 223-44. [PubMed]
  • Kalivas PW, Volkow ND. Il-bażi newrali tal-vizzju: patoloġija ta 'motivazzjoni u għażla. Am J Psikjatrija. 2005;162: 1403-13. [PubMed]
  • Kano T, Suzuki Y, Shibuya M, Kiuchi K, Hagiwara M. Fosforilazzjoni CREB indotta mill-kokaina u l-espressjoni c-Fos huma mrażżna fil-ġrieden mudell Parkinsonism. NeuroReport. 1995;6: 2197-200. [PubMed]
  • Karler R, Calder LD, Bedingfield JB. Sensibilizzazzjoni fl-imġiba tal-kokaina u l-aċidi amminiċi eċċitatorji. Psikofarmakoloġija (Berl) 1994;115: 305-10. [PubMed]
  • Kelz MB, et al. L-espressjoni tal-fattur ta ’traskrizzjoni deltaFosB fil-moħħ tikkontrolla s-sensittività għall-kokaina. Natura. 1999;401: 272-6. [PubMed]
  • Klebaur JE, et al. L-abilità ta ’l-amfetamina biex tevoka espressjoni mRNA ta’ ark (Arg 3.1) fil-caudate, fin-nukleu accumbens u fin-neokortiċi hija modulata mill-kuntest ambjentali. Moħħ Riż. 2002;930: 30-6. [PubMed]
  • Konradi C, Cole RL, Heckers S, Hyman SE. L-amfetamina tirregola l-espressjoni tal-ġene fi striatum tal-far permezz tal-fattur ta ’traskrizzjoni CREB. J Neurosci. 1994;14: 5623-34. [PubMed]
  • Larsen MH, Rosenbrock H, Sams-Dodd F, Mikkelsen JD. Espressjoni ta 'fattur newrotrofiku derivat mill-moħħ, proteina taċ-ċitoskeleton mRNA regolata mill-attività, u t-tisħiħ tan-newroġenesi tal-hippocampal adulti fil-firien wara kura sub-kronika u kronika bit-triplu monoamine inibitur tat-teħid ta' tesofensine. Eur J Pharmacol. 2007;555: 115-21. [PubMed]
  • Lejuez CW, Bornovalova MA, Ulied SB, Curtin JJ. Differenzi fl-impulsività u fl-imġiba tar-riskju sesswali fost l-utenti ta ’xquq / kokaina fil-belt u utenti ta’ l-eroina. Alkoħol tad-Droga Jiddependi. 2005;77: 169-75. [PubMed]
  • Livak KJ, Schmittgen TD. Metodi. Vol. 25. San Diego, Kalifornja: 2001. Analiżi ta 'data ta' espressjoni tal-ġene relattiva bl-użu ta 'PCR kwantitattiv f'ħin reali u l-metodu 2 (−Delta Delta C (T)); pp. 402 – 8.
  • McClung CA, Nestler EJ. Ir-regolazzjoni tal-espressjoni tal-ġene u l-premju tal-kokaina minn CREB u deltaFosB. Nat Neurosci. 2003;6: 1208-15. [PubMed]
  • Mitchell JB, Gratton A. Tnaqqis parzjali tad-dopamine tal-kortiċi prefrontalali jwassal għal rilaxx mesolimbiku tad-dopamine ikkawżat minn espożizzjoni ripetuta għal stimoli li jsaħħu b'mod naturali. J Neurosci. 1992;12: 3609-18. [PubMed]
  • Moeller FG, et al. Integrità mnaqqsa ta 'l-integrità tal-materjal abjad ta' corpus callosum anterjuri hija relatata ma 'impulżività akbar u mnaqqsa d-diskriminazzjoni f'suġġetti dipendenti fuq il-kokaina: immaġini tat-tensor tad-diffużjoni. Neuropsychopharmacology. 2005;30: 610-7. [PubMed]
  • Nestler EJ. Mekkaniżmi traskrizzjoni ta ’vizzju: rwol ta’ deltaFosB. Philos Trans R Soc London, B Biol Sci. 2008;363: 3245-55. [L-artikolu ħieles mill-PMC] [PubMed]
  • Nye HE, Tama BT, Kelz MB, Iadarola M, Nestler EJ. Studji farmakoloġiċi tar-regolazzjoni ta ’l-induzzjoni ta’ antiġen kroniku relatat ma ’l-FOS mill-kokaina fl-istriatum u n-nukleu accumbens. J Pharmacol Exp Ther. 1995;275: 1671-80. [PubMed]
  • Parkinson JA, et al. Nucleus accumbens it-tnaqqis ta 'dopamine ifixkel kemm l-akkwist kif ukoll il-prestazzjoni ta' mġiba ta 'l-approċċ Pavlovian fl-aptit: implikazzjonijiet għall-funzjoni mesoaccumbens dopamine. Behav Brain Res. 2002;137: 149-63. [PubMed]
  • Paxinos G, Watson C. Il-moħħ tal-far fil-koordinati stereotassiċi. Sydney: Press Akkademiku; 1998.
  • Peakman MC, et al. Espressjoni li tinvolvi, speċifika għar-reġjun tal-moħħ ta 'mutant negattiv dominanti ta' c-Jun fil-ġrieden transġeniċi tnaqqas is-sensittività għall-kokaina. Moħħ Riż. 2003;970: 73-86. [PubMed]
  • Pierce RC, Kalivas PW. Mudell ta 'ċirkwiti ta' l-espressjoni ta 'sensitizzazzjoni ta' l-imġieba għal psikostimulanti simili għall-amfetamina. Brain Res Brain Res Rev. 1997;25: 192-216. [PubMed]
  • Robinson TE, Berridge KC. Il-bażi newrali tal-effetti tax-xenqa tad-droga: teorija ta 'inċentiv-sensibilizzazzjoni tad-dipendenza. Brain Res Brain Res Rev. 1993;18: 247-91. [PubMed]
  • Rogers RD, et al. Żbilanċi li jistgħu jinfirdu fil-konjizzjoni tat-teħid ta 'deċiżjonijiet ta' dawk li jabbużaw kroniċi ta 'l-amfetamina, dawk li jabbużaw l-opjasi, pazjenti bi ħsara fokali lill-kortiċi prefrontalali, u voluntiera normali mnaqqsa mit-triptofan: Evidenza għal mekkaniżmi monoaminerġiċi. Neuropsychopharmacology. 1999;20: 322-39. [PubMed]
  • Schilman EA, Uylings HB, Galis-de Graaf Y, Joel D, Groenewegen HJ. Il-kortiċi orbitali fil-firien topografikament tipproġetta lejn partijiet ċentrali tal-kumpless caudate-putamen. Neurosci Lett. 2008;432: 40-5. [PubMed]
  • Schoenbaum G, Roesch MR, Stalnaker TA. Kortiċi orbitofrontal, teħid ta 'deċiżjonijiet u vizzju tad-droga. Xejriet Neurosci. 2006;29: 116-24. [L-artikolu ħieles mill-PMC] [PubMed]
  • Self DW, et al. L-involviment ta ’proteina kinase dipendenti fuq cAMP fin-nukleu jakkumula fl-għoti ta’ awto-kokaina u r-rikaduta ta ’mġiba li tfittex it-kokaina. J Neurosci. 1998;18: 1848-59. [PubMed]
  • Stalnaker TA, Franz TM, Singh T, Schoenbaum G. Il-leżjonijiet ta 'l-amigdal basolaterali jabolixxu indebolimenti ta' treġġigħ lura orbitofrontal-dipendenti. NEURON. 2007;54: 51-8. [PubMed]
  • Steketee JD. Sistemi newrotrasmettituri tal-medjali prefrontal c006Frtex: rwol potenzjali fis-sensitizzazzjoni għall-psikostimulanti. Brain Res Brain Res Rev. 2003;41: 203-28. [PubMed]
  • Steketee JD, Walsh TJ. Injezzjonijiet ripetuti ta ’sulpiride ġol-kortiċi prefrontaljali medjali jinduċu s-sensitizzazzjoni għall-kokaina fil-firien. Psikofarmakoloġija (Berl) 2005;179: 753-60. [PubMed]
  • Ujike H, Takaki M, Kodama M, Kuroda S. Espressjoni tal-ġene relatata ma 'sinaptoġenesi, newritoġenesi, u MAP kinase f'sensibilizzazzjoni fl-imġiba għal psikostimulanti. Ann NY Acad Sci. 2002;965: 55-67. [PubMed]
  • Uslaner JM, Crombag HS, Ferguson SM, Robinson TE. L-attività ta ’psikomotorija kkaġunata mill-kokaina hija assoċjata ma’ l-abbiltà tagħha li tinduċi l-espressjoni ta ’c-fos mRNA fin-nukleu subthalamic: effetti tad-doża u trattament ripetut. Eur J Neurosci. 2003;17: 2180-6. [PubMed]
  • Uslaner JM, Robinson TE. Il-leżjonijiet tan-nukleu subthalamic iżidu l-azzjoni impulsiva u jnaqqsu l-għażla impulsiva - medjazzjoni permezz ta 'motivazzjoni ta' inċentiv imtejba? Eur J Neurosci. 2006;24: 2345-54. [PubMed]
  • van Zundert B, Yoshii A, Constantine-Paton M. Il-kompartimentalizzazzjoni u t-traffikar tar-riċetturi fir-synapses tal-glutamate: proposta għall-iżvilupp. Xejriet Neurosci. 2004;27: 428-37. [PubMed]
  • Verdejo-Garcia AJ, Perales JC, Perez-Garcia M. Impulsività konoxxittiva fil-kokaina u dawk li jabbużaw mill-polisustanza ta 'l-eroina. Addict Behav. 2007;32: 950-66. [PubMed]
  • Volkow ND, Fowler JS. Dipendenza mid-dipendenza, marda ta ’ġegħil u sewqan: involviment tal-kortiċi orbitofrontal. Cereb Kortiċi. 2000;10: 318-25. [PubMed]
  • Winstanley CA, et al. Impulsività akbar waqt l-irtirar mill-għoti ta 'awto-kokaina: rwol għal DeltaFosB fil-kortiċi orbitofrontal. Cereb Kortiċi. 2008 Jun 6; Pubblikazzjoni elettronika qabel l-istampar.
  • Winstanley CA, Baunez Ċ, Theobald DE, Robbins TW. Il-leżjonijiet għan-nukleu subthalamic inaqqsu l-għażla impulsiva iżda jxekklu l-awtopinnar fil-firien: l-importanza tal-ganglia bażali fil-kondizzjonament Pavlovjan u l-kontroll ta 'l-impuls. Eur J Neurosci. 2005a;21: 3107-16. [PubMed]
  • Winstanley CA, Theobald DE, Dalley JW, Robbins TW. Interazzjonijiet bejn serotonin u dopamine fil-kontroll ta 'għażla impulsiva fil-firien: Implikazzjonijiet terapewtiċi għal disturbi fil-kontroll ta' l-impuls. Neuropsychopharmacology. 2005b;30: 669-82. [PubMed]
  • Winstanley CA, et al. Induzzjoni ta 'DeltaFosB fil-kortiċi orbitofrontal timmedja t-tolleranza għal disfunzjoni konjittiva kkaġunata mill-kokaina. J Neurosci. 2007;27: 10497-507. [PubMed]
  • Wolf ME. Ir-rwol tal-aċidi amminiċi eċitatorji fis-sensitizzazzjoni tal-imġiba għall-istimulanti psikomoturi. Prog Neurobiol. 1998;54: 679-720. [PubMed]
  • Yao WD, et al. Identifikazzjoni ta 'PSD-95 bħala regolatur tal-plastiċità sinattika u fl-imġiba medjata mid-dopamine. NEURON. 2004;41: 625-38. [PubMed]
  • Zachariou V, et al. Rwol essenzjali għal DeltaFosB fin-nukleu jakkumula fl-azzjoni tal-morfina. Nat Neurosci. 2006;9: 205-11. [PubMed]