Synapse. 2008 May;62(5):358-69.
Perrotti LI, Weaver RR, Robison B, Renthal W, Maze I, Yazdani S, Elmore RG, Knapp DJ, Selley DE, Martin BR, Sim-Selley L, Bachtell RK, Self DW, Nestler EJ.
sors
Dipartiment tal-Psikjatrija, The University of Texas Southwestern Medical Center, Dallas, Texas 75390-9070, USA.
Astratt
Il-fattur ta 'traskrizzjoni DeltaFosB jakkumula u jippersisti fil-moħħ bi tweġiba għal stimulazzjoni kronika. Din l-akkumulazzjoni wara espożizzjoni kronika għal drogi ta 'abbuż intweriet qabel permezz ta' Western blot bl-aktar mod drammatiku f'reġjuni strijatali, inklużi striatum dorsali (caudate/putamen) u nucleus accumbens. Fl-istudju preżenti, użajna l-immunoistokimika biex niddefinixxu bi preċiżjoni anatomika akbar l-induzzjoni ta 'DeltaFosB fil-moħħ tal-annimali gerriema wara trattament kroniku tad-droga. Estendejna wkoll riċerka preċedenti li tinvolvi kokaina, morfina u nikotina għal żewġ drogi addizzjonali ta 'abbuż, etanol u Delta(9)-tetrahydrocannabinol (Delta(9)-THC, l-ingredjent attiv fil-marijuana). Aħna nuru hawnhekk li l-amministrazzjoni kronika, iżda mhux akuta, ta’ kull waħda minn erba’ drogi ta’ abbuż, kokaina, morfina, etanol u Delta(9)-THC, tinduċi b’mod robust DeltaFosB fin-nukleu accumbens, għalkemm mudelli differenti fis-sottoreġjuni tal-qalba vs. ta 'dan in-nukleu kienu evidenti għall-mediċini differenti. Il-mediċini kienu wkoll differenti fil-grad tagħhom ta 'induzzjoni DeltaFosB fl-istriatum dorsali. Barra minn hekk, l-erba 'drogi kollha indoxxew DeltaFosB fil-kortiċi prefrontali, bl-akbar effetti osservati bil-kokaina u l-etanol, u d-drogi kollha indottaw DeltaFosB sa ċertu punt fl-amigdala. Barra minn hekk, id-drogi kollha indoxxew DeltaFosB fl-ippokampus, u, bl-eċċezzjoni ta 'l-etanol, il-biċċa l-kbira ta' din l-induzzjoni dehret fid-dentat. Livelli aktar baxxi ta’ induzzjoni ta’ DeltaFosB dehru f’żoni oħra tal-moħħ b’reazzjoni għal trattament ta’ mediċina partikolari. Dawn is-sejbiet jipprovdu aktar evidenza li l-induzzjoni ta’ DeltaFosB fin-nukleu accumbens hija azzjoni komuni ta’ kważi d-drogi kollha ta’ abbuż u li, lil hinn min-nukleu accumbens, kull mediċina tinduċi lil DeltaFosB b’mod speċifiku għar-reġjun fil-moħħ..
INTRODUZZJONI
L-espożizzjoni akuta għall-kokaina tikkawża l-induzzjoni temporanja tal-fatturi ta’ traskrizzjoni c-Fos u FosB f’reġjuni strijatali (Graybiel et al., 1990; Hope et al., 1992; Young et al., 1991), filwaqt li espożizzjoni kronika għad-droga tirriżulta fl-akkumulazzjoni ta 'isoformi stabbilizzati ta' ΔFosB, varjant ta 'splice maqtugħa tal-ġene fosB (Hiroi et al., 1997; Hope et al., 1994; Moratalla et al., 1996; Nye et al., 1995). Ladarba indott, ΔFosB jippersisti f'dawn ir-reġjuni għal diversi ġimgħat minħabba l-istabbiltà mhux tas-soltu tal-proteina. Riċerka aktar reċenti wriet li l-istabbiltà ta’ ΔFosB hija medjata min-nuqqas ta’ oqsma degron misjuba fis-C-terminali ta’ FosB ta’ tul sħiħ u l-proteini l-oħra kollha tal-familja Fos (Carle et al., 2007) u mill-fosforilazzjoni ta’ ΔFosB fl-N tiegħu. -terminus (Ulery et al., 2006). B'kuntrast, l-amministrazzjoni kronika tad-droga ma tbiddilx it-twaħħil tal-fosB premRNA f'ΔfosB mRNA u lanqas l-istabbiltà tal-mRNA (Alibhai et al., 2007), li tindika aktar li l-akkumulazzjoni tal-proteina ΔFosB hija l-mekkaniżmu predominanti involut.
Evidenza dejjem tikber tindika li l-induzzjoni ta 'ΔFosB fir-reġjuni striatali, b'mod partikolari, l-istriatum ventrali jew in-nukleu accumbens, hija importanti fil-medjazzjoni ta' aspetti tal-vizzju. L-espressjoni żejda ta’ ΔFosB f’dawn ir-reġjuni ta’ ġrieden bitransġeniċi inducibbli, jew permezz ta’ trasferiment ta’ ġeni medjat minn virali, iżżid is-sensittività ta’ annimal għall-effetti ta’ attivazzjoni tal-lokomotriċi u ta’ sodisfazzjon tal-kokaina u tal-morfina, filwaqt li l-espressjoni ta’ antagonist negattiv dominanti ta’ ΔFosB (imsejjaħ Δc- Jun) għandu l-effetti opposti (Kelz et al., 1999; McClung u Nestler, 2003; Peakman et al., 2003; Zachariou et al., 2006). L-espressjoni żejda ta 'FosB intweriet ukoll li żżid il-motivazzjoni ta' inċentiv għall-kokaina (Colby et al., 2003). Barra minn hekk, ΔFosB huwa preferenzjali indott mill-kokaina f'annimali adolexxenti, li jista 'jikkontribwixxi għaż-żieda fil-vulnerabbiltà tagħhom għall-vizzju (Ehrlich et al., 2002).
Minkejja din l-evidenza, għad fadal mistoqsijiet importanti. Għalkemm l-amministrazzjoni kronika ta 'diversi drogi oħra ta' abbuż, inklużi amfetamina, metamfetamina, morfina, nikotina u fenċiklidina, ġew irrappurtati li jinduċu ΔFosB f'reġjuni strijatali (Atkins et al., 1999; Ehrlich et al., 2002; McDaid et al. 2006b; Muller u Unterwald, 2005; Nye et al., 1995; Nye and Nestler, 1996; Pich et al. 1997; Zachariou et al., 2006), ftit jew ebda informazzjoni hija disponibbli dwar l-azzjonijiet tal-etanol u Δ9-tetrahydrocannabinol (Δ9-THC, l-ingredjent attiv fil-marijuana). Żewġ studji preċedenti wrew li l-immunoreattività bħal FosB hija indotta fl-ippokampus u f'ċerti żoni oħra tal-moħħ waqt l-irtirar tal-etanol, iżda għadu inċert jekk din l-immunoreattività tirrappreżentax ΔFosB jew FosB full-length (Bachtell et al., 1999; Beckmann et al., 1997). ). Studju ta 'etanol u (Δ9-THC huma partikolarment importanti, minħabba li dawn huma tnejn mill-aktar drogi użati ta' abbuż fl-Istati Uniti llum (SAMHSA, 2005). Barra minn hekk, għalkemm drogi stimulanti jew opiate ta 'abbuż intwerew li jinduċu ΔFosB fil- ċerti reġjuni iżolati oħra tal-moħħ, li, minbarra n-nukleu accumbens u l-istriatum dorsali, jinkludu kortiċi prefrontali, amigdala, pallidum ventrali, żona tegmentali ventrali, u hippokampus (Liu et al., 2007; McDaid et al., 2006a,2006b; Nye et al., 1995; Perrotti et al., 2005), ma kienx hemm immappjar sistematiku ta 'induzzjoni ta' ΔFosB fil-moħħ b'reazzjoni għal espożizzjoni kronika għal droga.
L-għan tal-istudju preżenti kien li juża proċeduri immunoistokimiċi biex jimmappa l-induzzjoni ta 'ΔFosB fil-moħħ kollu wara amministrazzjoni kronika ta' erba 'drogi prototipi ta' abbuż: kokaina, morfina, etanol, u Δ9-THC.
MATERJALI U METODI
annimali
L-esperimenti kollha saru bl-użu ta 'firien Sprague Dawley maskili (Charles River, Kingston, 250-275 g). L-annimali kienu miżmuma tnejn għal kull gaġġa u abitwati mal-kundizzjonijiet tal-kamra tal-annimali għal ġimgħa qabel ma bdew l-esperimenti. Huma kellhom aċċess liberu għall-ikel u l-ilma. L-esperimenti saru skont protokolli riveduti mill-Kumitat Istituzzjonali għall-Kura u l-Użu tal-Annimali fiċ-Ċentru Mediku tal-Lbiċ tal-Università ta 'Texas f'Dallas.
Trattamenti tad-droga
Kokaina kronika
Il-firien (n = 6 għal kull grupp) irċevew injezzjonijiet darbtejn kuljum ta 'hydrochloride tal-kokaina (15 mg/kg ip; Istitut Nazzjonali dwar l-Abbuż tad-Droga, Bethesda, MD) maħlul f'0.9% salina għal 14-il jum. Firien ta 'kontroll (n = 6 għal kull grupp) irċevew injezzjonijiet ip ta' 0.9% salina taħt l-istess proċedura kronika. L-injezzjonijiet kollha ngħataw fil-gaġeġ tad-dar tal-annimali. Dan il-kors ta 'trattament intwera li jipproduċi adattamenti robusti ta' mġieba u bijokimiċi (ara Hope et al., 1994).
Amministrazzjoni tal-kokaina
Annimali (n = 6 għal kull grupp) ġew imħarrġa biex jagħfas lieva għal pellet ta' sukrożju ta' 45 mg. Wara dan it-taħriġ, l-annimali ġew mitmugħa ad libitum u impjantati kirurġikament taħt anestesija tal-pentobarbital b'kateter jugulari kroniku (tubi Silastic, Green Rubber, Woburn, MA) kif deskritt qabel (Sutton et al., 2000). Il-kateter għadda taħt il-ġilda biex joħroġ mid-dahar permezz ta 'kannula ta' 22 gauge (Plastics One, Roanoke, VA), inkorporat fis-siment kranjoplastiku, u mwaħħal b'malji kirurġiċi Marlex (Bard, Cranston, RI). L-awto-amministrazzjoni saret fi kmamar tat-test operanti (Med Associates, St. Alban, VT) li kienu kuntestwalment distinti mill-gaġġa tad-dar tal-annimal u li jinsabu f'kamra differenti. Kull kamra kienet magħluqa fi diviżorja li attenwa l-ħoss mgħammar b’assemblaġġ ta’ pompa tal-infużjoni li jikkonsisti minn pompa Razel Mudell A (Stamford, CT) u siringa tal-ħġieġ ta’ 10 ml imqabbda ma’ fluwidu li jdur (Instech, Plymouth Meeting, PA) permezz ta’ tubi tat-Teflon. . It-tubi Tygon qabbdu l-iswivel mal-assemblaġġ tal-kateter tal-annimal u kien magħluq b'molla tal-metall. Kull kamra operanti kien fiha żewġ lievi (4 × 2 cm2, li jinsabu 2 ċm 'il bogħod mill-art). Waqt taħriġ dwar l-għoti waħdu, lever-press wieħed ta' 20 g fuq il-lieva attiva wassal infużjoni iv ta' kokaina (0.5 mg/kg għal kull infużjoni ta' 0.1 ml) fuq intervall ta' infużjoni ta' 5-s. L-infużjoni kienet segwita minn perjodu ta 'time-out ta' 10 s, li matulu d-dawl tad-dar intefa u r-rispons ma pproduċiet l-ebda konsegwenzi programmati. L-illuminazzjoni tad-dawl tad-dar sinjalat it-tmiem tal-perjodu ta 'time-out. L-agħfas tal-lieva fuq il-lieva inattiva ma pproduċiet l-ebda konsegwenza. L-annimali amministraw il-kokaina lilhom infushom matul 14-il sessjoni ta' test ta' 4-h kuljum (6 ijiem/ġimgħa) matul iċ-ċiklu skur tagħhom; il-konsum medju ta' kuljum kien ~50 mg/kg. Grupp ta 'annimali bil-madmad ġew immaniġġjati b'mod identiku biss huma rċevew infużjonijiet tal-kokaina meta l-kontropartijiet tagħhom li jamministraw lilhom infushom irċevew id-droga. Grupp ta' annimali tal-kontroll tal-melħ tħallew jagħfas bil-lieva għall-infużjonijiet tal-melħ. Dan il-kors ta 'trattament intwera li jipproduċi adattamenti robusti ta' mġieba u bijokimiċi (ara Sutton et al., 2000).
Morfina kronika
Il-gerbub tal-morfina (kull wieħed fih 75 mg ta 'bażi ta' morfina; Istitut Nazzjonali dwar l-Abbuż tad-Droga) ġew impjantati sc darba kuljum għal 5 ijiem (n = 6). Il-firien ta 'kontroll għaddew minn kirurġija finta għal 5 ijiem konsekuttivi (n = 6). Dan il-kors ta' trattament intwera li jipproduċi adattamenti robusti ta' mġieba u bijokimiċi (ara Nye u Nestler, 1996).
Δ9-THC
Δ9-THC ġew maħlula f'soluzzjoni ta '1:1:18 ta' etanol, emulforu, u salina. Il-ġrieden ġew injettati taħt il-ġilda darbtejn kuljum b'Δ9-THC, jew vettura għal 15-il jum. Id-doża inizjali ta' Δ9-THC kienet 10 mg/kg u d-doża kienet irduppjata kull tlett ijiem sad-doża finali ta' 160 mg/kg. Aħna użajna ġrieden għal Δ9-THC, minħabba li dan il-kors ta 'trattament intwera li jipproduċi adattamenti robusti ta' mġieba u bijokimiċi f'din l-ispeċi (Sim-Selley u Martin, 2002).
Etanol
L-etanol (minn 95% stokk; Aaper, Shelbyville, KY) ġie amministrat permezz ta 'dieta likwida nutrizzjonalment kompluta. Din il-proċedura standard ta’ etanol tad-dieta tinvolvi amministrazzjoni ta’ 7% [piż/volum (wt/vol)] etanol f’dieta bbażata fuq lactalbumin/dextrose għal 17-il jum, li matulhom il-firien ġeneralment jikkunsmaw etanol bi 8–12 g/kg/jum u tikseb livelli ta’ etanol fid-demm sa 200 mg/dl (Criswell u Breese, 1993; Frye et al., 1981; Knapp et al., 1998). Id-dieta kienet nutrizzjonalment kompluta (b'konċentrazzjonijiet ta 'vitamini, minerali, u nutrijenti oħra derivati minn Dieti ta' Riċerka ICN u bbilanċjati b'kaloriji (b'destrożju) madwar firien ittrattati bl-etanol u firien ta 'kontroll. It-tqabbil tal-konsum inkiseb billi ngħata lill-firien ittrattati bid-dieta ta' kontroll a. volum ta’ dieta ekwivalenti għall-konsum medju tal-firien ittrattati bid-dieta ta’ l-etanol il-ġurnata ta’ qabel Iż-żewġ gruppi malajr żdiedu fil-piż matul il-perjodu ta’ espożizzjoni għall-etanol (mhux muri). et al., 1998).
Immunohistokimika
Tmintax sa 24 siegħa wara l-aħħar trattament tagħhom, l-annimali ġew anestetizzati profondament b'idrat tal-kloral (Sigma, St. Louis, MO) u mxerrda intrakardijakament b'200 ml ta' 10 mM phosphate-buffered saline (PBS) segwit minn 400 ml ta' 4% paraformaldehyde f' PBS. L-imħuħ tneħħew u nħażnu matul il-lejl f'4% paraformaldehyde f'4°C. L-għada filgħodu, l-imħuħ ġew trasferiti għal 20% glycerol f'soluzzjoni 0.1 M PBS għall-krijoprotezzjoni. Sezzjonijiet koronali (40 µm) inqatgħu fuq mikrotomu tal-iffriżar (Leica, Bannockburn, IL) u mbagħad ġew ipproċessati għall-immunoistokimika. L-immunoreattività ΔFosB u FosB ġew skoperti bl-użu ta 'żewġ antisera poliklonali tal-fenek differenti. Antiserum wieħed, imqajjem kontra l-FosB C-terminus li huwa assenti f'ΔFosB (aa 317-334) jirrikonoxxi FosB tul sħiħ, iżda mhux ΔFosB (Perrotti et al., 2004). L-antiserum l-ieħor, antikorp "pan-FosB", tqajjem kontra reġjun intern ta 'FosB u jirrikonoxxi kemm FosB kif ukoll ΔFosB (sc-48; Santa Cruz Biotechnology, Santa Cruz, CA).
Tbajja bħal FosB ġiet żvelata bl-użu tal-metodu tal-kumpless avidin-biotin peroxidase. Għal din il-proċedura, sezzjonijiet tal-moħħ ġew l-ewwel ittrattati b'0.3% H2O2 biex jeqirdu perossidasi endoġeni u mbagħad inkubati għal siegħa f'1% Triton X-0.3 u 100% serum normali tal-mogħoż biex jimminimizzaw it-tikkettar mhux speċifiku. Sezzjonijiet tat-tessut imbagħad ġew inkubati matul il-lejl f'temperatura tal-kamra f'3% serum normali tal-mogħoż, 1% Triton X-0.3 u antikorp pan-FosB (100:1). Is-sezzjonijiet ġew maħsula, imqiegħda għal 5000 sigħat f'dilwizzjoni 1.5:1 ta 'immunoglobulina tal-mogħoż-antifenek bijotinilat (DakoCytomation, Carpinteria, CA), maħsula, u mqiegħda għal 200 siegħa f'dilwizzjoni 1.5:1 ta' kumpless avidin-bijotina mill-kit Elite (Vector Laboratorji, Burlingame, CA). L-attività tal-perossidasi ġiet viżwalizzata b'reazzjoni ma' diaminobenzidine (Vector Laboratories). Slajds kodifikati ntużaw biex jingħaddu n-numru ta 'ċelluli FosB-immunoreattivi. Il-kodiċi ma kienx miksur sakemm l-analiżi ta 'esperiment individwali kienet kompluta.
Ladarba ġiet skoperta immunoreattività bħal FosB, twettqet tikkettjar fluworexxenti doppju bl-antikorp speċifiku għal FosB (C-terminus; 1:500) u antikorp pan-FosB (sc-48; 1:200) biex jiġi determinat jekk il-proteina indotta kinitx tabilħaqq ΔFosB. Intuża protokoll ippubblikat (Perrotti et al., 2005). Il-proteini ġew viżwalizzati bl-użu ta 'antikorpi sekondarji tikkettati bil-fluworofori CY2 u CY3 (Jackson ImmunoResearch Laboratories, West Grove, PA). Il-lokalizzazzjoni tal-espressjoni tal-proteini twettqet fuq mikroskopju konfokali (Axiovert 100; LSM 510 b'tul ta 'mewġ ta' emissjoni META ta '488, 543, u 633; Zeiss, Thornwood, NY). L-immaġini ppreżentati hawn inqabdu fuq din is-sistema u jirrappreżentaw sezzjoni ta’ 1 µm ħoxna minn pjan Z.
Analiżi statistika
Induzzjoni sinifikanti ta 'ċelluli ΔFosB + ġiet evalwata bl-użu ta' t-tests jew ANOVAs one-way segwiti minn test Newman-Keuls bħala analiżi post hoc. L-analiżi kollha ġew ikkoreġuti għal paraguni multipli. Id-dejta hija espressa bħala medja ± SEM. Is-sinifikat statistiku kien definit bħala P < 0.05.
RIŻULTATI
Induzzjoni ta' ΔFosB fil-moħħ
Biex tqabbel direttament ix-xejriet ta 'induzzjoni ta' ΔFosB fil-moħħ bi tweġiba għal tipi differenti ta 'drogi ta' abbuż, amministrajna erba 'drogi prototipi, kokaina, morfina, etanol, u Δ9-THC, u eżaminajna l-espressjoni ta' ΔFosB 18-24 siegħa wara l-aħħar espożizzjoni tad-droga. . Aħna użajna reġimi standard ta 'trattament tad-droga, li ġew murija fil-letteratura li jipproduċu sequelae ta' mġieba u bijokimiċi ta 'espożizzjoni kronika għall-mediċina (ara t-taqsima Materjali u Metodi). Il-livelli ta 'ΔFosB ġew ikkwantifikati mill-immunoistokimika, b'enfasi fuq ir-reġjuni tan-nofs tal-moħħ u ta' quddiem il-moħħ implikati fil-premju tad-droga u l-vizzju. Dan l-immappjar fin ta 'induzzjoni ta' ΔFosB sar b'antikorp pan-FosB, li jirrikonoxxi kemm ΔFosB kif ukoll FosB full-length. Madankollu, nafu li l-immunoreattività kollha osservata, għal kull waħda mill-mediċini, hija dovuta biss għal ΔFosB, peress li antikorp selettiv għal FosB ta 'tul sħiħ (ara t-taqsima Materjal u Metodi) ma skopra l-ebda ċellula pożittiva. Barra minn hekk, l-immunoreattività kollha misjuba mill-antikorp pan-FosB intilfet fil-ġrieden knockout fosB, li tikkonferma l-ispeċifiċità ta 'dan l-antikorp għal prodotti tal-ġeni fosB għall-kuntrarju ta' proteini oħra tal-familja Fos. Dawn il-kontrolli huma murija għall-kokaina fil-Figura 1, iżda ġew osservati għad-drogi l-oħra kollha wkoll (mhux murija). Dawn is-sejbiet mhumiex sorprendenti, għaliex fil-punt ta 'żmien ta' 18-24 siegħa użat f'dan l-istudju l-FosB ta 'tul sħiħ, indott mill-aħħar amministrazzjoni tad-droga, ikun mistenni li jiddegrada, u jħalli l-ΔFosB aktar stabbli bħala l-uniku ġene fosB. prodott li fadal (ara Chen et al., 1995; Hope et al., 1994).
Fig. 1
Immunoistokimika ta 'fluworexxenza b'tikkettjar doppju bl-użu ta' antikorp anti-FosB (pan-FosB, Santa-Cruz) jew anti-FosB (C-terminus) permezz tan-nukleu accumbens ta 'annimali ttrattati b'kokaina akuta jew kronika u far ta' kontroll. It-tbajja' tal-antikorpi pan-FosB (aktar ...)
Sommarju tas-sejbiet ġenerali ta 'dan l-istudju huwa pprovdut fit-Tabella I. Kull wieħed mill-erba' mediċini instab li jinduċi b'mod sinifikanti ΔFosB fil-moħħ, għalkemm b'xejriet ta 'induzzjoni parzjalment distinti dehru għal kull mediċina.
Tabella I
Induzzjoni ta 'ΔFosB fil-moħħ minn drogi ta' abbuż
Induzzjoni ta 'ΔFosB fir-reġjuni striatal
L-aktar induzzjoni drammatika ta 'ΔFosB dehret fin-nukleu accumbens u l-istriatum dorsali (caudate / putamen), fejn l-erba' mediċini kollha indoxxew il-proteina (Fig. 2-Fig. 4). Dan jidher kwantitattivament fil-Figura 5. L-induzzjoni ΔFosB dehret kemm fis-subreġjuni tal-qalba kif ukoll tal-qoxra tan-nukleu accumbens, b'induzzjoni marġinalment aktar tidher fil-qalba għall-biċċa l-kbira tad-drogi. Induzzjoni robusta ta 'ΔFosB kienet osservata wkoll fl-istriatum dorsali għall-biċċa l-kbira tal-mediċini. Eċċezzjoni kienet Δ9-THC, li ma wassalx b'mod sinifikanti ΔFosB fil-qoxra tan-nukleu accumbens jew striatum dorsali minkejja xejriet qawwija (ara Fig. 4; Tabella I). Interessanti, l-etanol ipproduċa l-akbar induzzjoni ta 'ΔFosB fil-qalba tan-nukleu accumbens meta mqabbel mat-trattamenti l-oħra.
Fig. 2
Induzzjoni ta 'ΔFosB fin-nukleu tal-far accumbens f'far ta' kontroll (A) jew wara trattament kroniku b'etanol (B), morfina (C), jew kokaina (D). Livelli ta 'immunoreattività bħal FosB ġew analizzati mill-immunoistokimika bl-użu ta' antikorp pan-FosB. (aktar ...)
Fig. 4
Induzzjoni ta 'ΔFosB fil-moħħ tal-ġurdien wara trattament kroniku b'Δ9-THC. Livelli ta 'immunoreattività bħal FosB ġew analizzati mill-immunoistokimika bl-użu ta' antikorp pan-FosB fil-kontroll (A, C, E) u annimali Δ9-THC kroniċi (B, D, F). Nota (aktar...)
Fig. 5
Kwantifikazzjoni ta 'induzzjoni ta' ΔFosB f'reġjuni strijatali wara trattamenti ta 'morfina kronika, Δ9-THC, etanol u kokaina. Il-bar graphs juru n-numru medju ta' ċelluli ΔFosB+ f'annimali ta' kontroll u f'annimali soġġetti għal morfina kronika, (aktar...)
Induzzjoni ta' ΔFosB permezz ta' espożizzjoni ta' droga volontarja versus sfurzata
Minħabba l-induzzjoni drammatika ta 'ΔFosB f'reġjuni striatali, konna interessati li niddeterminaw jekk il-kapaċità ta' mediċina li tinduċi l-proteina f'dawn ir-reġjuni varjatx bħala funzjoni ta 'esponiment volontarju kontra droga sfurzat. Biex nindirizzaw din il-mistoqsija, studjajna grupp ta 'firien li amministraw il-kokaina lilhom infushom għal ġranet 14 u qabblu l-induzzjoni ta' ΔFosB f'dawn l-annimali ma 'dawk li rċevew infużjonijiet bil-madmad ta' kokaina u dawk li rċevew salina biss. Kif muri fil-Figura 6, kokaina amministrata waħedha indotta b'mod robust ΔFosB fin-nukleu accumbens (kemm is-sotto-reġjuni tal-qalba kif ukoll tal-qoxra) u l-istriatum dorsali, bi gradi ekwivalenti ta 'induzzjoni li dehru għal droga awto-amministrata versus mediċina amministrata bil-madmad. L-estent ta' induzzjoni ta' ΔFosB li deher f'dawn iż-żewġ gruppi ta' annimali kien akbar minn dak li deher b'injezzjonijiet ip ta' kokaina (ara Fig. 5), preżumibbilment minħabba l-ammonti ferm akbar ta 'kokaina fl-esperiment ta' awto-amministrazzjoni (dożi ta 'kuljum: 50 mg/kg iv vs 30 mg/kg ip).
Fig. 6
Kwantifikazzjoni ta 'induzzjoni ta' ΔFosB f'reġjuni strijatali wara awto-amministrazzjoni kronika tal-kokaina. Il-bar graphs juru n-numru medju ta' ċelluli ΔFosB+ f'annimali ta' kontroll u f'annimali soġġetti għat-trattamenti tal-kokaina, fil-qalba u (aktar...)
Induzzjoni ta 'ΔFosB f'reġjuni oħra tal-moħħ
Lil hinn mill-kumpless strijatali, l-amministrazzjoni kronika ta 'drogi ta' abbuż indotta ΔFosB f'diversi żoni oħra tal-moħħ (ara Tabella I). Għandna nenfasizzaw li d-dejta ppreżentata fit-Tabella I hija semikwantitattiva, u ma tirrappreżentax kwantifikazzjoni preċiża ta 'induzzjoni ta' ΔFosB, kif imwettaq għal reġjuni strijatali (Fig. 5 u Fig. 6). Madankollu, aħna kunfidenti ta 'induzzjoni ta' ΔFosB f'dawn ir-reġjuni mhux strijatali: ΔFosB huwa virtwalment ma jinstabx f'dawn ir-reġjuni taħt kundizzjonijiet bażali, b'tali mod li l-iskoperta konsistenti ta 'ΔFosB wara espożizzjoni kronika għal droga hija statistikament sinifikanti (P <0.05 minn χ2).
Induzzjoni robusta mid-drogi kollha dehret fil-kortiċi prefrontali, bil-morfina u l-etanol jidhru li jipproduċu l-aktar effetti b'saħħithom fl-aktar saffi (Fig. 4 u Fig. 7). L-erba 'mediċini kollha kkawżaw ukoll livelli baxxi ta' induzzjoni ΔFosB fin-nukleu tas-sodda tal-stria terminalis (BNST), in-nukleu interstizjali tar-riġlejn ta 'wara tal-kommissura ta' quddiem (IPAC), u matul il-kumpless tal-amigdala (Fig. 8). Ġew osservati wkoll effetti addizzjonali, speċifiċi għal mediċini partikolari. Kokaina u etanol, iżda mhux morfina jew Δ9-THC, dehru li jinduċu livelli baxxi ta 'ΔFosB fis-septum laterali, mingħajr induzzjoni li tidher fis-septum medjali. Il-mediċini kollha indoxxew ΔFosB fl-ippokampus u, bl-eċċezzjoni ta 'l-etanol, il-biċċa l-kbira ta' din l-induzzjoni dehret fil-gyrus dentate (Tabella I u Fig. 9). B'kuntrast, l-etanol indotta ftit li xejn ΔFosB f'gyrus dentat u minflok indotta livelli għoljin tal-proteina fis-subfields CA3-CA1. Il-kokaina, il-morfina u l-etanol, iżda mhux Δ9-THC, ikkawżaw livelli baxxi ta’ induzzjoni ta’ ΔFosB fil-griż periaqueductal, filwaqt li l-kokaina biss indotta ΔFosB fiż-żona tegmentali ventrali, mingħajr induzzjoni li tidher fis-substantia nigra (ara Tabella I ).
Fig. 7
Induzzjoni ta 'ΔFosB fil-kortiċi prefrontali f'far ta' kontroll (A) jew wara trattament kroniku b'etanol (B), morfina (C), jew kokaina (D). Livelli ta 'immunoreattività bħal FosB ġew analizzati mill-immunoistokimika bl-użu ta' antikorp pan-FosB. Tikkettjar (aktar...)
Fig. 8
Induzzjoni ta 'ΔFosB fin-nuklei bażali laterali u ċentrali medjali tal-amigdala ta' far ta 'kontroll (A) jew fi firien li jingħataw trattamenti kroniċi ta' etanol (B), morfina (C), jew kokaina (D). Il-livelli ta' immunoreattività bħal FosB ġew analizzati mill-immunoistokimika (aktar ...)
Fig. 9
Induzzjoni ta 'ΔFosB fl-ippokampus ta' far ta 'kontroll (A) jew fi firien li jingħataw trattamenti kroniċi ta' etanol (B), morfina (C), jew kokaina (D). Livelli ta 'immunoreattività bħal FosB ġew analizzati mill-immunoistokimika bl-użu ta' antikorp pan-FosB. Tikkettjar (aktar...)
DISKUSSJONI
Bosta studji wrew li l-amministrazzjoni kronika ta’ diversi tipi ta’ drogi ta’ abbuż, inklużi kokaina, amfetamina, metamfetamina, morfina, nikotina u fenċiklidina, tinduċi l-fattur ta’ traskrizzjoni, ΔFosB, fin-nukleu accumbens u fl-istriatum dorsali. (ara t-taqsima Introduzzjoni għar-referenzi; riveduta f'Mclung et al., 2004; Nestler et al., 2001). Induzzjoni ta 'ΔFosB fir-reġjuni striatali ġiet osservata wkoll wara konsum kroniku ta' premjijiet naturali, bħall-imġieba tar-roti. (Werme et al., 2002). Barra minn hekk, kien hemm diversi rapporti ta 'livelli aktar baxxi ta' induzzjoni ΔFosB f'ċerti reġjuni oħra tal-moħħ, inklużi kortiċi prefrontali, amigdala, pallidum ventrali, żona tegmentali ventrali, u hippokampus (Liu et al., 2007; McDaid et al., 2006a, 2006b; Nye et al., 1996; Perrotti et al., 2005), bi tweġiba għal xi wħud minn dawn id-drogi ta 'abbuż, madankollu, qatt ma kien hemm immappjar sistematiku tal-induzzjoni tad-droga ta' ΔFosB fil-moħħ. Barra minn hekk, minkejja l-investigazzjoni tal-biċċa l-kbira tad-drogi ta 'abbuż, tnejn mis-sustanzi l-aktar abbużati, l-etanol u Δ9-THC, sal-lum għadhom ma ġewx eżaminati għall-kapaċità tagħhom li jinduċu ΔFosB. L-għan ta 'l-istudju preżenti kien li jwettaq mappa inizjali ta' ΔFosB fil-moħħ bi tweġiba għall-amministrazzjoni kronika ta 'erba' drogi prototipi ta 'abbuż: kokaina, morfina, etanol, u Δ9-THC.
Is-sejbiet ewlenin tal-istudju tagħna huma li l-etanol u Δ9-THC, bħall-mediċini l-oħra kollha ta 'abbuż, jinduċu livelli għoljin ta' ΔFosB b'mod wiesa 'fi ħdan il-kumpless striatal. Dawn ir-riżultati jistabbilixxu aktar l-induzzjoni ta’ ΔFosB f’dawn ir-reġjuni bħala adattament komuni u kroniku għal kważi d-drogi kollha ta’ abbuż. (McClung et al., 2004). Il-mudell ta 'induzzjoni fi ħdan il-kumpless strijatali kien kemmxejn differenti għall-mediċini varji. Kollha ΔFosB indott b'mod robust fil-qalba tan-nukleu accumbens, filwaqt li d-drogi kollha, ħlief għal Δ9-THC, indottaw b'mod sinifikanti ΔFosB fin-nukleu accumbens qoxra u striatum dorsali wkoll, u kien hemm xejriet qawwija biex Δ9-THC jipproduċi effetti simili f' dawn l-aħħar reġjuni. Il-qalba u l-qoxra tan-nukleu accumbens huma reġjuni importanti tal-premju tal-moħħ, li ntwerew li huma medjaturi kritiċi tal-azzjonijiet ta 'sodisfazzjon tad-drogi ta' abbuż. Bl-istess mod, l-istriatum dorsali kien relatat man-natura kompulsiva jew li tixbah il-vizzju tal-konsum tad-droga (Vanderschuren et al., 2005). Tabilħaqq, intwera li l-induzzjoni ta’ ΔFosB f’dawn ir-reġjuni żżid ir-risponsi ta’ sodisfazzjon għall-kokaina u għall-morfina, u li żżid ir-risponsi għal premjijiet naturali bħall-imġieba tar-roti u t-teħid tal-ikel, ukoll (Colby et al., 2003; Kelz et al., 1999; Olausson et al., 2006; Peakman et al., 2003; Werme et al., 2003; Zachariou et al., 2006). Hemm bżonn ta 'aktar ħidma biex tiddetermina jekk l-induzzjoni ta' ΔFosB f'dawn ir-reġjuni timmedjax adattamenti funzjonali simili fis-sensittività ta 'individwu għall-effetti ta' sodisfazzjon ta 'drogi oħra ta' abbuż.
L-induzzjoni ta' ΔFosB fir-reġjuni strijatali mhijiex funzjoni tat-teħid volontarju tal-mediċina. Għalhekk, aħna wrejna li l-awto-amministrazzjoni tal-kokaina indotta l-istess grad ta 'ΔFosB fin-nukleu accumbens u l-istriatum dorsali kif jidher f'annimali li rċevew injezzjonijiet ekwivalenti, bil-madmad tad-droga. Dawn ir-riżultati juru li l-induzzjoni ta' ΔFosB fl-istriatum tirrappreżenta azzjoni farmakoloġika ta' drogi ta' abbuż, indipendenti mill-kontroll ta' annimal fuq l-espożizzjoni tad-droga. B'kuntrast impressjonanti, aħna wrejna reċentement li l-awto-amministrazzjoni tal-kokaina tinduċi livelli bosta drabi ogħla ta 'ΔFosB fil-kortiċi orbitofrontali meta mqabbla mal-amministrazzjoni tal-kokaina bil-madmad (Winstanley et al., 2007). Dan l-effett kien speċifiku għall-kortiċi orbitofrontali, minħabba li livelli ekwivalenti ta 'induzzjoni ΔFosB dehru fil-kortiċi prefrontali taħt dawn iż-żewġ kundizzjonijiet ta' trattament. Għalhekk, għalkemm l-induzzjoni ta 'ΔFosB mhijiex relatata mal-kontroll volontarju fuq it-teħid tad-droga f'reġjuni strijatali, jidher li huwa influwenzat minn tali fatturi motivazzjonali f'ċerti ċentri kortikali ogħla.
Aħna nippreżentaw ukoll dejta semikwantitattiva li l-erba 'drogi kollha ta' abbuż jinduċu ΔFosB f'diversi reġjuni tal-moħħ barra mill-kumpless strijatali, għalkemm b'mod ġenerali sa ċertu punt. Dawn iż-żoni l-oħra tal-moħħ kienu jinkludu l-kortiċi prefrontali, l-amigdala, l-IPAC, il-BNST u l-ippokampus. L-induzzjoni tad-droga ta 'ΔFosB fil-kortiċi prefrontali u l-ippokampus tista' tkun relatata ma 'xi wħud mill-effetti tad-drogi ta' abbuż fuq il-prestazzjoni konjittiva, għalkemm dan għad irid jiġi investigat direttament. L-amigdala, l-IPAC, u l-BNST kollha ġew implikati fir-regolazzjoni tar-risponsi ta 'individwu għal stimuli avversivi. Dan iqajjem il-possibbiltà li l-induzzjoni ta 'ΔFosB f'dawn ir-reġjuni wara amministrazzjoni kronika ta' droga ta 'abbuż timmedja r-regolamentazzjoni tad-droga tal-imġieba emozzjonali ħafna lil hinn mill-premju. Ikun interessanti li jiġu eżaminati dawn il-possibilitajiet f'investigazzjonijiet futuri.
L-erba 'drogi ta' abbuż studjati hawn ipproduċew ukoll xi effetti speċifiċi għad-droga. Il-kokaina indotta b'mod uniku ΔFosB fiż-żona tegmentali ventrali, kif irrappurtat qabel (Perrotti et al., 2005). Bl-istess mod, il-kokaina u l-etanol indoxxew b'mod uniku livelli baxxi ta 'ΔFosB fis-septum laterali. Δ9-THC kien uniku għal effetti inqas drammatiċi fuq l-induzzjoni ΔFosB, meta mqabbel ma 'drogi oħra ta' abbuż, fil-qoxra tan-nukleu accumbens u l-istriatum dorsali, kif issemma qabel. Δ9-THC kien uniku wkoll f'dik l-espożizzjoni kronika għal din il-mediċina, għall-kuntrarju tal-oħrajn kollha, ma kkaġunax livelli baxxi ta 'ΔFosB fil-griż periaqueductal. Minħabba r-rwol tal-hippocampus u s-septum fil-funzjoni konjittiva, u r-rwol ta 'dawn ir-reġjuni kif ukoll il-griż periaqueductal fir-regolamentazzjoni tar-risponsi ta' annimal għal sitwazzjonijiet stressanti, l-induzzjoni speċifika għar-reġjun u d-droga ta 'ΔFosB f'dawn ir-reġjuni tista' timmedja aspetti importanti ta ' azzjoni tad-droga fuq il-moħħ.
Fil-qosor, l-induzzjoni ta 'ΔFosB fir-reġjuni ta' premju tal-moħħ striatal intweriet b'mod wiesa 'bħala adattament kroniku kondiviż għal drogi ta' abbuż. Estendejna dan il-kunċett billi wrejna hawnhekk li żewġ drogi addizzjonali u abbużati ħafna, l-etanol u Δ9-THC, jinduċu wkoll ΔFosB f’dawn ir-reġjuni tal-moħħ. Aħna nidentifikaw ukoll bosta oqsma oħra tal-moħħ, implikati fil-funzjoni konjittiva u r-risponsi għall-istress, li juru gradi varji ta 'induzzjoni ta' ΔFosB b'reazzjoni għal espożizzjoni kronika għal droga. Xi wħud minn dawn ir-reazzjonijiet, bħall-induzzjoni ta 'ΔFosB fir-reġjuni striatali, huma komuni fid-drogi kollha ta' abbuż studjati hawn, filwaqt li r-risponsi f'żoni oħra tal-moħħ huma aktar speċifiċi għad-droga. Dawn is-sejbiet issa se jidderieġu investigazzjonijiet futuri biex jikkaratterizzaw ir-rwol tal-induzzjoni ta 'ΔFosB f'dawn l-oqsma l-oħra tal-moħħ. Jgħinu wkoll biex jiddefinixxu l-utilità potenzjali ta 'antagonisti ta' ΔFosB bħala trattament komuni għas-sindromi tal-vizzju tad-droga.
Fig. 3
Induzzjoni ta' ΔFosB fil-far caudate putamen f'far ta' kontroll (A) jew wara trattament kroniku b'etanol (B), morfina (C), jew kokaina (D). Livelli ta 'immunoreattività bħal FosB ġew analizzati mill-immunoistokimika bl-użu ta' antikorp pan-FosB. (aktar ...)
Ringrazzjamenti
Sponsor tal-għotja tal-kuntratt: Istitut Nazzjonali dwar l-Abbuż tad-Droga.
REFERENZI
1. Alibhai IN, Green TA, Nestler EJ. Regolament tal-espressjoni tal-mRNA fosB u ΔfosB: Studji in vivo u in vitro. Brain Res. 2007;11:4322–4333.
2. Atkins JB, Atkins J, Carlezon WA, Chlan J, Nye HE, Nestler EJ. Induzzjoni speċifika għar-reġjun ta 'ΔFosB permezz ta' amministrazzjoni ripetuta ta 'mediċini antipsikotiċi tipiċi kontra atipiċi. Sinapsi. 1999;33:118–128.[PubMed]
3. Bachtell RK, Wang YM, Freeman P, Risinger FO, Ryabinin AE. Ix-xorb ta 'l-alkoħol jipproduċi bidliet selettivi fir-reġjun tal-moħħ fl-espressjoni ta' fatturi ta 'traskrizzjoni inducibbli. Brain Res. 1999;847:157–165.[PubMed]
4. Beckmann AM, Matsumoto I, Wilce PA. L-attivitajiet tal-irbit tad-DNA AP-1 u Egr jiżdiedu fil-moħħ tal-firien waqt l-irtirar tal-etanol. J Neurochem. 1997;69:306–314.[PubMed]
5. Carle TL, Alibhai IN, Wilkinson MB, Kumar A, Nestler EJ. Mekkaniżmi dipendenti u indipendenti tal-proteasome għad-destabilizzazzjoni ta 'FosB: Identifikazzjoni ta' oqsma ta 'degron FosB u implikazzjonijiet għall-istabbiltà ta' ΔFosB. Eur J Neurosci. 2007;25:3009–3019.[PubMed]
6. Chen JS, Nye HE, Kelz MB, Hiroi N, Nakabeppu Y, Hope BT, Nestler EJ. Regolament ta 'proteini ΔFosB u FosB simili permezz ta' attakki elettrokonvulsivi (ECS) u trattamenti tal-kokaina. Mol Pharmacol. 1995;48:880–889.[PubMed]
7. Colby CR, Whisler K, Steffen C, Nestler EJ, Self DW. ΔFosB isaħħaħ l-inċentiv għall-kokaina. J Neurosci. 2003;23:2488–2493.[PubMed]
8. Criswell HE, Breese GR. Effetti simili ta 'etanol u flumazenil fuq l-akkwist ta' rispons ta 'evitar ta' shuttle-box waqt l-irtirar mit-trattament kroniku ta 'l-etanol. Br J Pharmacol. 1993;110:753–760. [Artiklu bla PMC][PubMed]
9. Ehrlich ME, Sommer J, Canas E, Unterwald EM. Ġrieden periadolexxenti juru upregulation mtejba ta 'ΔFosB b'reazzjoni għall-kokaina u l-amfetamina. J Neurosci. 2002;22:9155–9159.[PubMed]
10. Frye GD, Chapin RE, Vogel RA, Mailman RB, Kilts CD, Mueller RA, Breese GR. Effetti ta 'trattament akut u kroniku ta' 1,3-butanediol fuq il-funzjoni tas-sistema nervuża ċentrali: paragun ma 'etanol. J Pharmacol Exp Ther. 1981;216:306–314.[PubMed]
11. Graybiel AM, Moratalla R, Robertson HA. L-amfetamina u l-kokaina jinduċu attivazzjoni speċifika għad-droga tal-ġene c-fos f'kompartimenti strio-some-matrix u subdiviżjonijiet limbic tal-istriatum. Proc Natl Acad Sci USA. 1990;87:6912–6916. [Artiklu bla PMC][PubMed]
12. Hiroi N, Brown J, Haile C, Ye H, Greenberg ME, Nestler EJ. Ġrieden mutanti FosB: Telf ta 'induzzjoni kronika tal-kokaina ta' proteini relatati ma 'Fos u sensittività akbar għall-effetti psikomotori u ta' sodisfazzjon tal-kokaina. Proc Natl Acad Sci USA. 1997;94:10397–10402. [Artiklu bla PMC][PubMed]
13. Hope BT, Kosofsky B, Hyman SE, Nestler EJ. Regolament tal-espressjoni tal-ġeni bikrija immedjata u t-twaħħil tal-AP-1 fin-nukleu accumbens tal-firien minn kokaina kronika. Proc Natl Acad Sci US A. 1992;89:5764–5768. [Artiklu bla PMC][PubMed]
14. Hope BT, Nye HE, Kelz MB, Self DW, Iadarola MJ, Nakabeppu Y, Duman RS, Nestler EJ. Induzzjoni ta 'kumpless AP-1 fit-tul magħmul minn proteini mibdula bħal Fos fil-moħħ minn kokaina kronika u trattamenti kroniċi oħra. Newron. 1994;13:1235–1244.[PubMed]
15. Kelz MB, Chen JS, Carlezon WA, Whisler K, Gilden L, Beckmann AM, Steffen C, Zhang YJ, Marotti L, Self DW, Tkatch R, Baranauskas G, Surmeier DJ, Neve RL, Duman RS, Picciotto MR, Nestler EJ. L-espressjoni tal-fattur ta 'traskrizzjoni ΔFosB fil-moħħ tikkontrolla s-sensittività għall-kokaina. Natura. 1999;401:272–276.[PubMed]
16. Knapp DJ, Duncan GE, Crews FT, Breese GR. Induzzjoni ta 'proteini bħal Fos u vokalizzazzjonijiet ultrasoniċi waqt l-irtirar ta' l-etanol: aktar evidenza għal ansjetà indotta mill-irtirar. Alkoħol Clin Exp Res. 1998;22:481–493.[PubMed]
17. Liu HF, Zhou WH, Zhu HQ, Lai MJ, Chen WS. Mikroinjezzjoni ta ' oligonucleotide antisens tar-riċettur muscarinic M(5) f'VTA jinibixxi l-espressjoni ta' FosB fin-NAc u l-hippocampus ta 'firien sensitizzati eroina. Neurosci Bull. 2007;23:1–8.[PubMed]
18. McClung CA, Nestler EJ. Ir-regolamentazzjoni tal-espressjoni tal-ġeni u l-premju tal-kokaina minn CREB u ΔFosB. Nat Neurosci. 2003;6:1208–1215.[PubMed]
19. McClung CA, Ulery PG, Perrotti LI, Zachariou V, Berton O, Nestler EJ. ΔFosB: Swiċċ molekulari għal adattament fit-tul fil-moħħ. Mol Brain Res. 2004;132:146–154.[PubMed]
20. McDaid J, Dallimore JE, Mackie AR, Napier TC. Bidliet fl-accumbal u pCREB pallidali u ΔFosB fil-firien sensitizzati bil-morfina: Korrelazzjonijiet ma 'miżuri elettrofiżjoloġiċi evokati mir-riċetturi fil-pallidum ventrali. Newropsikofarmakoloġija. 2006a;31:1212–1226. [Artiklu bla PMC][PubMed]
21. McDaid J, Graham MP, Napier TC. Is-sensitizzazzjoni indotta mill-metamfetamina tbiddel b'mod differenzjali pCREB u Δ-FosB matul iċ-ċirkwit limbic tal-moħħ tal-mammiferi. Mol Pharmacol. 2006b;70:2064–2074.[PubMed]
22. Moratalla R, Elibol R, Vallejo M, Graybiel AM. Bidliet fil-livell tan-netwerk fl-espressjoni ta 'proteini Fos-Jun inducibbli fl-istriatum waqt it-trattament u l-irtirar kroniku tal-kokaina. Newron. 1996;17:147–156.[PubMed]
23. Muller DL, Unterwald EM. Ir-riċetturi tad-dopamine D1 jimmodulaw l-induzzjoni ta 'ΔFosB fi striatum tal-firien wara amministrazzjoni intermittenti ta' morfina. J Pharmacol Exp Ther. 2005;314:148–154.[PubMed]
24. Nestler EJ, Barrot M, Self DW. ΔFosB: Swiċċ molekulari sostnut għall-vizzju. Proc Natl Acad Sci USA. 2001;98:11042–11046. [Artiklu bla PMC][PubMed]
25. Nye HE, Nestler EJ. Induzzjoni ta' antiġeni kroniċi relatati ma' Fos fil-moħħ tal-firien permezz ta' amministrazzjoni kronika ta' morfina. Mol Pharmacol. 1996;49:636–645.[PubMed]
26. Nye HE, Hope BT, Kelz MB, Iadarola M, Nestler EJ. Studji farmakoloġiċi tar-regolamentazzjoni mill-kokaina ta 'induzzjoni kronika ta' Fra (antiġen relatat mal-Fos) fl-istriatum u n-nukleu accumbens. J Pharmacol Exp Ther. 1995;275:1671–1680.[PubMed]
27. Olausson P, Jentsch JD, Tronson N, Neve R, Nestler EJ, Taylor FR. ΔFosB fin-nukleu accumbens jirregola l-imġieba u l-motivazzjoni strumentali msaħħa bl-ikel. J Neurosci. 2006;26:9196–9204.[PubMed]
28. Peakman MC, Colby C, Perrotti LI, Tekumalla P, Carle T, Ulery P, Chao J, Duman C, Steffen C, Monteggia L, Allen MR, Stock JL, Duman RS, McNeish JD, Barrot M, Self DW, Nestler EJ, Schaeffer E. Induċibbli, espressjoni speċifika għar-reġjun tal-moħħ ta 'mutant negattiv dominanti ta' c-Jun fil-ġrieden transġeniċi tnaqqas is-sensittività għall-kokaina. Brain Res. 2003;970:73–86.[PubMed]
29. Perrotti LI, Hadeishi Y, Barrot M, Duman RS, Nestler EJ. Induzzjoni ta 'ΔFosB fi strutturi tal-moħħ relatati mal-premju wara stress kroniku. J Neurosci. 2004;24:10594–10602.[PubMed]
30. Perrotti LI, Bolanos CA, Choi KH, Russo SJ, Edwards S, Ulery PG, Wallace D, Self DW, Nestler EJ, Barrot M. ΔFosB jakkumula f'popolazzjoni ta 'ċelluli GABAerġiċi fid-denb ta' wara taż-żona tegmentali ventrali wara psikostimulant trattament. Eur J Neurosci. 2005;21:2817–2824.[PubMed]
31. Pich EM, Pagliusi SR, Tessari M, Talabot-Ayer D, Hooft van Huijsduijnen R, Chiamulera C. Sostrati newrali komuni għall-proprjetajiet dipendenti tan-nikotina u l-kokaina. Xjenza. 1997;275:83–86.[PubMed]
32. SAMHSA. O. o. A. Studji, National Clearinghouse for Alcohol and Drug Information. Rockville, MD: Serje NSDUH H-28; 2005. Riżultati mill-Istħarriġ Nazzjonali tal-2004 dwar l-Użu u s-Saħħa tad-Droga: Sejbiet Nazzjonali.
33. Sim-Selley LJ, Martin BR. Effett ta' amministrazzjoni kronika ta' R-(+)-[2,3-dihydro-5-methyl-3-[(morfolinyl)methyl]pyrrolo[1,2, 3-de]-1,4-b enzoxazinyl]-( 1-naphthalenyl) methanone mesylate (WIN55,212-2) jew delta(9)-tetrahydrocannabinol fuq l-adattament tar-riċettur tal-kannabinojdi fil-ġrieden. J Pharmacol Exp Ther. 2002;303:36–44. [Artiklu bla PMC][PubMed]
34. Sutton MA, Karanian DA, Self DW. Fatturi li jiddeterminaw propensità għal imġieba li tfittex il-kokaina waqt l-astinenza fil-firien. Newropsikofarmakoloġija. 2000;22:626–641.[PubMed]
35. Ulery PG, Rudenko G, Nestler EJ. Ir-regolazzjoni ta' l-istabbiltà ta' ΔFosB permezz ta' fosforilazzjoni. J Neurosci. 2006;26:5131–5142.[PubMed]
36. Vanderschuren LJ, Di Ciano P, Everitt BJ. Involviment ta 'l-istriatum dorsali fit-tfittxija ta' kokaina kkontrollata mill-cue. J Neurosci. 2005;25:8665–8670.[PubMed]
37. Werme M, Messer C, Olson L, Gilden L, Thorén P, Nestler EJ, Brené S. ΔFosB jirregola t-tħaddim tar-roti. J Neurosci. 2002;22:8133–8138.[PubMed]
38. Winstanley CA, LaPlant Q, Theobald DEH, Green TA, Bachtell RK, Perrotti LI, DiLeone FJ, Russo SJ, Garth WJ, Self DW, Nestler EJ. L-induzzjoni ta 'FosB fil-kortiċi orbitofrontali timmedja t-tolleranza għal disfunzjoni konjittiva indotta mill-kokaina. J Neurosci. 2007;27:10497–10507.[PubMed]
39. Young ST, Porrino LJ, Iadarola MJ. Il-kokaina tinduċi proteini c-fos-immunoreattivi strijatali permezz ta 'riċetturi D1 dopaminerġiċi. Proc Natl Acad Sci USA. 1991;88:1291–1295. [Artiklu bla PMC][PubMed]
40. Zachariou V, Bolanos CA, Selley DE, Theobald D, Cassidy MP, Kelz MB, Shaw-Lutchman T, Berton O, Sim-Selley LJ, DiLeone RJ, Kumar A, Nestler EJ. ΔFosB: Rwol essenzjali għal ΔFosB fin-nukleu accumbens fl-azzjoni tal-morfina. Nat Neurosci. 2006;9:205–211.[PubMed]
;