sors
L-Istitut Nathan Kline, Orangeburg, New York, 10962, USA. [protett bl-email]
Astratt
It-tfal u l-adolexxenti huma dejjem aktar esposti għal psikostimulanti, jew b'mod illeċitu jew għat-trattament ta 'kundizzjonijiet newropsikjatriċi komuni, bħal disturb ta' defiċit ta 'attenzjoni bi jew mingħajr iperattività. Minkejja l-użu mifrux ta 'stimulanti ta' psikomoturi fi gruppi ta 'età iżgħar, ftit huwa magħruf fir-rigward tar-risponsi newrotaptattivi kroniċi molekulari għal dawn l-aġenti fil-moħħ immatur. Hawn aħna nuru li, wara amministrazzjoni kronika tal-psikostimulanti kokaina u, amfetamina, il-fattur tat-traskrizzjoni DeltaFosB huwa regolat fil-nukleu accumbens ta ' periadolexxenti ġrieden imma mhux wara li jinfatmu jew adulti ġrieden. Induzzjoni ta ' DeltaFosB iseħħ ukoll esklussivament fil - putamen caudate ta ' periadolexxenti ġrieden wara amfetamina amministrazzjoni. Dawn ir-riżultati juru l-plastiċità unika fil-moħħ adolexxenti ta ’molekula kritika li tirregola l-azzjoni psikostimulanti u jissuġġerixxu li dawn il-bidliet newro-adattivi jistgħu jkunu involuti fil-medjazzjoni ta’ msaħħa tendenzi dipendenti fl-adolexxenti meta mqabbel ma ’l-adult.
introduzzjoni
Il-psikostimulanti jintużaw fil-kura ta 'disturbi komuni fit-tfulija, bħal disturb ta' l-iperattività b'defiċit ta 'attenzjoni. Barra minn hekk, l-abbuż ta 'stimulanti, inklużi l-amfetamina u l-kokaina, huwa komuni fost l-adolexxenti, età li fiha hemm evidenza għal tendenzi dipendenti fuq l-adulti (Estroff et al., 1989; Myers u Anderson, 1991). Minkejja dejta li tindika effetti ta 'mġiba regolati mill-iżvilupp, ftit li xejn huwa magħruf rigward ir-risponsi newromaptattivi molekulari fil-moħħ immatur li jseħħu matul il-ħin ta' l-amministrazzjoni ta 'dawn l-aġenti. Il-kokaina u l-amfetamina jistgħu jaffettwaw bidliet fl-imġiba li jdumu parzjalment permezz ta 'stimulazzjoni ta' dopamine D.1riċetturi u żidiet fil-livelli ta ’fatturi ta’ traskrizzjoni, inkluż ΔFosB, fl-istriatum dorsali (jiġifieri, caudate putamen) u l-istriatum ventrali (jiġifieri, nucleus accumbens) (Chen et al., 1997). Żidiet fil-livelli ta 'osFosB, forsi permezz ta' l-istabbilizzazzjoni tal-prodotti tal-proteini, huma sostnuti għal diversi ġimgħat wara espożizzjoni kronika għall-kokaina jew l-amfetamina u huma rregolati għall-inqas parzjalment mill-passaġġ tat-trasduzzjoni tas-sinjal dopamine (Chen et al., 1997; Nestler et al., 2001).
Is-sistema dopaminerġika ċentrali ta ’annimali żgħar hija flussi ħafna bħala riżultat tal-livelli li jinbidlu tal-molekuli kritiċi waqt l-iżvilupp normali, inkluża d-dopamine D1riċettur DARPP-32 (fosfoproteina regolata bid-dopamina u cAMP; Mr ta '32 kDa) u cAMP (Ehrlich et al., 1990;Teicher et al., 1993; Perrone-Capano et al., 1996; Tarazi et al., 1999;Andersen, 2002). Espożizzjoni matul dan il-perjodu għal psikostimulanti, li jtejbu n-newrotrażmissjoni dopaminerġika, jistgħu għalhekk jirriżultaw f'reazzjonijiet molekulari kwantitattivament u / jew kwalitattivament differenti, inklużi tibdiliet fl-espressjoni expressionFosB. Biex tiġi ttestjata l-ipoteżi li hemm reazzjonijiet newro-adattivi dipendenti fuq l-età waqt espożizzjoni kronika għal psikostimulanti, tliet gruppi ta 'ġrieden ġew analizzati f'esperimenti serjali: adulti (60 d qadim fil-bidu tal-injezzjonijiet), periadolescent (33 d qadim fil-bidu tal-injezzjonijiet), u wara l-ftim (24 d qadim fil-bidu tal-injezzjoni). Dan huwa l-ewwel tqabbil dirett ta ’reazzjonijiet newro-adattivi molekulari għal espożizzjoni kronika ta’ psikostimulazzjoni f’dawn it-tliet gruppi ta ’età. Aħna sibna li, wara mudelli ta 'trattament identiċi, ġrieden periadolexxenti juru regolazzjoni mtejba ta' osFosB bħala reazzjoni kemm għall-kokaina kif ukoll għall-amfetamina.
MATERJALI U METODI
Annimali u amministrazzjoni tad-droga. Ġrieden maskili CD-1 (Charles River Laboratories, Kingston, NY) tqiegħdu fuq ċiklu 12 hr dawl / skur (6: 00 AM sa 6: 00 PM) b ' ad libitumaċċess għall-ikel u l-ilma. L-annimali tħallew jakkomodaw fil-kamra tal-annimali għal minimu ta '10 d qabel il-bidu tal-injezzjonijiet. L-annimali ġew immaniġġjati minn żewġ investigaturi li wettqu l-injezzjonijiet kollha fl-istess kamra li fiha l-annimali kienu miżmuma. L-annimali kollha ġew miftuma f’21 d ta ’l-età. Injezzjonijiet bdew f'24 (wara l-ftiming), 33 (periadolescent), jew 60 (adult) d ta 'l-età. Annimali rċivew 20 mg / kg kokaina (Sigma, St Louis, MO), 5 mg / kg amphetamine (Sigma), jew volum ugwali ta ’melħ intraperitonealment bejn 4: 00 u 5: 00 PM kuljum għal 7 d. L-annimali nqatlu bid-dekapitazzjoni wara espożizzjoni qasira għal CO2 f'10: 00 AM fil-jum wara l-injezzjoni finali. L-imħuħ tneħħew immedjatament mill-kranju, u l-putamen caudate u n-nukleu accumbens kienu mifrudin malajr fuq is-silġ. Id-dissezzjonijiet kollha saru minn flieli koronali tal-moħħ minn investigatur wieħed, u estratti ta 'proteini kienu ppreparati minn tessut frisk mingħajr iffriżar. Il-proċeduri kollha fuq l-annimali ġew approvati mill-Kumitat Istituzzjonali għall-Kura u l-Użu ta ’l-Annimali u kienu skond l-Istituti Nazzjonali tas-Saħħa Gwida għall-Kura u l-Użu ta ’Annimali tal-Laboratorju.
Analiżi tal-blot tal-Punent. Għal analiżi tal-blot tal-Punent, ammonti ugwali ta 'proteina (40 μg għal putudni caudate u 20 μg għal accumbens nukleu) minn kull kampjun kienu mgħobbija f'kull korsija ta' ġel 10% SDS-poliakrilamide wara l-kejl tal-konċentrazzjonijiet ta 'proteini bl-analiżi BCA (Pierce, Rockford, IL). Tagħbija ugwali ta ’proteini kienet ukoll verifikata permezz tal-viżwalizzazzjoni tal-proteina totali minn Ponceau Red wara t-trasferiment għal nitrocellulose u / jew blotting b’antikorp anti-actin (1: 500; Sigma). L-antiserum ta ’l-antiġen relatat ma’ Fos (FRA), li jirrikonoxxi l-isoformi osFosB, ġie pprovdut b’mod ġeneruż minn Dr. M. Iadarola (Istituti Nazzjonali tas-Saħħa, Bethesda, MD) u użat f'konċentrazzjoni ta ’1: 4000. Studji preċedenti (Chen et al., 1997; Hiroi et al., 1997), inkluż l-assorbiment minn qabel ta ’l-antiserum ta’ l-FRA b’immunoġen M-peptide, wera l-ispeċifiċità ta ’dan l-antiserum. L-antikorp monoklonali ta ’DARPP-32 5a, użat f’1: 10,000, ġie pprovdut b’mod ġeneruż minn Drs. Hugh Hemmings u Paul Greengard (L-Università ta 'Rockefeller, New York, NY). L - antikorp ta 'dopamine transportporter (DAT) kien minn Chemicon (Temecula, CA). Il-blots ġew irreaġiti mas-sistema ta 'kemiluminexxenza NEN-DuPont (Boston, MA) u esposti għal film. Valuri densitometriċi għall-immunoreattività ta 'osFosB inkisbu bl-użu ta' ScanAnalysis għal Apple (Biosoft, Ferguson, MO). Is-sinifikat statistiku ġie ddeterminat bl-użu ta ’ANOVA f'direzzjoni waħda, segwita minn post hoc It-test ta 'paragun multiplu ta' Tukey jew Student ta 'żewġ denb mhux imqabbad t test kif indikat fil-leġġendi tal-figura. Għall-esperimenti tat-trattament tad-droga, l-analiżi ta ’kull grupp ta’ età saret fuq blot separat, u, għalhekk, kull grupp ta ’melħ ġie assenjat arbitrarjament valur ta’ 100% għat-tqabbil bejn il-gruppi ta ’età. Għall-istudji ontoġeniċi, kampjuni mill-etajiet kollha ġew analizzati flimkien fuq blot wieħed.
RIŻULTATI
L-induzzjoni ta 'osFosB wara l-kokaina u l-amfetamina sseħħ fin-nukleu accumbens tal-ġrieden periadolescent biss
L-espressjoni ta ’osFosB kienet imkejla fin-nukleu accumbens u fil-putamen caudate ta’ ġrieden ta ’wara l-ftim, periadolescent, u adulti wara 7 d ta’ amfetamina jew amministrazzjoni ta ’kokaina. In-nukleu jakkumula huwa r-reġjun tal-moħħ maħsub li huwa l-aktar kritiku għall-medjazzjoni tal-effetti ta 'sodisfazzjon tal-psikostimulanti. Immunoreattività ta 'osFosB (35 kDa) kienet indotta b'mod selettiv fin-nukleu ta' annimali periadolescent wara amministrazzjoni kronika ta 'amphetamine (Fig. 1 A) jew kokaina (Fig. 1 B). B'kuntrast ma 'dan, il-livelli ta' osFosB (35 kDa) ma nbidlux b'mod sinifikattiv fin-nukleu accumbens ta 'wara l-ftim jew annimali adulti (Fig.1 A,B). Fil-putamen caudate, il-livelli ta ’osFosB (35 kDa) kienu wkoll regolati b'mod sinifikattiv wara l-għoti kroniku ta’ amfetamina f’annimali periadolescent biss (Fig.2 A). It-tliet gruppi ta ’età kollha wrew żidiet sinifikanti fl-espressjoni ta’ osFosB (35 kDa) fil-putamen caudate wara l-għoti kroniku tal-kokaina (Fig.2 B). Il-kobor ta 'l-induzzjoni, madankollu, kien l-ikbar fl-annimali periadolexxenti, partikolarment meta mqabbel ma' wara t-twelid (Fig. 2 B). Isoformi oħra ta ’FRA u Fos ma nbidlux fil-gruppi ta’ l-età kollha (dejta mhux murija).
Immunoreattività ta 'FosB fin-nukleu takkumba wara l-għoti ta' psikostimulant kroniku. Ġrieden CD-1 ġew injettati darba kuljum b'saline, amphetamine, jew kokaina għal 7 d li jibdew fil-ġurnata 24 (P24; weanling), jum 33 (P33; periadolescent), jew 60 jum (Adulti). Livelli ta 'oreFosB (35 kDa) immunoreattività fl-nukleu accumbens huma murija wara amfetamina kronika (A) jew kokaina (B) amministrazzjoni. Immunoblots rappreżentattivi minn salina- (S), amfetamina- (A), u l-kokaina- (C) injettat wara l-ftim (P24), periadolescent (P33), u ġrieden adulti huma murija fil- pannelli ta 'fuq. Pannelli tal-qiegħ Uri l-perċentwali medja ± SEM tal-espressjoni bażika ta ’osFosB. n valuri għal kull grupp huma murija f ' vireg. Żidiet sinifikanti f ΔFosB instabu fin-nukleu accumbens tal-ġrieden periadolescent biss. *p <0.05; **p <0.01 (Studenti t test; salina vs droga).
Immunoreattività ta 'FosB fil-putamen caudate wara amministrazzjoni kronika ta' psikostimulazzjoni. Ġrieden CD-1 ġew injettati darba kuljum b'saline, amphetamine, jew kokaina għal 7 d li jibdew fil-ġurnata 24 (P24; weanling), jum 33 (P33; periadolescent), jew 60 jum (Adulti). Livelli ta 'oreFosB (35 kDa) immunoreattività fil-putamen caudate huma murija wara amphetamine kronika (A) jew kokaina (B) amministrazzjoni. Immunoblots rappreżentattivi minn salina- (S), amfetamina- (A), u l-kokaina- (C) ġrieden injettati periadolescent (P33) huma murija fil-pannelli ta 'fuq. Pannelli tal-qiegħ Uri l-perċentwali medja ± SEM tal-espressjoni bażika ta ’osFosB. n valuri għal kull grupp huma murija f ' vireg. Żidiet sinifikanti ikkaġunati mill-amphetamine fl-immunoreattività ta ’ΔFosB instabu fil-putamen caudate ta’ ġrieden periadolescent biss (A). L-amministrazzjoni kronika tal-kokaina pproduċiet żidiet f ΔFosB fit-tliet gruppi ta ’età kollha (B). *p <0.05; **p <0.01 (Studenti t test; salina vs droga).
Il-livelli ta ’DAT u DARPP-32 ma jinbidlux wara kokaina kronika jew amfetamina
Bosta molekuli ewlenin espressi minn newroni dopaminerġiċi u / jew dopaminoceptive, inklużi DARPP-32, id-D1 riċettur tad-dopamine, u DAT, jikkontribwixxu għal reazzjonijiet akuti u kroniċi għal psikostimulanti (Moratalla et al., 1996; Fienberg et al., 1998; Sora et al., 1998; Gainetdinov et al., 2001). Dejta minn DARPP-32, D.1 riċevitur, u DAT null u ġrieden knock-down DAT jindikaw relazzjoni kkumplikata fost il-livelli tagħhom, ir-regolazzjoni ta ’l-attività dopaminerġika, u reazzjonijiet għal psikostimulanti. Fil-fatt, l-induzzjoni osFosB ma sseħħx f’ġrieden nulli ta ’DARPP-32 li jirċievu kokaina kronika (Fienberg et al., 1998). Madankollu, fil-ġrieden adulti, l-espożizzjoni ta ’7 d għal 20 mg / kg kokaina ma tbiddilx il-livelli totali ta’ DARPP-32 (Fienberg et al., 1998). Ir-regolazzjoni tal-proteina DAT ma ġietx irrappurtata qabel fil-ġrieden esposti kronikament għall-psikostimulanti, għalkemm tibdil f'radjeligand jeħel mat-trasportatur ta 'dopamine wara espożizzjoni għal psikostimulanti ġie rrappurtat f'xi speċi (Letchworth et al., 2001). Hawnhekk aħna mkejna l-livelli ta 'DARPP-32 u proteina DAT biex jiddeterminaw jekk l-espressjoni ta' dawn il-proteini hijiex mibdula wara l-għoti ta 'psikostimulant kroniku fi kwalunkwe wieħed mit-tliet etajiet ta' ġrieden. Is-sejbiet tagħna jindikaw li ma kien hemm l-ebda bidla sinifikanti fil-livelli ta 'DARPP-32 jew DAT totali fil-putamen caudate jew in-nukleu akkumbens wara amministrazzjoni kronika ta' kokaina jew amfetamina fi kwalunkwe mit-tliet gruppi ta 'età (Tabella) 1).
Valuri relattivi tad-densitometrija għal DARPP-32 u DAT f’P24, P33, u ġrieden adulti trattati bl-amfetamia u l-kokaina, u ġrieden adulti relattivi għall-kontroll, il-valuri tal-melħ, stabbiliti b'mod arbitrarju għal 100%
Livelli ta ’linja bażi ta’ osFosB huma żviluppati regolarment
Aħna eżaminajna l-ontoġenja ta 'ΔFosB minħabba li ġrieden adulti b’inġinerija ġenetika miżjuda espressjoni ta ’osFosB fl-istriatum għandhom rispons imġiba akbar għall-psikostimulanti (Kelz et al., 1999). Aħna sibna li l-livelli tal-linja bażi ta ’osFosB kienu sinifikament aktar baxxi f’annimali iżgħar meta mqabbla ma’ adulti kemm fil-putamen caudate kif ukoll fin-nukleu accumbens (Fig.3 A). Livelli ta 'markaturi funzjonali tas-sistema ta' dopamine, inkluż DARPP-32 (Ehrlich et al., 1990), DAT (Perrone-Capano et al., 1996), u riċetturi tad-dopamina (Teicher et al., 1993; Tarazi et al., 1999) huma wkoll regolati b’mod żvilupp. Rapporti preċedenti fil-ġrieden CD-1 jindikaw l-ogħla livell ta ’DARPP-32 striatali fil-jum ta’ wara t-twelid 28 (P28) (Ehrlich et al., 1990). Fi putamen caudate putamen u nukleu accumbens, D1livelli ta ’riċettur laħqu l-ogħla minn P28 għal P40 (Teicher et al., 1993; Tarazi et al., 1999), iżda studji simili ma sarux fil-maws. B'kuntrast, hawnhekk sibna li l-livelli ta 'proteini DAT fil-putamen caudate u n-nukleu accumbens kienu kostanti bejn 24 ta' wara t-twelid u adulti (Fig. 3 B). Għalhekk, il-proporzjonijiet relattivi bejn D1 riċetturi, DAT, DARPP-32, u ΔFosB ivarjaw bejn gruppi ta ’età, li potenzjalment jirriżultaw f’differenzi fid-D1 attività ta ’riċettur li tista’ tinfluwenza l-grad ta ’induzzjoni osFosB.
Espressjoni ta 'żvilupp ta' osFosB u DAT. A, Immunoreattività ta 'osFosB (35 – 37 kDa) fil-putamen caudate u n-nukleu akkumbens tal-ġrieden naive CD-1 bħala funzjoni ta' l-età. Immunoblots rappreżentattivi huma murija f ' pannelli ta 'fuq.Pannelli tal-qiegħ Uri l-mezzi ± SEM ta ’tliet ġrieden kull grupp. *p <0.05, adult kontra P24; #p <0.05, adult kontra P36 (test ta 'paragun multiplu ta' Tukey wara ANOVA). B, Valuri densitometriċi ta 'immunoreattività tad-DAT fil-putamen caudate u n-nukleu accumbens għal ġrieden naive CD-1 bħala funzjoni ta' l-età. Il-livelli ta 'DAT ma kinux ivarjaw bejn it-tliet gruppi ta' età.
DISKUSSJONI
Effetti komportamentali ta 'stimulanti ta' psikomoturi huma dipendenti fuq l-età. Tendenzi vizzjużi huma l-ogħla fl-adolexxenza, meta l-użu ta ’sustanzi illeċiti jiżdied (Estroff et al., 1989; Myers u Anderson, 1991). Fil-fatt, tfal iżgħar ta ’spiss isiru disforiċi meta jkunu esposti għal psikostimulanti, filwaqt li adolexxenti u adulti jesperjenzaw ewforija (Rapoport et al., 1980). F'mudelli ta 'annimali gerriema, xi studji jissuġġerixxu li annimali periadolescent għandhom livelli ta' attività ogħla fil-linja bażi (Lanza u brejk, 1983) u reazzjonijiet mibdula għal psikostimulanti relattivi għal annimali iżgħar u kbar. Għalhekk, huma juru inqas stimulazzjoni ta 'lokomoturi u tfittxija ta' novità b'reazzjoni għall-għoti akut ta 'doża baxxa ta' psikostimulanti relattivi għall-ftim u annimali adulti iżda żieda fl-iperattività wara kura b'doża għolja. B'għoti kroniku, is-sensitizzazzjoni għal lokomozzjoni kkaġunata mill-kokaina hija akbar fil-firien periadolexxenti meta mqabbla ma 'l-adulti, filwaqt li s-sensitizzazzjoni għall-isterjotipija hija aktar baxxa. Barra minn hekk, id-dejta tal-mikrodijalisi wriet differenzi bejn il-firien periadolescent u adulti fir-rigward tas-sensitizzazzjoni għar-rilaxx ta 'dopamine ikkaġunat mill-amphetamine (Laviola et al., 1995; Adriani et al., 1998; Adriani u Laviola, 2000;Laviola et al., 2001). Madankollu, hemm studji konfliġġenti dwar ir-reattività fit-tul għall-kokaina wara l-għoti ta 'methylphenidate fil-firien adolexxenti (Brandon et al., 2001; Andersen et al., 2002). Dawn l-aħħar żewġ rapporti jenfasizzaw id-diffikultà biex jitqabblu studji meta jintużaw mudelli sperimentali differenti. Tentattivi biex jiġu pparagunati studji ta 'mġiba f'annimali iżgħar huma wkoll imfixkla bl-użu ta' speċi u razez differenti.
Il-ġurdien qed isir mudell ta 'l-annimali dejjem aktar importanti fl-istudju ta' l-użu u l-abbuż ta 'psikostimulanti, u din hija l-ewwel analiżi sistematika ta' risponsi newro-adattivi molekulari fi tliet etajiet ta 'żvilupp differenti fil-ġrieden jew fi kwalunkwe speċi waħda oħra. Studji preċedenti li minnu aħna dderivajna l-mudelli tal-kura tagħna urew żieda fl-osFosB fl-istrijat dorsali u ventrali iżolat tal-firien adulti tat-tip selvaġġ wara l-amministrazzjoni kronika tal-kokaina u l-amfetamina (Hope et al., 1994; Nye et al., 1995; Turgeon et al., 1997) imma biss fl-istrijatorju dorsali u ventrali kombinat jew striatum dorsali iżolat ta ’ġrieden adulti tat-tip selvaġġ wara kokaina kronika (\ tFienberg et al., 1998; Zachariou et al., 2001).
Issa nuru differenza spazjali u kwantitattiva fil-ostFosB indott mill-psikostimulant fil-ġrieden ta ’wara l-ftim, periadolescent, u adulti. L-osservazzjoni ta ’rispons ikbar fl-annimali periadolescent meta mqabbla ma’ adulti u wara li nfetħu hija msaħħa mill-fatt li r-rispons huwa simili fil-ġrieden ittrattati mill-kokaina u l-amphetamine. Il-psikostimulanti tal-kokaina u l-amfetamia jtejbu d-dopamina sinaptika, kif ukoll is-serotonin u n-norepinephrine, iżda b'mekkaniżmi differenti. Il-kokaina tintrabat mat-trasportaturi tal-plasmalemma għal dopamine, serotonin, u norepinephrine u tinibixxi l-użu mill-ġdid tagħhom f’terminals presinaptiċi. B'kuntrast ma 'dan, l-amfetamina tippromwovi r-rilaxx ta' dawn it-trasmettituri. L-induzzjoni selettiva ta 'osFosB fin-nukleu jakkumula biss il-grupp ta' età periadolescent wara 7 d ta 'l-għoti ta' stimulant u l-induzzjoni relattivament imkabbra ta 'osFosB fil-putamen caudate tista' tkun rappreżentazzjoni newrobijoloġika jew kawża tat-tendenza miżjuda nnotata qabel għal abbuż ta 'psikostimulanti f'dan grupp ta 'etajiet (Estroff et al., 1989; Myers u Anderson, 1991) u bidliet oħra fit-tul fl-espressjoni tal-ġene, li jvarjaw bejn gruppi ta ’età (Andersen et al., 2002). Barra minn hekk, dawn id-differenzi jistgħu jiġu rregolati intrinsikament minn tibdil fl-iżvilupp fil-livelli ta 'molekuli ewlenin, inkluż ΔFosB innifsu. L-implikazzjonijiet potenzjali tad-differenzi fil-livelli tal-linja bażi ta ’osFosB bejn il-gruppi ta’ l-età huwa analogu għal dak propost fir-rigward tad-differenzi bejn ir-razez tal-firien (Haile et al., 2001). Fil-fatt, aħna nantiċipaw li differenzi simili ta ’razza jinstabu fost ġrieden imnissla. Huwa wkoll possibli li ġrieden ta ’etajiet differenti juru adattamenti molekulari differenti f’żoni tal-moħħ għajr in-nukleu accumbens. Analiżi addizzjonali bl-użu ta 'ġrieden periadolescent b'tibdiliet ta' inġinerija ġenetika fil-livelli ta 'molekuli ewlenin u osservazzjonijiet fl-imġiba fl-istess ħin se jittestjaw aktar dawn l-ipoteżi.
Noti f'qiegħ il-paġna
- Riċevut April 8, 2002.
- Reviżjoni riċevuta Awwissu 6, 2002.
- aċċettati Awwissu 8, 2002.
Dan ix-xogħol ġie appoġġat mill-Istituti Nazzjonali tas-Saħħa / Istitut Nazzjonali ta 'Disturbi Newroloġiċi u Stroke Grant NS41871 (MEE u EMU) u l-Istitut Nazzjonali dwar l-Abbuż tad-Droga Grant P30-DA13429 (EMU).
Il-korrispondenza għandha tiġi indirizzata lil Dr. Michelle E. Ehrlich, Thomas Jefferson University, Curtis 310, 1025 Walnut Street, Philadelphia, PA 19107. E-mail: [protett bl-email].
- Copyright © 2002 Soċjetà għan-Newroxjenza
;