KUMMENTI: Delta FosB hija waħda mill-molekuli primarji tal-vizzju. Jitla ', jew jakkumula, matul proċess ta' vizzju, u jsaħħaħ l-imġieba dipendenti u l-irkablar tal-moħħ. Tiżdied jekk il-vizzju huwiex kimiku jew imġieba. Dan l-istudju juri li jakkumula waqt attività sesswali u konsum taz-zokkor. Ir-riċerkaturi sabu wkoll li l-attività sesswali żiedet il-konsum taz-zokkor. Delta FosB jista 'jkun involut f'dipendenza waħda li ssaħħaħ dipendenza oħra. Il-mistoqsija hija - kif “il-konsum żejjed” tal-porn kif jaffettwa lil Delta FosB? Peress li hija d-dopamina li tagħti bidu għal DeltaFosB, kollox jiddependi fuq moħħok.
Studju sħiħ: L-Influwenza ta ’osFosB fin-Nukleu Accumbens fuq l-Imġiba Relatata mar-Reward Naturali
J Neurosci. Ottubru 2008 8; 28 (41): 10272 – 10277.
doi: 10.1523 / JNEUROSCI.1531-08.2008.
Deanna L Wallace1,2, Vincent Vialou1,2, Loretta Rios1,2, Tiffany L. Carle-Florence1,2, Sumana Chakravarty1,2, Arvind Kumar1,2, Danielle L. Graham1,2, Thomas A. Green1,2, Anne KirkXX J. DiLeone1,2, Eric J. Nestler3, u Carlos A. Bolaños-Guzmán1,2,4 +
+ Noti tal-Awtur
Indirizz preżenti ta 'DL Wallace: Helen Willis Neuroscience Institute, Università ta' California, Berkeley, Berkeley, CA 94720.
Indirizz preżenti ta 'TL Carle-Florence: Laboratorji ta' Riċerka Mary Kay, Dallas, TX 75379.
Indirizz preżenti ta 'DL Graham: Laboratorji Merck, Boston, MA 02115.
Indirizz preżenti ta 'TA Green: Virginia Commonwealth University, Richmond, VA 23284.
Indirizz preżenti ta 'EJ Nestler: Dipartiment tan-Newroxjenza, Mount Sinai School of Medicine, New York, NY 10029.
Astratt
Il-fattur ta ’traskrizzjoni deltaFosB (ΔFosB), indott f’ nukleu accumbens (NAc) b’espożizzjoni kronika għal drogi ta ’abbuż, ġie muri li jimmedja r-risponsi sensittivi għal dawn il-mediċini. Madankollu, huwa inqas magħruf dwar ir-rwol ta 'osFosB fir-regolazzjoni tar-reazzjonijiet għal premjijiet naturali. Hawnhekk aħna nuru li żewġ imgieba b'saħħithom bi premji naturali, ix-xorb tas-sukrożju u l-imġiba sesswali, iżidu l-livelli ta 'osFosB fin-NAc. Aħna mbagħad nużaw trasferiment tal-ġene medjat mill-virali biex nistudjaw kif induzzjoni ta 'ductionFosB bħal din tinfluwenza r-risponsi ta' mġiba għal dawn il-benefiċċji naturali. Aħna nuru li l-espressjoni żejda ta 'osFosB fin-NAc iżżid il-konsum tas-sukrożju u tippromwovi aspetti ta' mġiba sesswali. Barra minn hekk, nuru li annimali b'esperjenza sesswali preċedenti, li juru żjieda fil-livelli ta 'osFosB, juru wkoll żieda fil-konsum tas-sukrożju. Dan ix-xogħol jissuġġerixxi li ΔFosB mhux biss huwa indott fin-NAc minn drogi ta ’abbuż, iżda wkoll minn stimoli naturali li jippremjaw. Barra minn hekk, is-sejbiet tagħna juru li esponiment kroniku għal stimoli li jinduċu ΔFosB fin-NAc jista 'jżid il-konsum ta' benefiċċji naturali oħra.
introduzzjoni
ΔFosB, fattur ta 'traskrizzjoni tal-familja Fos, huwa prodott maqtugħ tal-ġene fosB (Nakabeppu u Nathans, 1991). Huwa espress f'livelli relattivament baxxi meta mqabbel ma 'proteini oħra tal-familja Fos b'reazzjoni għal stimoli akuti, iżda jakkumula għal livelli għoljin fil-moħħ wara stimulazzjoni kronika minħabba l-istabbiltà unika tiegħu (Nestler, 2008). Din l-akkumulazzjoni sseħħ b'mod speċifiku għar-reġjun b'reazzjoni għal ħafna tipi ta 'stimulazzjoni kronika, inkluża l-għoti kronika ta' drogi ta 'abbuż, aċċessjonijiet, mediċini anti-dipressanti, mediċini antipsikotiċi, leżjonijiet newronali, u diversi tipi ta' stress [għal reviżjoni, ara Cenci (2002 ) u Nestler (2008)].
Il-konsegwenzi funzjonali tal-induzzjoni ta ’osFosB huma l-aħjar mifhuma għal drogi ta’ abbuż, li jinduċu l-proteina bl-aktar prominenza fin-nukleu accumbens (NAc), rispons irrapportat għal kważi t-tipi kollha ta ’drogi ta’ abbuż (Muller u Unterwald, 2005; McDaid et al. , 2006; Nestler, 2008; Perrotti et al., 2008). In-NAc huwa parti mill-istriatum ventrali u huwa sottostrat newrali importanti għall-azzjonijiet ta 'sodisfazzjon ta' drogi abbużati. Għaldaqstant, evidenza dejjem tiżdied tissuġġerixxi li l-induzzjoni ta 'osFosB f'dan ir-reġjun iżżid is-sensittività ta' annimal għall-effetti ta 'sodisfazzjon ta' drogi ta 'abbuż u tista' wkoll żżid il-motivazzjoni biex tiksebhom. Għalhekk, l-espressjoni żejda ta 'osFosB fin-NAc tikkawża li l-annimali jiżviluppaw preferenzi għall-kokaina jew għall-morfina, jew biex jamministraw il-kokaina għal rashom, f'dożi aktar baxxi ta' droga, u jtejjeb l-ippressar tal-lieva għall-kokaina fi paradigma ta 'proporzjon progressiv (Kelz et al., 1999 ; Colby et al., 2003; Zachariou et al., 2006).
Minbarra r-rwol tagħha fil-medjazzjoni tal-premju għall-mediċina, in-NAc kien implikat fir-regolazzjoni tar-risponsi għall-premjijiet naturali, u x-xogħol riċenti ssuġġerixxa relazzjoni bejn il-premjijiet naturali u l-ΔFosB ukoll. It-tħaddim volontarju tar-roti ntwera li jżid il-livelli ta 'ΔFosB fin-NAc, u l-espressjoni żejda ta' ΔFosB f'dan ir-reġjun tal-moħħ jikkawża żieda kostanti fit-tħaddim, li jdum għal diversi ġimgħat, meta mqabbel ma 'annimali ta' kontroll, li l-platea tagħhom taħdem matul 2 ġimgħat (Werme et al ., 2002). Bl-istess mod, dieta b'ħafna xaħam tinduċi ΔFosB fin-NAc (Teegarden u Bale, 2007), billi l-espressjoni żejda ta 'ΔFosB f'dan ir-reġjun iżid ir-rispons strumentali għall-premju tal-ikel (Olausson et al., 2006). Addizzjonalment, il-ġene fosB huwa implikat fl-imġieba tal-omm (Brown et al., 1996). Madankollu, ftit informazzjoni hija disponibbli dwar ir-relazzjoni bejn ΔFosB u l-imġieba sesswali, waħda mill-aktar premjijiet naturali l-aktar b'saħħithom. Barra minn hekk, għadu inqas ċar l-involviment possibbli ta 'ΔFosB f'mudelli aktar kompulsivi, anke "dipendenti", ta' mġieba ta 'kumpens naturali. Pereżempju, bosta rapporti wrew aspett li jixbah id-dipendenza fil-paradigmi tal-konsum tas-sukrosju (Avena et al., 2008).
Biex testendi l-għarfien tagħna dwar l-azzjoni ta 'ΔFosB fl-imġieba ta' premju naturali, investigajna l-induzzjoni ta 'ΔFosB fin-NAc fix-xorb ta' sukrożju u mudelli ta 'mġieba sesswali. Iddeterminajna wkoll kif l-espressjoni żejda ta 'ΔFosB fin-NAc timmodifika r-risponsi ta' mġieba għal dawn il-premjijiet naturali, u jekk esponiment preċedenti għal premju naturali jista 'jsaħħaħ imġieba oħra li jippremjaw.
Materjali u Metodi
Il-proċeduri kollha tal-annimali ġew approvati mill-Kumitat Istituzzjonali għall-Kura u l-Użu tal-Annimali tal-Università ta 'Texas Southwestern Medical Centre.
Imġieba sesswali.
Il-firien maskili Sprague Dawley b'esperjenza sesswali (Charles River) ġew iġġenerati billi ħallewhom jaqblu ma 'nisa riċettivi sakemm l-eġakulazzjoni, ∼1-2 darbiet fil-ġimgħa għal 8-10 ġimgħat għal total ta' sessjonijiet 14. L-imġieba sesswali ġiet ivvalutata kif deskritt qabel (Barrot et al., 2005). Irġiel ta 'kontroll ġew ġenerati permezz ta' espożizzjoni fl-istess arena u friex, għall-istess ammont ta 'ħin, bħall-irġiel b'esperjenza. In-nisa qatt ma ġew introdotti fl-arena b'dawn l-irġiel ta 'kontroll. F’esperiment separat, ġie ġġenerat grupp sperimentali addizzjonali: l-irġiel ġew introdotti lil mara kkurata bl-ormoni li kienet għadha ma daħlitx fl-estru. Dawn l-irġiel ipprovaw jintramaw u intomissjonijiet; madankollu, minħabba li n-nisa ma kinux reċettivi, l-imġieba sesswali ma nkisbitx f'dan il-grupp. Tmintax-il siegħa wara l-aħħar sessjoni, l-annimali nħalqu jew ġew decapitated, u l-imħuħ ittieħdu għall-ipproċessar tat-tessuti. Għal grupp ieħor ta 'annimali, ∼5 d wara s-sessjoni 14th, il-preferenza tas-sukrosju ġiet ittestjata kif deskritt hawn taħt. Għal aktar dettalji, ara l-Metodi supplimentari (disponibbli fuq www.jneurosci.org bħala materjal supplimentari).
Konsum ta 'sukrosju.
Fl-ewwel esperiment (Fig. 1a), il-firien ingħataw aċċess illimitat għal żewġ fliexken ta 'ilma għal 2 d, segwit minn flixkun wieħed ta' ilma u sukrosju għal 2 d b'żieda fil-konċentrazzjonijiet ta 'sukrożju (0.125-50%). 6 d perjodu ta 'żewġ fliexken ta' ilma segwit biss, imbagħad 2 d ta 'flixkun wieħed ta' ilma u flixkun ta '0.125% sukrosju. Fit-tieni esperiment (Figs. 1b, c, 2), il-firien ingħataw aċċess illimitat għal flixkun wieħed ta ’ilma u XNUMx% sucrosju għal 10 d. L-annimali ta ’kontroll irċivew żewġ fliexken ta’ ilma biss. L-annimali nħalqu jew ġew deċapitati malajr, u l-imħuħ inġabru għall-ipproċessar tat-tessuti.
Test fl-għażla ta 'żewġ fliexken
Paradigma ta 'għażla ta' żewġ fliexken tmexxiet kif deskritt qabel (Barrot et al., 2002). Qabel il-kirurġija, biex jiġu kkontrollati d-differenzi individwali possibbli, l-annimali kienu ttestjati matul l-ewwel 30 min tal-fażi mudlama għal proċedura ta 'għażla ta' żewġ fliexken bejn l-ilma u 1% sucrose. Tliet ġimgħat wara t-trasferiment tal-ġene medjat mill-virus (ara hawn taħt) u qabel kwalunkwe testijiet ta 'mġieba addizzjonali, l-annimali mogħtija l-ilma biss ġew ittestjati għal proċedura ta' għażla ta 'żewġ fliexken 30 min bejn l-ilma u s-soluzzjoni 1% sucrose.
Annimali b'esperjenza sesswali u ta 'kontroll ma kellhomx proċedura pretesta qabel l-imġieba sesswali. Ħamest ijiem wara x-14th sessjoni ta 'mġieba sesswali (jew ta' kontroll), l-annimali ngħataw test ta 'l-għażla ta' żewġ fliexken bejn l-ilma u 1% soluzzjoni ta 'sukrosju matul l-ewwel 30 min taċ-ċiklu tad-dawl skur tagħhom. Gruppi separati ta 'annimali ta' esperjenza sesswali u ta 'kontroll intużaw għall-kejl tal-livelli ta' ΔFosB wara l-imġieba sesswali u għall-istudju tal-effett ta 'mġieba sesswali fuq il-preferenza tas-sukrożju.
Imblott tal-Punent.
Id-dissezzjonijiet tan-NAc miksuba bid-dissezzjoni tal-punch ġew analizzati permezz ta 'Western blotting kif deskritt qabel (Perrotti et al., 2004), bl-użu ta' antikorp poliklonali tal-fenek anti-FosB [għall-karatterizzazzjoni ta 'antikorpi, ara Perrotti et al. (2004)] u antikorp monoklonali għal glyceraldehyde-3-phosphate dehydrogenase (GAPDH) (RDI-TRK5G4-6C5; Dijanjostiċi għar-Riċerka), li servew bħala proteina ta 'kontroll. Il-livelli ta 'proteina osFosB ġew normalizzati għal GAPDH, u kampjuni sperimentali u ta' kontroll ġew imqabbla. Għal aktar dettalji, ara l-Metodi supplimentari (disponibbli fuq www.jneurosci.org bħala materjal supplimentari).
Immunohistokimika.
L-annimali nħalqu, u t-tessuti tal-moħħ ġew ittrattati bl-użu ta ’metodi ta’ immunohistochimika ppubblikati (Perrotti et al., 2005). Minħabba li l-aħħar esponiment għal stimoli ta 'sodisfazzjon seħħ 18 – 24 h qabel l-analiżi, ikkunsidrajna l-immunoreattività kollha bħal FosB, misjuba b'anticorp pan-FosB (SC-48; Santa Cruz Biotechnology), li tirrifletti ΔFosB (Perrotti et al., 2004 , 2005). Għal aktar dettalji, ara l-Metodi supplimentari (disponibbli fuq www.jneurosci.org bħala materjal supplimentari).
Trasferiment tal-ġeni medjat virali.
Sar operazzjoni fuq firien maskili Sprague Dawley. Vetturi tal-virus marbut mal-adeno (AAV) ġew injettati bilateralment, 1.5 μl kull naħa, fin-NAc kif deskritt qabel (Barrot et al., 2005). It-tqegħid korrett ġie vverifikat wara esperimenti fuq sezzjonijiet ta '40 μm mtebbgħin bil-vjola. Vetturi inkludew kontroll li jesprimi biss proteina fluworexxenti ħadra (GFP) (AAV-GFP) jew AAV li jesprimi wildFosB u GFP (AAV-ΔFosB) tat-tip selvaġġ (Zachariou et al., 2006). Ibbażat fuq il-kors ta 'ħin ta' espressjoni transġenika fin-NAc, l-annimali ġew ittestjati għall-imġieba ta '3-4 ġimgħat wara l-injezzjoni ta' vectors AAV, meta l-espressjoni transġenea hija massima (Zachariou et al., 2006). Għal aktar dettalji, ara l-Metodi supplimentari (disponibbli fuq www.jneurosci.org bħala materjal supplimentari).
Analiżi statistika.
Is-sinifikat ġie mkejjel bl-użu ta 'ANOVAs ta' miżuri ripetuti b'żewġ fatturi kif ukoll testijiet ta 'Student's t, li ġew ikkoreġuti fejn innutat għal paraguni multipli. Id-dejta hija espressa bħala mezzi ± SEM. Is-sinifikat statistiku ġie definit bħala p <0.05.
Riżultati
L-esponiment kroniku għas-sukrożju jikkaġuna żieda fit-teħid tas-sukrożju u mġiba li tixbaħ is-sensitizzazzjoni
Aħna implimentajna paradigma tal-għażla b'żewġ fliexken fejn il-konċentrazzjoni ta 'sukrożju kienet bejn wieħed u ieħor irduppjat kull 2 d wara 2 d ta' żewġ fliexken ta 'ilma. Il-konċentrazzjoni tas-sukrosju bdiet minn 0.125% u żdiedet għal 50%. L-annimali ma wrewx preferenza tas-sukrosju sakemm XNUMx% sucrose, u mbagħad xorbu aktar sukrożju minn ilma fil-konċentrazzjonijiet ogħla kollha. Bidu mill-konċentrazzjoni ta ’0.25%, l-annimali xorbu volumi dejjem jiżdiedu ta’ sukrożju sakemm jintlaħaq volum massimu ta ’sukrożju f’0.25 u 5%. B'10% u ogħla, bdew inaqqsu l-volum ta 'sukrożju tagħhom biex iżommu livelli kostanti ta' konsum totali ta 'sukrosju (Fig. 20a, inserit). Wara din il-paradigma, l-annimali qattgħu 1 d b'żewġ fliexken ta 'ilma biss, u mbagħad ġew ippreżentati b'għażla ta' flixkun ta 'sucrose 6% jew ilma għal 0.125 d. L-annimali xorbu aktar sukrosju milli ilma f’din il-konċentrazzjoni, u wrew preferenza sinifikanti ta ’sukrożju meta mqabbla man-nuqqas ta’ preferenza osservat wara esponiment inizjali għal din il-konċentrazzjoni ta ’sukrożju fil-jum 2.
Figura 1.
Il-paradigmi tal-għażla tas-sukrożju b'żewġ fliexken juru konsum dejjem jikber tas-sukrożju. a, Konċentrazzjonijiet dejjem jiżdiedu ta 'sukrożju jwasslu għal imġieba ta' teħid ta '"forma ta' U maqluba", flimkien ma 'imġieba bħal ta' rikaduta u ta 'sensitizzazzjoni wara perjodu ta' rtirar [differenza sinifikanti bejn teħid ta 'ilma u sukrożju kull 2 d f'kull konċentrazzjoni ta' 0.25% u esponiment sussegwenti għas-sukrożju (t (30) = 4.81; p <0.001; n = 8, ikkoreġut għal paraguni multipli)]. Inset, Konsum rappreżentat bħala grammi totali ta 'sukrożju inġerit f'kull konċentrazzjoni fuq 2 d, li jindika konsum stabilizzat f'konċentrazzjonijiet ogħla. b, Annimali fuq 10 d tal-paradigma tal-għażla ta 'żewġ fliexken juru ammonti dejjem jiżdiedu ta' teħid ta 'sukrożju matul il-jum 1 (teħid muri għal ġurnata waħda biss) ANOVA b'miżuri ripetuti b'żewġ fatturi wrew effett ewlieni tal-ġurnata (F (3,27) = 42.3; p <0.001), sukrożju (F (1,9) = 927.2; p <0.001), u sukrożju × jum (F (3,27) = 44.8; p <0.001; n = 10 / grupp). c, Żieda fil-piż meta mqabbla ma 'annimali ta' kontroll (ilma biss) b'espożizzjoni għas-sukrosju. ANOVA b'miżuri ripetuti b'żewġ fatturi turi effett ewlieni sinifikanti tal-ġurnata (F (5,70) = 600; p <0.001) li biha ż-żewġ gruppi jiżdiedu fil-piż maż-żmien, u interazzjoni sinifikanti ta 'sukrożju u jum (F (5,70 ) = 17.1; p <0.001; n = 10 / grupp), li jissuġġerixxi li l-grupp tas-sukrożju jikseb aktar piż maż-żmien.
Minħabba li l-konsum massimu tal-volum intlaħaq f'konċentrazzjoni ta '10%, annimali naivi ngħataw għażla bejn flixkun ta' ilma u flixkun ta '10% sukrosju għal 10 d u mqabbla ma' grupp ta 'kontroll mogħti b'żewġ fliexken ta' ilma biss. Annimali tas-sukrosju mibnija għal livelli ogħla ta ’teħid ta’ sukrosju b’10 kuljum (Fig. 1b). Huma kisbu wkoll aktar piż sostanzjalment wara l-espożizzjoni kontinwa għas-sukrożju meta mqabbla ma 'annimali ta' kontroll, bid-differenza fil-piż tiżdied maż-żmien (Fig. 1c).
Ix-xorb tas-sukrożju jżid il-livelli ΔFosB fin-NAc
Aħna analizzajna dawn l-annimali fuq il-paradigma 10% sucrose għal-livelli ta 'ΔFosB fin-NAc bl-użu ta' Western blotting (Fig. 2a) u immunohistokimika (Fig. 2b). Iż-żewġ metodi żvelaw induzzjoni tal-proteina ΔFosB f'dan ir-reġjun tal-moħħ fis-sukrożju b'esperjenza meta mqabbel ma 'annimali ta' kontroll. Minħabba li s-sekwenza tal-proteina ΔFosB kollha tinsab f’dawk ta ’FosB ta’ tul sħiħ, antikorpi wżati biex jikxfu l-immunoreattività bħal FosB jirrikonoxxu ż-żewġ proteini (Perrotti et al., 2004, 2005). Madankollu, Western Blotting żvela li ΔFosB biss kien indott b'mod sinifikanti minn xorb ta 'sukrosju. Dan jindika li d-differenza fis-sinjal osservata mill-immunoistokimika tirrappreżenta ΔFosB. Iż-żieda osservata fil-Figura 2b instabet fil-qalba tan-NAc u fil-qoxra, iżda mhux fl-istriatum dorsali (dejta mhux murija).
Figura 2.
Il-konsum ta 'sukrożju u l-imġieba sesswali jżidu l-espressjoni ta' osFosB fin-NAc. a, Konsum kroniku ta '10% sukrożju f'paragma ta' għażla ta 'żewġ fliexken, kif ukoll imġieba sesswali, iżidu l-espressjoni ta' osFosB fin-NAc permezz ta 'Western blot (sukrożju, t (11) = 2.685; * p = 0.021; n = 5– 8; imġieba sesswali, t (12) = 2.351; * p = 0.037; n = 6-8). L-irġiel li jikkontrollaw l-olfazzjoni ma jvarjawx b'mod sinifikanti mill-irġiel ta 'kontroll mingħajr sess (t (10) = 0.69; p> 0.50; n = 4-8). NS, Mhux sinifikanti. b, Taqsimiet tal-imħuħ minn annimali b'esperjenza ta 'sukrożju juru immunoreattività miżjuda b'FosB meta mqabbla ma' annimali ta 'kontroll fin-NAc permezz ta' immunoistokimika. Stampi (10 ×) huma rappreżentattivi ta 'sezzjonijiet tal-moħħ multipli minn sitt firien f'kull grupp ta' trattament. AC, Kummissjonat minn qabel. c, Taqsimiet tal-moħħ minn annimali b'esperjenza sesswali juru immunoreattività miżjuda b'FosB meta mqabbla ma 'kontropartijiet ta' kontroll fin-NAc mill-immunoistokimika. Stampi (10 ×) huma rappreżentattivi ta 'sezzjonijiet multipli tal-moħħ minn sitta sa tmien firien f'kull grupp ta' trattament.
L-imġiba sesswali żżid il-livelli ΔFosB fin-NAc
Sussegwentement investigajna l-effetti ta 'mġieba sesswali kronika fuq l-induzzjoni ta' ΔFosB fin-NAc. Firien maskili b'esperjenza sesswali ngħataw aċċess illimitat b'nisa riċettiva sakemm eġakulazzjoni għal sessjonijiet ta '14 fuq perjodu ta' żmien ta '8-10. Importanti li l-annimali ta 'kontroll ma kinux kontrolli fil-gaġġa tad-dar, iżda minflok kienu ġġenerati minn immaniġġjar simili fil-jiem ta' ttestjar u esponiment għall-arena miftuħa tal-post u l-friex li fih seħħet kopulazzjoni għall-istess ammont ta 'ħin iżda mingħajr espożizzjoni għal mara riċettiva, li tikkontrolla effetti ta 'xamm u ta' immaniġġjar Bl-użu ta 'Western blotting, sibna li l-esperjenza sesswali żiedet b'mod sinifikanti l-livelli ta' ΔFosB meta mqabbla mal-grupp ta 'kontroll (Fig. 2a), mingħajr ma ġew osservati livelli ta' FosB tul sħiħ. Konsistenti ma 'din id-dejta, l-immunoistokimika żvelat żieda fit-tebgħa ta' ΔFosB kemm fil-qalba kif ukoll fil-qoxra tan-NAc (Fig. 2c), iżda mhux fl-istriatum (dejta mhux murija).
Biex niżguraw li ż-żieda fl-ΔFosB osservata f'annimali b'esperjenza sesswali ma kinitx attribwibbli għal interazzjoni soċjali jew xi stimolu ieħor mhux relatat mat-tgħammir, aħna ġġeneraw irġiel li ma jlaħħqux, li kienu esposti għal nisa trattati bl-ormoni, iżda ma tħallewx jikkopulaw. Dawn l-irġiel ma wrew l-ebda differenza fil-livelli ta 'ΔFosB meta mqabbla ma' sett separat ta 'annimali ta' kontroll ta 'l-arena ta' l-olfaction (Fig. 2a), li jissuġġerixxi li l-induzzjoni ta 'osFosB isseħħ b'reazzjoni għal imġieba sesswali u mhux cues soċjali jew mhux imqabbla.
Espressjoni żejda ta 'osFosB fin-NAc iżżid il-konsum tas-sukrożju
Bl-użu ta 'sistema ta' espressjoni żejda medjata mill-virali, li tippermetti l-espressjoni stabbli ta 'osFosB fuq bosta ġimgħat (Zachariou et al., 2006) (Fig. 3a), investigajna l-influwenza ta' livelli ogħla ta 'osFosB, speċifikament immirati lejn in-NAc, fuq ix-xorb tas-sukrożju imġieba (Fig. 3b). L-ewwel assigurajna li ma kien hemm l-ebda differenza fl-imġieba tal-linja bażi ta 'sukrożju qabel il-kirurġija bi pretest ta' teħid ta 'sukrożju (AAV-GFP, 6.49 ± 0.879 ml; AAV-ΔFosB, 6.22 ± 0.621 ml; n = 15 / grupp; p> 0.80). Tliet ġimgħat wara l-operazzjoni, meta l-espressjoni ta 'ΔFosB kienet stabbli għal d10 d, l-annimali ngħataw test ta' sukrożju wara l-kirurġija. Il-grupp AAV-osFosB xorob ħafna iktar sukrożju mill-grupp ta ’kontroll AAV-GFP (Fig. 3b). Ma kien hemm l-ebda differenza fl-ammont ta 'teħid ta' ilma bejn iż-żewġ gruppi (AAV-GFP, 0.92 ± 0.019 ml; AAV-ΔFosB, 0.95 ± 0.007 ml; n = 15 / grupp; p> 0.15), li tissuġġerixxi li l-effett ta 'osFosB huwa speċifiku għas-sukrożju.
Figura 3.
L-espressjoni eċċessiva ta 'ΔFosB fin-NAc tirregola aspetti ta' mġieba ta 'premju naturali. a, It-Tpinġija tas-sit fil-mira tan-NAc permezz ta ’trasferiment ġenetiku bilaterali bil-virali u eżempju ta’ espressjoni ta ’ΔFosB, skoperta minn immunoistokimika, wara injezzjoni ta’ AAV-ΔFosB. b, L-injezzjoni ta 'AAV-ΔFosB fin-NAc tirriżulta f'kontenut akbar ta' sukrosju meta mqabbel ma 'kontrolli injettati bl-AAV-GFP (t (28) = 2.208; * p = 0.036; n = 15 / grupp). Bl-istess mod, XNUMx ġimgħat ta ’mġieba sesswali, meta mqabbel ma’ kontrolli sesswalment naive, iżid il-konsum tas-sukrosju (t (10) = 14; * p = 2.240; n = 0.042 – 7). c, oEspressjoni żejda osFosB tnaqqas in-numru ta 'intromissjonijiet meħtieġa biex tintlaħaq l-eġakulazzjoni f'annimali naive sesswalment meta mqabbla ma' kontrolli GFP (t (9) = 30; * p = 2.145; n = 0.04 – 15) u tirriżulta f'tendenza għal tnaqqis fl-intervall ta 'wara l-adozzjoni ( t (17) = 30; #p = 1.916; n = 0.065 – 15).
Espressjoni żejda ta 'osFosB fin-NAc tinfluwenza l-imġiba sesswali
Sussegwentement, eżaminajna jekk l-espressjoni eċċessiva ta 'osFosB fin-NAc tirregolax l-imġieba sesswali ta' annimali naive u b'esperjenza. Għalkemm ma sibna l-ebda differenza fil-parametri ta 'mġieba sesswali bejn annimali b'esperjenza ttrattati bl-AAV-ΔFosB- u -GFP (ara t-Tabella supplimentari S1, disponibbli fuq www.jneurosci.org bħala materjal supplimentari), Espressjoni żejda ta 'ΔFosB f'annimali naive naqset b'mod sinifikanti l-għadd ta' intomissjonijiet meħtieġa biex tintlaħaq l-eġakulazzjoni għall-ewwel esperjenza ta 'mġieba sesswali (Fig. 3c). Kien hemm ukoll xejra għal tnaqqis fl-intervall postejakulatorju għall-grupp ΔFosB wara l-ewwel esperjenza sesswali (Fig. 3c). B'kuntrast, ma ġew osservati l-ebda differenzi fil-latenzi għall-impunti, intomissjonijiet jew eġakulazzjoni la f'annimali naive jew b'esperjenza (ara Tabella supplimentari S1, disponibbli fuq www.jneurosci.org bħala materjal supplimentari). Bl-istess mod, ma ġiet osservata l-ebda differenza għall-proporzjon ta 'l-intomissjoni [numru ta' intromissjonijiet (numru ta 'intromissjonijiet + numru ta' montaturi)], għalkemm dan jista 'jkun minħabba l-varjabbiltà għolja fin-numru ta' monti f'kull grupp.
L-esperjenza sesswali żżid il-konsum tas-sukrożju
Minħabba li sibna żieda fil-livelli ta 'ΔFosB fin-NAc wara kemm ix-xorb ta' sukrosju kif ukoll esperjenza sesswali, u l-espressjoni żejda ta 'ΔFosB tinfluwenza r-rispons ta' mġieba għaż-żewġ premjijiet, kien ta 'interess li tesplora jekk esponiment preċedenti għal waħda mill-benefiċċji affettwa b'mod sinifikanti r-risponsi ta' mġieba għall-oħra. . Qabel l-esperjenza sesswali, annimali naive ġew assenjati bl-addoċċ għall-kontroll jew għall-kundizzjonijiet tas-sess. L-annimali mbagħad ġew esposti għal esperjenzi sesswali jew kundizzjonijiet ta 'kontroll, kif deskritt qabel, matul 8-10 ġimgħat. Ħamest ijiem wara l-aħħar sessjoni sesswali, l-annimali ġew soġġetti għal paradigma ta 'l-għażla ta' żewġ fliexken 30 min bejn flixkun ta 'ilma u wieħed ta' sukrożju. Sibna li l-annimali li għandhom esperjenza sesswali xorbu b'mod sinifikanti iktar sukrożju milli kontrolli (Fig. 3b). L-ebda differenza bejn annimali b'esperjenza sesswali u kontroll ma ġiet osservata bl-ilma li jittieħed (kontroll, 1.21 ± 0.142 ml; sess b'esperjenza, 1.16 ± 0.159 ml; n = 7 – 9; p = 0.79), li jissuġġerixxi li l-effett huwa speċifiku għas-sukrosju.
Diskussjoni
Dan l-istudju jnaqqas id-distakk preċedenti fil-letteratura fl-eluċidazzjoni tar-rwol ta 'ΔFosB fl-imgieba ta' premju naturali relatata mas-sess u s-sukrosju. L-ewwel waqqafna biex niddeterminaw jekk ΔFosB jakkumulax fin-NAc, reġjun ta 'premju kruċjali tal-moħħ, wara esponiment kroniku għal premjijiet naturali. Karatteristika importanti ta 'dan ix-xogħol kienet li tagħti lill-annimali għażla fl-imġieba tagħhom, b'analoġija għall-paradigmi ta' l-awto-amministrazzjoni tad-droga. Dan kien biex ikun żgurat li kull effett fuq il-livelli ta 'ΔFosB kien relatat mal-konsum volontarju tal-premju. Il-mudell tas-sukrożju (Fig. 1) juri aspetti ta 'mġieba li tixbah id-dipendenza meta mqabbel ma' mudelli oħra ta 'konsum tas-sukrosju: għażla bejn premju u kontroll, kurva ta' reazzjoni ta 'doża b'forma ta' U maqluba, rispons sensitizzat wara l-irtirar, u konsum eċċessiv. Dan il-mudell jikkawża wkoll żieda fil-piż, mhux meqjusa f’mudelli oħra bħall-mudell ta ’zokkor intermittenti ta’ kuljum (Avena et al., 2008).
Id-dejta tagħna tistabbilixxi, għall-ewwel darba, li żewġ tipi ewlenin ta 'benefiċċji naturali, sukrożju u sess, it-tnejn iżidu l-livelli ΔFosB fin-NAc. Dawn iż-żidiet ġew osservati mill-Western blotting u l-immunohistokimika; L-użu taż-żewġ metodi jassigura li l-prodott ta 'proteina osservat huwa tabilħaqq ΔFosB u mhux FosB fit-tul kollu, prodott ieħor tal-ġene fosB. L-induzzjoni selettiva ta 'ΔFosB minn sukrożju u sess hija simili għall-induzzjoni selettiva ta' ΔFosB fin-NAc wara l-għoti kroniku ta 'kważi t-tipi kollha ta' drogi ta 'abbuż (ara Introduzzjoni). Ta 'nota, madankollu, hija l-osservazzjoni li l-grad ta' induzzjoni ta 'ΔFosB fin-NAc osservat hawn b'reazzjoni għal premjijiet naturali huwa iżgħar minn dak li jidher għall-premjijiet tad-droga: ix-xorb ta' sukrosju u l-imġieba sesswali pproduċew żieda ta '40-60% fil-livelli ta' osFosB b'kuntrast ma ' l-induzzjoni b'diversi drabi tidher b'ħafna drogi ta 'abbuż (Perrotti et al., 2008).
It-tieni għan ta 'dan l-istudju kien li tinvestiga l-konsegwenza funzjonali ta' l-induzzjoni ta 'ΔFosB fin-NAc fuq imġieba naturali relatati mal-premju. Ħafna mix-xogħol preċedenti tagħna dwar l-influwenza ΔFosB fuq il-premju tad-droga għamel użu minn ġrieden bitransġeniċi induttibbli, li fihom l-espressjoni ΔFosB hija mmirata għan-NAc u l-istriatum dorsali. Dawn il-ġrieden oFosB li jesprimu ruħhom b'mod qawwi juru risponsi ta 'mġieba mtejba għall-kokaina u l-opiacees, kif ukoll żieda fil-ġiri tar-roti u rispons strumentali għall-ikel (ara Introduzzjoni). F'dan l-istudju, użajna sistema ta 'trasferiment tal-ġeni medjata mill-virali aktar riċentement żviluppata b'mod stabbli għall-espressjoni żejda ta' ΔFosB f'reġjuni tal-moħħ immirati ta 'firien maskili (Zachariou et al., 2006). Sibna hawnhekk li l-espressjoni żejda ta 'ΔFosB żiedet il-konsum ta' sukrożju meta mqabbel ma 'annimali ta' kontroll, bl-ebda differenza fit-teħid ta 'ilma bejn iż-żewġ gruppi.
Aħna investigajna wkoll kif ΔFosB jinfluwenza l-imġieba sesswali. Aħna wera li l-espressjoni eċċessiva ta 'ΔFosB fin-NAc tnaqqas in-numru ta' intomissjonijiet meħtieġa għall-eġakulazzjoni f'annimali naive sesswalment. Dan ma jikkorrispondix ma 'differenzi oħra fl-imġieba sesswali naive, inklużi alterazzjonijiet fl-impunjazzjoni, intomissjoni, jew latenzi tal-eġakulazzjoni. Barra minn hekk, l-espressjoni eċċessiva ta 'osFosB ma affettwat l-ebda aspett ta' mġieba sesswali f'annimali b'esperjenza sesswali. L-abbiltà ta 'manipulazzjoni fin-NAc biex tinfluwenza l-imġieba sesswali mhix sorprendenti minħabba l-evidenza dejjem tikber li r-reġjun ta' premju tal-moħħ jirregola mġieba sesswali (Balfour et al., 2004; Hull and Dominguez, 2007). It-tnaqqis indott mill-ΔFosB fin-numru ta 'intromissjonijiet jista' jirrifletti tisħiħ ta 'l-imġieba sesswali, billi l-annimali naivi b'espressjoni żejda ta' ΔFosB fin-NAc iġibu ruħhom aktar bħal annimali b'esperjenza. Pereżempju, f'testijiet ta 'esperjenza sesswali ripetuta, l-annimali jeħtieġu inqas intomissjonijiet biex jilħqu l-eġakulazzjoni (Lumley and Hull, 1999). Barra minn hekk, it-tendenza għal tnaqqis fl-intervall postejakulatorju bl-espressjoni eċċessiva ta 'ΔFosB tirrifletti wkoll imġieba osservata f'irġiel b'esperjenza aktar motivata sesswalment (Kippin u van der Kooy, 2003). Flimkien, dawn is-sejbiet jissuġġerixxu li l-espressjoni eċċessiva ta 'osFosB f'annimali naive tista' tiffaċilita l-imġieba sesswali billi tagħmel l-annimali naive jixbħu annimali aktar esperjenzati jew motivati sesswalment. Min-naħa l-oħra, ma osservajnax effett sinifikanti ta 'espressjoni eċċessiva ta' ΔFosB fuq imġieba sesswali b'esperjenza. Studji ta 'mġieba aktar kumplessi ta' mġieba sesswali (eż. Preferenza tal-post ikkundizzjonata) jistgħu jiddiskriminaw aħjar l-effetti possibbli ta 'ΔFosB.
Fl-aħħar, investigajna kif espożizzjoni preċedenti għal premju naturali taffettwa t-tweġibiet tal-imġieba għal oħra. Speċifikament, aħna ddeterminaw l-effett ta 'esperjenza sesswali preċedenti fuq it-teħid ta' sukrożju. Għalkemm kemm il-kontroll kif ukoll l-annimali b'esperjenza sesswali wrew preferenza qawwija għas-sukrożju, l-annimali b'esperjenza sesswali xorbu ħafna iktar sukrożju, mingħajr bidla fil-konsum tal-ilma. Din hija sejba interessanti, fis-sens li tissuġġerixxi li espożizzjoni preċedenti għal premju wieħed tista 'żżid il-valur ta' sodisfazzjon ta 'stimolu ta' sodisfazzjon ieħor, kif ikun mistenni li kieku kien hemm bażi molekulari parzjalment kondiviża (eż., OsFosB) ta 'sensittività għall-premju. Simili għal dan l-istudju, ħamsters nisa li qabel kienu esposti għal imġieba sesswali esibew sensittività mtejba għall-effetti ta 'mġieba tal-kokaina (Bradley u Meisel, 2001). Dawn is-sejbiet jappoġġjaw il-kunċett tal-plastiċità fiċ-ċirkwiti tal-premju tal-moħħ, fis-sens li l-valur perċepit tal-premjijiet preżenti huwa mibni fuq esponimenti ta 'premjijiet tal-passat.
Fil-qosor, ix-xogħol ippreżentat hawn jipprovdi evidenza li, minbarra drogi ta 'abbuż, premjijiet naturali jinduċu livelli ta' osFosB fin-NAc. Bl-istess mod, l-espressjoni żejda ta 'osFosB f'dan ir-reġjun tal-moħħ tirregola t-tweġibiet ta' mġieba ta 'annimal għal benefiċċji naturali, kif ġie osservat qabel għal benefiċċji tad-droga. Dawn is-sejbiet jissuġġerixxu li ΔFosB għandu rwol aktar ġenerali fir-regolazzjoni tal-mekkaniżmi ta 'premju, u jista' jgħin biex jimmedja s-sensitizzazzjoni inkroċjata osservata f'ħafna tipi ta 'benefiċċji tad-droga u naturali. Kif ukoll, ir-riżultati tagħna jgħollu l-possibbiltà li l-induzzjoni ta ’osFosB fin-NAc tista’ timmedja mhux biss aspetti ewlenin tal-vizzju tad-droga, iżda wkoll aspetti tal-hekk imsejħa vizzji naturali li jinvolvu konsum kompulsiv ta ’premji naturali.
Noti f'qiegħ il-paġna
• Dan ix-xogħol kien appoġġat minn għotjiet mill-Istitut Nazzjonali tas-Saħħa Mentali u l-Istitut Nazzjonali dwar l-Abbuż tad-Droga u mill-Alleanza Nazzjonali għar-Riċerka fl-Iskiżofrenija u d-Depressjoni.
• Il-korrispondenza għandha tkun indirizzata lil Carlos A. Bolanos fl-indirizz imsemmi hawn fuq. [protett bl-email]
• Copyright © 2008 Society għal Newroxjenza 0270-6474 / 08 / 2810272-06 $ 15.00 / 0
Taqsima preċedenti
Referenzi
1. ↵
1 Avena NM,
2 Rada P,
3 Hoebel BG
(2008) Evidenza għall-vizzju taz-zokkor: effetti komportamentali u newrokimiċi ta 'konsum ta' zokkor eċċessiv intermittenti. Neurosci Biobehav Rev 32: 20 – 39.
CrossRefMedline
2. ↵
1 Balfour ME,
2 Yu L,
3 Kessaħ LM
(2004) L-imġieba sesswali u l-għejun ambjentali marbuta mas-sess jattivaw is-sistema mesolimbika fil-firien irġiel. Neuropsikofarmakoloġija 29: 718 – 730.
CrossRefMedline
3. ↵
1 Barrot M,
2 Olivier JD,
3 Perrotti LI,
4 DiLeone RJ,
5 Berton O,
6 Eisch AJ,
7 Impey S,
8 Maltempata DR,
9 Neve RL,
10 Yin JC,
11 Zachariou V,
12 Nestler EJ
(2002) l-attività CREB fin-nukleu accumbens tikkontrolla l-għoti ta 'risponsi ta' mġieba għal stimoli emozzjonali. Proc Natl Acad Sci USA 99: 11435 – 11440.
Test sħiħ Astratt / LIBERU
4. ↵
1 Barrot M,
2 Wallace DL,
3 Bolaños CA,
4 Graham DL,
5 Perrotti LI,
6 Neve RL,
7 Chambliss H,
8 Yin JC,
9 Nestler EJ
(2005) Ir-regolamentazzjoni ta 'l-ansjetà u l-bidu ta' mġieba sesswali minn CREB fin-nukleu accumbens. Proc Natl Acad Sci USA 102: 8357 – 8362.
Test sħiħ Astratt / LIBERU
5. ↵
1 Bradley KC,
2 Meisel RL
(2001) L-induzzjoni ta 'mġieba sesswali ta' c-Fos fin-nukleu accumbens u l-attività lokomotorja stimulata bl-amfetamina huma sensibilizzati minn esperjenza sesswali preċedenti fil-ħamsters nisa Sirjani. J Neurosci 21: 2123 – 2130.
Test sħiħ Astratt / LIBERU
6. ↵
1 JR kannella,
2 Ye H,
3 Bronson RT,
4 Dikkes P,
5 Greenberg ME
(1996) Difett fit-trawwim fil-ġrieden li għandu nieqes mill-ewwel il-ġene fosB immedjat. Ċellula 86: 297 – 309.
CrossRefMedline
7. ↵
1 Cenci MA
(2002) Fatturi ta 'traskrizzjoni involuti fil-patoġenesi ta' diskinesija kkawżata minn L-DOPA f'mudell ta 'far tal-marda ta' Parkinson. Amino Acids 23: 105–109.
CrossRefMedline
8. ↵
1 Colby CR,
2 Whisler K,
3 Steffen C,
4 Nestler EJ,
5 DW Awto
(2003) L-espressjoni eċċessiva speċifika tat-tip taċ-ċellula striatali ta 'DeltaFosB isaħħaħ l-inċentiv għall-kokaina. J Neurosci 23: 2488 – 2493.
Test sħiħ Astratt / LIBERU
9. ↵
1 Buq EM,
2 Dominguez JM
(2007) Imġieba sesswali fil-gerriema maskili. Qorma ta ’Behav 52: 45 – 55.
CrossRefMedline
10. ↵
1 Kelz MB,
2 Chen J,
3 Carlezon WA Jr.,
4 Whisler K,
5 L-Indja L,
6 Beckmann AM,
7 Steffen C,
8 Zhang YJ,
9 Marotti L,
10 DW Awto,
11 Tkatch T,
12 Baranauskas G,
13 Surmeier DJ,
14 Neve RL,
15 Duman RS,
16 Picciotto MR,
17 Nestler EJ
(1999) L-espressjoni tal-fattur ta 'traskrizzjoni deltaFosB fil-moħħ tikkontrolla s-sensittività għall-kokaina. Natura 401: 272 – 276.
CrossRefMedline
11. ↵
1 Kippin TE,
2 van der Kooy D
(2003) Leżjonijiet eċċitotossiċi tan-nukleu tegmentali ta 'pedunculopontine jagħmlu ħsara lill-kopulazzjoni fuq firien maskili naive u jimblokka l-effetti ta' sodisfazzjon tal-kopulazzjoni fil-firien maskili b'esperjenza. Eur J Neurosci 18: 2581 – 2591.
CrossRefMedline
12. ↵
1 Lumley LA,
2 Buq EM
(1999) Effetti ta 'antagonist ta' D1 u ta 'esperjenza sesswali fuq immunoreattività attiva minn Fos indotta mill-kopulazzjoni fin-nukleu preoptiku medjali. Res tal-Moħħ 829: 55 – 68.
CrossRefMedline
13. ↵
1 McDaid J,
2 Graham MP,
3 Napier TC
(2006) Is-sensitizzazzjoni indotta minn metamfetamina tibdel b'mod differenti pCREB u DeltaFosB matul iċ-ċirkwit limbiku tal-moħħ tal-mammiferu. Mol Pharmacol 70: 2064 – 2074.
Test sħiħ Astratt / LIBERU
14. ↵
1 Muller DL,
2 Unterwald EM
(2005) Ir-riċetturi tad-dopamina D1 jimmodulaw l-induzzjoni ta 'deltaFosB fi striatum tal-far wara l-għoti ta' morfina intermittenti. J Pharmacol Exp Ther 314: 148 – 154.
Test sħiħ Astratt / LIBERU
15. ↵
1 Nakabeppu Y,
2 Nathans D
(1991) Forma maqtugħa li tinżamm b'mod naturali ta 'FosB li tinibixxi l-attività ta' traskrizzjoni Fos / Jun. Ċellula 64: 751 – 759.
CrossRefMedline
16. ↵
1 Nestler EJ
Mekkaniżmi traskrizzjonali ta 'dipendenza: ir-rwol ta' ΔFosB. Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci 2008: 363 – 3245.
Test sħiħ Astratt / LIBERU
17. ↵
1 Olausson P,
2 Jentsch JD,
3 Tronson N,
4 Neve RL,
5 Nestler EJ,
6 Taylor JR
(2006) DeltaFosB fin-nukleu accumbens jirregola l-imġieba u l-motivazzjoni strumentali msaħħa mill-ikel. J Neurosci 26: 9196 – 9204.
Test sħiħ Astratt / LIBERU
18. ↵
1 Perrotti LI,
2 Hadeishi Y,
3 Ulery PG,
4 Barrot M,
5 Monteggia L,
6 Duman RS,
7 Nestler EJ
(2004) Induzzjoni ta 'deltaFosB fi strutturi tal-moħħ marbuta mal-premju wara stress kroniku. J Neurosci 24: 10594 – 10602.
Test sħiħ Astratt / LIBERU
19. ↵
1 Perrotti LI,
2 Bolaños CA,
3 Choi KH,
4 Russo SJ,
5 Edwards S,
6 Ulery PG,
7 Wallace DL,
8 DW Awto,
9 Nestler EJ,
10 Barrot M
(2005) DeltaFosB jakkumula f'popolazzjoni taċ-ċelluli GABAergic fid-denb ta 'wara taż-żona tegmental ventrali wara trattament psikostimulant. Eur J Neurosci 21: 2817 – 2824.
CrossRefMedline
20. ↵
1 Perrotti LI,
2 Weaver RR,
3 Robison B,
4 Renthal W,
5 Maze I,
6 Yazdani S,
7 Elmore RG,
8 DJ Knapp,
9 Selley DE,
10 Martin BR,
11 Sim-Selley L,
12 Bachtell RK,
13 DW Awto,
14 Nestler EJ
(2008) Xejriet distinti ta 'induzzjoni ta' DeltaFosB fil-moħħ minn drogi ta 'abbuż. Sinapsi 62: 358 – 369.
CrossRefMedline
21. ↵
1 Teegarden SL,
2 Bale TL
(2007) L-effetti ta 'l-istress fuq il-preferenza u l-konsum tad-dieta jiddependu fuq l-aċċess u s-sensittività għall-istress. Bij Psikjatrija 61: 1021 – 1029.
CrossRefMedline
22. ↵
1 Werme M,
2 Messer C,
3 Olson L,
4 L-Indja L,
5 Thorén P,
6 Nestler EJ,
7 Brené S
(2002) DeltaFosB jirregola t-tmexxija tar-roti. J Neurosci 22: 8133 – 8138.
Test sħiħ Astratt / LIBERU
23. ↵
1 Zachariou V,
2 Bolanos CA,
3 Selley DE,
4 Theobald D,
5 MP Cassidy,
6 Kelz MB,
7 Shaw-Lutchman T,
8 Berton O,
9 Sim-Selley LJ,
10 Dileone RJ,
11 Kumar A,
12 Nestler EJ
(2006) Rwol essenzjali għal DeltaFosB fin-nukleu accumbens fl-azzjoni tal-morfina. Nat Neurosci 9: 205 – 211.
CrossRefMedline
;