L-irtirar jikkaġuna mudelli distinti ta ’espressjoni ta’ FosB / osFosB f’ġrieden Svizzeri li m'għadhomx jintużaw ikklassifikati bħala suxxettibbli u reżistenti għas-sensitizzazzjoni tal-lokomotur indotta mill-etanol (2014)

Keywords

• FosB;
• DeltaFosB;
• Sensibilizzazzjoni lokomotorja;
• Irtirar;
• Varjabilità fl-imġieba;
• Ġrieden

1. Introduzzjoni

L-isfida tar-riċerka newrobijoloġika attwali fil-vizzju tad-droga hija li wieħed jifhem il-mekkaniżmi tal-plastiċità newronali li jimmedjaw it-tranżizzjoni mill-użu rikreattiv għat-telf tal-kontroll tal-imġieba fuq it-tfittxija u t-teħid tad-droga. Waħda mill-aktar teoriji importanti tal-vizzju tad-droga, imsejħa "in-naħa skura tal-vizzju", tissuġġerixxi li hemm progressjoni mill-impulsività (relatata ma 'rinfurzar pożittiv) għal kompulsività (relatata ma' tisħiħ negattiv). Din il-progressjoni, f'ċiklu mġarraf, tinkludi l-istati li ġejjin: preokkupazzjoni/antiċipazzjoni, intossikazzjoni bl-addoċċ, u rtirar/effett negattiv (Koob u Le Moal, 2005, Koob u Le Moal, 2008 u, Koob u Volkow, 2010). Minn dan ix-xenarju 'l quddiem, studji dwar il-vizzju tad-droga kienu qed jiffokaw fuq il-mekkaniżmi newrobijoloġiċi relatati ma' stati emozzjonali negattivi li joħorġu kemm minn astinenza akuta kif ukoll fit-tul. Skont it-teorija ta '"in-naħa skura tal-vizzju", jidher li jseħħu bidliet fit-tul u persistenti fil-plastiċità fiċ-ċirkwiti newrali li jimmiraw li jillimitaw il-premju. Madankollu, dawn l-alterazzjonijiet tal-plastikità jwasslu għal stat emozzjonali negattiv li joħroġ meta l-aċċess għall-mediċina jiġi evitat. Dan il-mekkaniżmu jipprovdi spinta motivazzjonali qawwija għall-istabbiliment tal-vizzju, kif ukoll, għaż-żamma tagħha (Koob u Le Moal, 2005 u, Koob u Le Moal, 2008).

Is-sensitizzazzjoni tal-lokomotriċi hija mudell utli tal-annimali bbażat fuq il-fatt li ż-żidiet fuq l-effetti suġġettivi tal-mediċini tul l-espożizzjoni ripetuta tagħhom huma simili għal żidiet fl-effetti tal-lokomotriċi stimulanti indotti mid-droga (Vanderschuren u Kalivas, 2000 u, Vanderschuren u Pierce, 2010). Għalkemm is-sensitizzazzjoni lokomotriċi ma timitax diversi imġieba relatati mal-vizzju tad-droga, il-karatteristiċi morfoloġiċi u newrokimiċi temporali tagħha huma paralleli ma’ dawk li jwasslu t-tranżizzjoni mill-użu rikreattiv għall-vizzju tad-droga innifsu (Robinson u Kolb, 1999, Vanderschuren u Kalivas, 2000 u, Vanderschuren u Pierce, 2010). Tradizzjonalment, il-protokoll ta 'sensitizzazzjoni tal-lokomotriċi jinkludi tliet fażijiet: akkwist (espożizzjoni ripetuta għall-mediċina), perjodu ta' rtirar u sfida (kuntatt ġdid mal-mediċina wara l-perjodu ta 'rtirar). Sfortunatament, ħafna mill-istudji li jużaw is-sensitizzazzjoni tal-lokomotriċi ffukaw biss fil-fażi ta 'akkwist u sfida, li jikkoinċidu l-perjodu ta' rtirar.

Huwa stabbilit sew li l-espożizzjoni ripetuta għal drogi ta’ abbuż (Perrotti et al., 2008) u stress kroniku (Perrotti et al., 2004) iżid l-espressjoni tal-fattur ta 'traskrizzjoni fosB/deltafosB fis-sistema kortikolimbika. L-akkumulazzjoni ta' FosB/DeltaFosB f'dawn ir-reġjuni ġiet ipotizzata li għandha rwol ċentrali fir-reżistenza għall-istress (Berton et al., 2007 u, Vialou et al., 2010) u fl-effetti ta’ sodisfazzjon tal-kokaina (Harris et al., 2007 u, Muschamp et al., 2012), etanol (Kaste et al., 2009 u, Li et al., 2010), u opjojdi (Zachariou et al., 2006 u, Solecki et al., 2008). Għalhekk, huwa possibbli li FosB / DeltaFosB jimmodula xi wħud mill-avvenimenti tal-plastiċità newronali relatati mas-sensitizzazzjoni lokomotriċi indotta mill-etanol, kif ukoll, l-irtirar li jirriżulta mill-fażi ta 'akkwist ta' sensitizzazzjoni lokomotriċi.

Ta’ min jinnota li hemm differenzi individwali osservati matul it-tranżizzjoni mill-użu rikreattiv għall-vizzju tad-droga (Flagel et al., 2009, George u Koob, 2010 u, Swendsen u Le Moal, 2011). Pereżempju, il-ġrieden DBA/2 J huma aktar suxxettibbli li jirrispondu minn C57BL/6 J għal sensitizzazzjoni lokomotriċi indotta mill-etanol (Phillips et al., 1997 u, Melón u Boehm, 2011a). Fi ġrieden Żvizzeri mrobbija, il-varjabbiltà fl-imġieba fir-rigward tas-sensitizzazzjoni tal-lokomotriċi kkaġunata mill-etanol ġiet deskritta għall-ewwel darba minn Masur u dos Santos (1988). Minn dakinhar 'il quddiem, studji oħra wrew karatteristiċi newrokimiċi importanti relatati mal-varjabbiltà fl-imġieba fl-akkwist ta' sensitizzazzjoni lokomotriċi indotta mill-etanol (Souza-Formigoni et al., 1999, Abrahão et al., 2011, Abrahão et al., 2012, Quadros et al., 2002a u, Quadros et al., 2002b). Madankollu, dawn l-istudji ma indirizzawx l-impatt tal-varjabbiltà fl-imġieba matul il-perjodu ta 'rtirar wara l-fażi ta' akkwist ta 'sensitizzazzjoni lokomotriċi. Fi studju reċenti, il-laboratorju tagħna ddeskriva differenza sinifikanti bejn ġrieden Żvizzeri mħarrġa sensitizzati u mhux sensittivi rigward l-espressjoni tar-riċettur tal-kannabinojdi tat-tip 1 (CB1R) matul l-irtirar. F'dak l-istudju, ġrieden sensitizzati (iżda mhux mhux sensitizzati) kienu żiedu l-espressjoni ta' CB1R fil-kortiċi prefrontali, iż-żona tegmentali ventrali, l-amigdala, l-istriatum u l-ippokampus (Coelhoso et al., 2013).

Minħabba l-varjabbiltà fl-imġieba stabbilita sew fil-ġrieden Żvizzeri mrobbija fir-rigward tas-sensitizzazzjoni lokomotriċi indotta mill-etanol, u li din il-varjabbiltà hija akkumpanjata minn karatteristiċi newrokimiċi distinti waqt l-irtirar sussegwenti, l-istudju preżenti investiga l-espressjoni ta’ FosB/DeltaFosB fi ġrieden sensitizzati u mhux sensitizzati fil-bidu. (18 h) u wara 5 ijiem ta' rtirar.

2 Materjal u metodi

2.1. Suġġetti

Ġrieden irġiel Webster Żvizzeri outbred (EPM-1 Colony, São Paulo, SP, Brażil), oriġinarjament derivati ​​mil-linja Albino Swiss Webster miċ-Ċentru għall-Iżvilupp ta 'Mudelli ta' Annimali fil-Bijoloġija u l-Mediċina fl-Universidade Federal de São Paulo, intużaw . Il-ġrieden kellhom 12-il ġimgħa (30-40 g) fil-bidu tal-ittestjar. Gruppi ta '10 ġrieden kienu miżmuma f'gaġeġ (40 × 34 × 17 cm) bi friex woodchip. It-temperatura (20–22 °C) u l-umdità (50%) ikkontrollata tal-kolonja tal-annimali nżammet fuq ċiklu ta’ dawl/dlam (12/12-il siegħa), bi dwal mixgħula fis-07:00, b’gerbub tal-ġrieden chow u ilma tal-vit ad libitum, ħlief waqt l-ittestjar. Il-ġrieden inżammu f'dawn il-kundizzjonijiet ta' akkomodazzjoni għal mill-inqas 7 ijiem qabel il-bidu tat-trattament tad-droga u t-testijiet tal-imġieba. Il-kura tal-annimali u l-proċeduri sperimentali saru taħt protokolli approvati mill-Kumitat tal-Etika għall-Kura u l-Użu tal-Annimali tal-Università (numru tal-protokoll: 2043/09), skont id-Direttiva tal-UE 2010/63/UE għal esperimenti fuq l-annimali (http://ec.europa.eu/environmental/chemicals/lab_animals/legislation_en.htm).

2.2. Sensitizzazzjoni tal-lokomotriċi

Il-protokoll tas-sensitizzazzjoni tal-lokomotriċi kien ibbażat fuq studju preċedenti mil-laboratorju tagħna stess (Coelhoso et al., 2013). Fil-bidu tal-protokoll, l-annimali kollha ġew injettati intraperitoneally (ip) b'salina u immedjatament ittestjati f'kaxxa ta 'attività awtomatizzata (Insight, Brażil) għal 15-il minuta biex tiġi stabbilita lokomozzjoni bażali. Jumejn wara, l-annimali ġew injettati kuljum bl-etanol (2 g/kg, 15% w/v f'0.9% NaCl, ip - grupp EtOH, N = 40) jew salina (volum simili, ip, — Grupp ta’ kontroll, N = 12), matul 21 jum. Eżatt wara l-1, is-7, l-14 u l-21 injezzjoni, l-annimali tpoġġew fil-gaġġa tal-attività għal 15-il minuta. Il-lokomozzjoni orizzontali f'kull sitwazzjoni kienet imkejla b'sistema ta 'analiżi tal-imġieba (Pan Lab, Spanja). Kif mistenni ( Masur u dos Santos, 1988 u, Coelhoso et al., 2013), il-varjabilità fl-imġieba fl-attività lokomotriċi fil-21 jum tal-akkwist tippermettilna nqassmu l-annimali tal-grupp EtOH f'2 sottogruppi: EtOH_High (meħuda mill-30% ta 'fuq tad-distribuzzjoni) u EtOH_Low (meħuda mit-30% t'isfel tal-) distribuzzjoni). Għalhekk, is-60% tal-annimali biss ġew inklużi fl-analiżi. Din l-istrateġija hija identika għal dawk użati fl-istudji li jinvestigaw il-varjabbiltà individwali fi ħdan il-paradigma tas-sensitizzazzjoni tal-etanol ( Masur u dos Santos, 1988, Souza-Formigoni et al., 1999, Quadros et al., 2002a, Quadros et al., 2002b, Abrahão et al., 2011, Abrahão et al., 2012 u, Coelhoso et al., 2013).

Wara l-klassifikazzjoni li tiddefinixxi l-gruppi sperimentali, wettaqna 2 esperimenti indipendenti skond il-kriterji temporali tal-perjodu ta 'rtirar: (i) annimali sottomessi għall-fażi ta' akkwist u sagrifikati wara 18-il siegħa ta 'rtirar u (ii) annimali sottomessi għall-fażi ta' akkwist u sagrifikati. wara 5 ijiem ta 'rtirar. Allura, dan l-istudju kien jinkludi 3 gruppi sperimentali (Kontroll, EtOH_High, u EtOH_Low) li kienu maqsuma f'2 sottogruppi (18-il siegħa u 5 ijiem ta 'rtirar) (N = 6 għal kull sottogrupp). L-għażla ta’ dawn iż-żewġ marki temporali fil-perjodu ta’ rtirar kienet dovuta għall-aspetti kinetiċi tal-espressjoni ta’ FosB u DeltaFosB wara 18-il siegħa ta’ rtirar (kif spjegat fit-taqsima tad-diskussjoni), u wara 5 ijiem ta’ rtirar, ibbażat fuq studji preċedenti mil-Lab tagħna. li investigat xi karatteristiċi newrokimiċi rigward il-perjodu ta’ rtirar fil-paradigma tas-sensitizzazzjoni tal-lokomotriċi ( Fallopa et al., 2012 u, Escosteguy-Neto et al., 2012). Fl-aħħarnett, biex inwettqu korrelazzjonijiet bejn is-sensitizzazzjoni tal-lokomozzjoni u l-espressjoni FosB/DeltaFosB, aħna kkalkulajna l-punteġġ tas-sensitizzazzjoni tal-lokomozzjoni għal kull annimal, bil-formula: punteġġ = (Lokomozzjoni fil-21 jum - Lokomozzjoni fl-1 jum) * 100/Lokomozzjoni fil- 1 jum.

2.3. Immunoistokimika

Wara l-perjodu ta 'rtirar rispettiv, l-annimali kienu anestetizzati profondament b'cocktail li kien fih ketamina (75 mg / kg, ip) u xylazine (25 mg / kg, ip). Wara t-telf tar-rifless tal-kornea, kienu mxerrda transcardially b'100 ml ta 'soluzzjoni buffer fosfat 0.1 M [salina buffered fosfat (PBS)], segwit minn 100 ml ta' 4% paraformaldehyde (PFA). L-imħuħ tneħħew immedjatament wara l-perfużjoni, maħżuna f'PFA għal 24 siegħa u mbagħad jinżammu f'soluzzjoni ta '30% sukrożju/PBS għal 48 siegħa. Sezzjonijiet koronali serjali (30 μm) inqatgħu bl-użu ta 'mikrotomu tal-iffriżar u jinżammu ġewwa soluzzjoni kontra l-iffriżar biex jintużaw fil-proċeduri tal-immunoistokimika permezz ta' tbajja 'free-floating.

Għall-immunoistokimika, saret teknika konvenzjonali ta 'avidin-biotin-immunoperoxidase. Is-sezzjonijiet tal-moħħ tal-gruppi sperimentali kollha ġew inklużi fl-istess ġirja, ġew ittrattati minn qabel bl-idroġenu perossidasi (3%) għal 15-il minuta u mbagħad maħsula b'PBS għal 30 min. Imbagħad, is-sezzjonijiet kollha ġew esposti matul 30 min f'PBS-BSA .5% biex jiġu evitati reazzjonijiet mhux speċifiċi. Minn hemm 'il quddiem, sezzjonijiet ġew inkubati matul il-lejl bil-fenek antikorp primarju anti-FosB/DeltaFosB (1:3,000; Sigma Aldrich, St Louis, MO, USA. no.cat. AV32519) f'soluzzjoni PBS-T (30 ml PBS, 300 μl Triton X-100). Sussegwentement, is-sezzjonijiet ġew inkubati għal 2 sigħat f'antikorp sekondarju IgG tal-mogħoż bijotinilat kontra l-fenek (1:600; Vector, Burlingame, CA, USA) f'temperatura ambjentali. It-taqsimiet imbagħad ġew ittrattati b'kumpless avidin-biotin (kit Vectastain ABC Standard; Vector, Burlingame, CA, USA) għal 90 min u sottomessi għal reazzjoni diaminobenzidine intensifikata bin-nikil. Bejn il-passi, is-sezzjonijiet ġew laħlaħ fil-PBS u aġitat fuq rotator. Is-sezzjonijiet ġew immuntati fuq slides miksija bil-ġelatina, imnixxfa, deidrati u coverslipped.

Ġew analizzati r-reġjuni enċefaliċi li ġejjin: kortiċi prefrontali [kortiċi cingulati ta’ quddiem (Cg1), kortiċi prelimbiċi (PrL) u kortiċi infralimbiċi (IL)], kortiċi tal-muturi [primarji (M1) u sekondarji (M2)], strijatum dorsali [strijatum dorsomediali ( DmS) u striatum dorsolaterali (DlS)], strijatum ventrali [nukleu accumbens qalba (Acbco) u qoxra (Acbsh), pallidum ventrali (VP)], hippocampus [saff piramidali ta' Cornus Fost 1 u 3 (CA1 u CA3, rispettivament), saff granulari ta 'ġir dentat (DG)], amygdala [nukleu bażolaterali (BlA), u nukleu ċentrali (CeA)], nukleu ventromediali ta' ipotalamu (VMH) u żona tegmentali ventrali [porzjonijiet ta 'anterior (VTAA) u ta' wara (VTAP)] ( Ara Fig. 1). Intuża mikroskopju Nikon Eclipse E200 imqabbad ma' kompjuter biex jinqabad immaġini minn kull sezzjoni b'ingrandiment × 20. L-immaġini ġew salvati bħala arkivji .tiff għal analiżi posterjuri tal-immunoreattività FosB/DeltaFosB. Iċ-ċelloli immunoreattivi ġew magħduda bl-użu tas-softwer ImageJ (NIH Image, Bethesda, MD, USA). Ir-reġjuni tal-moħħ ġew delineati fuq kull ritratt skont The Stereotaxic Mouse Brain Atlas (Franklin u Paxinos, 1997). Peress li l-fotomikrografiji meħuda mill-mikroskopju jirrappreżentaw 2.5 × 10³ μm² f'ingrandiment ta' 20 ×, il-kwantifikazzjoni taċ-ċelluli ttikkettjati FosB/DeltaFosB hija espressa bħala l-medja ta' ċelluli ta' immunotezzjoni għal kull 2.5 × 10³ μm². Il-valuri miksuba fil-gruppi EtOH ġew normalizzati għall-valuri ta 'Kontroll, u espressi bħala %. (Kontroll = 100%).

2.4. Analiżi statistika

Inizjalment, Shapiro-Wilk intuża biex jivverifika n-normalità tad-distribuzzjoni tal-varjabbli kollha. Ir-riżultati tal-imġieba ġew analizzati b'ANOVA one-way għal miżura ripetuta meta wieħed iqis bħala fattur il-5 perjodi ta' sensitizzazzjoni tal-lokomotriċi: bażali, jum 1, jum 7, jum 14, u jum 21. Ir-riżultati istoloġiċi ġew analizzati b'ANOVA two-way, meta wieħed iqis bħala fatturi: perjodu ta 'rtirar (18 h u 5 ijiem) u grupp sperimentali (Kontroll, EtOH_High u EtOH_Low). Il-varjabbli mhux parametriċi ġew standardizzati f'punteġġi Z sabiex inaqqsu t-tixrid tad-dejta, u sussegwentement applikati fl-ANOVA b'żewġ direzzjonijiet, kif deskritt qabel. Newman Keuls post-hoc intuża meta meħtieġ. Fl-aħħarnett, investigajna korrelazzjonijiet possibbli bejn ċelloli pożittivi FosB / DeltaFosB u l-punteġġi ta 'sensitizzazzjoni lokomotriċi. Dawn il-korrelazzjonijiet ġew ikkalkulati biss għan-nuklei fejn kienu nstabu differenzi statistiċi bejn il-gruppi sperimentali. Minħabba li dawn id-differenzi kienu ristretti għall-5 ijiem ta 'rtirar (Ara t-taqsima tar-riżultati), il-valuri FosB/DeltaFosB ikkunsidrati f'dawn il-korrelazzjonijiet jirreferu għal dan il-perjodu speċifiku ta' żmien ta 'rtirar. Minħabba li dawn id-differenzi kienu ristretti għall-ġranet 5 ta 'rtirar (Ara t-taqsima tar-riżultati), il-valuri FosB/DeltaFosB meqjusa f'dawn il-korrelazzjoni jirreferu għal dan iż-żmien speċifiku ta' rtirar. Il-livell ta' sinifikat ġie stabbilit għal 5% (p <0.05).

3. Riżultati

3.1. Sensitizzazzjoni tal-lokomotriċi

ANOVA għal miżuri ripetuti skopra differenzi sinifikanti fil-fattur tal-grupp [F_(2,32) = 68.33, p < 0.001], fil-perjodu tal-protokoll [F_(4,128) = 9.13, p < 0.001], u l-interazzjoni bejniethom [F_(8,128) = 13.34, p < 0.001]. Ma kien hemm l-ebda differenzi fil-lokomozzjoni bażali, u ż-żewġ gruppi EtOH kellhom żidiet simili fil-lokomozzjoni fl-ewwel jum tal-akkwist, meta mqabbla mal-grupp ta 'Kontroll (p < 0.01). Madankollu, EtOH_High (iżda mhux EtOH_Low) ippreżenta żieda progressiva fl-attività lokomotriċi matul il-fażi ta 'akkwist (p < 0.01, fir-rigward tal-gruppi Control u EtOH_Low, fl-aħħar jum tal-akkwist; p < 0.01 fir-rigward tal-attività lokomotriċi tagħha fl-ewwel jum tal-akkwist) ( Fig. 2). Din id-dejta kkorroborat ir-riżultati mill-istudju oriġinali ( Masur u dos Santos, 1988) u mir-rapport preċedenti tagħna ( Coelhoso et al., 2013) dwar il-varjabbiltà fl-imġieba fi ġrieden Żvizzeri mrobbija sottomessi għal sensitizzazzjoni lokomotriċi indotta mill-etanol.

3.2. Espressjoni FosB/DeltaFosB

Il-fotomikrografija illustrattiva tal-immunoreattività FosB/DeltaFosB huma murija f' Fig. 3 u l-valuri normalizzati huma murija fi Fig. 4, Fig. 5, Fig. 6 u, Fig. 7. ANOVA f'żewġ direzzjonijiet skopra differenzi sinifikanti fl-M1, M2, DmS, DlS, Acbco, Acbsh, VP u VTA (għal valuri mhux normalizzati tal-immunoreattività FosB/DeltaFosB u analiżi statistiċi tal-istrutturi kollha, ara Tabella Suppl1 u, Tabella 1, rispettivament). Fl-istrutturi fejn setgħu jiġu osservati differenzi statistiċi, kien hemm erba 'mudelli differenti ta' espressjoni FosB/DeltaFosB. Fl-ewwel waħda, osservata f'M1 u M2, kien hemm żieda fl-espressjoni ta' FosB/DeltaFosB fil-ħames jum tal-irtirar tal-etanol biss fil-grupp EtOH_High (meta mqabbel mal-valuri EtOH_High fi 18-il siegħa tal-irtirar, kif ukoll, mal-Kontroll u EtOH_Low gruppi f'5 ijiem ta 'rtirar) (ara Fig. 4). Fit-tieni mudell, osservat fil-VTAA, l-espressjoni ta’ FosB/DeltaFosB żdiedet f’5 ijiem ta’ rtirar ta’ etanol biss fil-grupp EtOH_Low (meta mqabbel mal-valuri EtOH_Low fi 18-il siegħa ta’ rtirar, kif ukoll, mal-grupp ta’ Kontroll f’5 ijiem ta’ rtirar ) (ara Fig. 5). Fit-tielet mudell, osservat fid-DmS, Acbco, u Acbsh, l-espressjoni FosB/DeltaFosB żdiedet f'5 ijiem ta 'rtirar ta' etanol fiż-żewġ gruppi EtOH_High u EtOH_Low (meta mqabbla mal-valuri rispettivi tagħhom fi 18-il siegħa ta 'rtirar), madankollu, grupp EtOH_Low biss differenti mill-Grupp ta’ Kontroll (ara Fig. 6). Fl-aħħarnett, fir-raba 'mudell, osservat f'DlS u VP, l-espressjoni ta' FosB/DeltaFosB żdiedet f'5 ijiem ta 'rtirar ta' etanol fiż-żewġ gruppi EtOH_High u EtOH_Low (meta mqabbel mal-valuri rispettivi tagħhom fi 18-il siegħa ta 'rtirar), għalkemm din iż-żieda kienet statistikament aktar espressiva f'EtOH_Low milli fil-grupp EtOH_High, u l-grupp EtOH_Low biss kien differenti mill-grupp ta' Kontroll (ara Fig. 7).

Biex tikkonferma li l-bidliet fl-espressjoni FosB/DeltaFosB kienu dovuti għall-irtirar, u mhux għall-espożizzjoni għall-etanol, wettaqna korrelazzjonijiet bejn il-punteġġ tas-sensitizzazzjoni tal-lokomotriċi u ċ-ċelloli immunotikkettati FosB/DeltaFosB fil-5 jum tal-irtirar fin-nuklei msemmija hawn fuq (M1, M2, Acbco, Acbsh, DmS, DlS, VP, VTAA). Kif mistenni, ma kien hemm l-ebda korrelazzjoni sinifikanti għal xi wieħed minn dawn in-nuklei (M1 — r² = 0.027862, p = 0.987156; M2 — r² = 0.048538, p = 0.196646; Acbco — r² = 0.001920, p = 0.799669; Acbsh — r² = 0.006743, p = 0.633991; DmS — r² = 0.015880, p = 0.463960; Dls — r² = 0.023991, p = 0.914182; VP — r² = 0.002210, p = 0.785443; VTAA — r² = 0.001482, p = 0.823630).

4. Diskussjoni

Ir-riżultati osservati fl-istudju preżenti jissuġġerixxu li ż-żieda fl-espressjoni ta 'FosB/DeltaFosB osservata fil-paradigma ta' sensitizzazzjoni lokomotriċi indotta mill-etanol x'aktarx tkun relatata mal-irtirar aktar milli mal-espożizzjoni kronika tad-droga. Madankollu, il-varjabilità fl-imġieba fis-sensitizzazzjoni tal-lokomotriċi tal-iżvilupp kienet akkumpanjata minn mudelli distinti ta 'espressjoni ta' FosB / DeltaFosB waqt l-irtirar. Ir-rwol tal-kortiċi tal-mutur, iż-żona tegmentali ventrali u l-istriatum fl-akkwist u l-espressjoni tal-paradigma tas-sensitizzazzjoni tal-lokomotriċi huwa stabbilit sew (Vanderschuren u Pierce, 2010). Barra minn hekk, id-deregolamentazzjoni tal-mogħdija mesolimbika hija waħda mill-karatteristiċi newrobijoloġiċi ċentrali tal-perjodu ta 'rtirar, flimkien mal-emerġenza ta' amigdala estiża (Koob u Le Moal, 2005 u, Koob u Le Moal, 2008). Madankollu, ftit studji esploraw il-perjodu ta 'rtirar tal-paradigma tas-sensitizzazzjoni tal-lokomotriċi. Ir-riżultati tagħna ltaqgħu ma 'bidliet interessanti fl-espressjoni FosB / DeltaFosB fil-kortiċi tal-mutur, iż-żona tegmentali ventrali u l-istriatum f'dan il-perjodu.

FosB cDNA jikkodifika l-espressjoni ta 'proteini 33, 35, u 37 kDa. L-espożizzjoni ta' stimoli akuti twassal għal induzzjoni qawwija ta' proteina Fos ta' 33- u diskreta ta' 35- u 37- kDa. Bħala konsegwenza, taħt attivazzjoni akuta, l-espressjoni predominanti ta' FosB hija relatata ma' 33 kDa (McClung et al., 2004 u, Nestler, 2008). Hemm differenza notevoli oħra bejn dawn il-proteini: proteini 35-37 kDa biss huma iżoformi stabbli ħafna. Minħabba din l-istabbiltà għolja, dawn il-forom maqtugħin ta 'FosB, imsejħa wkoll DeltaFosB, jakkumulaw fil-moħħ u huma espressi ħafna b'reazzjoni għal stimuli kroniċi, bħal trattamenti ta' drogi psikotropiċi, aċċessjonijiet elettrokonvulsivi kroniċi, u stress (Kelz u Nestler, 2000, Nestler et al., 2001 u, McClung et al., 2004). Bħala konsegwenza, DeltaFosB tqiesu bħala swiċċ molekulari sostnut biex jimmedja forom ta 'plastiċità newrali u komportamentali fit-tul. Interessanti, studju eleganti li juża linji tal-ġurdien li jesprimu b'mod differenzjali FosB u DeltaFosB wera li FosB huwa essenzjali għat-titjib tat-tolleranza għall-istress u jinnewtralizza wkoll il-korrelazzjoni bejn is-sensitizzazzjoni lokomotriċi indotta minn psikostimulanti u l-akkumulazzjoni ta 'DeltaFosB fl-istriatum (Ohnishi et al., 2011). Għalhekk, iż-żewġ proteini jistgħu jkollhom rwoli importanti fil-protokoll sperimentali użat fl-istudju preżenti. Ta' min jinnota li l-antikorp FosB użat jirrikonoxxi kemm FosB kif ukoll DeltaFosB. Peress li FosB jonqos għal-livelli bażi fi żmien 6 sigħat wara stimolu akut (Nestler et al., 2001) u DeltaFosB jakkumulaw wara espożizzjonijiet ta 'stimoli ripetuti, iddeċidejna li nissagrifikaw l-annimali 18-il siegħa wara l-fażi ta' akkwist, biex nevitaw preġudizzji possibbli ta 'trattament ta' etanol fuq l-espressjoni ta 'FosB. Madankollu, biex inkunu teknikament preċiżi, se nirreferu fl-istudju preżenti bħala espressjoni FosB/DeltaFosB. Huwa importanti li wieħed jinnota li din l-istrateġija ntużat fi studji oħrajn, inklużi dawk li użaw l-istess antikorp primarju deskritt hawn (Conversi et al., 2008, Li et al., 2010, Flak et al., 2012 u, García-Pérez et al., 2012). Bħala konsegwenza, minbarra dawn il-limitazzjonijiet sperimentali, se niddiskutu r-riżultati tagħna meta nqisu r-rwol ta 'DeltaFosB fil-plastiċità newronali.

Huwa stabbilit sew li l-espożizzjoni kronika tad-droga żżid l-espressjoni ta’ FosB/DeltaFosB f’diversi reġjuni tal-moħħ (Nestler et al., 2001 u, Perrotti et al., 2008). B'mod kurjuż, fl-istudju preżenti la ġrieden sensitizzati bl-etanol u lanqas mhux sensitizzati bl-etanol ma kienu differenti minn ġrieden kroniċi trattati b'salina fir-rigward tal-espressjoni FosB/DeltaFosB 18-il siegħa wara l-fażi ta 'akkwist. Barra minn hekk, ma kien hemm l-ebda korrelazzjoni sinifikanti bejn l-espressjoni FosB/DeltaFosB u l-punteġġi ta 'sensitizzazzjoni lokomotriċi. Din id-diverġenza tista' tiġi spjegata, għall-inqas parzjalment, bid-differenzi misjuba fil-protokoll sperimentali. Pereżempju, meta wieħed iqis l-espożizzjoni għall-etanol, f'żewġ studji l-paradigma tal-għażla ta' żewġ fliexken intużat fi 15-il sessjoni ta' xorb intermittenti (Li et al., 2010) jew dieta likwida nutrittivament kompluta awto-amministrata matul 17-il jum (fejn l-annimali jikkunsmaw etanol f'dożi li jvarjaw minn 8 sa 12 g/kg/jum)Perrotti et al., 2008). Fi studju ieħor, għalkemm l-awturi jirreferu għal trattament kroniku, il-protokoll kien jikkonsisti f'4 espożizzjonijiet ta' etanol biss (Ryabinin u Wang, 1998). Allura, protokolli użati x'imkien ieħor huma totalment distinti minn dak użat hawn, li kien jikkonsisti f'21 jum ta 'trattament fejn injezzjonijiet ta' etanol ta 'kuljum ġew amministrati minn esperimentatur. Minkejja dawn id-differenzi, hemm diversi studji li jinvolvu injezzjonijiet intraperitoneali li jirrappurtaw żidiet fl-espressjoni ta’ FosB/DeltaFosB wara protokolli ta’ sensitizzazzjoni lokomotriċi indotta minn psikostimulanti (Brenhouse u Stellar, 2006, Conversi et al., 2008 u, Vialou et al., 2012) u opjojdi (Kaplan et al., 2011). Madankollu, il-protokolli ta 'sensitizzazzjoni lokomotriċi f'dawk l-istudji jinvolvu ħafna inqas minn 21 espożizzjoni tad-droga, u f'xi wħud minnhom, il-mediċina kienet amministrata b'mod intermittenti. B'kuntrast, il-protokoll tagħna uża l-istess trattament deskritt fi studji preċedenti li kienu jinvolvu 21 injezzjoni ta' etanol kuljum (Masur u dos Santos, 1988, Souza-Formigoni et al., 1999, Quadros et al., 2002a, Quadros et al., 2002b, Abrahão et al., 2011 u, Abrahão et al., 2012). Hemm evidenza li għalkemm l-amministrazzjoni kronika tal-kokaina tippromwovi l-akkumulazzjoni tal-espressjoni DeltaFosB fin-nukleu accumbens, tippromwovi wkoll it-tolleranza għall-induzzjoni tal-mRNA DeltaFosB kemm fl-istriatum ventrali kif ukoll dorsali (Larson et al., 2010). Għalhekk, ipoteżijna li n-nuqqas ta’ differenzi fil-gruppi sperimentali tagħna fil-fażi ta’ akkwist jista’ jkun dovut għal tolleranza fir-rigward tal-induzzjoni ta’ FosB/DeltaFosB, peress li fil-protokoll preżenti kien hemm perjodu akbar ta’ fażi ta’ akkwist meta mqabbel ma’ perjodi użati għal psikostimulanti u opjojdi. fi studji oħra.

Studji li użaw ġrieden knockout u transġeniċi wrew li ġrieden mutanti FosB tejbu rispons komportamentali għall-kokaina, bħal effetti lokomotriċi stimulanti u preferenza ta 'post kundizzjonat. Barra minn hekk, l-espressjoni ta’ DeltaFosB kemm bażali kif ukoll induċibbli mill-kokaina hija nieqsa f’dan il-ġrieden mutanti (Hiroi et al., 1997). B'kuntrast, ġrieden transġeniċi b'espressjoni eċċessiva induċibbli ta 'DeltaFosB juru sensittività akbar għall-effetti ta' sodisfazzjon tal-kokaina u l-morfina (Muschamp et al., 2012). Dawn ir-riżultati pprovdew evidenza diretta ta 'korrelazzjoni mill-qrib bejn DeltaFosB u l-proċess ta' premjazzjoni. Minbarra l-espożizzjonijiet ripetuti tad-droga, l-istress kroniku jżid ukoll l-espressjoni ta’ DeltaFosB f’ċirkwiti kortikolimiċi (Perrotti et al., 2004). Interessanti, ġrieden transġeniċi li jesprimu żżejjed DeltaFosB huma inqas sensittivi għall-effetti pro-depressivi ta 'agonist kappa-opjojdi, magħruf li jinduċi disforija u effetti bħal stress fl-annimali gerriema (Muschamp et al., 2012). Allura, minbarra l-proċess ta 'premju, DeltaFosB għandu wkoll rwol ċentrali fl-aspetti emozzjonali tal-fenomeni. F'dan ix-xenarju, l-irtirar jista 'wkoll iwassal għall-espressjoni ta' FosB/DeltaFosB, peress li l-istress huwa komponent ewlieni tal-irtirar tad-droga. Din il-perspettiva hija skont ir-riżultati tagħna, minħabba li ma kien hemm l-ebda korrelazzjoni bejn l-espressjoni FosB / DeltaFosB u l-punteġġi ta 'sensitizzazzjoni, u barra minn hekk iż-żieda fl-espressjoni FosB / DeltaFosB ġiet osservata biss fil-ħames jum tal-irtirar.

Interessanti, f'xi strutturi, żidiet FosB / DeltaFosB dehru kemm fil-grupp EtOH_High u EtOH_Low, għalkemm aktar espressivi fil-grupp ta 'qabel, li jissuġġerixxi li dawn iż-żidiet jista' jkollhom konsegwenzi funzjonali differenti, skond l-intensità tagħhom. Din l-ipoteżi tista 'tiġi spjegata minn diversi rwoli funzjonali distinti ta' FosB/DeltaFosB. Pereżempju, il-firien esposti kronikament għall-kokaina żiedu l-espressjoni ta 'DeltaFosB fin-nukleu accumbens matul il-perjodu ta' rtirar, effett korrelatat b'mod pożittiv mal-preferenza tal-kokaina, iżda negattivament mal-preferenza tan-novità. Barra minn hekk, l-istress waqt l-irtirar iżid ir-rispons komportamentali għal psikostimulanti billi jżid l-espressjoni ta’ DeltaFosB fin-newroni kortikolimbiċi (Nikulina et al., 2012). Allura, DeltaFosB jista 'jbassar id-disregolazzjoni tal-ipproċessar edoniku li jseħħ waqt irtirar fit-tul (Marttila et al., 2007). Min-naħa l-oħra, kemm ir-reżiljenza għall-istress kif ukoll ir-risponsi antidipressanti huma relatati ma 'espressjoni ogħla ta' DeltaFosB fl-istriatum (Vialou et al., 2010). Għalhekk, aħna nispekulaw li ż-żieda ta 'FosB/DeltaFosB fuq l-istriatum fl-EtOH_High setgħet tejbet l-effetti ta' sodisfazzjon ta 'l-etanol, li tikkonferixxi suxxettibilità ogħla għal espożizzjonijiet ta' drogi sussegwenti. Min-naħa l-oħra, żieda aktar intensa f’FosB/DeltaFosB li dehret fil-grupp EtOH_Low setgħet naqqset is-sensittività kemm għall-effetti ta’ disforija kif ukoll għall-effetti ta’ stress, billi timminimizza l-effetti negattivi ta’ rinfurzar ta’ espożizzjoni sussegwenti għad-droga u, bħala konsegwenza, tispjega reżistenza ogħla f’dan. grupp. Interessanti, dan il-paradoss kellu bażi newrokimika. Pereżempju, ġrieden transġeniċi li jesprimu FosB iżżejjed f'newroni GABAerġiċi tas-sinsla medji tan-nukleu accumbens kellhom livelli miżjuda ta' riċetturi kemm mu- u kappa-opjojdi (Sim-Selley et al., 2011), u dawk ir-riċetturi rispettivament iżidu u jinibixxu t-ton mesolimbiku (Manzanares et al., 1991 u, Devine et al., 1993). Barra minn hekk, l-espressjoni tat-tip taċ-ċellula tista 'wkoll tbiddel drastikament il-konsegwenzi funzjonali taż-żieda ta' FosB/DeltaFosB. Fi studju eleganti bl-użu ta 'ġrieden li jesprimu DeltaFosB iżżejjed f'newroni li jesprimu D1 jew D2 fin-nukleu accumbens wera li DeltaFosB fin-newroni D1- (iżda mhux fid-D2-) itejjeb ir-risponsi fl-imġieba għall-kokaina (Grueter et al., 2013).

B'mod kurjuż, fir-rigward tal-kortiċi tal-mutur, kien hemm żieda fl-espressjoni FosB/DeltaFosB biss fil-grupp EtOH_High, u kienet ristretta għall-5 jum ta 'rtirar. In-nuqqas ta 'żieda fi 18-il siegħa ta' rtirar jista 'jiġi spjegat minn mekkaniżmu ta' tolleranza possibbli fl-espressjoni FosB / DeltaFosB f'dan ir-reġjun wara espożizzjoni kronika ta 'etanol. Barra minn hekk, ir-riżultati tagħna jissuġġerixxu li hemm bidliet newrokimiċi attivi fil-kortiċi tal-mutur matul il-perjodu ta 'rtirar, minkejja l-fatt li l-annimali ma ġewx manipulati matul dan il-perjodu. Dan huwa interessanti, minħabba li din il-plastiċità jista 'jkollha rwol, għall-inqas parzjalment, fiż-żamma tas-sensitizzazzjoni tal-lokomotriċi. Għalkemm l-iperlokomozzjoni sostnuta wara diversi jiem ta 'rtirar ma ġietx studjata hawn, hemm bosta studji, inklużi dawk preċedenti mil-Lab tagħna, li juru li ġrieden sensitizzati (iżda mhux mhux sensitizzati) kellhom lokomozzjoni mtejba meta sfidati bl-etanol wara perjodu ta' rtirar partikolari (Masur u dos Santos, 1988, Souza-Formigoni et al., 1999, Quadros et al., 2002a, Quadros et al., 2002b, Abrahão et al., 2011, Abrahão et al., 2012, Fallopa et al., 2012 u, Coelhoso et al., 2013).

Fl-aħħarnett, ta 'min jinnota li l-grupp EtOH_Low biss wera espressjoni FosB/DeltaFosB miżjuda fil-porzjon ta' quddiem (iżda mhux posterjuri) taż-żona tegmentali ventrali. Dawn il-porzjonijiet għandhom projezzjonijiet distinti u profili newrokimiċi, u l-parteċipazzjoni tagħhom fil-proċess tal-premju tiddependi fuq diversi fatturi (Ikemoto, 2007). Pereżempju, l-għoti ta' etanol mill-firien huma stess huwa relatat mal-parti ta' wara, iżda mhux mal-porzjon ventrali taż-żona tegmentali ventrali (Rodd-Henricks et al., 2000 u, Rodd et al., 2004). Barra minn hekk, is-sistema endokannabinojde, kif ukoll GABA-A, dopaminerġiċi D1-D3, u riċetturi serotoninerġiċi 5HT3, għandhom rwol importanti fl-imġieba li tfittex l-etanol (Linsenbardt u Boehm, 2009, Rodd et al., 2010, Melón u Boehm, 2011b u, Hauser et al., 2011). Madankollu, GABA-B fil-parti ta 'quddiem taż-żona tegmentali ventrali huwa importanti f'termini ta' sodisfazzjon (Moore u Boehm, 2009) u effetti lokomotriċi stimulanti (Boehm et al., 2002) ta' etanol. Barra minn hekk, riċetturi nikotiniċi kolinerġiċi fil-parti ta 'quddiem huma involuti fiż-żieda fil-livelli ta' dopamine accumbal indotti mill-etanol (Ericson et al., 2008). Għalhekk, irrispettivament mill-profil distint ta 'dawn il-porzjonijiet, huwa possibbli li l-bidliet li dehru fil-grupp EtOH_Low fil-porzjonijiet ta' qabel jistgħu jkunu relatati mal-proċess ta 'premjazzjoni. Kokaina kronika iżda mhux morfina kronika jew espożizzjoni għal stress kroniku żżid DeltaFosB fiż-żona tegmentali ventrali, speċifikament f'popolazzjoni ta 'ċelluli ta' aċidu gamma-aminobutyric (GABA) (Perrotti et al., 2005). Dan il-fatt jista 'jispjega l-livelli normali ta' FosB/DeltaFosB matul l-irtirar li jiltaqgħu magħhom fiż-żona tegmentali ventrali tal-ġrieden EtOH_High, irrispettivament mill-esperjenza putattiva ta 'stress għoli f'dan il-perjodu. Barra minn hekk, din id-dejta tikkorrobora, għall-inqas parzjalment, l-ipoteżi li ż-żieda tal-espressjoni FosB/DeltaFosB matul l-irtirar f'EtOH_Low tista 'tiġi kkaratterizzata bħala rispons adattiv.

Id-differenzi individwali osservati matul it-tranżizzjoni mill-użu rikreattiv għall-vizzju tad-droga huma notevoli (Flagel et al., 2009, George u Koob, 2010 u, Swendsen u Le Moal, 2011). Bħala konsegwenza, huwa imperattiv li jiġu studjati l-karatteristiċi newrobijoloġiċi relatati mal-varjabbiltà individwali. Is-sensitizzazzjoni tal-imġieba hija mudell tal-annimali użat komunement biex jinvestiga l-karatteristiċi newrobijoloġiċi tal-vizzju tad-droga. Il-bażi ta 'dan il-mudell hija li l-effetti suġġettivi tal-mediċini jiżdiedu tul l-espożizzjoni ripetuta tagħhom. Ladarba akkwistata, is-sensitizzazzjoni lokomotriċi hija fit-tul u hija f'relazzjoni temporali diretta ma 'bidliet morfoloġiċi u newrokimiċi fil-mogħdija mesolimbika u diversi nuklei enċefaliċi relatati mal-emozzjonalità u l-imġieba tal-mutur (Robinson u Kolb, 1999 u, Vanderschuren u Pierce, 2010). Studju pijunier immexxi minn Masur u dos Santos (1988) wera li hemm varjabbiltà kbira fl-imġieba fil-ġrieden Żvizzeri outbred fir-rigward tas-sensitizzazzjoni lokomotriċi indotta mill-etanol. Minn dak iż-żmien 'l quddiem studji oħra wrew korrelazzjoni importanti bejn il-karatteristiċi newrokimiċi u l-varjabbiltà fl-imġieba, prinċipalment dawk relatati mad-dopaminerġiċi (Abrahão et al., 2011, Abrahão et al., 2012 u, Souza-Formigoni et al., 1999) u s-sistemi glutamaterġiċi (Quadros et al., 2002a u, Quadros et al., 2002b). Barra minn hekk, studju preċedenti mil-laboratorju tagħna bl-użu tal-paradigma tas-sensitizzazzjoni lokomotriċi indotta mill-etanol wera li ġrieden sensitizzati (iżda mhux mhux sensittivi) ippreżentaw żieda notevoli fuq ir-riċettur tal-kannabinojdi tat-tip 1 (CB1R) matul il-perjodu ta 'rtirar (Coelhoso et al., 2013). Hawnhekk identifikajna mudelli differenti ta 'espressjoni FosB / DeltaFosB waqt l-irtirar bejn il-gruppi EtOH_High u EtOH_Low.

Fil-qosor, il-varjabbiltà fl-imġieba osservata fil-fażi ta 'akkwist ta' sensitizzazzjoni lokomotriċi indotta minn etanol hija akkumpanjata minn plastikità newronali distinta matul il-perjodu ta 'rtirar. Interessanti, ir-riżultati tagħna jissuġġerixxu li mudelli differenti ta 'espressjoni FosB/DeltaFosB skoperti fi ġrieden sensitizzati u mhux sensitizzati huma aktar relatati mal-perjodu ta' rtirar aktar milli mal-espożizzjoni kronika tad-droga, probabbilment minħabba t-tolleranza tat-traskrizzjoni FosB/DeltaFosB indotta mid-droga.

Din li ġejja hija d-dejta supplimentari relatata ma' dan l-artikolu.

Referenzi

• Nikulina et al., 2012
• EM Nikulina, MJ Lacagnina, S. Fanous, J. Wang, RP Hammer Jr.
• L-istress ta' telfa soċjali intermittenti jtejjeb il-koespressjoni mesokortikolimbic ΔFosB/BDNF u jattiva b'mod persistenti newroni kortikotegmentali: implikazzjoni għall-vulnerabbiltà għal psikostimulanti
• Newroxjenza, 212 (2012), p. 38 – 48
• Artikolu

  |

   PDF (1552 K)

  |

  Ara r-Rekord fi Scopus

   | 

  Li jiċċita artikoli (12)
•  
• Vialou et al., 2012
• V. Vialou, J. Feng, AJ Robison, SM Ku, D. Ferguson, KN Scobie, et al.
• Il-fattur ta’ rispons tas-serum u l-proteina li torbot l-element tar-rispons cAMP huma t-tnejn meħtieġa għall-induzzjoni tal-kokaina ta’ ΔFosB
• J Neurosci, 32 (2012), pp. 7577–7584
• Ara r-Rekord fi Scopus

  |

  Full Test permezz ta ’CrossRef

   | 

  Li jiċċita artikoli (17)
• Vanderschuren u Pierce, 2010
• LJ Vanderschuren, RC Pierce
• Proċessi ta' sensitizzazzjoni fil-vizzju tad-droga
• Curr Top Behav Neurosci, 3 (2010), pp. 179–195
• Ara r-Rekord fi Scopus

  |

  Full Test permezz ta ’CrossRef

   | 

  Li jiċċita artikoli (53)
• Vanderschuren u Kalivas, 2000
• LJ Vanderschuren, PW Kalivas
• Alterazzjonijiet fit-trażmissjoni dopaminerġika u glutamaterġika fl-induzzjoni u l-espressjoni ta 'sensitizzazzjoni fl-imġieba: reviżjoni kritika ta' studji prekliniċi
• Psikofarmakoloġija (Berl), 151 (2000), pp. 99 – 120
• Ara r-Rekord fi Scopus

  |

  Full Test permezz ta ’CrossRef

   | 

  Li jiċċita artikoli (884)
• Swendsen u Le Moal, 2011
• J. Swendsen, M. Le Moal
• Vulnerabbiltà individwali għall-vizzju
• Ann NY Acad Sci, 1216 (2011), pp. 73–85
• Ara r-Rekord fi Scopus

  |

  Full Test permezz ta ’CrossRef

   | 

  Li jiċċita artikoli (35)
• Souza-Formigoni et al., 1999
• ML Souza-Formigoni, EM De Lucca, DC Hipólide, SC Enns, MG Oliveira, JN Nobrega
• Is-sensitizzazzjoni għall-effett stimulant tal-etanol hija assoċjata ma 'żidiet lokalizzati fl-irbit tar-riċettur D2 tal-moħħ
• Psikofarmakoloġija, 146 (1999), p. 262 – 267
• Ara r-Rekord fi Scopus

  |

  Full Test permezz ta ’CrossRef

   | 

  Li jiċċita artikoli (54)
• Solecki et al., 2008
• W. Solecki, T. Krowka, J. Kubik, L. Kaczmarek, R. Przewlocki
• Rwol ta 'fosB fl-imgieba relatati mal-premju tal-morfina u l-memorja spazjali
• Behav Brain Res, 190 (2008), pp. 212–217
• Artikolu

  |

   PDF (328 K)

  |

  Ara r-Rekord fi Scopus

   | 

  Li jiċċita artikoli (7)
• Sim-Selley et al., 2011
• LJ Sim-Selley, MP Cassidy, A. Sparta, V. Zachariou, EJ Nestler, DE Selley
• Effett ta' espressjoni żejda ta' ΔFosB fuq is-sinjalar medjat mir-riċetturi tal-opjojdi u tal-kannabinojdi fin-nukleu accumbens
• Neurofarmoloġija, 61 (2011), pp. 1470 – 1476
• Artikolu

  |

   PDF (446 K)

  |

  Ara r-Rekord fi Scopus

   | 

  Li jiċċita artikoli (10)
• Ryabinin u Wang, 1998
• AE Ryabinin, YM Wang
• Amministrazzjoni ripetuta ta 'alkoħol taffettwa b'mod differenzjali l-immunoreattività tal-proteini c-Fos u FosB fil-ġrieden DBA/2 J
• Alcohol Clin Exp Res, 22 (1998), pp. 1646–1654
• Ara r-Rekord fi Scopus

  |

  Full Test permezz ta ’CrossRef

   | 

  Li jiċċita artikoli (33)
• Rodd-Henricks et al., 2000
• ZA Rodd-Henricks, DL McKinzie, RS Crile, JM Murphy, WJ McBride
• Eteroġeneità reġjonali għall-awto-amministrazzjoni intrakranjali ta' etanol fiż-żona tegmentali ventrali tal-firien Wistar nisa
• Psikofarmakoloġija (Berl), 149 (2000), pp. 217 – 224
• Ara r-Rekord fi Scopus

  |

  Full Test permezz ta ’CrossRef

   | 

  Li jiċċita artikoli (130)
• Rodd et al., 2010
• ZA Rodd, RL Bell, SM Oster, JE Toalston, TJ Pommer, WJ McBride, et al.
• Ir-riċetturi tas-serotonin-3 fiż-żona tegmentali ventrali ta' wara jirregolaw l-għoti ta' etanol waħedhom tal-firien li jippreferu l-alkoħol (P)
• Alkoħol, 44 (2010), pp. 245–255
• Artikolu

  |

   PDF (604 K)

  |

  Ara r-Rekord fi Scopus

   | 

  Li jiċċita artikoli (19)
• Rodd et al., 2004
• ZA Rodd, RI Melendez, RL Bell, KA Kuc, Y. Zhang, JM Murphy, et al.
• Amministrazzjoni waħedha intrakranjali ta' etanol fiż-żona tegmentali ventrali tal-firien Wistar maskili: evidenza għall-involviment tan-newroni tad-dopamina
• J Neurosci, 24 (2004), pp. 1050–1057
• Ara r-Rekord fi Scopus

  |

  Full Test permezz ta ’CrossRef

   | 

  Li jiċċita artikoli (111)
• Robinson u Kolb, 1999
• TE Robinson, B. Kolb
• Alterazzjonijiet fil-morfoloġija tad-dendriti u l-ispina dendritiċi fin-nukleu accumbens u l-kortiċi prefrontali wara trattament ripetut b'amfetamina jew kokaina
• Eur J Neurosci, 11 (1999), pp. 1598–1604
• Ara r-Rekord fi Scopus

  |

  Full Test permezz ta ’CrossRef

   | 

  Li jiċċita artikoli (427)
• Quadros et al., 2002b
• IM Quadros, JN Nóbrega, DC Hipolide, EM de Lucca, ML Souza-Formigoni
• Propensità differenzjali għas-sensitizzazzjoni tal-etanol mhix assoċjata ma’ rabta mibdula mar-riċetturi D1 jew trasportaturi tad-dopamina fil-moħħ tal-ġrieden
• Addic Biol, 7 (2002), pp. 291–299
• Ara r-Rekord fi Scopus

  |

  Full Test permezz ta ’CrossRef

   | 

  Li jiċċita artikoli (21)
• Quadros et al., 2002a
• IM Quadros, DC Hipólide, R. Frussa Filho, EM De Lucca, JN Nóbrega, ML Souza-Fomigoni
• Ir-reżistenza għas-sensitizzazzjoni ta 'l-etanol hija assoċjata ma' żieda fir-rabta tar-riċetturi NMDA f'żoni speċifiċi tal-moħħ
• Eur J Pharmacol, 442 (2002), pp. 55–61
• Artikolu

  |

   PDF (128 K)

  |

  Ara r-Rekord fi Scopus

   | 

  Li jiċċita artikoli (36)
• Phillips et al., 1997
• TJ Phillips, AJ Roberts, CN Lessov
• Sensitizzazzjoni tal-imġieba għall-etanol: ġenetika u effetti tal-istress
• Pharmacol Biochem Behav, 57 (1997), pp. 487–493
• Artikolu

  |

   PDF (186 K)

  |

  Ara r-Rekord fi Scopus

   | 

  Li jiċċita artikoli (101)
• Perrotti et al., 2008
• LI Perrotti, RR Weaver, B. Robison, W. Renthal, I. Maze, S. Yazdani, et al.
• Mudelli distinti ta 'induzzjoni DeltaFosB fil-moħħ minn drogi ta' abbuż
• Synapse, 62 (2008), p. 358 – 369
• Ara r-Rekord fi Scopus

  |

  Full Test permezz ta ’CrossRef

   | 

  Li jiċċita artikoli (79)
• Perrotti et al., 2004
• LI Perrotti, Y. Hadeishi, PG Ulery, M. Barrot, L. Monteggia, RS Duman, et al.
• Induzzjoni ta 'deltaFosB fi strutturi tal-moħħ relatati mal-premju wara stress kroniku
• J Neurosci, 24 (2004), pp. 10594–10602
• Ara r-Rekord fi Scopus

  |

  Full Test permezz ta ’CrossRef

   | 

  Li jiċċita artikoli (148)
• Perrotti et al., 2005
• LI Perrotti, CA Bolaños, KH Choi, SJ Russo, S. Edwards, PG Ulery, et al.
• DeltaFosB jakkumula f'popolazzjoni ta 'ċelluli GABAerġiċi fid-denb ta' wara taż-żona tegmentali ventrali wara trattament psikostimulant
• Eur J Neurosci, 21 (2005), pp. 2817–2824
• Ara r-Rekord fi Scopus

  |

  Full Test permezz ta ’CrossRef

   | 

  Li jiċċita artikoli (85)
• Ohnishi et al., 2011
• YN Ohnishi, YH Ohnishi, M. Hokama, H. Nomaru, K. Yamazaki, Y. Tominaga, et al.
• FosB huwa essenzjali għat-titjib tat-tolleranza għall-istress u jantagonizza s-sensitizzazzjoni tal-lokomotriċi minn ΔFosB
• Biol Psychiatry, 70 (2011), pp. 487–495
• Artikolu

  |

   PDF (2016 K)

  |

  Ara r-Rekord fi Scopus

   | 

  Li jiċċita artikoli (13)
•  
•  
•  
•  
•  
•  
•  
•  
•  
•  
•  
•  
•  
•  
•  
•  
•  
•  

• Vialou et al., 2010
• V. Vialou, AJ Robison, QC Laplant, HE Covington III, DM Dietz, YN Ohnishi, et al.
• DeltaFosB fiċ-ċirkwiti tal-premju tal-moħħ jimmedja r-reżistenza għall-istress u r-risponsi antidipressanti
• Nat Neurosci, 13 (2010), pp. 745–752
• Ara r-Rekord fi Scopus

  |

  Full Test permezz ta ’CrossRef

   | 

  Li jiċċita artikoli (141)
•  
• Zachariou et al., 2006
• V. Zachariou, CA Bolanos, DE Selley, D. Theobald, MP Cassidy, MB Kelz, et al.
• Rwol essenzjali għal DeltaFosB fin-nukleu accumbens fl-azzjoni tal-morfina
• Nat Neurosci, 9 (2006), pp. 205–211
• Ara r-Rekord fi Scopus

  |

  Full Test permezz ta ’CrossRef

   | 

  Li jiċċita artikoli (138)

•  
• Awtur korrispondenti fi: Rua Cesário Mota Jr, 61, 12 andar, São Paulo, SP 01221-020, Brażil. Tel./fax: + 55 11 33312008.
• 1
• Dawn l-awturi pparteċipaw b'mod ugwali fl-istudju preżenti.