STUDJU SĦIĦ - Am J Psychiatry 158: 1558-1567, Ottubru 2001
© 2001 American Psychiatric Association
Sanjay J. Mathew, MD, Jeremy D. Coplan, MD, u Jack M. Gorman, MD
Astratt
introduzzjoni
Id-diżordni ta 'ansjetà soċjali, magħrufa wkoll bħala fobja soċjali, hija marda psikjatrika komuni u diżabbli li hija kkaratterizzata minn biża' eċċessiva u / jew evitar ta 'sitwazzjonijiet li fihom individwu jħoss skrutinizzat minn oħrajn u jibża' minn evalwazzjoni negattiva minn oħrajn. Għalkemm hija l-iktar komuni mid-diżordnijiet ta 'ansjetà DSM-IV, hemm nuqqas ta' riċerka newrobijoloġika klinika dwar disturb ta 'ansjetà soċjali u ftit mudelli prekliniċi. Din ir-reviżjoni tiffoka fuq is-subtip ġeneralizzat, li jinvolvi l-biża 'ta' firxa wiesgħa ta 'sitwazzjonijiet soċjali, bil-għan li tipproponi diversi mekkaniżmi newrobijoloġiċi li jistgħu jagħtu kont għas-sintomi ta' dan id-disturb. Nibdew b'ħarsa ġenerali lejn tliet mudelli ta 'primati mhux umani li huma partikolarment rilevanti għall-ansjetà soċjali. Sussegwentement, aħna nirrevedu l-letteratura riċenti fin-newrobijoloġija klinika ta 'disturb ta' ansjetà soċjali, billi niffukaw fuq sejbiet importanti fin-newrobijoloġija tal-iżvilupp u l-ġenetika. Is-sejbiet tagħna jissuġġerixxu li d-diżordni ta 'ansjetà soċjali għandha tiġi kunċettwalizzata mill-ġdid bħala marda newrotiżviluppali kronika minflok disturb episodiku de novo għall-adulti, distinzjoni semantika b'implikazzjonijiet ta' trattament importanti.
Mudelli rilevanti għall-Ansjetà Soċjali
Mudell ta 'Stress ta' Subordinazzjoni
Bħall-bniedem, il-primati huma partikolarment dipendenti fuq ir-relazzjonijiet soċjali, u l-osservazzjonijiet tal-imġieba bbażati fil-laboratorju jistgħu jitwettqu mill-ewwel. B’mod qawwi (2) wettaq studji informattivi dwar primati mhux umani fis-subordinazzjoni soċjali u dominanza fix-xadini nisa cynomolgus miżmuma fil-laboratorju. Osservazzjonijiet ta 'l-imġieba żvelaw li s-subordinati qattgħu aktar ħin waħedhom, biża' jiskennjaw l-ambjent soċjali tagħhom, milli dominanti. Studji bijoloġiċi ta 'dawn is-subordinati żvelaw evidenza ta' attività iperattiva ta 'l-ipotalamika-pituitarja-adrenali (HPA), funzjonament serotonerġiku indebolita u newrotrasmissjoni dopaminerġika indebolita. Fi studju ta 'sfida ma' ACTH, subordinati soċjali ipersecreted kortisol, jirriflettu l-attivazzjoni tal-assi HPA. Meta l-investigaturi wettqu t-test tal-isfida tal-fenfluramina (li tikkawża rilaxx ta 'serotonin), macaques cynomolgus li kellhom fil-laboratorju urew reazzjoni ta' prolactin ma taqtax, li tissuġġerixxi attività serotonerġika ċentrali mnaqqsa. Dawn ix-xadini ġew irtirati aktar soċjalment u qattgħu inqas ħin f'kuntatt passiv mal-ġisem minn dawk li wrew reazzjoni għolja ta 'prolactin (3). Meta l-investigaturi wettqu test ta 'sfida ta' haloperidol b'antagonist tad-dopamine li jsaħħaħ is-sekrezzjoni ta 'prolactin permezz ta' passaġġi ta 'dopamina infondibulari dopamine, risponsi mnaqqsa ta' prolactin ġew osservati f'xi subordinati (2). Dan ir-riżultat issuġġerixxa t-tnaqqis tas-sensittività tar-riċetturi tad-dopamine postsinattiċi f'dan il-passaġġ fis-subordinati. Konsistenti mad-dejta tan-neuroendokrina, studju dwar it-tomografija dwar l-emissjonijiet tal-positron (PET) (4) ta 'subordinati wrew tnaqqis ta' dopamina striatali D2 Torbot mar-riċettur, li jissuġġerixxi newrotrasmissjoni dopaminerġika ċentrali anormali, sejba li timita r-riżultati ta 'studju ta' tomografija kompjuterizzata (SPECT) ta 'emissjoni ta' fotoni waħda (5) fil-bnedmin b'disturb ta 'ansjetà soċjali.
Studji fuq il-babuni soċjalment subordinati żvelaw anormalitajiet neuroendokrinali oħra li jimitaw sejbiet f'ċerti suġġetti tal-bniedem ansjużi u batuti. L-ipercortisolemia, kif ukoll ir-reżistenza għall-inibizzjoni tar-rispons minn dexamethasone, kienu rrappurtati minn Sapolsky et al. (6) fil-babuni. Sejba oħra interessanti hija li babuni rġiel subordinati għandhom livelli aktar baxxi ta 'fattur ta' tkabbir bħall-insulina minn dominanti (7). Din is-sejba tista 'tispjega l-assoċjazzjoni osservata bejn istatura qasira u disturb ta' ansjetà soċjali misjub fi studju wieħed (8).
Hemm bosta limitazzjonijiet importanti ta 'dan il-mudell kif tapplika għal pazjenti b'disturb ta' ansjetà soċjali. L-ewwel, m'hemm l-ebda evidenza ta 'disturbi fl-assi HPA fid-disturb ta' ansjetà soċjali kif imkejjel bil-grad ta 'nuqqas ta' soppressjoni ta 'dexamethasone (9). It-tieni, ir-rispons ta 'prolactin għall-fenfluramine huwa differenti fil-mudelli subordinati kontra pazjenti b'disturb ta' ansjetà soċjali (10). Limitazzjoni oħra importanti ta 'dan u tal-mudelli l-oħra ta' l-annimali hija li l-bnedmin b'disturb ta 'ansjetà soċjali għandhom it-tendenza li jkunu "iebsin" biex jaġixxu evitativi, sottomessi u ansjużi f'ambjenti soċjali, filwaqt li primati mhux umani, minħabba manipulazzjonijiet ambjentali fid-dominanza u s-sottomissjoni, juru ċerta plastiċità b'reazzjoni għal stress ambjentali. Pereżempju, xadini vervet dominanti għandhom livelli ogħla ta 'serotonin fid-demm minn subordinati, iżda l-livelli ta' serotonin tagħhom jonqsu b'mod sinifikanti meta jitneħħew mill-grupp (11). Għalhekk, jidher li s-sejba korrelattiva ewlenija fil-mudell tal-istress tas-subordinazzjoni primarja b'disturb ta 'ansjetà soċjali hija disfunzjoni dopaminerġika striatali. Mhux ċar jekk din id-disfunzjoni hi prodott sekondarju tal-istress soċjali jew karatteristika tas-subordinanza soċjali.
Mudell ta 'Domanda Varjabbli-Foraging-Demand
Mudell ieħor ta 'użu potenzjali huwa l-mudell varjabbli ta' domanda għall-għalf fi primati mhux umani. Rosenblum u Paully (12) żviluppa dan il-mudell għat-timidità soċjali u n-nuqqas ta 'attivita' billi esponiet ommijiet li qed ireddgħu għal kundizzjonijiet ta 'domanda ta' għalf imprevedibbli u li indotta b'mod sperimentali mudelli ta 'twaħħil instabbli mat-trabi tagħhom. Annimali mkabbra mkabbra taħt kundizzjonijiet ta 'talba varjabbli għall-għalf, meta mqabbla ma' suġġetti tat-tqabbil imrobbija b'mod prevedibbli, urew żidiet stabbli fil-livelli ta 'timidità soċjali - per eżempju, subordinazzjoni soċjali, evitar ta' inkontri antagoniċi - u tnaqqis fl-ispeċi tipiċi ta 'tħawwil, meta mqabbel ma' trobbija prevedibbli Suġġetti tat-tqabbil (13). Mil-lat bijoloġiku, is-suġġetti imrobbija taħt il-mudell ta 'domanda varjabbli għall-għalf urew żidiet fit-tul fil-livelli ta' fattur li jirrilaxxa kortikotropin CSF (CRF) (14), il-metabolit tad-dopamina aċidu homovanillic (HVA), u l-metabolit serotonin 5-hydroxyindoleacetic acid (5-HIAA). F’individwi mrobbija biss taħt il-mudell ta ’talba varjabbli għall-għalf, il-livelli ta’ CRF kienu korrelati b’mod pożittiv mal-livelli ta ’HVA u 5-HIAA, li jissuġġerixxi rabta funzjonali bejn il-livell CRF u kemm is-sistemi dopaminerġiċi kif ukoll dawk serotonerġeniċi. (15). Barra minn hekk, fi ħdan il-grupp varjabbli tat-talba għall-għalf, żidiet relattivi fil-livelli ta 'CRF kienu korrelati ma' tnaqqis relattiv fl-ormon tat-tkabbir (GH) tar-rispons għal α2 agonist adrenerġiku clonidine (16), kif ukoll reazzjonijiet eżaġerati għall-ansjetà għal yohimbine, an α2 antagonist (17).
Newrokimikament, dak li deher li kien l-iktar relevanti għal disturb ta 'ansjetà soċjali huwa s-sejba ta' metaboliti dopaminerġiċi mibdula fis-CSF fi primati mrobbija taħt il-kundizzjoni varjabbli ta 'foraġġ-domanda, li paralleli għad-diversi anormalitajiet dopaminerġiċi osservati f'pazjenti b'disturb ta' ansjetà soċjali. Komportamentalment, il-primati mrobbija taħt il-kundizzjoni varjabbli ta 'għalf għal domanda varjabbli kienu jixbhu lil dak ta' Kagan et al. (18) deskritt fi grupp ta ’tfal żgħar li wrew karatteristiċi ta’ “inibizzjoni tal-imġieba għal min mhux familjari.” Dawn it-tfal esibew aċċelerazzjoni esaġerata tar-rata tal-qalb għall-istress, livelli għoljin ta 'kortisol tal-bżieq filgħodu kmieni, u livelli ta' inibizzjoni tal-imġieba korrelatati ma 'attività għolja għolja ta' norepinephrine. Għalhekk, il-mudell ta 'domanda għal tiftix varjabbli huwa utli fis-suġġeriment tiegħu li l-istress ambjentali bikri, partikolarment ta' natura affettiva, jista 'jbiddel l-imġieba u n-newrobijoloġija lejn profil ta' ansjetà soċjalment simili għal karatteristika. Klinikament, madankollu, is-sejbiet newroendokrinali ta 'dissoċjazzjoni bejn livelli miżjuda ta' CRF u livelli mnaqqsa ta 'kortisol kienu l-iktar simili għall-profil ta' pazjenti b'disturb ta 'stress postraumatiku (PTSD) (19, 20).
Mudelli ta 'Twaħħil ta' Annimali
Storikament, id-defiċits fl-imġieba tat-twaħħil kienu assoċjati l-iktar mill-qrib kunċettwalment ma 'disturbi awtistiċi u disturbi ta' personalità skizoid. Fil-fatt, distinzjoni klinika ta 'spiss innutata bejn pazjenti b'diżordni ta' ansjetà soċjali u dawk b'awtiżmu u disturb ta 'personalità skizoid hija fil-grad ta' xewqa għal relazzjoni u rabta ma 'oħrajn. Minħabba li pazjenti b'disturb ta 'ansjetà soċjali (u l-assi II tagħha relatat mill-qrib mal-varjant ta' disturb tal-personalità) ġeneralment kienu meqjusa bħala persuni li jixtiequ konnessjonijiet u żjidiet ma 'oħrajn iżda jibżgħu mill-konsegwenzi negattivi ta' tali interazzjonijiet, filwaqt li persuni awtistiċi u schizoid ġeneralment ma jagħmlux dan jixtiequ dawn l-annessi u n-nuqqas ta 'mġieba affiljativi, mudelli ta' sekwestru ma tqisux importanti biex jifhmu l-ansjetà soċjali. Madankollu, rabtiet ġenetiċi emerġenti bejn l-awtiżmu u d-disturb ta 'ansjetà soċjali jissuġġerixxu ri-eżaminar tan-newrobijoloġija tat-twaħħil. Pereżempju, Smalley et al. (21) sabet li l-qraba tal-ewwel grad ta ’probands awtistiċi kellhom żieda fid-diżordni ta’ ansjetà soċjali meta mqabbla ma ’suġġetti ta’ paragun. Studju reċenti (22) wera li l-ġenituri ta 'probands awtistiċi kellhom rati ferm ogħla ta' fobija soċjali mill-ġenituri ta 'probands tas-sindromu ta' Down, għalkemm ma kien hemm l-ebda evidenza ta 'assoċjazzjoni fi ħdan individwi bejn disturb ta' ansjetà soċjali u l-fenotip wiesa 'tal-awtiżmu (definit bħala aspetti ħfief tal-awtiżmu, inkluż żbilanċi soċjali u tal-komunikazzjoni u mġieba ripetittivi sterjotipiċi). Dawn l-istudji jindikaw bijoloġija maqsuma tat-twaħħil, li tagħmel in-newrobijoloġija tat-twaħħil tal-annimali potenzjalment aktar relevanti għad-diżordni ta 'ansjetà soċjali milli ġie rikonoxxut qabel.
Bosta sistemi ta 'newrotrasmettituri ġew investigati klinikament f'individwi b'awtiżmu u preklinikament f'mudelli primati ta' twaħħil u affiljazzjoni. Raleigh u l-kollegi (23) wera li t-tisħiħ tal-funzjoni serotonerġika rriżulta f'affettività soċjali mtejba fil-primati, filwaqt li livelli baxxi ta 'serotonin ippromwovew l-evitar. F'xogħol separat iżda relatat, primati li jvarjaw b'livelli baxxi ta 'CSF 5-HIAA urew inqas kompetenza soċjali u kienu aktar probabbli li jemigraw f'età iżgħar mill-gruppi soċjali tagħhom minn primati b'livelli ogħla ta' CSF 5-HIAA (24).
Is-sistema ta 'l-opjojdi tal-moħħ kienet l-ewwel sistema newrokimika li kienet implikata bħala regolatur ta' l-imġieba ta 'twaħħil fil-primati u speċi oħra. Fi studju wieħed tal-primati mhux umani (25), Macaques minorenni 10 li jgħixu fi grupp soċjali stabbli ma 'ommijiethom u suġġetti oħra ta' grupp li ngħataw naloxone, antagonist ta 'l-opiacee. Il-primati li rċevew naloxone għamlu aktar talbiet għall-grooming u rċivew aktar grooming u żiedu l-prossimità tagħhom ma 'ommijiethom. Kalin et al. (26) studjaw għaqdiet ta 'trabi ta' primati mhux umani wara separazzjonijiet minn ommijiethom u wrew li kemm it-trabi kif ukoll l-ommijiet li ngħataw morfina wrew tnaqqis sinifikanti fl-imgieba li jeħlu, filwaqt li dawk li ngħataw naltrexone żiedu l-irbit tagħhom. Fl-aħħarnett, kien hemm evidenza ta 'interrelazzjonijiet kumplessi bejn attività ta' l-opjojdi endoġenika u sistemi oħra ta 'newrotrasmettituri affiljati, kif ġie ssuġġerit li l-attività ta' l-opiaċidi tiżdied bl-injezzjonijiet ta 'ossitokina fil-far (27). Klinikament, hemm xi evidenza li dawk li jabbużaw mill-opjojdi għandhom rati għoljin ta 'evitar soċjali u ansjetà (28).
In-neurohormone oxytocin huwa stabbilit sew fil-bidu iżda mhux iż-żamma ta 'l-imġieba tal-omm u l-irbit tal-par (29), kif ukoll fl-interazzjonijiet soċjali fil-primati mhux umani (30). Dejta riċenti minn Insel u Winslow (29) wera li ġurdien maħdum ġenetikament nieqes mill-ossitoċina ħareġ ftit sejħiet ta 'iżolazzjoni u kellu interazzjonijiet soċjali mnaqqsa. Huma taw l-ipoteżi li s-sustrati newrali tat-twaħħil huma "dawk il-mogħdijiet li jgħaqqdu r-rikonoxximent soċjali (stimoli li jinxtammu, tas-smigħ u tal-vista) għall-mogħdijiet newrali għar-rinfurzar, bħall-projezzjonijiet mesolimbiċi [dopaminerġiċi] miż-żona tegmentali ventrali għan-nukleu accumbens kortiċi prefrontali "(p. 888). Huwa magħruf li n-newrotrażmissjoni dopaminerġika hija implikata fil-projezzjonijiet tal-mogħdija tal-premju tal-moħħ. Disturb ta 'ansjetà soċjali, bħal Stein (31) issuġġerit, jista 'għalhekk ikun marda "ikkaratterizzata minn disfunzjoni fis-sistema (i) li tevalwa (i) r-riskji u l-benefiċċji ta' affiljazzjoni soċjali" (p. 1280) bl-impjieg ta 'mogħdijiet ta' premju tal-moħħ. Anatomikament, ħafna minn dawn il-mogħdijiet ta 'twaħħil differenti jaqsmu ċ-ċingulat ta' quddiem, reġjun reċentement implikat b'immaġni ta 'reżonanza manjetika funzjonali (fMRI) f'aspett tar-rabta materna-trabi umana: ir-rispons għall-biki tat-trabi (32). Fil-qosor, il-mudelli ta 'twaħħil ta' l-annimali jimplikaw mhux biss ossitokina, imma linji varji ta 'serotonergiċi, opjojdi u dopaminerġiċi.
Għalkemm mhumiex kompluti biex jispjegaw l-evalwazzjonijiet ħażin konjittivi varjati osservati f'pazjenti b'disturb ta 'ansjetà soċjali, mudelli ta' twaħħil prekliniċi jipprovdu kostruzzjoni utli biex jifhmu l-affettività soċjali anormali li tidher f'individwi b'disturb ta 'ansjetà soċjali u jipprovdu gwidi għal investigazzjonijiet futuri tan-newrobijoloġija klinika tal- diżordni. Sfortunatament, l-ammont ta 'dejta replikata fin-newrobijoloġija tat-twaħħil tal-primati huwa estremament skars, b'mod partikolari fin-newroimaging. B'hekk, l-applikabbiltà diretta ta 'dawn il-mudelli ta' annimali għal disturb ta 'ansjetà soċjali hija neċessarjament limitata f'dan il-ħin. (Ara t1 għal sommarju ta 'mudelli prekliniċi ta' disturb ta 'ansjetà soċjali.)
Newroplastiċità, Newroġenesi u Dominanza Soċjali
L-isplużjoni ta 'riċerka fin-newrodeżvilupp tat l-opportunità li tittieħed mudell speċifiku ta' ansjetà ta 'l-annimali, bħal wieħed ikkonċernat bid-dominanza jew l-istress ta' subordinazzjoni, u l-investigazzjoni tal-korrelati newobjoloġiċi tagħha permezz ta 'neuroimaging in vivo jew kampjunar tat-tessut postmortem. Waħda mis-sejbiet l-aktar importanti fin-newrobijoloġija umana fl-aħħar għaxar snin hija li takkumula evidenza għall-plastiċità notevoli tal-moħħ u l-iżvilupp ta 'newroġenesi f'reġjuni differenti tal-moħħ, bħalma huma l-kortiċi, l-ippokamp, iċ-ċerebellum, u l-bozza li tinxtamm. (33). Gould et al. (34) wera newroplastiċità mibdula fis-siġar ta 'siġar f'relazzjoni dominanti-subordinata dejjiema li ġej minn paradigma ta' dominanza soċjali (35). Speċifikament, il-grupp tagħha wera tnaqqis rapidu fl-għadd ta 'ċelloli ġodda prodotti fil-gyrus dentat ta' siġar subordinati ta 'siġar meta mqabbel ma' dawk li baqgħu mhux esposti għal esperjenza stressanti (34). Din is-sejba ġiet replikata aktar reċentement fix-xadini tal-marmoset bl-użu ta 'paradigma ta' intruż residenti, mudell ta 'stress psikosoċjali simili għal dak tal-mudell dominanti-subordinat għas-siġar tat-tewm. (36). F'dan iż-żmien, ma nafux in-natura tal-bidliet newroplastiċi fil-moħħ tat-trabi tal-bniedem b'sinjali bikrija u sintomi ta 'ansjetà soċjali; B'hekk, l-implikazzjonijiet traslazzjonali ta 'tnaqqis ikkawżat mill-istress fil-produzzjoni taċ-ċelluli tal-granuli f'mudelli ta' annimali mhumiex magħrufa. Madankollu, studju reċenti wera li n-newroni tal-granul huma potenzjalment involuti f'ħidmiet ta 'tagħlim li jiddependu mill-ippokamp (37) u li t-tnaqqis konsegwenti fin-numru ta 'newroni tal-granulji x'aktarx ibiddel il-formazzjoni ta' l-ippokampam adult (37). Esperjenzi stressanti, li jżidu l-livelli ta 'glukokortikojdi li jiċċirkolaw u jistimulaw ir-rilaxx tal-glutamate ta' l-ippippokampi (38), jista 'b'hekk jinibixxi n-newroġenesi taċ-ċelluli tal-granuli. Fl-ansjetà soċjali tal-adulti, aħna ipotesi li trażmissjoni glutamaterġika eċċessiva f'reġjuni ippakkampali u kortikali tista 'tkun komponent ewlieni taċ-ċirkwiti disfunzjonali, u trattamenti ta' suċċess jistgħu jservu biex jipprevjenu l-inibizzjoni ta 'newroġenesi waqt li jimmodifikaw in-newrotrasmissjoni glutamaterġika.
Għalkemm ħafna mill-istudji fuq l-annimali ffukaw fuq il-formazzjoni ta 'l-ippoampal, hemm evidenza li l-istressuri jaffettwaw ukoll in-newroni kortikali (39). Il-bidliet newroplastiċi jiddependu wkoll mil-livelli ta 'newrotrofini, bħall-fattur tat-tkabbir tan-nervituri, li huwa magħruf li huwa modulat b'mod differenti mill-esperjenza (40). Fil-fatt, drogi bħall-inibituri selettivi ta ’riċessjoni ta’ serotonin (SSRIs), utli fit-trattament tal-ansjetà soċjali, huma magħrufa li jżidu l-espressjoni ta ’fattur newrotrofiku derivat mill-moħħ fil-ħippokampus (41, 42).
Kors u Circuitry Neural of Precursors
Minħabba l-plastiċità notevoli tal-iżvilupp tal-istrutturi newrali ewlenin, hemm interess konsiderevoli biex jiġu ddeterminati l-biża 'u l-ansjetà fiċ-ċirkwiti fl-istadji tal-iżvilupp. (43, 44). Lonġitudinalment, xogħol reċenti kkonferma li numru sinifikanti ta 'tfal ikklassifikati bħala "inibiti" se jiżviluppaw ansjetà soċjali ġeneralizzata sa minn età żgħira (45, 46). Kagan (47) innota li trabi ta '4 fix-xahar li kellhom limitu baxx biex jiġu f'diffikultà u tqanqlu mekkanikament għal stimuli mhux familjari x'aktarx li jibżgħu u jiġu mrażżna fit-tfulija bikrija. Bl-istess mod, tfal identifikati bħala inibiti fl-imġiba fix-xhur 21 li baqgħu inibiti fiż-żjarat ta 'segwitu sussegwenti fl-etajiet ta' 4, 5.5, u 7.5 snin, urew rati ogħla ta 'mard ta' ansjetà minn tfal li ma kinux inibiti fl-imġieba (48), għalkemm is-sejbiet ma kinux speċifiċi għall-ansjetà soċjali. Madankollu, studju prospettiv aktar reċenti minn Pine et al. (43) issuġġerixxa assoċjazzjoni aktar speċifika bejn it-tfulija u l-ksenofobija soċjali tal-adulti, sejba konsistenti ma 'dawk tal-istudji tal-familja fost l-adulti (49).
L-identifikazzjoni ta 'newrobijoloġiċi korrelata ma' disturb ta 'ansjetà soċjali fit-tfal tgħin biex tivvalida l-osservazzjonijiet kliniċi u epidemjoloġiċi li jorbtu tfal inibiti fl-imġiba ma' pazjenti adulti (50). L-iktar korrelati newrobijoloġiċi notevoli ta 'osservazzjonijiet kliniċi kienu l-istudji dwar il-lateralità tal-moħħ imwettqa fi tfal b'reattività għolja u inibiti (51, 52) u fl-annimali (53). Davidson (52, 54) wera fi trabi u adulti li emozzjonijiet relatati mal-irtirar, bħall-ansjetà, kienu assoċjati ma 'l-attivazzjoni tar-reġjun frontali tal-lemin, filwaqt li l-attivazzjoni tal-kortiċi prefrontal tax-xellug kienet relatata ma' emozzjonijiet relatati ma 'l-approċċ. Pazjenti adulti b'disturb ta 'ansjetà soċjali wrew żieda kbira fl-attivazzjonijiet fir-reġjuni tal-qorriegħa prefrontal anterjuri u laterali tal-lemin meta antiċipaw li jagħmlu diskors b'rabta ma' suġġetti ta 'tqabbil. (52, 55). Fix-xogħol prekliniku relatat, ir-reġistrazzjonijiet ta 'l-EEG f' makakki tar-rhesus tal-biża 'wrew attività tal-lobu frontali tal-lemin relattivament ogħla, konċentrazzjonijiet elevati ta' cortisol u CSF CRF, u risponsi difensivi aktar intensi. (53, 56). Għalkemm dawn is-sejbiet huma interessanti, jista 'jkun li disturb relattivament mhux speċifiku, f'dak Rauch et al. (57) wera attivazzjoni miżjuda fil-kortiċi frontali inferjuri tal-lemin, fost reġjuni oħra, bejn tliet dijanjosi ta 'ansjetà (disturb ossessiv-kompulsiv [OCD], PTSD, u fobja sempliċi) fi paradigma ta' provokazzjoni ta 'sintomi tal-PET. Għalhekk, għalkemm ir-rabtiet epidemjoloġiċi bejn inibizzjoni fl-imġieba u disturb ta 'ansjetà soċjali għall-adulti jidhru li huma vvalidati minn alterazzjonijiet reġjonali komuni fl-attività tal-moħħ, l-assoċjazzjonijiet bijoloġiċi jistgħu ma jkunux diżordnijiet mhux speċifiċi.
Ġenetika ta 'Disturb ta' Ansjetà Soċjali
Ir-rati baxxi ta 'konkordanza ġenetika għal disturb ta' ansjetà soċjali fit-tewmin monojgotiċi (62) ssuġġerew li l-ġenetika għandha rwol limitat fl-iżvilupp tagħha. Kif aħna ssuġġeriet għal disturb ta 'paniku (1), dak li jidher li hu wirt huwa suxxettibilità għall-ansjetà soċjali, mhux id-diżordni nnifisha. Għalkemm s'issa l-ebda studju sistematiku ta 'rabta ġenetika ma juża skan ġenomiku jew tfittxija fost ġeni kandidati għadu ma sarx għal disturb ta' ansjetà soċjali, studji bħal dawn jinsabu għaddejjin għal disturb ta 'paniku (63) u OCD (64). Bl-istess mod, studji ġenetiċi molekulari ta 'ġeni kandidati għad-diversi sistemi ta' newrotrasmettituri implikati fl-ansjetà soċjali, partikolarment it-trasportatur tas-serotonin u r-riċettur tad-dopamina u s-sottotipi varji tagħhom, ippermettew assoċjazzjonijiet bejn ġeni speċifiċi u karatteristiċi ta 'mġieba, bħal evitar ta' ħsara u tfittxija ta 'novità (65, 66)—Karatteristiċi rilevanti għall-fenotip tad-diżordni soċjali. Għalhekk, studji ġenetiċi u familjari fid-diżordni ta 'ansjetà soċjali għadhom fil-bidu tagħhom, iżda jappoġġjaw dejta klinika lonġitudinali li tissuġġerixxi rabtiet bejn it-tfulija u l-varjanti adulti tad-disturb.
Newrobijoloġija Klinika tal-Fobja Soċjali
Sondi farmakoloġiċi
Studji ta 'sfida wrew anormalitajiet fil-monoamina (dopamina, norepinefrina) u indoleamina (serotonin) newrotrasmissjoni. Mill-istudji serotonerġeniċi, Tancer et al. (10) irrapporta rispons miżjud ta 'cortisol għal fenfluramine f'pazjenti b'ansjetà soċjali meta mqabbla ma' suġġetti ta 'paragun, sejba simili għal dik osservata f'individwi b'disturb ta' paniku. Hollander et al. (67) irrapporta risponsi akbar ta 'ansjetà għas-sonda serotonerġenika m-CPP, iżda ma kien hemm l-ebda tibdil newroendokrinali notevoli. Fl-istudju tal-funzjoni tad-dopamina, il-grupp ta 'Tancer (10) ma sabet l-ebda anormalità fil-funzjoni dopaminerġika meta tuża l-dopa bħala s-sonda farmakoloġika (ara F1 għal sommarju ta 'l-anormalitajiet dopaminerġiċi osservati fid-disturb ta' ansjetà soċjali [68-72]). Sondi oħra li jintużaw b'mod komuni fi studji dwar disturb ta 'paniku, bħal CO2, il-lactate, il-pentagastrin u l-epinefrina, ġeneralment ipproduċew rispons intermedju, bejn dawk tal-pazjenti b'diżordni ta 'paniku u dawk ta' paragun, f'pazjenti b'disturb ta 'ansjetà soċjali. (73, 74). Rapport riċenti minn Pine et al. (75) kixef nuqqas ta 'assoċjazzjoni bejn CO2 is-sensittività u l-fobja soċjali tat-tfulija, li hija konsistenti ma 'studji li ma jsibu l-ebda assoċjazzjoni bejn il-fobja soċjali fit-tfulija u d-disturb tal-paniku għall-adulti (76). Minn dawn l-istudji limitati aħna nikkonkludu li teżisti newrobijoloġija sovrapposta iżda distinta ta 'disturb ta' ansjetà soċjali u disturb ta 'paniku.
Norepinephrine fil-Fobja Soċjali
Peress li iperarousal awtonomiku (manifestat permezz ta 'tlaħliħ, takikardja, u tregħid) huwa sintomu komuni ta' pazjenti b'ansjetà ta 'paniku u ansjetà soċjali f'sitwazzjonijiet ta' prestazzjoni, il-fehim tal-funzjoni tas-sistema nervuża awtonoma f'dawn il-pazjenti jista 'jitfa' dawl fuq iċ-ċirkwiti disfunzjonali involuti f'disturb ta 'ansjetà soċjali. Stein et al. (77) wettaq test ta 'sfida ortostatika f'pazjenti b'disturb ta' ansjetà soċjali, disturb tal-paniku u paragun b'saħħtu u sab li l-ewwel grupp kellu livelli ogħla fil-plażma ta 'norepinefrina qabel u wara l-isfida. Din is-sejba ma ġietx replikata fi studju sussegwenti li jqabbel is-suġġetti bil-fobja soċjali ma 'suġġetti normali ta' paragun, u fil-fatt kien hemm suġġeriment ta 'attività parasimpjatiku indebolita (mhux simpatetika) fil-grupp ma' disturb ta 'ansjetà soċjali ġeneralizzata b'rabta ma' suġġetti ta 'tqabbil. (78).
Dejta limitata ssuġġeriet li l-α2 Antagonist adrenerġiku yohimbine iżid l-ansjetà soċjali f'pazjenti b'disturb ta 'ansjetà soċjali u huwa assoċjat ma' konċentrazzjonijiet akbar ta '3-methoxy-4-hydroxyphenylglycol (79). B’kuntrast ma ’, Papp et al. (80) epinefrina infuża fil-vini f'pazjenti b'disturb ta 'ansjetà soċjali u osservat li wieħed biss minn pazjenti 11 esperjenza ansjetà osservabbli, li tissuġġerixxi li żieda fil-livelli ta' epinefrina fil-plażma waħedha mhix adegwata biex tikkawża ansjetà soċjali. Notevolment, Tancer et al. (81) osservat rispons imnaqqas ta 'GH għal klonidina, α ġol-vini, iżda mhux orali, α2 agonist adrenerġiku. Ir-rispons GH ma taqtax għal klonidina huwa osservat ukoll f'individwi b'disturb ta 'paniku, disturb depressiv maġġuri u disturb ta' ansjetà ġeneralizzat u huwa maħsub li possibbilment jirrifletti riċettur ta 'postsinaptic adrenerġiku-2 mnaqqas li jiffunzjona minħabba norepinefrina. Alternattivament, Coplan et al. (16) ipotesi li r-rispons ta 'GH li ma taqtax il-klonidina jew sigrieti oħra ta' GH jista 'jirrifletti żieda f'attività ċentrali tan-neuropeptide li tikkaġuna biża' CRF. Fil-qosor, għalkemm hemm dejta limitata dwar ir-rwol ta 'disfunzjoni tas-sistema nervuża awtonomika fl-ansjetà soċjali, l-iperarousal awtonomiku osservat klinikament f'xi pazjenti jfittex disregolamentazzjoni sottostanti tas-sistema nervuża awtonomika.
Newroimmaġini
Studji ta 'neuroimaging sal-lum iffokaw primarjament fuq gangliji bażali jew patoloġija striatali u wrew evidenza preliminari ta' funzjoni dopaminerġika indebolita f'dawn ir-reġjuni. L-interess f'dawn ir-reġjuni speċifiċi tal-moħħ segwa li jakkumula evidenza bbażata klinikament ta 'defiċits dopaminerġiċi fid-disturb ta' ansjetà soċjali (F1). Neuroanatomically, mill-erba 'mogħdijiet kbar tad-dopamina fis-CNS, disfunzjonijiet tal-mogħdijiet mesokortiċi u mesolimbiċi (striatali ventrali, inkluż in-nukleu accumbens) jidhru l-aktar rilevanti għall-ansjetà soċjali, b'importanza inqas ta' passaġġi tuberoinfundibulari u nigrostriatali (dorsostriatali), għalkemm Studji tal-immaġini ppubblikati ma jipprovdux riżoluzzjoni spazjali biżżejjed biex issir din id-determinazzjoni.
Studju minn Tiihonen et al. (82) irrapportat tnaqqis fis-siti ta 'rkupru ta' dopamina striatali fuq SPECT f'pazjenti b'disturb ta 'ansjetà soċjali meta mqabbla ma' voluntiera normali, li tissuġġerixxi żbilanċ ta 'innervazzjoni dopaminerġika fi striatum. L-awturi ssuġġerew li d-densità mnaqqsa tas-sit tal-ġabra mill-ġdid tad-dopamina tirrifletti numru iżgħar ġenerali ta 'sinapsi dopaminerġiċi u newroni fl-istriatum ta' pazjenti b'disturb ta 'ansjetà soċjali. L-aħħar [123I] jodobenzamide ([123I] IBZM) Studju SPECT ta 'Schneier et al. (5), li wera medja D mnaqqsa2 Riċettur li jorbot fi striatum, ipofunzjoni dopaminerġika implikata fi striatum. Madankollu, l-interpretazzjoni ta 'dan ir-rapport hija diffiċli biex tiġi rikonċiljata mar-rapport ta' Tiihonen et al. tnaqqis fil-vinkolanti tat-trasportatur tad-dopamina, minħabba li naqsu l-potenzjal li jorbot tar-radotracer SPECT [123I] IBZM jista ’jirrifletti wkoll żdied livelli ta 'dopamina ħielsa fil-viċinanza ta' D2 riċetturi, affinità mibdula ta 'D2 riċetturi għal dopamina, jew xi kombinazzjoni ta 'dawn il-fatturi. Reċentement kien argumentat li studji SPECT jew PET li jkejlu t-twaħħil ta 'dopamina wara bidliet fil-livelli ta' dopamina sinattika huma probabbilment aktar kumplessi minn dawk ikkontabilizzati minn mudelli ta 'okkupazzjoni li jorbtu sempliċi u jistgħu jinvolvu bidliet fid-distribuzzjoni subċellulari tar-riċetturi (83). Tassew, il-biċċa l-kbira tal-varjazzjoni f'D2 L-irbit mar-riċetturi jidher li huwa dovut għal alterazzjonijiet fl-espressjoni tar-riċettur, filwaqt li l-livelli endamineċi ta 'dopamina jikkontribwixxu biss għal madwar 10% -20% tal-varjazzjoni (komunikazzjoni personali, Marc Laruelle, MD, 2001).
Ħafna studji ta 'neuroimaging li ma jiffokawx speċifikament fuq sistemi ta' dopamina sabu gangliji bażali u anormalitajiet kortikali, u studju wieħed issuġġerixxa involviment ta 'amygdala. Bl-użu ta 'spettroskopija ta' reżonanza manjetika (MRS), Davidson et al. (84) irrapporta tnaqqis fil-proporzjonijiet sinjal għall-ħoss ta 'kolin u kreatina fiż-żoni subkortikali, thalamiċi, u caudate, kif ukoll tbaxxa N-acetylaspartate proporzjon sinjal għal ħoss f'reġjuni kortikali u subkortiċi, li ġie interpretat bħala atrofija newronali u deġenerazzjoni possibbli. L-użu ta 'proporzjonijiet sinjal għall-ħoss u riżoluzzjoni spazjali limitata kienu limitazzjonijiet notevoli ta' dan l-istudju, peress li studji MRS aktar riċenti analizzaw il-proporzjonijiet tal-metaboliti (85). Potts et al. (86) fi studju ieħor tal-MRS wera li pazjenti b'disturb ta 'ansjetà soċjali kellhom tnaqqis akbar fil-volumi putaminali waqt ix-xjuħija minn dawk ta' paragun normali. Fi studji dwar il-fluss tad-demm ċerebrali (CBF), Stein u Leslie (87) ma nstabet l-ebda differenza ċerebrali metabolika bażali bejn il-pazjenti u suġġetti ta ’paragun fuq SPECT, li indikaw li kwalunkwe anormalità subkortika li setgħet tista’ ma taffettwax il-metaboliżmu tal-mistrieħ. Bell et al. (88), fi studju ta 'provokazzjoni ta' sintomi mkejjel permezz ta 'H215PET immarkat O, irrapporta firxa ta 'bidliet relatati mal-ansjetà iżda ddikjara li l-bidliet speċifiċi għad-disturb tal-ansjetà soċjali kienu jinkludu CSF reġjonali miżjuda fil-kortiċi prefrontal tal-lemin u fil-kortiċi parietali tax-xellug. Fl-aħħar, sar studju reċenti tal-fMRI (89) implika l-amygdala fil-fjofjjoloġija tal-ansjetà soċjali, u ssuġġerixxa l-ġenerazzjoni ta 'amygdala ipersensittiva meta l-pazjenti huma esposti għal stimoli potenzjalment rilevanti għall-biża'. F’dan l-istudju, stimoli newtrali tal-wiċċ ispiraw attività amygdala ikbar b’mod bilaterali f’pazjenti kontra suġġetti ta ’paragun, minkejja l-għarfien li l-uċuħ newtrali ma kinux ta’ ħsara, kif muri mill-klassifikazzjonijiet suġġettivi ta ’ansjetà. Ir-relazzjoni kawżali bejn it-tnissil tal-biża 'u l-attivazzjoni ta' amigdaloid mhix ċara; madankollu, dan l-istudju preliminari huwa l-ewwel evidenza diretta għal rwol tal-amygdala fid-disturb tal-ansjetà soċjali.
Fil-qosor, hemm ftit studji ta 'neuroimaging replikati sal-lum rigward disturb ta' ansjetà soċjali, iżda l-konverġenza tad-dejta s'issa timplika strutturi tal-gangliji bażali, l-amigdala, u reġjuni kortikali varjati. Studji SPECT tat-trasportatur tad-dopamina u D2 Riċetturi fl-istriatum s’issa mhumiex konklużivi fil-konferma ta ’ipotesi ta’ innervazzjoni baxxa tad-dopamina. Inizjattivi riċenti, bħall-iżvilupp ta 'PET D2 ligand tar-riċettur agonist (90), li jippermetti determinazzjonijiet diretti tan-newrotrasmettitur-D2 L-interazzjonijiet tar-riċetturi, potenzjalment se jipprovdu informazzjoni siewja dwar ir-rwol ta 'dan ir-riċettur fid-disturb ta' ansjetà soċjali.
Hemm ħafna mistoqsijiet mingħajr tweġiba rigward in-newrobijoloġija ta 'disturb ta' ansjetà soċjali. Minħabba l-affermazzjoni tagħna li disturb ta 'ansjetà soċjali għandu jkun kunċettalizzat bħala marda newrotiżviluppali kronika li tibda fit-tfulija, diversi kwistjonijiet jeħtieġu aktar investigazzjoni. L-ewwel, ma għandna l-ebda għarfien ta 'studji li jeżaminaw l-użu ta' identifikazzjoni bikrija u trattament ta 'disturb ta' ansjetà soċjali u d-diżordnijiet komorbidi tiegħu u prekursuri tat-tfulija. Disturbi ta 'ansjetà soċjali fit-tfulija ħafna drabi huma komorbidi ma' disturb ta 'ansjetà ġeneralizzata jew disturb ta' ansjetà ta 'separazzjoni (91), u dawn il-forom komorbidi tal-marda għandhom assoċjazzjoni akbar mad-diżordni tal-paniku (92). Tqabbil ta 'miżuri newrobijoloġiċi u ta' neuroimaging tal-laboratorju ta 'pazjenti kkurati b'suċċess b'intervent bikri u ta' pazjenti kkurati b'suċċess li ġew immaniġġjati biss fl-età adulta jkunu ta 'interess, bħalma jagħmlu analiżi tal-kapaċità ta' kura f'gruppi komorbidi. Studji ta 'prevenzjoni sekondarja bħal dawn jistgħu jkunu l-estensjoni naturali ta' studji lonġitudinali ta 'tfal inibiti fl-imġiba.
It-tieni, fehim aħjar tan-newrobijoloġija ta 'l-iżvilupp tar-reġjuni tal-moħħ importanti fl-ansjetà soċjali, bħal ma huma l-amigdala u l-istriatum, u l-interazzjonijiet tagħhom mal-kortiċi, sistemi monoaminerġiċi axxendenti, u l-ippakkampi, huwa ċar. B'rabta ma 'dan l-għan ta' riċerka ġenetika newrotiżviluppali, għandna nippruvaw nimmiraw il-ġeni ta 'suxxettibilità għall-fenotip ta' ansjetà soċjali wiesgħa. Għandna għarfien limitat tal-interazzjoni bejn il-vulnerabilità ġenetika u l-esponiment għall-istress f'individwi soċjalment ansjużi. Paradigmi ta 'trawwim inkroċjat li fihom primati mqajma taħt il-kundizzjoni ta' domanda varjabbli għall-għalf huma assenjati b'mod każwali lill-ulied ta 'jew ommi rtirati soċjalment jew soċjalment kompetenti jistgħu jgħinu biex iwieġbu l-mistoqsija dwar jekk l-esponiment għall-istress għandux effett aktar ta' ħsara fuq individwi ġenetikament suxxettibbli.
It-tielet, l-immaġni MRS tista 'tintuża biex tistudja sistemi ta' newrotrasmettituri li ma rċevewx attenzjoni estensiva fl-ansjetà soċjali, bħas-sistema glutamaterġika. Mudelli ta ’annimali gerriema prekliniċi jsostnu li l-eferenti kortikali prefrontali, jew direttament jew permezz ta’ eferenti tan-nuklei talamiċi, jużaw is-sistema glutamaterġika bħala sors primarju ta ’stimulazzjoni newronali tan-newroċirkuwitu“ tal-biża ’”, li joriġina min-nukleu ċentrali tal-amigdala u n-nukleu tas-sodda ta ’ l-istria terminalis (93, 94). Sitwazzjonijiet stressanti li tiffaċċja persuna b'disturb ta 'ansjetà soċjali jistgħu jistimulaw ir-rilaxx tal-glutamate f'ipokamp (38) u reġjuni oħra tal-moħħ. F'dan id-dawl, aġenti li jtaffu n-newrotrasmissjoni glutamaterġika għandhom inaqqsu l-livelli ta 'ansjetà, kif ukoll l-alterazzjonijiet bijokimiċi konkomitanti assoċjati ma' l-istress. Investigazzjonijiet kliniċi ta 'antagonisti glutamaterġiċi jistgħu jkunu ġustifikati, peress li l-SSRIs kienu biss parzjalment ta' suċċess fit-trattament ta 'dan id-disturb. L-MRS jippermetti wkoll lill-investigaturi biex jesploraw interazzjonijiet tan-newrotrasmettituri in vivo, bħall-interazzjoni bejn is-serotonin u l-glutamate, li ġew esplorati b'mod eleganti reċentement minn Rosenberg et al. (95) fl-OCD pedjatrika.
Fl-aħħarnett, limitazzjoni importanti tal-fehim tagħna tan-newrobijoloġija ta 'l-ansjetà soċjali hija d-diffikultà biex niddiskriminaw liema sejbiet huma rispons għal ansjetà jew stress u x'inhuma l-fatturi ta' riskju vera għall-iżvilupp ta 'ansjetà. Huwa ta 'importanza li n-neuroendokrinoloġija klinika ta' l-ansjetà soċjali tissuġġerixxi stat kompletament ikkumpensat fl-età adulta, billi m'hemm l-ebda patoloġija periferali (jiġifieri, assi HPA). F'dan id-dawl ikun ta 'interess li jiġu studjati pazjenti b'apparat reċenti ta' disturb ta 'ansjetà soċjali kontra pazjenti b'bidu imbiegħed sabiex tkejjel liema sejbiet newroendokrinali jippersistu u liema jinbidlu matul il-marda. Kuntrast importanti ieħor ikun li jiġu studjati pazjenti b’disturb ta ’ansjetà soċjali attiva kontra pazjenti li għandhom remissjoni. Fehim aktar raffinat ta 'dan il-fenomenu kumpensatorju jista' joffri għarfien prezzjuż mhux biss f'disturb ta 'ansjetà soċjali iżda wkoll f'disturbi psikjatriċi b'anormalitajiet newroendokrinali prominenti.
Noti f'qiegħ il-paġna
Irċieva 13 f'Lulju, 2000; reviżjoni li rċeviet Jan 10, 2001; aċċettat f'Jannar 18, 2001. Mill-Istitut ta 'Psikjatrija ta' l-Istat ta 'New York, id-Dipartimenti ta' Psikjatrija u Psikobjoloġija Klinika, Kulleġġ ta 'Tobba u Kirurgi, Università ta' Columbia. Indirizza talbiet ta 'stampar mill-ġdid lil Dr Mathew, Dipartiment tal-Psikjatrija, Kulleġġ ta' Tobba u Kirurgi, Università ta 'Columbia, Dr 1051 Riverside, Kaxxa 84, New York, NY 10032; [protett bl-email] (e-mail). Iffinanzjat parzjalment mill-għotja NIH MH-00416 u ċ-Ċentru għas-Sistemi Neurali tal-Biża 'u l-Ansjetà Għotjiet MH-58911 u MH-00416 (lil Dr. Gorman), Xjenzjati għall-Iżvilupp tal-Premjijiet għall-Klinikisti MH-01039 (lil Dr. Coplan) , u Alleanza Nazzjonali għar-Riċerka dwar l-Iskiżofrenja u l-Premju tal-Investigatur Żgħażagħ Depressjoni u għotja ta 'Appoġġ għar-Riċerka għall-Istitut Psikjatriku (lil Dr Mathew). L-awturi jirringrazzjaw lil Marc Laruelle, MD, għall-kontribuzzjonijiet tiegħu.
;