Reviżjoni. Kontroll ċentrali ta 'erezzjoni ta' pene: Żjara mill-ġdid tar-rwol ta 'oxytocin u l-interazzjoni tiegħu ma' dopamine u aċidu glutamiku fil-firien irġiel (2011)

Neurosci Biobehav Rev. 2011 Jan;35(3):939-55. doi: 10.1016/j.neubiorev.2010.10.014. Epub 2010 2 ta’ Novembru.

Melis MR¹, Argiolas A.

ASTRATT

Oxytocin huwa induttur qawwi tal-erezzjoni tal-pene meta jiġi injettat fis-sistema nervuża ċentrali. Fil-firien maskili, iż-żona tal-moħħ l-aktar sensittiva għall-effett pro-erettili tal-ossitoċina hija n-nukleu paraventrikulari tal-ipotalamu. Dan in-nukleu u r-reġjuni tal-madwar fihom il-korpi taċ-ċelluli tan-newroni ossitoċinerġiċi kollha li jipproġettaw lejn żoni extra-ipotalamika tal-moħħ u l-korda spinali. Din ir-reviżjoni turi li l-oxytocin jinduċi erezzjoni tal-pene wkoll meta jiġi injettat f'xi wħud minn dawn iż-żoni (eż., żona tegmentali ventrali, subiculum ventrali tal-hippocampus, nukleu kortikali posteromedjali tal-amigdala u korda spinali torako-lumbari). Studji ta 'mikroinjezzjoni flimkien ma' mikrodijalisi intra-ċerebrali u studji ta 'immunofluworexxenza doppja jissuġġerixxu li oxytocin f'dawn iż-żoni jattiva direttament jew indirettament (prinċipalment permezz ta' aċidu glutamiku) newroni dopaminerġiċi mesolimbiċi. Id-dopamina rilaxxata fin-nukleu accumbens min-naħa tagħha tattiva mogħdijiet newrali li jwasslu għall-attivazzjoni ta 'newroni dopaminerġiċi incerto-ipotalamiċi fin-nukleu paraventrikulari. Dan jattiva mhux biss newroni ossitoċinerġiċi li jipproġettaw lejn is-sinsla tad-dahar u li jimmedjaw l-erezzjoni tal-pene, iżda wkoll dawk li jipproġettaw lejn iż-żoni extra-ipotalamiċi ta 'hawn fuq, jimmodulaw direttament jew indirettament (permezz ta' aċidu glutamiku) l-attività ta 'newroni dopaminerġiċi mesolimbiċi li jikkontrollaw il-motivazzjoni u l-premju. Flimkien dawn il-mogħdijiet newrali jistgħu jikkostitwixxu ċirkwit ipotetiku kumpless, li għandu rwol mhux biss fil-fażi konsumatorja tal-attività sesswali (funzjoni erettili u kopulazzjoni), iżda wkoll fl-aspetti motivazzjonali u ta 'sodisfazzjon tal-fażi antiċipattiva tal-imġieba sesswali.

1.Introduzzjoni

L-erezzjoni tal-pene hija rispons sesswali maskili li għandu rwol ewlieni fir-riproduzzjoni tal-mammiferi inkluż il-bniedem, u li jista 'jiġi osservat ukoll f'kuntesti differenti minn dawk strettament relatati mar-riproduzzjoni. Skont il-kuntest li fih isseħħ l-erezzjoni tal-pene, mekkaniżmi newrali u/jew umorali ċentrali u periferali differenti jipparteċipaw fir-regolamentazzjoni tagħha (ara Meisel and Sachs, 1994; Argiolas and Melis, 1995, 2004, 2005; Sachs, 2000, 2007,; McKenna, 2000; Giuliano u Rampin, 2000, 2004; Andersson, 2001; Melis u Argiolas, 1995a, 2003; Hull et al., 2002). Fost newrotrasmettituri ċentrali u newropeptidi li jikkontrollaw l-erezzjoni tal-pene, l-aktar magħrufa huma dopamina, serotonin, aċidi amminiċi eċċitatorji, nitric oxide, adrenocorticotropin, oxytocin u peptidi opjojdi. Jistgħu jiffaċilitaw jew jinibixxu l-erezzjoni tal-pene billi jaġixxu f'diversi żoni tal-moħħ, jiġifieri, iż-żona preoptic medjali, in-nukleu paraventrikulari tal-ipotalamu, iż-żona tegmentali ventrali, l-ippokampus, l-amigdala, in-nukleu tas-sodda tal-istria terminalis, in-nukleu accumbens, il-medulla oblongata u l-korda spinali (Tabella 1) (ara Meisel and Sachs, 1994; Witt and Insel, 1994; Stancampiano et al., 1994; Argiolas and Melis, 1995, 2005; Argiolas, 1999; Bancila et al., 2002; Giuliano u Rampin, 2000, 2000; McKenna, 2001; Andersson, 2002; Hull et al., 2004; Coolen et al., XNUMX).

Oxytocin, il-peptide newrohypophyseal magħruf sew għar-rwol ormonali tiegħu fit-treddigħ u l-ħlas, huwa preżenti fin-nisa u l-irġiel, mhux biss fin-newroni b'korpi taċ-ċelluli li jinsabu fin-nuklei paraventrikulari u supraoptic tal-ipotalamu li jisporġu għan-newroipofisi, iżda wkoll fin-newroni li jisporġu. min-nukleu paraventrikulari u l-istrutturi tal-madwar għal żoni extrahypothalamic tal-moħħ (jiġifieri, is-septum, iż-żona tegmentali ventrali, l-ippokampus, l-amigdala, il-medulla oblongata u l-korda spinali). Dawn in-newroni huma maħsuba li huma involuti f'diversi funzjonijiet ċentrali, bħall-memorja, it-tagħlim, l-imġieba affilattiva u soċjo-sesswali, inkluż l-erezzjoni tal-pene u l-imġieba kopulatorja (ara Buijs, 1978; Sofroniew, 1983; Argiolas u Gessa, 1991; Pedersen et al. ., 1992; Carter, 1992; Wagner u Clemens, 1993; Ivell u Russel, 1995; Carter et al., 1997; Tang et al., 1998; Veronneau-Longueville et al., 1999). Tabilħaqq, oxytocin jiffaċilita l-funzjoni erettili u l-imġieba sesswali maskili fil-ġrieden, firien, fniek u xadini (ara Argiolas and Gessa, 1991; Carter, 1992; Pedersen et al., 1992; Argiolas and Melis, 1995, 2004; Argiolas, 1999). Dan jista’ jseħħ ukoll fil-bnedmin, peress li l-ossitoċina fil-plażma tiżdied bi stimoli sesswali, speċjalment waqt l-eġakulazzjoni (Carmichael et al., 1987; Murphy et al., 1987) u bil-manipulazzjoni tas-sider u tal-ġenitali, li normalment iseħħu waqt sesswali. kopulazzjoni (Tindall, 1974).

Effett faċilitattiv ta 'oxytocin fuq l-imġieba sesswali maskili l-ewwel intwera mill-kapaċità ta' oxytocin ġol-vini li jnaqqas il-latency għall-ewwel eġakulazzjoni u li jtardja l-eżawriment sesswali ta 'fniek irġiel paired ma' nisa riċettivi (Melin u Kihlstrom, 1963). Madankollu, l-effetti sesswali ta 'oxytocin kienu definittivament rikonoxxuti biss fis-snin tmenin. L-ossitoċina mogħtija ċentralment f’ammonti ta’ nanogrammi mbagħad instab li kapaċi jinduċi erezzjoni tal-pene (Argiolas et al., 1985, 1986) u li jtejjeb l-imġieba kopulatorja (Arletti et al., 1985) fil-firien irġiel, u li jżid il-lordożi fil-firien nisa (Arletti). u Bertolini, 1985; Caldwell et al., 1986), apparentement billi jaġixxu fuq riċetturi ossitoċinerġiċi tat-tip utru (ara Argiolas and Melis, 1995, 2004; Argiolas, 1999; Melis and Argiolas, 2003; u referenzi fihom). Oxytocin itejjeb l-imġieba sesswali mhux biss fi firien irġiel sesswalment potenti (Arletti et al., 1985) iżda wkoll fi firien maskili ta’ età (Arletti et al., 1990), u f’xadini iskojjattlu maskili dominanti, iżda mhux subordinati (Winslow u Insel). , 1991).

L-effett pro-erettili ta 'oxytocin huwa dipendenti mit-testosterone, peress li huwa abolit permezz ta' ipofisectomija u kastrazzjoni, u restawrat permezz ta 'supplimentazzjoni b'testosterone jew il-metaboliti tiegħu, estradiol u 5_-dihydro-testosterone mogħtija flimkien (Melis et al., 1994a). Iż-żona tal-moħħ l-aktar sensittiva għall-induzzjoni tal-erezzjoni tal-pene mill-ossitoċina hija n-nukleu paraventrikulari tal-ipotalamu (Melis et al., 1986), li minnu joriġinaw il-projezzjonijiet ossitoċinerġiċi extra-ipotalamiċi kollha (ara hawn fuq). Hawnhekk, instab li oxytocin jista' jinduċi erezzjoni tal-pene (u yawning) meta jiġi injettat f'dożi baxxi sa 3 pmol (ara Taqsima 2.1 hawn taħt). L-ossitoċina kkaġuna l-erezzjoni tal-pene wkoll meta ġiet injettata b'mod bilaterali fil-qasam CA1 tal-ippokampus, iżda mhux fis-subiculum dorsali (ara t-Taqsima 2.3 hawn taħt), is-septum laterali, in-nukleu caudate, iż-żona preoptic medjali, in-nukleu ventromedjali tal-ipotalamu u l- nukleu supraoptic (Melis et al., 1986). Fir-rigward tal-mekkaniżmu li bih l-oxytocin jaġixxi fin-nukleu paraventrikulari biex jinduċi dan ir-rispons sesswali, bosta studji jissuġġerixxu li l-oxytocin jattiva n-newroni tiegħu stess. F'konformità ma 'din l-ipoteżi, l-interazzjoni sesswali żżid FOS, il-prodott tal-ġene tal-ġene bikri immedjat c-fos fin-newroni ossitoċinerġiċi paraventrikulari li jisporġu lejn is-sinsla tad-dahar, li huma involuti fil-kontroll tal-erezzjoni tal-pene (ara Witt u Insel, 1994 u r-referenzi hemmhekk), u impotenza sesswali (eż., in-nuqqas ta’ kapaċità ta’ far maskili adult li jikkopula ma’ mara riċevitur ipprajmata estroġenu-proġesteron ovariectomized) ġiet assoċjata fil-far maskili b’livelli baxxi ta’ mRNA ta’ oxytocin fin-nukleu paraventrikulari tal-ipotalamu (Arletti et. al., 1997).

Jekk l-ossitoċina tinfluwenzax il-fażi antiċipattiva jew il-fażi konsumatorja tal-imġieba sesswali mhix ċara bħalissa. Peress li l-oxytocin jinduċi l-erezzjoni tal-pene u l-effett ewlieni tal-oxytocin fuq l-imġieba kopulatorja huwa tnaqqis fl-intervall ta 'wara l-eġakulazzjoni fil-firien maskili (Arletti et al., 1985), huwa raġonevoli li wieħed jassumi li l-peptide itejjeb il-prestazzjoni sesswali. Madankollu, peress li l-ossitoċina żżid ukoll l-interazzjoni soċjo-sesswali (ara Pedersen et al., 1992; Carter et al., 1997; Ivell u Russel, 1995), u l-antagonisti tar-riċetturi tal-ossitoċin jipprevjenu erezzjonijiet mingħajr kuntatt (Melis et al., 1999a), li huma kkunsidrati bħala indiċi ta’ tqanqil sesswali (ara Sachs, 1997, 2000, 2007; Melis et al., 1998, 1999b u referenzi fihom), rwol possibbli ta’ oxytocin fit-tqanqil sesswali u motivazzjoni sesswali ma jistax jiġi eskluż.

Din ir-reviżjoni tiġbor fil-qosor ir-riżultati ppubblikati u mhux ippubblikati ta 'studji reċenti, li juru dan oxytocin jinduċi erezzjoni tal-pene mhux biss meta jiġi injettat fin-nukleu paraventrikulari tal-ipotalamu, iżda wkoll f'żoni oħra tal-moħħ extra-ipotalamika, bħaż-żona tegmentali ventrali (Melis et al., 2007, 2009a; Succu et al., 2008), thu subikulum ventrali ta 'l-ippokampus u n-nukleu ta' wara ta 'l-amigdala (Melis et al., 2009b, 2010), li huma kostitwenti importanti tas-sistema limbic u huma maħsuba li għandhom rwol ewlieni fil-proċessi ta 'motivazzjoni u premju. Dawn l-istudji juru li l-ossitoċina tipparteċipa f’ċirkwiti newrali, li jinkludu newrotrażmettituri oħra, bħal dopamine u aċidu glutamiku, u żoni oħra tal-moħħ minbarra n-nukleu paraventrikulari, eż, iż-żona tegmentali ventrali, in-nukleu accumbens, l-ippokampus u żoni li għad iridu jkunu. identifikati. Dawn iċ-ċirkwiti x'aktarx li jimmedjaw interazzjoni bejn is-sistema dopaminerġika mesolimbika u incerto-ipotalamika, u għandhom rwol mhux biss fil-fażi konsumatorja tal-imġieba sesswali maskili (eż. erezzjoni tal-pene u kopulazzjoni), iżda wkoll fil-motivazzjoni sesswali u sesswali. tqanqil, u għalhekk jipprovdi sottostrat newrali biex jispjega l-proprjetajiet motivazzjonali u ppremjati tal-attività sesswali.

2. Oxytocin jinfluwenza l-erezzjoni tal-pene billi jaġixxi f'żoni differenti tal-moħħ

2.1. In-nukleu paraventrikulari tal-ipotalamu

Kif imfakkar hawn fuq in-nukleu paraventrikulari ta 'l-ipotalamu dalwaqt ġie identifikat bħala ż-żona tal-moħħ l-aktar sensittiva għall-effett pro-erettili ta' oxytocin. Meta injettat unilateralment f'dan in-nukleu, oxytocin instab attiv f'dożi baxxi daqs 3 ng (3 pmol) (Melis et al., 1986). Studji ta 'relazzjoni struttura-attività wrew li l-erezzjoni tal-pene indotta minn oxytocin kienet medjata minn riċetturi ta' oxytocin tat-tip uterin, flimkien ma 'influss ta' Ca2+ fil-korpi taċ-ċelluli ta 'newroni ossitoċinerġiċi li jipproġettaw għal żoni tal-moħħ extra-ipotalamiċi u għall-attivazzjoni ta' nitric oxide-synthase. L-ossidu nitriku min-naħa tiegħu billi jaġixxi bħala messaġġier intraċellulari b'mekkaniżmu għadu mhux magħruf (li ma jinvolvix guanylate cyclase) iwassal għall-attivazzjoni ta 'newroni ossitoċinerġiċi li jisporġu lejn is-sinsla tad-dahar u ż-żoni extra-ipotalamiċi tal-moħħ, li jinduċi erezzjoni tal-pene (Fig. 1) (ara ) hawn taħt u Argiolas u Melis, 1995, 2004, 2005 u referenzi fihom). Il-kapaċità ta 'oxytocin li jattiva n-newroni tiegħu stess

Fig. 1. (MISSING) Rappreżentazzjoni skematika ta 'newroni ossitoċinerġiċi, li joriġinaw fin-nukleu paraventrikulari tal-ipotalamu u jipproġettaw għal żoni tal-moħħ extra-ipotalamiċi, bħall-korda spinali, il-VTA, l-ippokampus, l-amigdala, eċċ. L-attivazzjoni ta 'dawn in-newroni minn dopamine, aċidi amminiċi eċċitatorji, oxytocin innifsu, peptidi analogi hexarelin u peptidi derivati ​​minn VGF iwasslu għal erezzjoni tal-pene, li tista' titnaqqas u/jew titneħħa bl-istimulazzjoni ta 'riċetturi GABAerġiċi, opjojdi u kannabinojdi CB1. L-attivazzjoni ta 'newroni ossitoċinerġiċi hija sekondarja għall-attivazzjoni ta' nitric oxide-synthase preżenti f'dawn in-newroni. Tabilħaqq l-ossidu nitriku endoġenu ffurmat mill-istimulazzjoni ta’ dopamine, riċetturi ta’ aċidu amminiku eċċitatorju jew oxytocin jew ossidu nitriku eżoġenu, bħal dak derivat minn donaturi ta’ nitric oxide mogħtija direttament fin-nukleu paraventrikulari, jattiva newroni ossitoċinerġiċi b’mekkaniżmu li għadu mhux identifikat, apparentement mhux relatat mal- stimulazzjoni ta' guanylate cyclase. Dan imbagħad jikkawża r-rilaxx ta 'oxytocin fis-sinsla tad-dahar u f'żoni extra-ipotalamika tal-moħħ. Xi dettalji dwar il-mekkaniżmi li bihom oxytocin jinduċi erezzjoni tal-pene meta rilaxxat f'dawn iż-żoni, eż., il-VTA, is-subikulum ventrali u l-amigdala huma deskritti fit-taqsimiet rispettivi taż-żona tal-moħħ. Hawnhekk, l-ossitoċina taġixxi fuq ir-riċetturi tagħha stess u żżid il-produzzjoni NO, li twassal għall-erezzjoni tal-pene kif jinstab fil-PVN. Madankollu, b'differenza mal-PVN, fil-kawdali VTA NO jattiva guanylate cyclase. Dan jikkawża żieda fil-konċentrazzjoni ta 'cGMP li twassal għall-attivazzjoni ta' newroni dopaminerġiċi mesolimbiċi u għall-erezzjoni tal-pene. Fil-VS NO jattiva newroni glutamaterġiċi li jipproġettaw għal żoni extra-hippocampal, inkluż il-VTA. L-aċidu glutamiku fil-VTA jattiva min-naħa tiegħu newroni dopaminerġiċi mesolimbiċi kif misjub bl-oxytocin. Mekkaniżmi simili għal dawk deskritti hawn fuq x'aktarx joperaw ukoll meta l-erezzjoni tal-pene sseħħ f'kuntesti fiżjoloġiċi, jiġifieri meta l-firien irġiel jitqiegħdu fil-preżenza ta 'mara riċettiva inaċċessibbli (eż. erezzjonijiet mingħajr kuntatt) jew waqt il-kopulazzjoni.

fin-nukleu paraventrikulari kien appoġġjat minn studji li juru li: (1) riċetturi oxytocin huma preżenti f'dan in-nukleu ipotalamiku (Freund-Mercier et al., 1987; Freund-Mercier u Stoeckel, 1995); (2) oxytocin jiffaċilita r-rilaxx tiegħu stess in vitro u in vivo (Freund-Mercier u Richard, 1981, 1984; Moos et al., 1984); u (3) l-ossitoċina teċita n-newroni tagħha stess billi taġixxi fin-nukleu paraventrikulari (Yamashita et al., 1987). Barra minn hekk, sinapsi ossitoċinerġiċi li jolqtu l-korpi taċ-ċelluli ta 'newroni magnoċellulari ossitoċinerġiċi ġew identifikati wkoll fin-nukleu paraventrikulari u supraoptic tal-ipotalamu. (Theodosis, 1985). Fl-aħħarnett, il-qerda ta 'newroni ossitoċinerġiċi ċentrali permezz ta' leżjonijiet eċċitotossiċi elettrolitiċi jew kimiċi tan-nukleu paraventrikulari, li jnaqqsu kompletament il-kontenut ta 'ossitoċina fis-sistema nervuża ċentrali u l-korda spinali, tabolixxi mhux biss l-effett pro-erettili ta' l-ossitoċina, iżda wkoll tfixkel indotta mid-droga. erezzjoni tal-pene u erezzjonijiet mingħajr kuntatt (ara hawn taħt u Argiolas et al., 1987a,b; Liu et al., 1997 u referenzi fihom). Riżultati simili għal dawk misjuba b'leżjonijiet tan-nukleu paraventrikulari jinstabu b'antagonisti potenti u selettivi tar-riċetturi tal-ossitoċin. Tabilħaqq, dawn il-komposti injettati fin-nukleu paraventrikulari f'ammonti ta' nanogrammi pprevjenew kompletament l-erezzjoni tal-pene indotta mill-ossitoċina, filwaqt li meta ngħataw fil-ventrikoli laterali ma ppermettewx mhux biss erezzjonijiet tal-pene indotti minn oxytocin innifsu, iżda wkoll erezzjoni tal-pene indotta mid-droga (ara t-Taqsima 3 hawn taħt. u Argiolas u Melis, 1995, 2004, 2005 u referenzi fihom) u erezzjonijiet mingħajr kuntatt (Melis et al., 1999a), u barra minn hekk kienu estremament effettivi biex ifixklu l-imġieba kopulatorja ta 'firien irġiel sesswalment potenti (Argiolas et al., 1988). Barra minn hekk, l-interazzjoni sesswali żżid FOS, il-prodott tal-ġene tal-ġene bikri immedjat c-fos fin-newroni ossitoċinerġiċi paraventrikulari li jisporġu lejn is-sinsla tad-dahar involuti fil-kontroll tal-erezzjoni tal-pene (ara Witt u Insel, 1994 u r-referenzi hemmhekk). Fl-aħħarnett, impotenza sesswali (eż., l-inkapaċità ta’ far raġel adult li jikkopula ma’ mara riċevitur ipprajmata estroġenu-proġesteron) hkif ġie assoċjat ukoll fil-far maskili b’livelli baxxi ta’ mRNA ta’ oxytocin u ta’ nitric-oxide synthase fin-nukleu paraventrikulari tal-ipotalamu (Benelli et al., 1995; Arletti et al., 1997) (għal reviżjoni estensiva ta’ dawn l-istudji ara Argiolas, 1999; Argiolas and Melis, 2004, 2005).

2.2. Iż-żona tegmentali ventrali

Iż-żona tegmentali ventrali ġiet skoperta biss reċentement bħala sit tal-moħħ li fih l-ossitoċina tinduċi erezzjoni tal-pene. Din iż-żona fiha t-truf tan-nervituri ossitoċinerġiċi li joriġinaw fin-nukleu paraventrikulari u riċetturi tal-ossitoċina (Freund-Mercier et al., 1987; Vaccari et al., 1998). B'mod aktar preċiż, oxytocin instab kapaċi iiġib l-erezzjoni tal-pene meta jiġi injettat unilateralment fiż-żona kawdali, iżda mhux fiż-żona tegmentali ventrali rostrali b'mod dipendenti mid-doża (Melis et al., 2007). Id-dożi attivi kienu ogħla minn dawk meħtieġa meta ġew injettati fin-nukleu paraventrikulari u simili għal dawk li jinduċu l-erezzjoni tal-pene meta ġew injettati fis-subiculum ventrali tal-ippokampus jew fin-nukleu kortikali posteromedjali tal-amigdala (ara hawn taħt). Apparentement, l-effett pro-erettili huwa medjat mill-attivazzjoni ta 'newroni dopaminerġiċi mesolimbiċi li jisporġu lejn il-qoxra tan-nukleu accumbens, li min-naħa tiegħu jattiva mogħdijiet newrali għadhom mhux magħrufa li jisporġu għan-newroni dopaminerġiċi incerto-ipotalamiċi li jolqtu fuq newroni ossitoċinerġiċi paraventrikulari li jimmedjaw l-erezzjoni pennella. (Melis et al., 2007, 2009a).

Fir-rigward tal-mekkaniżmu li bih l-ossitoċina jattiva n-newrotrażmissjoni dopaminerġika fiż-żona tegmentali ventrali, id-dejta disponibbli tissuġġerixxi li oxytocin jistimula riċetturi ossitoċinerġiċi li jinsabu fil-korpi taċ-ċelluli ta 'newroni dopaminerġiċi mesolimbiċi. Dan iżid l-influss ta 'Ca2+ ġewwa l-korpi taċ-ċelluli ta' newroni dopaminerġiċi, u b'hekk jattiva nitric oxide-synthase (Succu et al., 2008). F'differenza man-nukleu paraventrikulari (ara t-Taqsima 3 hawn taħt), l-ossidu nitriku min-naħa tiegħu jattiva guanylate cyclase, u għalhekk iżid il-konċentrazzjoni ta 'GMP ċikliku. F'konformità ma' dan il-mekkaniżmu, jew d(CH2)5Tyr(Me)2-Orn8-vasotocin, antagonist qawwi ta' oxytocin, jew S-methyl-thio-l-citrulline, inibitur qawwi ta' newronal nitric oxide-synthase, injettat fil- żona tegmentali ventrali kawdali qabel oxytocin, abolita erezzjoni tal-pene u ż-żieda fil-konċentrazzjoni extra-ċellulari ta 'dopamine fil-qoxra tan-nukleu accumbens indotta minn oxytocin. Barra minn hekk, 8-bromo-cyclic GMP, analogu attiv tal-GMP ċikliku reżistenti għall-fosfodiesterase, jinduċi erezzjoni tal-pene meta jiġi injettat fiż-żona tegmentali ventrali kawdali u jżid il-konċentrazzjoni extra-ċellulari tad-dopamina fil-qoxra tan-nukleu accumbens, kif misjub b'ossitoċina injettata f' iż-żona tegmentali ventrali kawdali (Succu et al., 2008; Melis et al., 2009a) (ara wkoll Fig. 2).

Dejjem f'konformità ma 'dan il-mekkaniżmu, haloperidol, antagonist qawwi tar-riċettur tad-dopamine D2, injettat fil-qoxra tan-nukleu accumbens inaqqas l-erezzjoni tal-pene indotta minn oxytocin injettat fiż-żona tegmentali ventrali (Melis et al., 2007). Il-mekkaniżmu ta 'hawn fuq huwa appoġġjat ukoll minn studji doppji ta' immuno-fluworexxenza, li juru li l-fibri oxytocin jolqtu l-korpi taċ-ċelluli ta 'newroni dopaminerġiċi fiż-żona tegmentali ventrali kawdali, li qabel kienu ttikkettjati bit-tracer retrograd Fluorogold injettat fil-qoxra tan-nukleu accumbens ( Melis et al., 2007; Succu et al., 2008). L-attivazzjonijiet ta’ dawn in-newroni dopaminerġiċi u tar-riċetturi tad-dopamina fin-nukleu accumbens iwasslu min-naħa tagħhom għall-attivazzjoni ta’ mogħdijiet newrali li għad iridu jiġu identifikati, li jistimulaw newroni dopaminerġiċi incerto-ipotalamiċi biex jirrilaxxaw dopamina fin-nukleu paraventrikulari, u b’hekk jattivaw newroni ossitoċinerġiċi li jisporġu lejn is-sinsla tad-dahar u l-erezzjoni tal-pene li medja (ara hawn fuq u Melis et al., 2007; Succu et al., 2007, 2008). Tabilħaqq, oxytocin injettat fiż-żona tegmentali ventrali kawdali f'doża li indotta l-erezzjoni tal-pene, żiedet il-konċentrazzjoni extra-ċellulari tad-dopamina fid-dialysate miksuba mhux biss min-nukleu accumbens, iżda wkoll min-nukleu paraventrikulari (Succu et al., 2007).

2.3. L-ippokampus

Il-qasam CA1 tal-hippocampus kien iż-żona l-oħra tal-moħħ rikka f'fibri ossitoċinerġiċi u riċetturi identifikati mill-istudji preċedenti li fihom l-injezzjoni ta 'oxytocin indotta erezzjoni tal-pene (ara Bujis, 1978; Sofroniew, 1983). Madankollu, b'differenza man-nukleu paraventrikulari, hawnhekk instab oxytocin kapaċi li jinduċi erezzjoni tal-pene biss meta injettat bilateralment u f'dożi ogħla minn dawk misjuba attivi fin-nukleu paraventrikulari (Melis et al., 1986; Chen et al., 1992). Injezzjonijiet ta 'oxytocin fis-subikulum instabu inattivi f'dawn l-istudji preċedenti. Madankollu, studji reċenti u aktar bir-reqqa ta 'mikroinjezzjoni jwasslu għall-identifikazzjoni ta' a reġjun tas-subikulum ventrali fejn l-injezzjoni ta 'ossitoċina kienet kapaċi tinduċi erezzjoni tal-pene b'mod dipendenti fuq id-doża (Melis et al., 2009b). L-effett pro-erettili ta 'oxytocin injettat f'din iż-żona tal-moħħ kien osservat f'dożi simili għal dawk misjuba attivi fiż-żona tegmentali ventrali wara injezzjoni unilaterali (Melis et al., 2007), kif misjub fin-nukleu paraventrikulari. Apparentement, oxytocin injettat fis-subiculum ventrali jinduċi erezzjoni tal-pene billi jattiva riċetturi oxytocinergic f'newroni li fihom nitric oxide-synthase, li jikkawża żieda fil-produzzjoni ta 'nitric oxide. L-ossidu nitriku min-naħa tiegħu billi jaġixxi bħala messaġġier interċellulari jattiva n-newrotrażmissjoni tal-aċidu glutamiku, li jwassal għall-erezzjoni tal-pene, possibilment permezz ta' projezzjonijiet efferenti newrali (glutamaterġiċi) mis-subikulum ventrali għal żoni extra-hippocampal tal-moħħ li jimmodulaw l-attività tan-newroni dopaminerġiċi mesolimbiċi (eż., iż-żona tegmentali ventrali, il-kortiċi prefrontali, in-nukleu paraventrikulari) (ara hawn taħt u Melis, 2007, 2009b; Succu et al., 2008).

Dan il-mekkaniżmu ta 'azzjoni huwa sostnut minn esperimenti ta' mikrodijalisi intra-ċerebrali, li juru li oxytocin injettat fis-subiculum ventrali f'dożi li jinduċu l-erezzjoni tal-pene, iżid il-produzzjoni ta 'ossidu nitriku u l-konċentrazzjoni ta' aċidu glutamiku extraċellulari fid-dialysate mis-subikulum ventrali (Melis et al. , 2010) u ta 'dopamine extraċellulari fin-nukleu accumbens (Melis et al., 2007). Dawn ir-risponsi kienu antagonizzati mhux biss mill-antagonist tar-riċettur ta' oxytocin d(CH2)5Tyr(Me)2-Orn8-vasotocin, iżda wkoll mill-inibitur newronali ta' nitric oxide-synthase S-methyl-thio-lcitrulline u mill-emoglobina nitric scavenger mogħtija. fis-subikulum ventrali ftit minuti qabel oxytocin (Melis et al., 2010).

Barra minn hekk, f'konformità ma 'dan il-mekkaniżmu ta' azzjoni, l-attivazzjoni ta 'newrotrażmissjoni glutamaterġika minn NMDA injettat fis-subikulum ventrali tinduċi erezzjoni tal-pene (Melis et al., 2010). Il-fenotip ta 'projezzjonijiet efferenti mis-subiculum ventrali, li jikkawżaw l-attivazzjoni ta' newroni dopaminerġiċi mesolimbiċi u ż-żieda ta 'dopamine extra-ċellulari fin-nukleu accumbens, mhuwiex magħruf fil-preżent. Madankollu, peress li l-erezzjoni tal-pene indotta minn oxytocin injettata fis-subikulum ventrali sseħħ fl-istess ħin għal żieda ta 'aċidu glutamiku extra-ċellulari fid-dijalisat miż-żona tegmentali ventrali, iżda mhux min-nukleu accumbens u hija antagonizzata minn (+) MK-801, antagonist qawwi mhux kompetittiv tar-riċetturi tal-aċidu amminiku eċċitatorju tas-sottotip NMDA (Woodruff et al., 1987), injettat fiż-żona tegmentali ventrali, iżda mhux fin-nukleu accumbens (ara Fig. 2 u Melis et al., 2009b) , x'aktarx li dawn il-projezzjonijiet iwasslu għall-attivazzjoni ta 'newrotrażmissjoni glutamaterġika fiż-żona tegmentali ventrali, li mbagħad jattiva newroni dopaminerġiċi mesolimbiċi li jisporġu għan-nukleu accumbens. Jekk il-konċentrazzjoni miżjuda ta 'aċidu glutamiku misjuba fiż-żona tegmentali ventrali wara l-injezzjoni ta' oxytocin fis-subiculum ventrali hijiex rilaxxata minn newroni li joriġinaw fis-subiculum jew f'żoni oħra tal-moħħ (eż., il-kortiċi prefrontali) mhux magħruf fil-preżent. Madankollu, dan jikkawża l-attivazzjoni ta 'newroni dopaminerġiċi mesolimbiċi u rilaxx akbar ta' dopamina fin-nukleu accumbens. Hawnhekk l-attivazzjoni tar-riċetturi tad-dopamina twassal għall-attivazzjoni ta' newroni dopaminerġiċi incerto-ipotalamiċi, li tirrilaxxa d-dopamina fin-nukleu paraventrikulari, u b'hekk jattiva n-newroni ossitoċinerġiċi li jisporġu lejn is-sinsla tad-dahar u jimmedjaw l-erezzjoni tal-pene. (ara hawn fuq u Melis et al., 2007, 2009a; Succu et al., 2008).

2.4. L-amigdala

L-amigdala hija żona oħra tal-moħħ rikka f'fibri ta 'ossitoċina u riċetturi (ara Freund-Mercier et al., 1987; Vaccari et al., 1998; Uhl-Bronner et al., 2005). Oxytocin hawnhekk huwa maħsub li huwa involut f'funzjonijiet differenti, minn ansjoliżi, memorja soċjali u konjizzjoni, tagħlim imsaħħaħ soċjalment, empatija emozzjonali, ipproċessar tal-wiċċ emozzjonali u biża fil-bnedmin għal funzjoni erettili u mġiba sesswali (ara Kondo et al., 1998; Dominguez et al., 2001; Ebner et al., 2005; Huber et al., 2005; Domes et al., 2007; Petrovic et al., 2008; Lee et al., 2009; Donaldson and Young, 2009; Hurlemann et al. , 2010). Madankollu, l-abbiltà ta 'oxytocin li tinduċi erezzjoni tal-pene fil-firien irġiel meta indotta fin-nukleu kortikali posteromedial ta' l-amigdala ġiet skoperta biss reċentement (Melis et al., 2009b). Dan ir-rispons seħħ fl-istess ħin ma 'żieda fil-konċentrazzjoni extra-ċellulari tad-dopamina fid-dijalisat miksub mill-qoxra tan-nukleu accumbens, kif misjub wara injezzjoni ta' oxytocin fis-subiculum ventrali (Melis et al., 2009b). Il-mekkaniżmu li bih oxytocin injettat fin-nukleu kortikali posteromedial tal-amigdala jinduċi erezzjoni tal-pene mhux magħruf bħalissa. Id-dejta disponibbli turi li kemm l-erezzjoni tal-pene kif ukoll iż-żieda fil-konċentrazzjoni extra-ċellulari tad-dopamina fid-dijalisat miksub min-nukleu accumbens huma medjati mill-attivazzjoni tar-riċetturi ossitoċinerġiċi, peress li ż-żewġ risponsi ġew aboliti mill-antagonist tar-riċettur tal-ossitoċina d(CH2)5Tyr( Me) 2-Orn8-vasotocin injettat fin-nukleu amygdala ftit minuti qabel oxytocin (Melis et al., 2009b).

Ikun xi jkun il-mekkaniżmu li oxytocin jattiva fin-nukleu kortikali posteromedial tal-amigdala, ir-rispons sesswali indott mill-peptide huwa abolit bl-imblokk tar-riċetturi dopaminerġiċi kollha b'cis-flupenthixol injettat fil-qoxra tan-nukleu accumbens u bl-imblokk tar-riċetturi NMDA b'( +) MK-801 injettat fiż-żona tegmentali ventrali, iżda mhux fin-nukleu accumbens, kif instab għall-erezzjoni tal-pene indotta minn oxytocin injettat fis-subiculum ventrali (Melis et al., 2009b). Dan jissuġġerixxi li l-oxytocin injettat fin-nukleu posteromedial tal-amigdala jattiva n-newrotrażmissjoni tal-aċidu glutamiku fiż-żona tegmentali ventrali. Dan imbagħad jikkawża l-attivazzjoni ta 'newroni dopaminerġiċi mesolimbiċi, li jwassal għal erezzjoni tal-pene. Fid-dawl ta’ studji li juru mogħdijiet newrali li jgħaqqdu dan in-nukleu tal-amigdala mas-subiculum ventrali (Canteras et al., 1995; French u Totterdell, 2003), dawn is-sejbiet iqajmu l-possibbiltà li tista’ teżisti interazzjoni bejn dawn iż-żewġ żoni tal-moħħ, għalkemm diretta. mogħdijiet mill-amigdala jew għan-nukleu accumbens jew għaż-żona tegmentali ventrali ġew deskritti (Kelley u Domesick, 1982; Witter, 2006).

2.5. Is-sinsla tad-dahar

Is-sinsla tad-dahar hija żona oħra tas-sistema nervuża ċentrali li fiha fibri ossitoċinerġiċi u riċetturi (Freund-Mercier et al., 1987; Uhl-Bronner et al., 2005), li fiha l-oxytocin jinduċi erezzjoni tal-pene (Tang et al., 1998). ; Veronneau-Longueville et al., 1999; Giuliano u Rampin, 2000; Giuliano et al., 2001). Kif imfakkar hawn fuq, dawn il-fibri ossitoċinerġiċi joriġinaw fin-nukleu paraventrikulari tal-ipotalamu u jikkontribwixxu għal mogħdijiet dixxendenti li jikkontrollaw in-newroni awtonomiċi spinali li jimmedjaw l-erezzjoni tal-pene. Tabilħaqq dawn il-fibri jagħmlu kuntatti sinaptiċi fil-kolonni taċ-ċelluli preganglioniċi simpatetiċi u parasimpatetiċi tal-ħorn tad-dahar fil-passaġġ torako-lumbari u lumbo-sagrali b'newroni tas-sinsla li jinnervaw il-corpora cavernous tal-pene (Marson and McKenna, 1996; Giuliano and Rampin, 2000; Giuliano et. , 2001). Dawn il-kuntatti sinaptiċi ntwerew permezz ta' tikkettjar ta' newroni spinali li joriġinaw fil-pene u li jilħqu l-korda spinali b'tracers retrogradi speċifiċi injettati f'korpa cavernus, flimkien ma' studji doppji ta' immuno-fluworexxenza u mikroskopija bil-laser konfokali (Tang et al., 1998; Veronneau-Longueville). et al., 1999). F'konformità ma' dawn l-istudji, f'firien maskili anestetizzati injezzjoni intratekali ta 'dożi kumulattivi ta' oxytocin fil-livell lumbo-sakrali, iżda mhux fil-livell torako-lumbari, il-pressjoni intrakavernuża suscitat togħla b'mod dipendenti fuq id-doża. Dawn l-effetti tneħħew bl-imblokk tar-riċettur ossitoċinerġiku b'd(CH2)5Tyr(Me)2-Orn8-vasotocin u b'sezzjoni tan-nervituri pelviċi (Giuliano u Rampin, 2000; Giuliano et al., 2001). Dawn ir-riżultati juru li l-oxytocin, li jaġixxi fuq is-sinsla tad-dahar lumbo-sakrali, iżid il-pressjoni intracavernous, u jissuġġerixxi li l-oxytocin, rilaxxat waqt l-attivazzjoni fiżjoloġika tan-nukleu paraventrikulari huwa attivatur qawwi ta 'newroni spinali pro-erettili li jisporġu lejn il-korpa cavernus. Interessanti, dawn in-newroni spinali pro-erettili li fuqhom jaġixxi l-ossitoċina biex jeżerċita l-effett pro-erettili tiegħu, jirċievu wkoll kuntatti sinaptiċi minn newroni serotoninerġiċi li joriġinaw fin-nukleu paragigantocellularis tal-formazzjoni retikulari tal-medulla oblongata (Marson u McKenna, 1992; Tang et al. ., 1998). Il-qerda ta 'dawn in-newroni serotoninerġiċi tiffaċilita l-eġakulazzjoni u r-riflessi tal-pene fil-firien maskili (Marson u McKenna, 1992; Yells et al., 1992). Peress li mediċini li jistimulaw ir-riċetturi 5HT2C jiffaċilitaw l-erezzjoni tal-pene meta jingħataw intraċerebroventrikulari, iżda mhux fin-nukleu paraventrikulari, u mediċini li jimblokkaw ir-riċetturi 5HT2C inaqqsu wkoll l-agonist tad-dopamina u l-erezzjoni tal-pene indotta mill-ossitoċina, filwaqt li l-antagonisti tad-dopamina ma jnaqqsux l-agonist tal-pene 5HT2C (indotta mill-erezzjoni tal-pene 1994HT5C). ara Stancampiano et al., 2 u referenzi fihom), ġie ssuġġerit ukoll li oxytocin jiffaċilita l-azzjoni ta 'riċetturi 1994HTXNUMXC pro-erettili fil-livell tal-korda spinali lumbo-sakrali (Stancampiano et al., XNUMX). Alternattivament, oxytocin jista 'jinfluwenza l-attività ta' newroni serotoninerġiċi dixxendenti spinali billi jaġixxi direttament fin-nukleu paragigantocellularis, fejn joriġinaw dawn in-newroni (ara Stancampiano et al., 1994).

3. Interazzjonijiet bejn oxytocin, dopamine u aċidu glutamiku fis-sistema nervuża ċentrali u erezzjoni tal-pene

Kif imfakkar fit-Taqsima 1, in-newroni ossitoċinerġiċi kollha preżenti fis-sistema nervuża ċentrali joriġinaw fin-nukleu paraventrikulari u l-istrutturi tal-madwar. L-attività ta 'dawn in-newroni hija taħt il-kontroll ta' newrotrasmettituri u/jew newropeptidi differenti. Fost l-aktar studjati fil-livell paraventrikulari hemm dopamine, aċidu glutamiku, aċidu gamma-aminobutyric (GABA), ossidu nitriku, endokannabinojdi, peptidi opjojdi, peptidi li jirrilaxxaw l-ormoni tat-tkabbir, peptidi relatati mal-VGF u oxytocin innifsu. Dopamine, aċidu glutamiku, peptidi li jirrilaxxaw l-ormon tat-tkabbir, peptidi derivati ​​minn VGF u oxytocin huma stimulatorji, eż, dawn il-komposti u l-agonisti tagħhom jiffaċilitaw l-erezzjoni tal-pene meta jiġu injettati fin-nukleu paraventrikulari, filwaqt li GABA, peptidi opjojdi u endocannabinoids huma inibitorji, eż, dawn il-komposti jew l-agonisti tagħhom jinibixxu l-erezzjoni tal-pene (ara Meisel u Sachs, 1994; Witt u Insel, 1994; Argiolas u Melis, 1995, 2004, 2005; Giuliano u Rampin, 2000, 2004; McKenna, 2000; Andersson, 2001, Hull et al., 2002 et al.).

Diversi linji ta 'evidenza sperimentali jissuġġerixxu li dawn in-newroni ossitoċinerġiċi u n-newrotrażmettituri u newropeptidi ta' hawn fuq huma involuti fil-kontroll tal-funzjoni erettili u l-imġieba sesswali f'kuntesti fiżjoloġiċi differenti. Barra minn hekk, oxytocin rilaxxat f'żoni tal-moħħ extra-hypothalamic, bħaż-żona tegmentali ventrali, l-ippokampus u r-reġjuni tiegħu, l-amigdala u l-korda spinali jistgħu jinfluwenzaw l-attività ta 'dawk in-newroni li fuqhom jolqtu s-sinapsi ossitoċinerġiċi. Bħalissa, l-uniċi newroni importanti għall-erezzjoni tal-pene li fuqhom jolqtu s-sinapsi ossitoċinerġiċi, identifikati b'ċertezza, huma l-korpi taċ-ċelluli ta 'newroni dopaminerġiċi mesolimbiċi taż-żona tegmentali ventrali kawdali li jisporġu għall-qoxra tan-nukleu accumbens (Melis et al., 2007). ; Succu et al., 2008), u n-newroni spinali pro-erettili li jisporġu mill-passaġġ lumbo-sagrali għall-korpa cavernus (ara Giuliano u Rampin, 2000; Giuliano et al., 2001) (ara wkoll it-Taqsimiet 2.2 u 2.5) . Tabilħaqq, għalkemm sinapsi u riċetturi ossitoċinerġiċi ġew identifikati wkoll fis-subikulum ventrali, l-amigdala u l-korda spinali, żoni li huma kollha importanti għall-erezzjoni tal-pene (ara hawn fuq), f’dawn iż-żoni t-tip ta’ newrotrasmettitur/i preżenti fin-newroni fuq liema truf tan-nervituri ossitoċinerġiċi jolqtu, għadhom mhux magħrufa.

Din it-taqsima tar-reviżjoni tiġbor fil-qosor il-letteratura reċenti dwar il-mekkaniżmi sottostanti l-effett pro-erettili ta 'oxytocin injettat fiż-żona tegmentali ventrali kawdali, is-subiculum ventrali tal-ippokampus u fil-korda spinali. Tingħata attenzjoni partikolari lill-interazzjoni tal-peptide ma 'dopamine u aċidu glutamiku f'dawn l-oqsma u fuq ir-rwol din l-interazzjoni jista' jkollha fil-kontroll ċentrali tal-funzjoni erettili. Sommarju qasir tal-effetti tad-dopamina u l-aċidu glutamiku fuq newroni ossitoċinerġiċi fin-nukleu paraventrikulari, li għandhom ukoll rwol ewlieni fil-funzjoni erettili huwa pprovdut l-ewwel, sabiex il-qarrej ikun konxju tal-istat bikri tar-riċerka f'dan il-qasam, kif dawn l-istudji diġà ġew riveduti b'mod estensiv (ara Argiolas and Melis, 1995, 2004, 2005; Melis and Argiolas, 2003). F'dan il-każ ukoll, tingħata attenzjoni partikolari lir-riżultati l-aktar reċenti, li jissuġġerixxu rwol importanti kemm għal rabta dopamine-oxytocin kif ukoll għal rabta aċidu glutamiku-oxytocin mhux biss fil-prestazzjoni sesswali (erezzjoni tal-pene u kopulazzjoni), iżda wkoll f'rabta sesswali. tqanqil u motivazzjoni sesswali.

3.1. Interazzjoni dopamine-oxytocin fin-nukleu paraventrikulari

il l-abbiltà tal-agonisti tad-dopamina li jinduċu erezzjoni tal-pene billi jattivaw newroni ossitoċinerġiċi ċentrali ġie ssuġġerit immedjatament wara l-iskoperta li apomorphine jinduċi erezzjoni tal-pene meta injettat fin-nukleu paraventrikulari (Melis et al., 1987) meta nstab l-antagonist tar-riċettur tal-ossitoċina d(CH2)5Tyr(Me)2-Orn8-vasotocin injettat intracerebroventricularly (icv) kapaċi tnaqqas kważi kompletament l-erezzjoni tal-pene indotta mhux biss minn oxytocin mogħtija icv, iżda wkoll minn apomorphine, mogħtija taħt il-ġilda (Argiolas et al., 1987b). Dawn ir-riżultati kienu segwiti minn dawk ta’ studji oħra li wrew riżultati simili meta d(CH2)5Tyr(Me)2-Orn8-vasotocin ingħata icv u apomorphine ingħata direttament fin-nukleu paraventrikulari (Melis et al., 1989b), lQed nissuġġerixxi li l-agonisti tad-dopamina jinduċu erezzjoni tal-pene billi jattivaw newroni ossitoċinerġiċi paraventrikulari li jisporġu lejn żoni extra-ipotalamiċi tal-moħħ u b'mod partikolari lejn is-sinsla tad-dahar. (ara Argiolas u Melis, 1995, 2004, 2005). F'konformità ma' din l-ipoteżi, fil-firien anestetizzati, reċentement instab imblokk ta' riċetturi ossitoċinerġiċi lumbo-sakrali minn antagonist ta' riċettur ta' oxytocin mhux peptide li kapaċi jabolixxi żidiet indotti mill-apomorfina fil-pressjoni intrakavernuża indotta mill-agonist tad-dopamina apomorphine, li jipprovdi evidenza għal mogħdija ossitoċinerġika paraventrikulo-spinali involuta fl-erezzjoni tal-pene (Baskerville et al., 2009).

Studji mmirati lejn il identifikazzjoni tar-riċettur tad-dopamina responsabbli għall-induzzjoni tal-erezzjoni tal-pene, wriet li wkoll fin-nukleu paraventrikulari l-agonisti tar-riċettur tad-dopamina jinduċu l-erezzjoni tal-pene billi jaġixxu fuq ir-riċetturi tad-dopamina tal-familja D2, kif misjub b'agonisti tar-riċetturi tad-dopamina mogħtija b'mod sistemiku (ara Melis et al., 1987; Eaton et al., 1991; Melis and Argiolas, 1995a). Għaldaqstant, apomorphine, agonist qawwi tar-riċettur D1/D2 imħallat, u quinpirole, agonist potenti ta' riċettur selettiv D2, iżda mhux SKF 38393, agonist selettiv tar-riċettur D1, injettat f'dan in-nukleu ipotalamiku nstabu li kapaċi jinduċu erezzjoni tal-pene b'mod dipendenti fuq id-doża. , u r-rispons sesswali indott minn dawn l-agonisti tar-riċetturi D2 ġie abolit minn antagonisti tar-riċetturi D2, bħal haloperidol u l-sulpiride, iżda mhux minn SCH 23390, antagonist selettiv tar-riċetturi D1 (Melis et al., 1987). Il-kapaċità tal-apomorfina li tinduċi erezzjoni tal-pene meta tiġi injettata fin-nukleu paraventrikulari kienet ikkonfermata wkoll minn studji tat-telemetrija li wrew li l-agonist tad-dopamina mogħti fin-nukleu paraventrikulari huwa kapaċi jżid il-pressjoni intrakavernuża fil-firien irġiel imqajmin mingħajr ma jimmodifika l-pressjoni tad-demm sistemika (Chen et al. , 1999; Giuliano and Allard, 2001), kif instab wara injezzjoni sistemika (Bernabè et al., 1999). Dawn l-istudji wkoll ikkonferma rwol ewlieni tar-riċetturi D2, peress li l-agonisti tar-riċetturi D1 ġeneralment instabu li ma jistgħux iżidu l-pressjoni intrakavernuża meta jiġu injettati fin-nukleu paraventrikulari. (Chen et al., 1999).

Diversi linji ta 'evidenza sperimentali kienu mbagħad disponibbli li jissuġġerixxu li r-riċetturi D2 paraventrikulari, li l-istimulazzjoni tagħhom tinduċi erezzjoni tal-pene, jinsabu fuq il-korpi taċ-ċelluli ta' newroni ossitoċinerġiċi. L-ewwel, in-nukleu paraventrikulari fih terminali tan-nervituri dopaminerġiċi li jappartjenu għall-hekk imsejħa newroni dopaminerġiċi incertohypothalamic. Il-korpi taċ-ċelluli ta 'dawn in-newroni jinsabu fil-grupp A13 u A14 ta 'Dahlstrom u Fuxe (1964), arborize b'mod estensiv u innervate diversi strutturi ipotalamiċi, inklużi newroni ossitoċinerġiċi paraventrikulari li jisporġu għan-newroipofiżi u/jew lejn żoni tal-moħħ extra-ipotalamiċi (Buijs et al., 1984; Lindvall et al., 1984).

L-involviment ta’ dawn in-newroni dopaminerġiċi fil-livell paraventrikulari fil-kontroll tal-erezzjoni tal-pene u l-kopulazzjoni huwa appoġġjat minn studji ta’ mikrodijalisi li juru li l-konċentrazzjonijiet ta’ dopamine extraċellulari u aċidu 3,4-dihydroxyphenylacetic (DOPAC), il-metabolit ewlieni tiegħu, huma miżjuda fid-dijalisi miksub min-nukleu paraventrikulari ta 'firien irġiel sesswalment potenti li juru erezzjonijiet mingħajr kuntatt meta jitqiegħdu fil-preżenza ta' estroġenu ovariectomized inaċċessibbli + femminili riċettivi ipprajmata bi proġesteron (Melis et al., 2003).

Iż-żieda tal-konċentrazzjonijiet tad-dopamina u tad-DOPAC kienet saħansitra ogħla meta l-kopulazzjoni mal-mara riċettiva kienet permessa (Melis et al., 2003), kif instab fiż-żona preoptic medjali (Hull et al., 1995) u fin-nukleu accumbens (Pfaus). u Everitt, 1995). It-tieni, bosta studji juru li l-erezzjoni tal-pene indotta mill-istimulazzjoni tar-riċetturi D2 paraventrikulari, hija medjata minn oxytocin rilaxxata f'dawn iż-żoni. Għaldaqstant, apomorphine mogħtija f'dożi li jinduċu erezzjoni tal-pene, instab li kapaċi jżid il-konċentrazzjoni ta 'oxytocin, mhux biss fil-plażma ta' firien u xadini (Melis et al., 1989a; Cameron et al., 1992), iżda wkoll fil-moħħ extra-ipotalamiku. żoni, bħall-hippocampus (Melis et al., 1990). F'konformità ma 'dawn ir-riżultati, apomorfina injettata fin-nukleu paraventrikulari f'doża li tinduċi erezzjoni tal-pene reċentement intweriet li hija kapaċi żżid ukoll il-konċentrazzjoni extra-ċellulari tad-dopamina fin-nukleu accumbens, effett imnaqqas mill-antagonist tar-riċettur ta' oxytocin d(CH2) 5Tyr(Me)2-Orn8-vasotocin injettat fiż-żona tegmentali ventrali (Succu et al., 2007; Melis et al., 2009a) (ara wkoll it-Taqsima 4). It-tielet, leżjonijiet elettrolitiċi bilaterali tan-nukleu paraventrikulari, li jeliminaw kważi kompletament l-ossitoċina minn żoni extra-ipotalamiċi tal-moħħ (Hawthorn et al., 1985), jabolixxu l-erezzjoni tal-pene indotta mill-apomorfina (Argiolas et al., 1987a), u antagonisti selettivi tar-riċetturi tal-ossitoċin. mogħtija fil-ventrikuli laterali, iżda mhux fin-nukleu paraventrikulari, tnaqqas l-erezzjoni tal-pene indotta minn apomorfina b'qawwa parallela għal dik ta 'dawn il-komposti fl-imblukkar tar-riċetturi tal-ossitoċina (Melis et al., 1989b). Antagonisti tar-riċetturi ta 'l-ossitoċina huma wkoll estremament qawwijin biex inaqqsu l-faċilitazzjoni ta' mġiba sesswali maskili indotta mhux biss mill-ossitoċina, iżda wkoll mill-apomorfina (Argiolas et al., 1988, 1989).

Fir-rigward tal-mekkaniżmu li bih ir-riċetturi D2 attivati ​​mid-dopamine jew mill-agonisti tar-riċetturi tad-dopamina, iżidu l-attività tan-newroni ossitoċinerġiċi, u b'hekk jirrilaxxaw oxytocin f'żoni tal-moħħ extrahypothalamic u fis-sinsla tad-dahar, dejta sperimentali numeruża sjappoġġjaw l-ipoteżi li l-istimulazzjoni tar-riċetturi D2 iżżid il-konċentrazzjoni ta 'joni intraċellulari Ca2+ ġewwa l-korpi taċ-ċelluli ta' newroni oxytocinergic, li twassal għall-attivazzjoni ta 'nitric oxide-synthase, enzima dipendenti fuq Ca2+-calmodulin, li hija preżenti f'dawn il-korpi taċ-ċelluli (Vincent u Kimura, 1992; Torres et al., 1993; Sanchez et al., 1994; Sato-Suzuki et al., 1998). Iż-żieda fil-produzzjoni ta 'ossidu nitriku tikkawża min-naħa tagħha l-attivazzjoni ta' newroni ossitoċinerġiċi. Għaldaqstant, (1) l-erezzjoni tal-pene indotta minn apomorfina ġiet evitata minn imblokkaturi organiċi tal-kanali tal-kalċju u by_-conotoxin GVIA, imblokkatur qawwi u selettiv ta 'kanali Ca2 + dipendenti fuq il-vultaġġ tat-tip N (McCleskey et al., 1987), mogħtija fil-paraventrikulari. nukleu (ara Argiolas et al., 1990, u r-referenzi fih); (2) l-erezzjoni tal-pene indotta mill-apomorfina ġiet evitata minn inibituri ta 'nitric oxide-synthase mogħtija fin-nukleu paraventrikulari (Melis et al., 1994c); u (3) apomorphine u agonisti oħra tar-riċetturi D2 mogħtija f’dożi li jinduċu l-erezzjoni tal-pene żiedu l-produzzjoni ta’ nitric oxide fid-dialysate paraventrikulari miksub permezz ta’ mikrodijalisi intra-ċerebrali, żieda li tnaqqset minn inibituri ta’ paraventricular nitric oxide-synthase mogħtija f’dożi li jnaqqsu L-erezzjoni tal-pene ikkaġunata mill-agonisti tar-riċettur D2 (Melis et al., 1996). Il-mekkaniżmu li permezz tiegħu l-ossidu nitriku jattiva n-newroni ossitoċinerġiċi paraventrikulari, għadu mhux magħruf, għalkemm id-dejta disponibbli tissuġġerixxi li l-ossidu nitriku jaġixxi bħala messaġġier intraċellulari u li guanylate cyclase mhuwiex involut. Tabilħaqq, l-analogu attiv phosphodiesteraseresistant tal-GMP ċikliku, 8-bromo-cyclic GMP, instab li ma jistax jinduċi erezzjoni tal-pene meta jingħata fin-nukleu paraventrikulari (Fig. 2) (ara Melis and Argiolas, 1995b u referenzi hemmhekk).

L-interpretazzjoni ta 'hawn fuq ta' spiss ġiet ikkunsidrata mhux konvinċenti, prinċipalment minħabba li l-istimulazzjoni tar-riċetturi tad-dopamina D2 hija ġeneralment akkoppjata ma 'inibizzjoni aktar milli eċitazzjoni tal-korpi taċ-ċelluli tan-newroni li fihom dawn ir-riċetturi permezz ta' mekkaniżmi differenti akkoppjati mal-proteini G. (ara Sokoloff u Schwartz, 1995). Madankollu, spjegazzjoni possibbli għal din id-diskrepanza, li hija konformi ma 'stimulazzjoni diretta ta' newroni ossitoċinerġiċi paraventrikulari mid-dopamina, ġiet ssuġġerita reċentement mill-iskoperta ta ' Dopamina akkoppjata mal-proteina G D4 riċettur, membru tal-familja tar-riċetturi D2 (D2, D3 u D4), li l-istimulazzjoni tagħha żżid l-influss ta 'Ca2+ fi preparazzjonijiet ta' ċelluli li fihom verżjoni kklonata ta 'dan is-sottotip ta' riċettur (Moreland et al., 2004). Aktar importanti minn hekk, agonist selettiv tar-riċettur D4 (eż. ABT 724) (N-methyl-4-(2-cyanophenyl)piperazynil-3methylbenzamide maleate) instab li kapaċi jinduċi erezzjoni tal-pene fil-firien irġiel meta jingħata b'mod sistemiku (Brioni et al., 2004). Dan l-effett ma nstabx bl-agonist selettiv tas-sottotip tar-riċettur D2 PNU-95666E (R-5,6-dihydro-N,N-dimethyl-4Himidazo[4,5,1-i]quinolin-5-amine) (Hsieh et al ., 2004), li wkoll ma setgħetx iżid l-influss ta 'Ca2+ fil-preparazzjonijiet taċ-ċelluli li fihom il-verżjoni kklonata tas-sottotip tar-riċettur D4 (Brioni et al., 2004; Moreland et al., 2004). F'konformità mal-ipoteżi u s-sejbiet ta' hawn fuq, PD 168,077 (N-methyl-4-(2-cyanophenyl)piperazynil-3methylbenzamide maleate), PIP-3EA (2-[4-(2-methoxyphenyl) piperazin-1-ylmethyl]imidazo [1,2-a]pyridine) u agonisti selettivi oħra tar-riċetturi D4 (Heier et al., 1997; Melis et al., 2006b; Löber et al., 2009), instabu li kapaċi jinduċu erezzjoni tal-pene meta ġew injettati b'mod sistemiku, icv u fin-nukleu paraventrikulari, għalkemm b'mod inqas effettiv minn apomorfina. L-effett pro-erettili ta’ dawn l-agonisti tar-riċetturi D4 ġie evitat minn L-745,870 (3-(4-[chlorophenyl] piperazin-1-yl)-methyl-1H-pyrrolo[2,3-B]pyridine trihydrochloride), selettiv. Antagonist tar-riċettur D4 (Patel et al., 1997; Melis et al., 2005, 2006b; Löber et al., 2009).

Fl-aħħarnett, l-effett pro-erettili tal-agonisti tar-riċetturi D4 ta’ hawn fuq tnaqqas ukoll minn inibituri ta’ nitric oxide-synthase, mogħtija fin-nukleu paraventrikulari, u minn d(CH2)5Tyr(Me)2-Orn8-vasotocin, antagonist selettiv tar-riċettur ta’ oxytocin. mogħtija icv iżda mhux fin-nukleu paraventrikulari. Dawn ir-riżultati huma konformi mal-ipoteżi li l-agonisti tar-riċetturi D4 jistimulaw ukoll newroni ossitoċinerġiċi billi jattivaw nitric oxide-synthase, u jirrilaxxaw oxytocin f'żoni extrahypothalamic tal-moħħ, li mbagħad jiffaċilita l-erezzjoni tal-pene, kif muri għall-apomorphine u l-agonisti D2 klassiċi (Melis et al. ., 2005, 2006b; Löber et al., 2009).

Is-sejbiet ta 'hawn fuq jappoġġjaw ukoll l-ipoteżi li d-dopamina tinduċi erezzjoni tal-pene billi taġixxi fuq riċetturi D4 li jinsabu fuq il-korpi taċ-ċelluli ta' newroni ossitoċinerġiċi paraventrikulari, u li jikkawżaw influss akbar ta 'Ca2 + fil-korpi taċ-ċelluli ta' newroni ossitoċinerġiċi, li jwasslu għal żieda fil-produzzjoni ta 'ossitoċinerġiku. L-ossidu nitriku min-naħa tiegħu jattiva newroni ossitoċinerġiċi biex jirrilaxxa oxytocin f'żoni tal-moħħ extra-ipotalamiċi u fis-sinsla tad-dahar, kif diġà diskuss. F'dan ir-rigward, ta’ min jinnota li r-riċetturi tad-dopamina ġew identifikati fil-korpi taċ-ċelluli ta’ newroni ossitoċinerġiċi fin-nukleu paraventrikulari reċentement biss minn studji ta' immunofluworexxenza doppja b'antikorpi selettivi għolja għar-riċetturi D2, D3 u D4 u b'antikorpi oxytocin. Dawn l-istudji wrew l-espressjoni tat-tliet sottotipi D2receptor (D2, D3 u D4), li ko-lokalizzaw separatament fil-korpi taċ-ċelluli ta 'newroni ossitoċinerġiċi fin-nukleu paraventrikulari (u wkoll fin-nukleu supraoptic u ż-żona preoptic medjali) (Baskerville u Douglas, 2008; Baskerville et al., 2009).

Dan jipprovdi appoġġ newroanatomiku qawwi għall-possibbiltà li l-agonisti tar-riċetturi tad-dopamina u tad-dopamina tat-tip D2 jinduċu l-erezzjoni tal-pene billi jattivaw direttament newroni ossitoċinerġiċi li jisporġu lejn iż-żoni extra-ipotalamiċi tal-moħħ imfakkra hawn fuq., eż, is-sinsla tad-dahar, iż-żona tegmentali ventrali, l-ippokampus u l-amigdala. Madankollu, dawn is-sejbiet ma jipprovdu l-ebda għajnuna għall-identifikazzjoni tas-sottotip/i tar-riċettur D2, li l-istimulazzjoni tagħhom tikkawża r-rispons erettili. Sfortunatament, l-ebda għajnuna ma tista 'tinkiseb anki minn studji mmirati biex jidentifikaw newroni ossitoċinerġiċi attivati ​​minn agonisti tar-riċetturi tad-dopamina fin-nukleu paraventrikulari. Tabilħaqq, minkejja l-attività differenti fuq is-sottotipi varji tar-riċetturi tad-dopamina, jew agonisti mħallta tar-riċetturi tad-dopamina (eż. apomorfina), jew agonisti selettivi tar-riċetturi D2 (eż. quinpirole, li jaġixxi fuq is-sottotipi kollha tar-riċetturi D2) jew agonisti selettivi tar-riċetturi D4 jikkawżaw l-attivazzjoni ta 'newroni ossitoċinerġiċi, kif imkejla biż-żieda tal-proteina FOS fin-newroni ossitoċinerġiċi parvoċellulari tan-nukleu paraventrikulari (Bitner et al., 2006). Madankollu, din is-sejba reċentement ġiet ikkontestata, peress li ż-żieda fil-proteina FOS fin-newroni ossitoċinerġiċi paraventrikulari nstabet biss meta l-erezzjoni tal-pene ġiet indotta minn quinerolane, li jaġixxi prinċipalment fuq sottotipi ta 'riċetturi D2 u D3, iżda mhux minn PD 168077, agonist tar-riċettur D4, minkejja l-abbiltà taż-żewġ komposti li jinduċu r-rispons sesswali (Baskerville et al., 2009).

Aktar esperimenti b'agonisti selettivi tas-sottotipi tar-riċetturi D2 l-oħra (prinċipalment D2 u D3) huma mbagħad meħtieġa biex jiġi identifikat ir-rwol eżatt ta 'kull sottotip ta' riċettur tad-dopamina fil-kontroll tal-funzjoni erettili fil-livell paraventrikulari. F'dan ir-rigward, kif diġà mfakkar qabel, l-apomorfina, li taġixxi b'mod qawwi fuq is-sottotipi kollha tar-riċetturi tad-dopamina (ara Brioni et al., 2004, u r-referenzi fihom), hija ħafna aktar effettiva mill-agonisti tar-riċetturi D4 biex tinduċi erezzjoni tal-pene meta tiġi injettata fil-paraventrikulari. nukleu. Dan jista’ jiġi spjegat b’affinità ogħla ta’ apomorfina fuq riċetturi D4 meta mqabbla ma’ dik tal-agonisti tar-riċetturi D4 ittestjati, jew inkella, agonisti tar-riċetturi D4 jistgħu jaġixxu bħala agonisti parzjali tar-riċetturi D4, jew l-attivazzjoni konkomitanti ta’ sottotipi differenti ta’ riċetturi tad-dopamina minn apomorfina tista’ jipproduċu attivazzjoni ogħla ta 'newroni ossitoċinerġiċi li jimmedjaw l-erezzjoni tal-pene, mill-attivazzjoni mill-agonisti tar-riċettur D2 tas-sottotip tar-riċettur D4 biss.

L-interazzjonijiet bejn ir-riċetturi tad-dopamine D1 u D2 diġà ġew deskritti fil-kontroll tal-imġieba sesswali fil-livell taż-żona preoptic medjali (ara Hull et al., 1989). Fil-każ li l-inabbiltà tal-agonisti selettivi tar-riċetturi D2 li jinduċu l-erezzjoni tal-pene (Hsieh et al., 2004) tkun ikkonfermata (iżda ara Depoortère et al., 2009), pereżempju anke wara injezzjoni ta’ dawn il-komposti fin-nukleu paraventrikulari , rwol ewlieni għar-riċetturi D3 waħedhom jew flimkien ma 'dak tar-riċetturi D4 fl-attivazzjoni ta' newroni ossitoċinerġiċi li jimmedjaw l-erezzjoni tal-pene għandu jiġi analizzat fid-dettall (ara Baskerville et al., 2009). Sfortunatament, agonisti selettivi tar-riċetturi D2 u D3 (eż., li jvarjaw fl-affinità tagħhom għal dawn iż-żewġ sottotipi ta' riċetturi għal mill-inqas erba'/ħames ordnijiet ta' kobor in vitro) mhumiex disponibbli bħalissa. Għal din ir-raġuni, is-suġġeriment reċenti li r-riċetturi D3 jimmedjaw l-erezzjoni tal-pene indotta minn agonisti klassiċi tar-riċetturi D2, li hija bbażata prinċipalment fuq l-abbiltà ta 'antagonisti putattivi tar-riċetturi D3 ikkaratterizzati f'esperimenti in vitro, biex inaqqsu l-erezzjoni tal-pene indotta minn agonisti D2 klassiċi, bħal apomorphine, quinpirole u pramipexole, li jattivaw b'mod qawwi s-sottotipi kollha tar-riċetturi tad-dopamina D2 (Collins et al., 2009), ċertament jeħtieġ li jiġu vvalidati b'esperimenti oħra. Din il-validazzjoni hija meħtieġa wkoll minħabba li ma nstab l-ebda effett tal-agonisti tar-riċetturi D4 fuq l-erezzjoni tal-pene f'dan l-istudju, b'kuntrast qawwi mar-riżultati tal-istudji ċċitati hawn fuq, li juru effett pro-erettili tal-agonisti tar-riċetturi D4. Tabilħaqq, anke l-abbiltà tal-apomorfina li tinduċi erezzjoni tal-pene (u yawning) fil-ġrieden knockout tar-riċetturi D4 b'qawwa identika għal dik li tidher fil-ġrieden knockout tar-riċetturi D4 tat-tip selvaġġ u l-kapaċità tal-antagonisti tar-riċetturi D3 li jabolixxu r-rispons tal-apomorfina f'dawn l-annimali ( Collins et al., 2009) ma jistgħux jitqiesu bħala evidenza definittiva għal rwol selettiv tas-sottotip tar-riċettur D3 fl-erezzjoni tal-pene indotta mill-agonist tar-riċettur D2. Differenzi ta’ speċi apparti, studji b’newrotrasmettitur/newropeptide u/jew ablazzjoni tal-ġeni tan-newrotrasmettitur/neuropeptide (newrotrasmettitur/newropeptide u/jew annimali knockout ta’ newrotrasmettitur/newropeptide) ġeneralment żiedu aktar konfużjoni u kumplikazzjonijiet fil-konferma tar-rwol sesswali putattiv tan-newrotrasmettituri u /jew newropeptidi u r-riċetturi tagħhom. Jiġifieri, l-ablazzjoni tal-ġeni oxytocin tipproduċi ġrieden knock out oxytocin li jingħaqdu u jikkopulaw b'mod normali, bħallikieku oxytocin ma kienx meħtieġ għat-tgħammir u l-kopula. Ukoll il-ġrieden femminili omozigoti knockout oxytocin juru tgħammir u t-twelid normali, għalkemm b'indeboliment notevoli tal-letdown tal-ħalib (Nishimori et al., 1996; Young et al., 1996). L-ablazzjoni tal-ġene li jikkodifika newronali nitric oxide synthase, tipproduċi wkoll nitric oxide synthase knock out ġrieden li jingħaqdu u jikkopulaw b'mod normali (Huang et al., 1993). Madankollu, dawn is-sejbiet probabbilment jindikaw karatteristika importanti tal-fiżjoloġija riproduttiva, jiġifieri, ir-redundancy tas-sistemi involuti fil-kontroll tagħha fil-livell ċentrali u periferali.

Tali sensja għandha ċertament oriġini evoluzzjonarja, peress li tiggarantixxi l-passaġġ tal-ġeni għall-ġenerazzjoni li jmiss għas-sopravivenza tal-ispeċi. Għalhekk, il-fatt li l-ablazzjoni tal-ġene tar-riċettur D4 ma tbiddilx l-effett pro-erettili tal-apomorfina, jissuġġerixxi li r-riċetturi D4, bħall-ossitoċina u l-ossidu nitriku, huma biss ftit mill-medjaturi li jaħdmu fis-sistemi li jikkontrollaw il-funzjoni erettili, aktar milli jissuġġerixxi li m'hemm l-ebda rwol għal dawn ir-riċetturi fil-kontroll tal-erezzjoni tal-pene u l-imġieba sesswali. In-nuqqas ta' agonisti D4 li jinduċu l-erezzjoni tal-pene meta jingħataw b'mod sistemiku lil firien irġiel ta' razez differenti ġie rrappurtat reċentement minn studju ieħor (Depoortère et al., 2009). Madankollu, b’kuntrast max-xogħol ta’ Collins et al. (2009), u biex l-istampa dwar ir-rwol tas-sottotipi differenti tar-riċetturi D2 fil-kontroll tal-erezzjoni tal-pene saħansitra aktar mħawwda, dan l-istudju juri wkoll li antagonisti putattivi selettivi tar-riċetturi D3 mogħtija b'mod sistemiku ma setgħux inaqqsu l-erezzjoni tal-pene indotta mill-apomorfina f' firien maskili tar-razza aktar sensittivi għall-effett pro-erettili ta 'apomorphine, filwaqt li r-rispons sesswali (u yawning) kien antagonizzat mill-antagonist selettiv D2 L-741,626 (3-[[4-(4-chlorophenyl)-4-hydroxypiperidin -1-yl]methyl-1H-indole), li jwassal lill-awturi biex jissuġġerixxu li r-riċetturi D2, aktar milli r-riċetturi D3 u D4, huma dawk li għandhom rwol ewlieni fl-erezzjoni tal-pene indotta mill-agonist D2 (Depoortère et al., 2009). Fl-aħħar nett, il-possibbiltà li l-effett eċitatorju tal-agonisti tar-riċetturi tad-dopamina fuq newroni ossitoċinerġiċi li jimmedjaw l-erezzjoni tal-pene, għall-inqas parzjalment, huwa indirett aktar milli dirett, eż. medjat jew influwenzat minn bidliet fl-attività ta’ newropeptidi newrotrasmettituri oħra li kapaċi jimmodulaw l-attività ta’ newroni ossitoċinerġiċi fin-nukleu paraventrikulari, ma jistgħux jiġu esklużi kompletament.

3.2. Interazzjoni aċidu glutamiku-oxytocin fin-nukleu paraventrikulari

In-nukleu paraventrikulari tal-ipotalamu huwa għani ħafna f'sinapsi li fihom aċidu amminiku eċċitatorju bħala newrotrasmettitur (eż., aċidu glutamiku u aċidu aspartiku) (Van Den Pol, 1991). L-aċidi amminiċi eċċitatorji f'dan in-nukleu huma involuti f'diversi funzjonijiet, inkluż l-erezzjoni tal-pene u l-imġieba sesswali (Roeling et al., 1991; Melis et al., 1994b, 2000, 2004b). Għaldaqstant, N-methyl-d-aspartic acid (NMDA), agonist selettiv tas-sottotip tar-riċettur NMDA, iżda mhux (±)-_-amino-3-hydroxy-5-methyl-isoxazole-4-propionic acid (AMPA) , agonist selettiv tas-sottotip tar-riċettur AMPA jew (±)-trans(1)-amino-1,3-cyclopentane dicarboxilic acid (ACPD), agonist selettiv tas-sottotip tar-riċettur metabotropiku, instab li kapaċi jinduċi erezzjoni tal-pene meta jiġi injettat fin-nukleu paraventrikulari tal-firien li jiċċaqilqu liberament (Melis et al., 1994b). L-effett pro-erettili ta '948 MR Melis, A. Argiolas / Neuroscience and Biobehavioral Reviews 35 (2011) 939-955 NMDA ġie evitat minn (+)MK-801, antagonist tar-riċettur NMDA mhux kompetittiv (Woodruff et al., 1987). ), injettat fin-nukleu paraventrikulari (Melis et al., 1994b). F'konformità ma' dawn ir-riżultati, fi studji tat-telemetrija mmirati lejn il-monitoraġġ tal-pressjoni intrakavernosa, NMDA instab ħafna aktar attiv minn agonisti tas-sottotipi l-oħra tar-riċetturi tal-aċidu amminiku eċċitatorju meta ġie injettat fin-nukleu paraventrikulari fiż-żieda tal-pressjoni intrakavernosali fi firien maskili imqajmin jew anestetizzati (Zahran et al., 2000; Chen u Chang, 2003).

Kif issuġġerit hawn fuq għall-ossitoċina u d-dopamina, huwa probabbli li r-riċetturi NMDA li jimmedjaw l-erezzjoni tal-pene jinsabu fil-korpi taċ-ċelluli tan-newroni ossitoċinerġiċi, peress li t-truf tan-nervituri tal-aċidu amminiku eċċitatorju jolqtu l-korpi taċ-ċelluli ossitoċinerġiċi fin-nukleu paraventrikulari. (Van Den Pol, 1991). B'analoġija għal dak li nstab bl-agonisti tar-riċetturi tad-dopamina, l-effett pro-erettili ta 'NMDA jidher medjat mill-attivazzjoni ta' newrotrażmissjoni ossitoċinerġika, li jiġi abolit mill-antagonist ta 'ossitoċin d(CH2)5Tyr(Me)2-Orn8-vasotocin mogħti icv, iżda mhux fin-nukleu paraventrikulari (ara Argiolas u Melis, 1995, 2004, 2005 u r-referenzi fihom). Bl-istess mod, l-attivazzjoni indotta minn NMDA ta 'newrotrażmissjoni ossitoċinerġika hija wkoll sekondarja għall-attivazzjoni ta' nitric oxide-synthase, peress li l-erezzjoni tal-pene indotta minn NMDA hija evitata minn inibituri ta 'nitric oxide-synthase (N-Nitro-N-methyll-arginine methyl ester u N- metil-thio-l-citrulline) mogħtija fin-nukleu paraventrikulari, u NMDA injettat fin-nukleu paraventrikulari f'dożi li jinduċu l-erezzjoni tal-pene, iżid il-produzzjoni ta' ossidu nitriku fin-nukleu ipotalamiku (ara Argiolas u Melis, 1995, 2004, 2005 u r-referenzi hemmhekk ). Fir-rigward tal-agonisti tar-riċetturi tad-dopamine, l-attivazzjoni indotta minn NMDA ta 'nitric oxidesynthase tista' tkun ukoll sekondarja għal influss akbar ta 'Ca2+ f'korpi taċ-ċelluli ossitoċinerġiċi permezz tar-riċetturi NMDA akkoppjati mal-kanali Ca2+, kif muri f'diversi preparazzjonijiet newrali (għal reviżjoni ara Snyder, 1992; Southam u Garthwaite, 1993; Schuman u Madison, 1994 u referenzi fihom). L-ossidu nitriku min-naħa tiegħu jattiva n-newrotrażmissjoni ossitoċinerġika (ara hawn fuq). L-oriġini ta 'projezzjonijiet glutamaterġiċi li jattivaw newroni ossitoċinerġiċi paraventrikulari li jimmedjaw l-erezzjoni tal-pene mhix magħrufa, għalkemm xi evidenza newroanatomika u elettrofiżjoloġika tissuġġerixxi li jistgħu joriġinaw, għall-inqas parzjalment, fl-ippokampus (Saphier u Feldman, 1987; Chen et al., 1992) . Għalkemm aktar xogħol huwa meħtieġ biex tikkaratterizza aħjar l-oriġini tal-projezzjonijiet glutamaterġiċi għan-nukleu paraventrikulari, l-involviment ta 'aċidu glutamiku fin-nukleu paraventrikulari fil-kontroll tal-erezzjoni tal-pene u l-imġieba sesswali huwa appoġġjat b'mod ċar minn studji ta' mikrodijalisi. Għaldaqstant, il-konċentrazzjonijiet extra-ċellulari ta 'aċidu glutamiku u aċidu aspartiku żdiedu fid-dijalisat miksub min-nukleu paraventrikulari tal-firien irġiel li juru erezzjonijiet mingħajr kuntatt meta tpoġġew fil-preżenza ta' firien nisa riċettivi ipprajmati bi estroġenu + proġesteron inaċċessibbli (Melis et al., 2004b), erezzjonijiet tal-pene li huma wkoll medjati mill-attivazzjoni tat-trażmissjoni ossitoċinerġika ċentrali (Melis et al., 1999a,b). Żidiet bħal dawn instabu saħansitra ogħla meta l-kopulazzjoni mal-mara riċettiva kienet permessa (Melis et al., 2004a). F'konformità mal-ipoteżi li sseħħ attività akbar ta 'aċidi amminiċi eċċitatorji fin-nukleu paraventrikulari waqt l-erezzjoni tal-pene u l-kopulazzjoni, kemm erezzjonijiet mingħajr kuntatt kif ukoll imġieba kopulatorja (li matulha jseħħu erezzjonijiet tal-pene f'copula) huma mnaqqsa bl-imblokk tar-riċetturi NMDA fin-nukleu paraventrikulari. , u dan it-tnaqqis huwa segwit minn tnaqqis fiż-żieda tal-produzzjoni tal-ossidu nitriku li sseħħ f'dan in-nukleu ipotalamiku f'dawn il-kuntesti fiżjoloġiċi (Melis et al., 2000). Żieda fil-konċentrazzjoni ta’ aċidu glutamiku extraċellulari sekondarja għal tnaqqis fil-ħelsien ta’ GABA mit-truf tan-nervituri GABAerġiċi li jolqtu sinapsi amminiċi aċiderġiċi eċċitatorji flimkien ma’ korpi taċ-ċelluli ossitoċinerġiċi, instabet ukoll fin-nukleu paraventrikulari wara l-imblokk tar-riċetturi tal-kannabinojdi CB1 mill-antagonist CB1 SR141761 mogħtija fil-ventrikuli laterali jew direttament fin-nukleu paraventrikulari f'dożi li jinduċu l-erezzjoni tal-pene (ara Succu et al., 2006; Castelli et al., 2007). Żieda bħal din wasslet għall-attivazzjoni ta 'nitric oxide-synthase fil-korpi taċ-ċelluli ta' newroni oxytocinergic, żieda fil-produzzjoni ta 'nitric oxide. L-ossidu nitriku min-naħa tiegħu jattiva newroni ossitoċinerġiċi li jimmedjaw l-erezzjoni tal-pene kif deskritt hawn fuq. F'konformità ma 'tali mekkaniżmu, l-erezzjoni tal-pene indotta SR 141761A tnaqqset bl-imblokk ta' riċetturi NMDA u minn inibituri ta 'nitric oxide-synthase, iżda mhux bl-imblokk ta' riċetturi ta 'dopamine jew oxytocin fin-nukleu paraventrikulari, filwaqt li kien evitat bl-imblokk ta' riċetturi ċentrali ta' oxytocin minn antagonisti tar-riċetturi ta' oxytocin mogħtija icv

3.3. Interazzjoni oxytocin-dopamine fiż-żona tegmentali ventrali

Oxytocin jinduċi erezzjoni tal-pene meta jiġi injettat fil-parti kawdali taż-żona tegmentali ventrali b'mod dipendenti mid-doża (Melis et al., 2007). L-inqas doża attiva injettata unilateralment kienet 20 ng, filwaqt li l-ogħla doża ttestjata kienet 100 ng. L-effett ta 'oxytocin huwa medjat mill-attivazzjoni ta' riċetturi oxytocinergic, peress li r-rispons sesswali huwa abolit bl-injezzjoni minn qabel ta 'l-antagonist ta' oxytocin d(CH2)5Tyr(Me)2-Orn8-vasotocin fiż-żona tegmentali ventrali kawdali. Dawn ir-riċetturi huma lokalizzati fil-korpi taċ-ċelluli tan-newroni dopaminerġiċi, li jipproġettaw prinċipalment lejn il-qoxra tan-nukleu accumbens. Għaldaqstant, (1) studji doppji ta 'immuno-fluworexxenza juru li fiż-żona tegmentali ventrali kawdali fibri ossitoċinerġiċi huma f'kuntatt mill-qrib mal-korpi taċ-ċelluli ta' newroni dopaminerġiċi, li l-maġġoranza tagħhom kienu ttikkettjati b'mod pożittiv għal tyrosine-hydroxylase u li kien fihom it-tracer retrograd Fluorogold qabel injettat fil-qoxra tan-nukleu accumbens (Melis et al., 2007), u (2) erezzjoni tal-pene indotta mill-ossitoċina taż-żona tegmentali ventrali sseħħ fl-istess ħin ma 'żieda fil-konċentrazzjoni ta' dopamine extra-ċellulari fid-dijalisat miksub mill-qoxra ta ' in-nukleu accumbens (Melis et al., 2007). L-erezzjoni tal-pene kkaġunata mill-ossitoċina sseħħ ukoll flimkien ma’ żieda fil-produzzjoni ta’ ossidu nitriku fiż-żona tegmentali ventrali, u ż-żewġ risponsi huma antagonizzati mhux biss minn d(CH2)5Tyr(Me)2-Orn8-vasotocin u mill-inibitur ta’ nitric oxide synthase S- metil-thio-l-citrulline, iżda wkoll minn _-conotoxin, imblokkatur tal-kanali Ca2+ dipendenti mill-vultaġġ, u minn ODQ (1H-[1,2,4]oxadiazole[4,3-a]quinoxalin-1-one) , inibitur qawwi ta 'guanylate cyclase, kollha mogħtija fiż-żona tegmentali ventrali kawdali qabel oxytocin (Succu et al., 2008). Peress li ħafna mill-korpi taċ-ċelluli dopaminerġiċi ttikkettjati Fluorogold ikkuntattjati minn fibri oxytocinergic, li nstabu li huma pożittivi għal tyrosine hydroxylase fiż-żona tegmentali ventrali kawdali, kienu wkoll ttikkettjati b'mod pożittiv għal nitric oxide-synthase u guanylate cyclase (Succu et al., 2008), oxytocin -erezzjoni tal-pene indotta tista' tkun medjata mill-mekkaniżmu li ġej. L-attivazzjoni ta 'riċetturi ossitoċinerġiċi fil-korpi taċ-ċelluli dopaminerġiċi mill-peptide żżid l-influss ta' Ca2+ ġewwa l-korpi taċ-ċelluli tan-newroni dopaminerġiċi. Dan jattiva nitric oxide-synthase, enzima dipendenti fuq Ca2+-calmodulin, u b'hekk tiżdied il-produzzjoni ta 'nitric oxide. L-ossidu nitriku min-naħa tiegħu jattiva guanylate cyclase, li jwassal għal konċentrazzjoni akbar ta 'GMP ċikliku. GMP ċikliku jattiva newroni dopaminerġiċi li jisporġu għan-nukleu accumbens. Ir-rwol tal-GMP ċikliku fl-erezzjoni tal-pene indotta minn oxytocin injettat fiż-żona tegmentali ventrali kawdali huwa appoġġjat ukoll mill-abbiltà ta '8-bromo-cyclic GMP, analogu attiv reżistenti għall-fosfodiesterase ta' GMP ċikliku, li jinduċi erezzjoni tal-pene meta jiġi injettat fil- żona tegmentali ventrali kawdali, u biex tiżdied id-dopamina extra-ċellulari fid-dijalisat min-nukleu accumbens (Succu et al., 2008; Melis et al., 2009a). Dan huwa f'differenza mal-mekkaniżmu li bih l-ossidu nitriku jattiva newroni ossitoċinerġiċi fin-nukleu paraventrikulari, billi 8-bromo-cyclic GMP ma jistax jinduċi erezzjoni tal-pene meta jiġi injettat f'dan in-nukleu (Melis u Argiolas, 1995b) (Fig. 2). Fir-rigward tal-mogħdijiet newrali attivati ​​mid-dopamina fin-nukleu accumbens li jwasslu għall-erezzjoni tal-pene, dawn għadhom mhux magħrufa. Madankollu, id-dejta disponibbli tissuġġerixxi li dawn il-mogħdijiet jattivaw in-newrotrażmissjoni tad-dopamina fin-nukleu paraventrikulari tal-ipotalamu. Għaldaqstant, l-erezzjoni tal-pene kkaġunata mill-ossitoċina sseħħ fl-istess ħin għal żieda fid-dopamina extra-ċellulari mhux biss fil- nukleu accumbens, iżda wkoll fin-nukleu paraventrikulari, u huwa antagonizzat mill-antagonist tar-riċettur tad-dopamina haloperidol injettat fin-nukleu paraventrikulari (Melis et al., 2007). AFlimkien, dawn ir-riżultati jappoġġjaw l-idea li newroni ossitoċinerġiċi li joriġinaw fin-nukleu paraventrikulari u li jisporġu lejn iż-żona tegmentali ventrali kawdali, meta jiġu attivati ​​jirrilaxxaw l-ossitoċina f'din iż-żona, u b'hekk jattivaw sistema ta' sinjalazzjoni GMP NO-ċiklika., li mbagħad jattiva newroni dopaminerġiċi mesolimbiċi (Melis et al., 2007, 2009a; Succu et al., 2008). Id-dopamina rilaxxata fin-nukleu accumbens min-naħa tagħha tattiva mogħdijiet newrali li jwasslu għall-attivazzjoni ta 'newroni dopaminerġiċi incerto-ipotalamiċi, li jistimulaw newroni ossitoċinerġiċi paraventrikulari li jisporġu lejn il-korda spinali li jimmedjaw l-erezzjoni tal-pene. Fl-istess ħin, id-dopamina rilaxxata fin-nukleu paraventrikulari tista 'wkoll tattiva newroni ossitoċinerġiċi li jipproġettaw għal żoni tal-moħħ extra-ipotalamiċi bħaż-żona tegmentali ventrali, l-ippokampus, l-amigdala u forsi żoni oħra tal-moħħ.

Kif imfakkar hawn fuq, f'konformità ma 'din l-ipoteżi, apomorfina injettata fin-nukleu paraventrikulari f'doża li tinduċi erezzjoni tal-pene żżid ukoll il-konċentrazzjoni extra-ċellulari tad-dopamina fin-nukleu accumbens, effett imnaqqas mill-antagonist tar-riċettur ta' oxytocin d(CH2)5Tyr(Me). )2-Orn8-vasotocin injettat fiż-żona tegmentali ventrali (Succu et al., 2007; Melis et al., 2009a). Flimkien, il-mogħdijiet newrali ta 'hawn fuq jistgħu jikkostitwixxu ċirkwit newrali ipotetiku li jinvolvi dopamine, oxytocin u newrotrażmettituri oħra (eż., aċidu glutamiku, ara hawn taħt) li jinfluwenzaw mhux biss il-prestazzjoni sesswali, iżda wkoll il-motivazzjoni sesswali u l-premjazzjoni sesswali. (ara t-Taqsima 4).

3.4. Interazzjoni oxytocin-aċidu glutamiku fis-subikulum ventrali tal-hippocampus

Oxytocin jinduċi erezzjoni tal-pene meta jiġi injettat fil-ventrali, iżda mhux fis-subikulum dorsali, b'mod dipendenti fuq id-doża (Melis et al., 2009b). Ir-rispons sesswali huwa medjat mill-istimulazzjoni tar-riċetturi tal-ossitoċina, li tiġi abolita bl-injezzjoni minn qabel ta’ d(CH2)5Tyr(Me)2-Orn8-vasotoċina mogħtija fl-istess sit tal-ossitoċina, kif misjub f’żoni oħra tal-moħħ (ara hawn fuq) . Fir-rigward tal-lokalizzazzjoni ta 'dawn ir-riċetturi, id-dejta disponibbli tissuġġerixxi li huma lokalizzati fil-korpi taċ-ċelluli ta' newroni sinjuri f'nitric oxide-synthase.

Għaldaqstant, studji tal-mikrodijalisi juru li l-erezzjoni tal-pene indotta mill-ossitoċina sseħħ b'mod konkomitanti ma 'żieda fil-produzzjoni tal-ossidu nitriku fis-subiculum ventrali, u din iż-żieda titneħħa mhux biss bl-injezzjoni minn qabel tal-inibitur ta' nitric oxidesynthase S-methyl-thio-l-citrulline. u mill-emoglobina nitric scavenger oxide, iżda wkoll minn d(CH2)5Tyr(Me)2-Orn8-vasotocin, kollha mogħtija fl-istess sit ta 'oxytocin f'dożi li antagonizzaw l-erezzjoni tal-pene (Melis et al., 2010). Aktar importanti, l-erezzjoni tal-pene indotta mill-ossitoċina sseħħ ukoll fl-istess ħin ma 'żieda fil-konċentrazzjoni ta' aċidu glutamiku extra-ċellulari fis-subiculum ventrali, li huwa biss parzjalment antagonizzat mill-antagonist mhux kompetittiv tar-riċettur NMDA (+) MK-801 mogħti fil- subiculum ventrali (Melis et al., 2010). Flimkien, dawn ir-riżultati jissuġġerixxu li l-ossidu nitriku ffurmat ġdid, billi jaġixxi bħala messaġġier interċellulari, jattiva n-newrotrażmissjoni tal-aċidu glutamiku li jwassal għall-erezzjoni tal-pene, possibbilment permezz ta’ projezzjonijiet efferenti newrali mill-ventrali. subiculum għal żoni extra-hippocampal tal-moħħ. F'konformità ma' din l-ipoteżi, NMDA injettat fis-subiculum ventrali jinduċi erezzjoni tal-pene b'mod dipendenti mid-doża, u dan l-effett huwa antagonizzat kompletament mill-injezzjoni minn qabel fl-istess sit ta '(+)MK-801, iżda mhux minn S-methyl-thio-l-citrulline , emoglobina jew d(CH2)5Tyr(Me)2-Orn8-vasotocin (Melis et al., 2010). Fir-rigward tal-mogħdijiet efferenti newrali li jisporġu għal żoni tal-moħħ extra-hippocampal attivati ​​minn aċidi amminiċi eċċitatorji (jiġifieri, aċidu glutamiku) fis-subikulum ventrali, huwa probabbli li dawn huma glutamaterġiċi, kif huma l-maġġoranza tal-projezzjonijiet efferenti tal-hippocampal. Bħalissa, jista 'jkun biss issuġġerit li dawn il-projezzjonijiet jimmodulaw l-attività tan-newroni dopaminerġiċi mesolimbiċi, li mbagħad jimmodulaw l-attività ta' newroni dopaminerġiċi incerto-ipotalamiċi fin-nukleu paraventrikulari, li jwasslu għall-attivazzjoni ta 'newroni ossitoċinerġiċi. medjatur erezzjoni tal-pene kif diġà diskuss (ara hawn fuq).

Għalhekk l-erezzjoni tal-pene indotta minn subiculum oxytocin ventrali sseħħ fl-istess ħin ma 'żieda fil-konċentrazzjoni ta' dopamine extra-ċellulari fil-qoxra tan-nukleu accumbens, u din iż-żieda, bħall-erezzjoni tal-pene, hija abolita minn d(CH2)5Tyr(Me)2- Orn8-vasotocin mogħti fis-subiculum ventrali qabel oxytocin (Melis et al., 2009b). Barra minn hekk, peress li l-erezzjoni tal-pene indotta minn subiculum ventral oxytocin titnaqqas ukoll b'(+)MK-801 injettat fiż-żona tegmentali ventrali, iżda mhux fin-nukleu accumbens (Melis et al., 2009b) u jseħħ fl-istess ħin għal żieda ta' extra-ċellulari. aċidu glutamiku fiż-żona tegmentali ventrali, iżda mhux fin-nukleu accumbens, li ż-żewġ risponsi huma aboliti b'd(CH2)5Tyr(Me)-Orn8-vasotocin, injettat fis-subiculum ventrali qabel l-ossitoċin (ara Fig. 3), huwa probabbli li l-attivazzjoni ta 'newroni dopaminerġiċi mesolimbiċi hija sekondarja għal newrotrażmissjoni glutamaterġika miżjuda fiż-żona tegmentali ventrali. Dan jissuġġerixxi li teżisti interazzjoni aċidu glutamiku-dopamina li tikkontrolla l-erezzjoni tal-pene fiż-żona tegmentali ventrali. Huma meħtieġa aktar studji biex jiġi aċċertat jekk il-mogħdijiet glutametriċi efferenti pro-erettili mis-subikulum għaż-żona tegmentali ventrali humiex diretti jew indiretti, jiġifieri, permezz tal-kortiċi prefrontali jew żoni oħra tal-moħħ (ara Melis et al., 2009b u r-referenzi hemmhekk). Peress li n-nukleu paraventrikulari jirċievi wkoll projezzjonijiet glutamaterġiċi mill-ippokampus (ara hawn fuq u Saphier u Feldman, 1987), u, L-aċidu glutamiku jattiva newroni ossitoċinerġiċi paraventrikulari inklużi dawk li jisporġu lejn iż-żona tegmentali ventrali (ara Argiolas u Melis, 2005 u r-referenzi fihom), u oxytocin fiż-żona tegmentali ventrali jinduċi erezzjoni tal-pene u jżid l-attività tan-newron dopaminerġiku mesolimbikus (ara hawn fuq), huwa jitħajjar li jispekula li pnewroni ossitoċinerġiċi araventrikulari jistgħu jkunu involuti wkoll, għall-inqas parzjalment, fl-attivazzjoni ta 'newroni dopaminerġiċi mesolimbiċi permezz ta' oxytocin injettat fis-subikulum ventrali (ara t-Taqsima 4).

4. Rimarki tal-konklużjoni

L-istudji riveduti hawn fuq jikkonfermaw u jestendu s-sejbiet bikrija li juru li fil-firien maskili l-ossitoċina għandha rwol ewlieni fil-kontroll ċentrali tal-erezzjoni tal-pene fil-livell tan-nukleu paraventrikulari tal-ipotalamu u tas-sinsla tad-dahar. B'mod partikolari, l-aktar restudji taċ-ċenteżmu juru li oxytocin jinfluwenza l-erezzjoni tal-pene wkoll billi jaġixxi f'żoni oħra tal-moħħ, jiġifieri, iż-żona tegmentali ventrali, is-subikulum ventrali, u n-nukleu kortikali posteromedjali tal-amigdala..

Fil-livell paraventrikulari, is-sejba ġdida l-aktar importanti hija forsi l-iskoperta tal-espressjoni tar-riċetturi kollha tad-dopamina tal-familja D2 (D2, D3 u D4) fil-korpi taċ-ċelluli ta 'newroni ossitoċinerġiċi fin-nukleu paraventrikulari (u fin-nukleu supraoptic u iż-żona preoptic medjali) (Baskerville u Douglas, 2008; Baskerville et al., 2009). Dan jipprovdi newroanatomika qawwija appoġġ għall-ipoteżi li l-agonisti tar-riċetturi tad-dopamina u tad-dopamina jistgħu jattivaw direttament newroni ossitoċinerġiċi involuti fil-funzjoni erettili u li jipproġettaw mhux biss lejn is-sinsla tad-dahar, iżda wkoll lejn żoni extra-ipotalamiċi tal-moħħ. F'dan ir-rigward, huwa importanti wkoll l-iskoperta li ż-żieda indotta mill-agonist tar-riċettur tad-dopamina fil-pressjoni intrakavernuża titnaqqas bl-imblokk ta 'riċetturi ossitoċinerġiċi fil-korda spinali lumbo-sakrali (Baskerville et al., 2009). Tabilħaqq, għalkemm tali evidenza nkisbet f'firien maskili anestetizzati, is-sejba tikkonferma l-attivazzjoni ta 'mogħdija dixxendenti ossitoċinerġika paraventrikolo-spinali involuta fl-erezzjoni tal-pene indotta mill-agonist tar-riċettur tad-dopamina. Hmadankollu, għad irid jiġi aċċertat jekk l-erezzjoni tal-pene indotta mill-istimulazzjoni tar-riċetturi tad-dopamina preżenti f'korpi taċ-ċelluli ossitoċinerġiċi hijiex sekondarja għall-attivazzjoni ta' sottotip speċifiku ta' riċettur tad-dopamina tal-familja D2 (D2, D3 jew D4) jew jekk dawn is-sottotipi ta’ riċetturi jikkooperaw fil-modulazzjoni tar-rispons erettili, possibilment b’modi differenti skont il-kuntest li fih isseħħ l-erezzjoni tal-pene (ara Moreland et al., 2004; Enguehard-Gueiffier et al., 2006; Melis et al., 2006a,b; Löber et al., 2009; Collins et al., 2009; Depoortère et al., 2009; Baskerville et al., 2009).

Sejba ġdida importanti oħra hija li l-oxytocin jinduċi erezzjoni tal-pene meta jiġi injettat mhux biss fin-nukleu paraventrikulari jew il-qasam CA1 tal-hippocampus, iżda wkoll fiż-żona tegmentali ventrali, is-subikulum ventrali u n-nukleu kortikali posteromedial tal-amigdala. Dawn iż-żoni tal-moħħ ma ġewx ittestjati fl-istudji preċedenti li juru li l-ossitoċina żiedet episodji ta 'erezzjoni tal-pene spontanju fil-firien irġiel, għalkemm jirċievu bħall-projezzjonijiet ossitoċinerġiċi tal-korda spinali lumbo-sakrali min-nukleu paraventrikulari. L-ossitoċina nstabet tabilħaqq kapaċi żżid episodji spontanji ta’ erezzjoni tal-pene, li jseħħu f’firien irġiel adulti fin-nuqqas ta’ kwalunkwe stimuli sesswali, bħal dawk li joriġinaw mill-preżenza ta’ far femminili ovariectomized jew riċettivi aċċessibbli jew inaċċessibbli (ipprajmata estroġenu-proġesteron) jew manipulazzjoni tal-ġenitali, meta injettat fin-nukleu paraventrikulari u l-qasam CA1 tal-ippokampus, iżda mhux fis-subiculum dorsali, is-septum laterali, in-nukleu caudate, iż-żona preoptic medjali, in-nukleu ventromedjali u n-nukleu supraoptic (Melis et al. , 1986). F'dawn l-istudji kollha l-erezzjoni tal-pene kienet normalment magħduda meta l-pene ħareġ mill-għant tal-pene minn osservatur li ma kienx konxju tat-trattamenti mogħtija direttament waqt l-esperiment jew aktar tard billi josserva l-esperiment irreġistrat fuq videotape b'apparat tal-kamera tal-vidjo. Kull episodju ta 'erezzjoni tal-pene jdum għal 0.5-1 min u ġeneralment ikun akkumpanjat minn grooming tal-pene u/jew flessjonijiet tal-ġenbejn. L-ebda esperiment ma jsir normalment f'dawn il-firien biex jiġi aċċertat l-effett tal-esperjenza sesswali, l-età jew jekk dawn il-firien jistgħux jinqasmu f'rispons baxx jew għoli għall-effett pro-erettili ta 'oxytocin injettat fiż-żoni differenti tal-moħħ. Dan japplika wkoll għall-maġġoranza ta 'studji dwar l-effett pro-erettili ta' newropeptidi u mediċini oħra li jżidu episodji spontanji ta 'erezzjoni tal-pene, inklużi agonisti ta' dopamine, aċidi amminiċi eċċitatorji, ACTH-MSH, hexarelin u peptidi VGF. Madankollu, l-effett pro-erettili ta’ dawn il-komposti ġie kkonfermat ripetutament b’metodi ta’ telemetrija, li jiddeterminaw l-okkorrenza ta’ erezzjoni tal-pene biż-żieda fil-pressjoni intrakavernuża li sseħħ spontanjament jew wara l-għoti ta’ dawn il-komposti b’rotot differenti, jiġifieri, b’mod sistemiku, intraċerebroventrikulari jew direttament f'nuklei speċifiċi tal-moħħ, wara l-impjant ta 'mikrotransducer tal-pressjoni direttament fil-korpa cavernous (ara Bernabè et al., 1999). Fiż-żona tegmentali ventrali, is-subiculum ventrali u n-nukleu posteromedial ta 'l-amigdala wkoll l-ossitoċina jinduċi erezzjoni tal-pene billi jaġixxu fuq riċetturi ossitoċinerġiċi. Dan iwassal għall-attivazzjoni tan-newroni dopaminerġiċi mesolimbiċi li joriġinaw fiż-żona tegmentali ventrali u li jisporġu lejn il-qoxra tan-nukleu accumbens, kif imkejjel biż-żidiet fil-konċentrazzjoni extra-ċellulari tad-dopamina fid-dijalisat miksub mill-qoxra tan-nukleu accumbens u bit-tnaqqis fir-rispons erettili indott mill-peptide injettat f'dawn iż-żoni extra-ipotalamiċi, misjuba wara l-imblokk tar-riċetturi dopaminerġiċi fil- nukleu accumbens (ara hawn taħt). Fir-rigward tal-mekkaniżmi attivati ​​mill-istimulazzjoni ta 'riċetturi ossitoċinerġiċi f'dawn iż-żoni tal-moħħ, li jwasslu għall-attivazzjoni ta' newroni dopaminerġiċi mesolimbiċi u għall-erezzjoni tal-pene, l-aħjar ċċarati huma dawk li jseħħu fiż-żona tegmentali ventrali kawdali. Tabilħaqq, hawnhekk ir-riżultati farmakoloġiċi u immuno-fluworexxenti juru li t-truf tan-nervituri oxytocin jolqtu l-korpi taċ-ċelluli ta 'newroni dopaminerġiċi li jisporġu lejn il-qoxra tan-nukleu accumbens (Melis et al., 2007, 2009a; Succu et al., 2008). Ħafna minn dawn in-newroni huma sinjuri f'nitric oxide synthase u f'guanylate cyclase. L-istimulazzjoni tar-riċetturi ossitoċinerġiċi fil-korpi taċ-ċelluli ta 'dawn in-newroni dopaminerġiċi tikkawża l-attivazzjoni ta' nitric oxide synthase li twassal għal żieda fil-produzzjoni ta 'nitric oxide. L-ossidu nitriku min-naħa tiegħu jattiva guanylate cyclase, u b'hekk iżid il-konċentrazzjoni ta 'GMP ċikliku, li jwassal għall-attivazzjoni ta’ newroni dopaminerġiċi mesolimbiċi u għar-rilaxx ta’ dopamina fin-nukleu accumbens, kif imkejjel biż-żieda fid-dopamina extra-ċellulari fid-dijalisi min-nukleu accumbens miksub permezz ta’ mikrodijalisi intra-ċerebrali (Succu et al., 2008). ). Id-dopamina rilaxxata fin-nukleu accumbens min-naħa tagħha tattiva mogħdijiet newrali li jwasslu għall-erezzjoni tal-pene. Dan huwa appoġġjat mill-kapaċità ta 'antagonisti tar-riċetturi tad-dopamina haloperidol u/jew cis-flupentixol injettati fin-nukleu accumbens biex inaqqsu l-erezzjoni tal-pene indotta mill-ossitoċina taż-żona tegmentali ventrali (Succu et al., 2008). Wieħed mill-mogħdijiet pro-erettili jidher li jattiva newroni dopaminerġiċi incerto-ipotalamiċi, b'mod partikolari dawk li jipproġettaw lill-korpi taċ-ċelluli ta 'newroni ossitoċinerġiċi paraventrikulari. Tabilħaqq l-ossitoċina injettata fiż-żona tegmentali ventrali kawdali żżid id-dopamina extraċellulari mhux biss fin-nukleu accumbens iżda wkoll fin-nukleu paraventrikulari, u l-imblokk tar-riċetturi tad-dopamina fin-nukleu paraventrikulari jnaqqas b'mod sinifikanti l-erezzjoni tal-pene indotta mill-ossitoċina taż-żona tegmentali ventrali (Succu et al. , 2007, 2008; Melis et al., 2007, 2009a). L-eżistenza ta 'dawn in-nukleu accumbens dopamine-paraventrikulari dopamine-paraventrikulari oxytocin-żona tegmentali ventrali oxytocin-dopamine rabtiet huwa ssuġġerit ukoll mill-kapaċità ta 'doża pro-erettili ta' apomorfina u ta 'l-agonist tar-riċettur D4 PD 168077 injettat fin-nukleu paraventrikulari biex iżid id-dopamina extra-ċellulari fil-qoxra tan-nukleu accumbens (Succu et al., 2007), rispons li hija abolita minn d(CH2)5Tyr(Me)-Orn8-vasotocin mogħti fiż-żona tegmentali ventrali (Melis et al., 2009a, ara wkoll hawn taħt). Madankollu, huwa meħtieġ aktar xogħol biex jiġu identifikati l-mogħdijiet newrali li jgħaqqdu n-nukleu accumbens mas-sistema dopaminerġika incerto-ipotalamika.

Il-mekkaniżmu li bih l-oxytocin jinduċi l-erezzjoni tal-pene u jattiva n-newroni dopaminerġiċi mesolimbiċi meta jiġi injettat fis-subikulum ventrali jew fin-nukleu posteromedial tal-amigdala huwa mifhum biss parzjalment fil-mument. F'dawn l-oqsma wkoll, oxytocin jattiva r-riċetturi tiegħu stess li jwasslu għall-attivazzjoni ta 'nitric oxide-synthase, u b'hekk tiżdied il-produzzjoni ta' nitric oxide. L-ossidu nitriku min-naħa tiegħu jattiva projezzjonijiet efferenti mhux magħrufa, li apparentement iżidu n-newrotrażmissjoni glutamaterġika fiż-żona tegmentali ventrali. L-aċidu glutamiku mbagħad jistimula newroni dopaminerġiċi mesolimbiċi li jwasslu għall-erezzjoni tal-pene. Din l-ipoteżi hija sostnuta prinċipalment mill-abbiltà tal-ossitoċina injettata fis-subiculum ventrali biex iżid l-aċidu glutamiku extra-ċellulari fiż-żona tegmentali ventrali (Fig. 3), u ta 'l-antagonist tar-riċettur NMDA mhux kompetittiv (+) MK-801 injettat fiż-żona tegmental ventrali, iżda mhux fin-nukleu accumbens, biex titnaqqas l-erezzjoni tal-pene indotta minn oxytocin injettat jew fis-subikulum ventrali jew fin-nukleu posteromedjali. tal-amigdala (Melis et al., 2009b). Fil-mument, aktar dettalji huma disponibbli għall-erezzjoni tal-pene indotta minn subiculum ventrali oxytocin. Hawnhekk l-erezzjoni tal-pene indotta mill-ossitoċina tidher sekondarja għall-attivazzjoni ta 'riċetturi ossitoċinerġiċi li jinsabu fil-korpi taċ-ċelluli ta' newroni li fihom nitric oxide-synthase. Dan jikkawża żieda fil-produzzjoni ta 'ossidu nitriku, li jattiva n-newrotrażmissjoni glutamaterġika billi jaġixxi bħala messaġġier interċellulari b'mekkaniżmu simili għal dak deskritt għal tisħiħ fit-tul (ara Snyder, 1992; Southam u Garthwaite, 1993; Schuman u Madison, 2004) . F'konformità ma 'din l-ipoteżi l-erezzjoni tal-pene indotta minn oxytocin isseħħ fl-istess ħin ma' żieda fl-aċidu glutamiku extraċellulari fid-dijalisat mis-subiculum ventrali, u stimulazzjoni ta 'riċetturi tal-aċidu amminiku eċċitatorju fis-subiculum ventrali minn NMDA, jinduċi erezzjoni tal-pene. L-aċidu glutamiku min-naħa tiegħu jattiva projezzjonijiet efferenti newrali, li jwasslu għall-attivazzjoni ta 'newroni dopaminerġiċi mesolimbiċi fiż-żona tegmentali ventrali, kif irrappurtat hawn fuq. Jekk dawn il-mekkaniżmi huma operattivi wkoll fin-nukleu posteromedial ta 'l-amigdala mhux magħruf fil-preżent. Barra minn hekk, aktar studji huma meħtieġa biex jipprovaw li (1) it-truf tan-nervituri ossitoċinerġiċi u r-riċetturi fis-subiculum ventrali u fin-nukleu posteromedial tal-amigdala huma lokalizzati f'korpi taċ-ċelluli ta 'newroni li fihom nitric oxide-synthase, (2) jekk dawn in-newroni huma eventwalment taħt il-kontroll ta 'sinapsi ta' aċidu amminiku eċċitatorju (glutamaterġiku) u (3) biex tidentifika s-sistema ta 'sinjalazzjoni attivata mill-ossidu nitriku. F'dan ir-rigward, ta 'min jinnota li l-kapaċità ta' oxytocin li żżid l-attività ta 'nitric oxide-synthase fil-korpi taċ-ċelluli ta' newroni dopaminerġiċi fiż-żona tegmentali ventrali kawdali u ta 'newroni li għadhom mhux magħrufa fis-subiculum ventrali u n-nukleu posteromedial ta' l-amigdala, tfakkar. l-abbiltà ta 'oxytocin li jattiva nitric oxide-synthase fil-korpi taċ-ċelluli ta' newroni oxytocinergic fin-nukleu paraventrikulari (Melis et al., 1997). Madankollu, filwaqt li fiż-żona tegmentali ventrali ż-żieda fil-produzzjoni ta 'ossidu nitriku fil-korpi taċ-ċelluli ta' newroni dopaminerġiċi twassal għall-attivazzjoni ta 'dawn in-newroni billi tattiva guanylate cyclase u żżid GMP ċikliku, dan ma jseħħx fin-nukleu paraventrikulari. Għaldaqstant, 8-bromo-cyclic GMP injettat fin-nukleu paraventrikulari ma jinduċix erezzjoni tal-pene, filwaqt li jagħmel hekk meta jiġi injettat fiż-żona tegmentali ventrali. Mogħdija oħra ta' sinjalazzjoni differenti mis-sistema GMP nitric oxidecyclic hija mbagħad involuta fil-livell paraventrikulari fl-attivazzjoni ta' newroni ossitoċinerġiċi li jimmedjaw l-erezzjoni tal-pene permezz ta' nitric oxide endoġenu u/jew eżoġenu (Melis and Argiolas, 1995b; Melis et al., 1997) (Fig. . 1). Min-naħa l-oħra, il-GMP ċikliku fiż-żona tegmentali ventrali jidher li għandu wkoll rwol ewlieni fl-attivazzjoni tan-newroni dopaminerġiċi mesolimbiċi u fiż-żieda fid-dopamina extra-ċellulari li sseħħ fid-dijalisat miksub mill-qoxra tan-nukleu accumbens tal-firien maskili. magħżula biex turi jew ma turix erezzjonijiet tal-pene mingħajr kuntatt meta jitqiegħdu fil-preżenza ta’ far femminili riċettivi ovariectomized inaċċessibbli (trattati b’estroġenu + proġesteron). F'dawn il-kundizzjonijiet sperimentali, fil-firien irġiel li juru erezzjonijiet tal-pene mingħajr kuntatt, tinstab żieda fil-konċentrazzjoni extra-ċellulari tad-dopamina kif mistenni, u din iż-żieda tkompli tiżdied, għalkemm b'mod modest biss, minn inibituri tal-fosfodiesterase mogħtija fiż-żona tegmentali ventrali kawdali (Sanna et al., 2009).

L-abbiltà ta 'oxytocin injettat fiż-żona tegmentali ventrali, fis-subikulum ventrali u fin-nukleu kortikali posteromedial ta' l-amigdala, flimkien ma 'dik ta' agonisti tad-dopamine injettati fin-nukleu paraventrikulari, li jinduċu erezzjoni tal-pene u li jattiva n-newroni dopaminerġiċi mesolimbiċi jistħoqqilhom xi kumment. . L-ewwel, mekkaniżmi simili għal dawk imfakkra hawn fuq jistgħu jkunu operattivi meta l-erezzjoni tal-pene isseħħ f'kuntesti fiżjoloġiċi, bħal waqt il-kopulazzjoni (meta jseħħu erezzjonijiet tal-pene f'copula) jew waqt erezzjonijiet tal-pene mingħajr kuntatt. Dawn l-erezzjonijiet huma erezzjonijiet tal-pene medjati minn feromoni li ma jistgħux jiġu distinti minn dawk indotti minn drogi jew oxytocin, li jseħħu meta firien irġiel sesswalment potenti jitpoġġew fil-preżenza ta’ far femminili riċettivi (ovariectomized estrogen + progesterone primed) inaċċessibbli u huma kkunsidrati bħala indiċi ta’ sesswali. tqanqil (Sachs, 1997, 2007). Tabilħaqq, għalkemm dawn ir-riżultati ma jurux li l-ossitoċina f’dawn iż-żoni għandha rwol fl-erezzjoni tal-pene li sseħħ f’kuntesti fiżjoloġiċi jew wara l-amministrazzjoni tad-droga, iżidu aktar saħħa għas-sejbiet bikrija li jissuġġerixxu li dawn iż-żoni tal-moħħ jappartjenu għal dawk fejn l-ossitoċina mogħtija ċentralment taġixxi biex tiżdied. mhux biss episodji spontanji ta 'erezzjoni tal-pene li dehru wara drogi pro-erettili, iżda wkoll biex itejbu l-imġieba sesswali tal-irġiel (u tan-nisa) (ara Argiolas u Melis, 2004 u r-referenzi hemmhekk). Għaldaqstant, il-konċentrazzjoni tal-ossitoċina tiżdied fl-ippokampus tal-firien maskili kkurati b'doża pro-erettili ta' apomorfina, agonist klassiku tad-dopamina (Melis et al., 1990) u d(CH2)5Tyr(Me)-Orn8-vasotocin, li jimblokka oxytocin. riċetturi, huwa estremament effettiv mhux biss biex ifixkel l-imġieba kopulatorja (Argiolas et al., 1987a) iżda wkoll l-effett faċilitatorju ta 'apomorphine fuq imġieba kopulatorja maskili (Argiolas et al., 1987b) f'firien irġiel sesswalment potenti, li matulu fl-erezzjoni tal-pene tal-kopula iseħħu. d(CH2)5Tyr(Me)-Orn8-vasotocin huwa wkoll estremament qawwi fit-tnaqqis ta 'erezzjonijiet mingħajr kuntatt fi firien maskili sesswalment potenti, meta jingħata f'ammonti ta' nanogrammi fil-ventrikuli laterali, iżda mhux fil-PVN (Melis et al., 1999a).

It-tieni nett, in-newroni dopaminerġiċi mesolimbiċi għandhom rwol ewlieni fil-proprjetajiet motivazzjonali u ta 'sodisfazzjon ta' stimoli naturali li jsaħħu, bħall-ikel, l-ilma u l-attività sesswali (Fibiger u Phillips, 1988; Wise u Rompre, 1989; Everitt, 1990). B'mod partikolari, id-dopamina rilaxxata minn dawn in-newroni hija maħsuba li timmedja t-traspożizzjoni ta' l-aspetti motivazzjonali ta' stimoli naturali f'imġieba mmirata lejn l-għan, pereżempju fil-każ ta' attività sesswali, it-tfittxija ta' sieħeb sesswali u ta' kopulazzjoni sesswali biex jintlaħaq premju u sodisfazzjon. (Goto u Grace, 2005). Għaldaqstant, il-konċentrazzjoni extraċellulari tad-dopamina tiżdied fid-dijalisat min-nukleu accumbens ta’ firien irġiel sesswalment potenti waqt l-espożizzjoni għal far femminili riċettivi ta’ estroġenu ovariectomized + progesterone inaċċessibbli, u żieda bħal din kienet saħansitra ogħla meta l-far maskili tħalla jikkopula mal-mara riċettiva. (Pfaus u Everitt, 1995).

It-tielet, ir-riżultati preżenti jappoġġaw l-ipoteżi li ċirkwit newrali jgħaqqad in-nukleu paraventrikulari maż-żona tegmentali ventrali direttament jew indirettament (permezz tas-subiculum ventrali u/jew in-nukleu kortikali posteromediali tal-amigdala) u n-nukleu accumbens, u minn hawn permezz mhux magħruf. mogħdijiet lura għan-nukleu paraventrikulari biex jikkontrollaw l-attività tan-newroni ossitoċinerġiċi li jisporġu lejn l-erezzjoni tal-pene li jimmedjaw il-korda spinali u tan-newroni ossitoċinerġiċi li jisporġu lejn iż-żona tegmentali ventrali, is-subikulum ventrali u n-nukleu kortikali posteromedjali tal-amigdala, li jimmodula b'dan il-mod il- attività ta 'newroni dopaminerġiċi mesolimbiċi (Fig. 4). Dan iċ-ċirkwit newrali kumpless jista 'jkollu rwol fl-integrazzjoni ta' attivitajiet newrali involuti fil-kontroll tal-aspetti konsumatorji (erettili-eġakulatorji) u antiċipattivi (motivazzjonali u ta 'sodisfazzjon) tal-imġieba sesswali maskili f'kuntesti fiżjoloġiċi. Tabilħaqq, id-dopamina extra-ċellulari tiżdied fin-nukleu accumbens (Pfaus u Everitt, 1995) u fin-nukleu paraventrikulari ta’ firien irġiel sesswalment potenti waqt l-espożizzjoni għal far femminili riċettivi inaċċessibbli, meta jseħħu erezzjonijiet mingħajr kuntatt, u saħansitra aktar meta l-kopulazzjoni hija permessa, eż, meta fil-kopula jseħħu erezzjonijiet tal-pene (Melis et al., 2003). Għalhekk, għalkemm aktar studji huma meħtieġa biex jiċċaraw ir-rwol tal-ossitoċina endoġena fiż-żona tegmentali ventrali, is-subikulum ventrali u l-amigdala waqt erezzjonijiet mingħajr kuntatt u mġiba sesswali, jista’ jkun raġjonevoli li wieħed jassumi li dan iċ-ċirkwit newrali ipotetiku, filwaqt li jikkontribwixxi għall- aspetti konsumatorji tal-imġieba sesswali, fl-istess ħin jistgħu wkoll jattivaw is-sistema dopaminerġika mesolimbika li tipprovdi sottostrat newrali biex tispjega l-proprjetajiet ta 'sodisfazzjon tal-attività sesswali (Everitt, 1990; Pfaus and Everitt, 1995). F'dan ir-rigward, ta 'min jinnota li s-sistema dopaminerġika mesolimbika attivata minn oxytocin injettata fiż-żona tegmentali ventrali hija l-istess attivata minn drogi ta' abbuż bħal opiates, kannabinojdi, amfetamina, kokaina u alkoħol (Tanda et al., 1997), u li l-ossitoċina nstabet kapaċi tnaqqas it-tolleranza u d-dipendenza għall-kokaina, morfina, alkoħol u kannabinojdi (Kovacs et al., 1998; Cui et al., 2001). Bħala konklużjoni, jidher li l-oxytocin rilaxxat mhux biss fiż-żona tegmentali ventrali, iżda wkoll fis-subiculum ventrali u n-nukleu kortikali posteromedial tal-amigdala, jista 'jattiva newroni dopaminerġiċi mesolimbiċi, li jistgħu jkunu involuti fl-effetti appetittivi u ta' sodisfazzjon tal-attività sesswali. . L-attivazzjoni ta 'newroni dopaminerġiċi mesolimbiċi tista' tkun diretta, permezz ta 'riċetturi ossitoċinerġiċi fil-korpi taċ-ċelluli ta' newroni dopaminerġiċi mesolimbiċi, jew indiretta permezz tal-attivazzjoni ta 'newrotrażmissjoni tal-aċidu glutamiku fiż-żona tegmentali ventrali.

Id-dopamina rilaxxata fil-qoxra tan-nukleu accumbens timmodula l-attività tan-newroni dopaminerġiċi incerto-ipotalamiċi fin-nukleu paraventrikulari li tikkawża jew erezzjoni tal-pene (permezz ta’ attivazzjoni ta’ newroni ossitoċinerġiċi li jisporġu lejn is-sinsla tad-dahar), jew motivazzjoni u premju sesswali (permezz ta’ attivazzjoni ta’ ossitoċinerġiċi). newroni li jisporġu lejn iż-żona tegmentali ventrali, is-subikulum ventrali jew in-nukleu kortikali posteromediali tal-amigdala). Peress li d-dopamina tiġi rilaxxata wkoll fin-nukleu accumbens qoxra u fin-nukleu paraventrikulari meta l-erezzjoni tal-pene isseħħ f'kuntesti fiżjoloġiċi (eż., erezzjonijiet mingħajr kuntatt u kopulazzjoni) (Succu et al., 2007; Melis et al., 2003, 2007), huwa probabbli li n-newroni ossitoċinerġiċi ċentrali jipparteċipaw f'ċirkwiti newrali li jimmedjaw interazzjoni bejn is-sistema dopaminerġika mesolimbika u incerto-ipotalamika. Dawn iċ-ċirkwiti newrali jista 'jkollhom rwol mhux biss fil-fażi konsumatorja ta' mġiba sesswali (eż. erezzjoni tal-pene u kopulazzjoni), iżda wkoll fil-motivazzjoni sesswali, tqanqil sesswali u premju sesswali.

Fig. 4.

Rappreżentazzjoni skematika ta 'ċirkwit newrali ipotetiku li jinvolvi oxytocin li jinfluwenza l-motivazzjoni sesswali, il-premjazzjoni u l-prestazzjoni sesswali, kif issuġġerit mir-riżultati ta' dan il-kapitolu u rapporti preċedenti. Newroni ossitoċinerġiċi li joriġinaw fin-nukleu paraventrikulari u li jisporġu lejn is-sinsla tad-dahar meta jiġu attivati ​​pereżempju minn dopamine u aċidu glutamiku (iżda wkoll minn newrotrasmettituri u/jew newropeptidi oħra), jiffaċilitaw l-erezzjoni tal-pene u l-prestazzjoni sesswali billi jattivaw newroni ossitoċinerġiċi li jisporġu lejn is-sinsla tad-dahar. Dopamine u aċidu glutamiku (iżda wkoll newrotrażmettituri u newropeptidi) fin-nukleu paraventrikulari jattiva wkoll newroni ossitoċinerġiċi li jisporġu lejn iż-żona tegmentali ventrali, u b'hekk jattivaw newroni dopaminerġiċi mesolimbiċi li jisporġu għan-nukleu accumbens, jimmodulaw il-motivazzjoni sesswali u l-premju. Id-dopamina rilaxxata fin-nukleu accumbens (NAs) jattiva min-naħa l-oħra mogħdijiet newrali li għadhom mhux magħrufa, li jżidu l-attività ta’ newroni dopaminerġiċi incerto-ipotalamiċi (li joriġinaw fil-gruppi A13-A14 ta’ Dahlstrom u Fuxe) li jolqtu fost oħrajn fuq newroni ossitoċinerġiċi, inklużi dawk li jipproġettaw is-sinsla tad-dahar, li twassal għall-erezzjoni tal-pene. Dan iċ-ċirkwit jista 'jiġi attivat ukoll minn oxytocin injettat mhux biss fiż-żona tegmentali ventrali kawdali, iżda wkoll fis-subikulum ventrali u fl-amigdala, li jirċievu wkoll innervazzjoni ossitoċinerġika min-nukleu paraventrikulari, possibilment permezz ta' efferenti glutamaterġiku dirett jew indirett għall-ventrali. żona tegmental, li twassal għall-modulazzjoni kemm tal-motivazzjoni sesswali kif ukoll tal-erezzjoni tal-pene. Fl-aħħarnett, iċ-ċirkwiti ta 'hawn fuq jistgħu jiġu attivati ​​wkoll minn stimoli sesswali u feromoni, peress li dopamine extra-ċellulari u aċidu glutamiku jiżdiedu fin-nukleu paraventrikulari (u fiż-żona preoptic medjali) waqt erezzjonijiet u kopulazzjoni mingħajr kuntatt medjati minn feromoni (għal referenzi xierqa ara l- Lista ta’ referenzi).

Rikonoxximenti Dan ix-xogħol kien parzjalment appoġġjat minn għotja mill-Ministeru Taljan tal-Università u tar-Riċerka lil AA u MRM

Referenzi

Andersson, KE, 2001. Farmakoloġija tal-erezzjoni tal-pene. Pharmacol. Rev 53, 417-450. Argiolas, A., 1994. L-ossidu nitriku huwa medjatur ċentrali tal-erezzjoni tal-pene. Newrofarmakoloġija 33, 1339-1344. Argiolas, A., 1999. Newropeptidi u mġieba sesswali. Neurosci. Biobehav. Rev 23, 1127-1142. Argiolas, A., Gessa, GL, 1991. Funzjonijiet ċentrali ta 'oxytocin. Neurosci. Biobehav. Rev 15, 217-231. Argiolas, A., Melis, MR, 1995. Neuromodulazzjoni tal-erezzjoni tal-pene: ħarsa ġenerali lejn ir-rwol tan-newrotrasmettituri u n-newropeptidi. Prog. Neurobiol. 47, 235-255. Argiolas, A., Melis, MR, 2004. Ir-rwol tal-ossitoċina u n-nukleu paraventrikulari fl-imġieba sesswali tal-mammiferi maskili. Physiol. Imġiba. 83, 309-317. Argiolas, A., Melis, MR, 2005. Kontroll ċentrali tal-erezzjoni tal-pene: rwol tan-nukleu paraventrikulari tal-ipotalamu. Prog. Neurobiol. 76, 1-21. Argiolas, A., Collu, M., Gessa, GL, Melis, MR, Serra, G., 1988. L-antagonist oxytocin d(CH2)5Tyr(Me)-Orn8-vasotocin jantagonizza l-imġieba kopulatorja maskili fil-firien. E. J. Pharmacol. 149, 389-392. Argiolas, A., Collu, M., D'Aquila, P., Gessa, GL, Melis, MR, Serra, G., 1989. L-istimulazzjoni tal-apomorphine tal-imġieba kopulatorja tal-irġiel hija evitata mill-antagonist tal-ossitoċin d(CH2)5Tyr(Me)-Orn8-vasotocin fil-firien. Pharmacol. Biochem. Imġiba. 33, 81-83. Argiolas, A., Melis, MR, Gessa, GL, 1985. oxytocin intraventrikulari jinduċi yawning u erezzjoni tal-pene fil-firien. E. J. Pharmacol. 117, 395-396. Argiolas, A., Melis, MR, Gessa, GL, 1986. Oxytocin: induttur estremament qawwi ta 'erezzjoni tal-pene u yawning fil-firien irġiel. E. J. Pharmacol. 130, 265-272. Argiolas, A., Melis, MR, Mauri, A., Gessa, GL, 1987a. Il-leżjoni tan-nukleu paraventrikulari tipprevjeni l-yawning u l-erezzjoni tal-pene indotta minn apomorphine u oxytocin iżda mhux minn ACTH fil-firien. Moħħ Riż. 421, 349-352. Argiolas, A., Melis, MR, Vargiu, L., Mauri, A., Gessa, GL, 1987b. d(CH2)5Tyr(Me)-Orn8-vasotocin, antagonist qawwi ta' oxytocin, jantagonizza l-erezzjoni tal-pene u l-yawning indotti minn oxytocin u apomorphine, iżda mhux minn ACTH 1-24. E. J. Pharmacol. 134, 221-224. Argiolas, A., Melis, MR, Stancampiano, R., Gessa, GL, 1990. _-Conotoxin jipprevjeni l-erezzjoni tal-pene indotta mill-apomorfina u l-ossitoċina u l-yawning fil-firien maskili. Pharmacol. Biochem. Imġiba. 37, 253-257. Arletti, R., Bertolini, A., 1985. Oxytocin jistimula l-imġieba tal-lordosi fil-firien nisa. Neuropeptidi 6, 247-255. Arletti, R., Bazzani, C., Castelli, M., Bertolini, A., 1985. Oxytocin itejjeb il-prestazzjoni kopulatorja maskili fil-firien. Horm. Imġiba. 19, 14-20. Arletti, R., Benelli, A., Bertolini, A., 1990. L-imġieba sesswali tal-firien maskili li qed jixjieħu hija stimulata mill-ossitoċina. E. J. Pharmacol. 179, 377-382. Arletti, R., Calzà, L., Giardino, L., Benelli, A., Cavazzutti, E., Bertolini, A., 1997. L-impotenza sesswali hija assoċjata ma 'produzzjoni mnaqqsa ta' oxytocin u żieda fil-produzzjoni ta 'peptidi opjojdi fin-nukleu paraventrikulari tal-ipotalamu. Neurosci. Lett. 233, 65-68. Bancila, M., Giuliano, F., Rampin, O., Mailly, P., Brisorgueil, MJ, Clas, A., Verge, D., 2002. Evidenza għal projezzjoni diretta min-nukleu paraventrikulari tal-ipotalamu għal newroni serotoninerġiċi putattivi tan-nukleu paragigantocellularis involuti fil-kontroll tal-erezzjoni fil-firien. E. J. Neurosci. 16, 1240-1249. Burnett, AL, Lowenstein, CJ, Bredt, DS, Chang, TSK, Snyder, SH, 1992. Nitric oxide: medjatur fiżjoloġiku tal-erezzjoni tal-pene. Xjenza 257, 401-403. Baskerville, TA, Douglas, AJ, 2008. Interazzjoni bejn dopamine u oxytocin fil-kontroll tal-imġieba sesswali. Prog. Moħħ Riż. 170, 277-289. Baskerville, TA, Allard, J., Wayman, C., Douglas, AJ, 2009. Interazzjoni dopamine-oxytocin fl-erezzjoni tal-pene. E. J. Neurosci. 30, 2151-2164. Benelli, A., Bertolini, A., Poggioli, R., Cavazzutti, E., Calzà, L., Giardino, L., Arletti, R., 1995. L-ossidu nitriku huwa involut fl-imġieba sesswali maskili tal-firien. E. J. Pharmacol. 294, 505-510. Bernabè, J., Rampin, O., Sachs, BD, Giuliano, F., 1999. Pressjoni intrakavernuża waqt l-erezzjoni fil-firien: approċċ integrattiv ibbażat fuq reġistrazzjoni telemetrika. Em. J. Physiol. 276, R441-R449. Bitner, RS, Nikkel, AL, Otte, S., Martino, B., Barlow, EH, Bhatia, P., Stewart, AO, Brioni, JD, Decker, MW, Moreland, RB, 2006. Sinjali tar-riċettur tad-dopamina D4 fin-nukleu ipotalamiku paraventrikulari tal-firien: evidenza ta 'akkoppjar naturali li jinvolvi induzzjoni bikrija immedjata tal-ġeni u fosforilazzjoni ta' proteina kinase attivata minn mitoġenu. Newrofarmakoloġija 50, 521-531. Brioni, JD, Moreland, RB, Cowart, M., Hsieh, GC, Stewart, AO, Hedlund, P., Donnelly-Roberts, DL, Nakane, M., Lynch 3rd., J., Kolasa, T., Polakowski , JS, Osinski, MA, Marsh, K., Andersson, KE, Sullivan, JP, 2004. L-attivazzjoni tar-riċetturi tad-dopamine D4 minn ABT-724 tinduċi erezzjoni tal-pene fil-firien. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 101, 6758-6763. Buijs, RM, 1978. Mogħdijiet ta 'vasopressin u oxytocin intra- u extra-ipotalamika fil-far. Tessut ta 'Ċellula Res. 192, 423-435. Buijs, RM, Geffard, M., Pool, CW, Hoorneman, EMD, 1984. L-innervazzjoni dopaminerġika tan-nukleu supraottiku u paraventrikulari. Studju mikroskopiku tad-dawl u elettroniku.... Moħħ Riż. 323, 65-72. Caldwell, JD, Prange, AJ, Pedersen, CA, 1986. Oxytocin jiffaċilita r-riċettività sesswali tal-firien nisa trattati bl-estroġenu. Neuropeptidi 7, 175-189. Cameron, JL, Pomerantz, SM, Layden, LM, Amico, JA, 1992. Stimulazzjoni dopaminerġika ta' konċentrazzjonijiet ta' oxytocin fil-plażma ta' xadini irġiel u nisa permezz ta' apomorphine u agonist tar-riċettur D2. J. Clin. Endokrinol. Metab. 75, 855-860. Canteras, NS, Simerly, RB, Swanson, LW, 1995. Organizzazzjoni ta 'projezzjonijiet min-nukleu medjali tal-amigdala: studju PHAL fil-far. J. Comp. Neurol. 360, 213-245. Carmichael, MS, Humbert, R., Dixen, J., Palmisano, G., Greeleaf, W., Davidson, JM, 1987. L-ossitoċina fil-plażma tiżdied fir-rispons sesswali tal-bniedem. J. Clin. Endokrinol. Metab. 64, 27-31. Carter, CS, 1992. Oxytocin u l-imġieba sesswali. Neurosci. Biobehav. Rev 16, 131-144. Carter, CS, Lederhendler, II, Kirkpatrick, B., 1997. In-Newrobijoloġija Interattiva ta' Affiljazzjoni, Annals of the New York Academy of Sciences, vol. 807. L-Akkademja tax-Xjenzi ta' New York, New York. Castelli, MP, Piras, AP, Melis, T., Succu, S., Sanna, F., Melis, MR, Collu, S., Ennas, MG, Diaz, G., Mackie, K., Argiolas, A. , 2007. Riċetturi tal-kannabinojdi CB1 fin-nukleu paraventrikulari u l-kontroll ċentrali tal-erezzjoni tal-pene: immunoċitokimika, awtoradjografija u studji tal-imġieba. Newroxjenza 147, 197-206. Chen, KK, Chang, LS, 2003. Effett ta' agonisti ta' riċetturi ta' aċidi amminiċi eċċitatorji fuq l-erezzjoni tal-pene wara l-għoti fin-nukleu paraventrikulari tal-ipotalamu fil-firien. J. Urol. 62, 575-580. Chen, KK, Chan, JYH, Chang, LS, Chen, MT, Chang, SHH, 1992. Elicitation ta 'erezzjoni tal-pene wara l-attivazzjoni tal-formazzjoni ippocampal fil-far. Neurosci. Lett. 141, 218-222. Chen, KK, Chan, JYH, Chang, LS, 1999. Newrotrażmissjoni dopaminerġika fin-nukleu paraventrikulari tal-ipotalamu fir-regolazzjoni ċentrali tal-erezzjoni tal-pene fil-far. J. Urol. 162, 237-242. Collins, GT, Truccone, A., Haji-Abdi, F., Newman, AH, Grundt, P., Ross, KC, Husbands, SM, Greedy, BM, Enguehard-Gueiffer, C., Gueiffer, A., Chen , J., Wang, S., Katz, JL, Grandy, DK, Sunahara, RK, Woods, JH, 2009. Effetti pro-erettili ta' agonisti li jixbħu dopamineD2 huma medjati mir-riċettur D3 fil-firien u l-ġrieden. J. Pharmacol. Exp. Ther. 329, 210-217. Coolen, LM, Allard, J., Truitt, WA, McKenna, KE, 2004. Regolament ċentrali tal-eġakulazzjoni. Physiol. Imġiba. 83, 203-215. Cui, SS, Bowen, RC, Gu, GB, Hannesson, BK, Yu, PH, Zhang, X., 2001. Prevenzjoni tas-sindromu ta 'rtirar tal-kannabinojdi bil-litju: involviment ta' attivazzjoni newronali ossitoċinerġika. J. Neurosci. 21, 9867-9876. Dahlstrom, A., Fuxe, K., 1964. Evidenza għall-eżistenza ta 'newroni li fihom monoamine fis-sistema nervuża ċentrali. I. Dimostrazzjoni ta 'monoamini fil-korpi taċ-ċelluli ta' newroni tal-moħħ. Acta Physiol. Skandlu. 62 (Suppl. 232), 1-54. Depoortère, R., Bardin, L., Rodrigues, M., Abrial, E., Aliaga, M., Newman-Tancredi, A., 2009. Erezzjoni tal-pene u yawning indotti minn agonisti tar-riċetturi li jixbhu d-dopamina D2 fil-firien: influwenza tar-razza u l-kontribuzzjoni ta 'dopamine D2, iżda mhux riċetturi D3 u D4. Imġiba. Pharmacol. 20, 303-311. Domes, G., Heinrichs, M., Buchel, C., Braus, DF, Herpertz, SC, 2007. L-ossitoċina jnaqqas ir-risponsi tal-amigdala għal uċuħ emozzjonali irrispettivament mill-valenza. Biol. Psikjatrija 62, 11871190. Dominguez, J., Riolo, JV, Xu, Z., Hull, ME, 2001. Regolament mill-amigdala medjali tal-kopulazzjoni u r-rilaxx medjali ta' dopamina preoptic. J. Neurosci. 21, 349-355. Donaldson, ZR, Young, LJ, 2009. Oxytocin, vasopressin u n-newroġenetika tas-soċjetà. Xjenza 322, 900-904. Eaton, RG, Markowski, VF, Lumley, LA, Thompson, JT, Moses, J., Hull, EM, 1991. Riċetturi D2 fin-nukleu paraventrikulari jirregolaw ir-risponsi ġenitali u l-kopulazzjoni fil-firien irġiel. Pharmacol. Biochem. Imġiba. 39, 177-181. Ebner, K., Bosch, ĠU, Krömer, SA, Singewald, N., Neumann, ID, 2005. Ir-rilaxx ta 'oxytocin fl-amigdala ċentrali tal-firien jimmodula l-imġieba li tlaħħaq mal-istress u r-rilaxx ta' aċidi amminiċi eċċitatorji. Neuropsychopharmacology 30, 223-230. Enguehard-Gueiffier, C., Hübner, H., El Hakmaoui, A., Allouchi, H., Gmeiner, P., Argiolas, A., Melis, MR, Gueiffier, A., 2006. 2-[(4-Phenylpiperazin-1-yl)methyl]imidazo(di)azines bħala D4-ligands selettivi. Induzzjoni tal-erezzjoni tal-pene minn 2-[4-(2-methoxyphenyl)piperazin-1-ylmethyl]imidazo[1,2-a]pyridine (PIP3EA), agonist D4 qawwi u selettiv. J. Med. Chem. 49, 3938-3947. Everitt, BJ, 1990. Motivazzjoni sesswali: analiżi newrali u komportamentali tal-mekkaniżmi sottostanti risponsi appetittivi u kopulatorji firien maskili. Neurosci. Biobehav. Rev 14, 217-232. Fibiger, HC, Phillips, AG, 1988. Sistema ta 'dopamine mesocorticolimbic u premju. Ann. N. Y. Acad. Sci. 5, 206-215. Franċiż, SJ, Totterdell, S., 2003. In-newroni individwali tal-projezzjoni tan-nukleu accumbens jirċievu kemm amygdala basolaterali kif ukoll afferenti subikulari ventrali fil-firien. Newroxjenza 119, 19-31. 954 MR Melis, A. Argiolas / Neuroscience and Biobehavioral Reviews 35 (2011) 939-955 Freund-Mercier, MJ, Richard, P., 1981. Effetti eċċitatorji ta 'injezzjonijiet intraventrikulari ta' oxytocin fuq ir-rifless ta 'ħruġ tal-ħalib fil-far. Neurosci. Lett. 23, 193-198. Freund-Mercier, MJ, Richard, P., 1984. Evidenza elettrofiżjoloġika għall-kontroll faċilitatorju ta 'newroni oxytocin minn oxytocin waqt it-treddigħ fil-far. J. Physiol. (Lond.) 352, 447-466. Freund-Mercier, MJ, Stoeckel, ME, 1995. Awtoreċetturi somatodendritiċi fuq newroni oxytocin. Fi: Ivell, R., Russel, JA (Eds.), Oxytocin, Approċċi Ċellulari u Molekulari fil-Mediċina U r-Riċerka. Avv Exp. Med. Biol., 365. Plenum Press, New York u Londra, pp. 185-194. Freund-Mercier, MJ, Stoeckel, ME, Palacios, JM, Pazos, JM, Richard, PH, Porte, A., 1987. Karatteristiċi farmakoloġiċi u distribuzzjoni anatomika tas-siti ta' rbit ta' 3H oxytocin fil-moħħ tal-firien Wistar studjati permezz ta' awtoradjografija. Newroxjenza 20, 599-614. Giuliano, F., Rampin, O., 2000. Kontroll ċentrali tal-erezzjoni tal-pene. Neurosci. Biobehav. Rev 24, 517-533. Giuliano, F., Allard, J., 2001. Dopamina u funzjoni sesswali. Int. J. Impotenza Res. 13 (Suppl. 3), 18-28. Giuliano, F., Rampin, O., 2004. Kontroll newrali tal-erezzjoni. Physiol. Imġiba. 83, 189-201. Giuliano, F., Bernabè, J., McKenna, KE, Longueville, F., Rampin, O., 2001. Effett proerettili spinali ta 'ossitoċina fil-firien anestetizzati. Jien J. Physiol. Regul. Integ. Comp. Physiol. 280, R1870-R1877. Goto, Y., Grace, AA, 2005. Modulazzjoni dopaminerġika ta 'sewqan limbic u kortikali ta' nukleu accumbens f'imġieba mmirata lejn l-għan. Nat. Neurosci. 8, 805-812. Hawthorn, J., Ang, VT, Jenkins, JS, 1985. Effetti ta 'leżjonijiet fin-nuklei ipotalamiċi paraventrikulari, supraoptic u suprachiasmatic fuq vasopressin u oxytocin fil-moħħ tal-firien u l-korda spinali. Moħħ Riż. 346, 51-57. Heier, RF, Dolak, LA, Duncan, JN, Hyslop, DK, Lipton, MF, Martin, LJ, Mauragis, MA, Piercey, MF, Nichols, NF, Schreur, PJ, Smith, MW, Moon, MW, 1997. Sinteżi u attivitajiet bijoloġiċi ta' (R)-5,6-dihydro-N,N-dimethyl-4H-imidazo[4,5,1-ij]quinolin-5-amine) u l-metaboliti tiegħu. J. Med. Chem. 40, 639-646. Hsieh, GC, Hollingsworth, PR, Martino, B., Chang, R., Terranova, MA, O'Neill, AB, Lynch, JJ, Moreland, RB, Donnelly-Roberts, DL, Kolasa, T., Mikusa, JP , McVey, JM, Marsh, KC, Sullivan, JP, Brioni, JD, 2004. Mekkaniżmi ċentrali li jirregolaw l-erezzjoni tal-pene fil-firien konxji: is-sistemi dopaminerġiċi relatati mal-effett proerettili tal-apomorfina. J. Pharmacol. Exp. Ther. 308, 330-338. Huang, PL, Dawson, TM, Bredt, DS, Snyder, SH, Fishman, MC, 1993. Tħarbit immirat tal-ġene newronali nitric oxide synthase. Ċellula 75, 1273-1286. Huber, D., Veinante, P., Stoop, R., 2005. Vasopressin u oxytocin jeċitaw popolazzjonijiet newronali distinti fl-amigdala ċentrali. Xjenza 308, 245-248. Hull, EM, Warner, RK, Bazzett, TJ, Eaton, RC, Thompson, JT, 1989. Il-proporzjon D2/D1 fiż-żona preoptic medjali jaffettwa l-kopulazzjoni tal-firien irġiel. J. Pharmacol. Exp. Ther. 251, 422-427. Hull, EM, Du, J., Lorrain, DS, Matuszewich, L., 1995. Dopamina extra-ċellulari fiż-żona preoptic medjali: implikazzjonijiet għall-motivazzjoni sesswali u l-kontroll ormonali tal-kopulazzjoni. J. Neurosci. 15, 7465-7471. Hull, EM, Meisel, RL, Sachs, BD, 2002. Imġieba sesswali maskili. Fi: Pfaff, DW, Arnold, AP, Etgen, AM, Fahrbach, SE, Rubin, RT (Eds.), Ormoni, Moħħ u Imġieba. Academic Press, New York, pp. 3-137. Hurlemann, R., Patin, A., Onur, OA, Cohen, MX, Baumgartner, T., Metzler, S., Dziobek, I., Gallinat, J., Wagner, M., Maier, W., Kendrick, KM, 2010. L-oxytocin itejjeb it-tagħlim dipendenti mill-amigdala, imsaħħaħ soċjalment u l-empatija emozzjonali fil-bnedmin. J. Neurosci. 30, 4999-5007. Ivell, R., Russel, JA, 1995. Oxytocin: Approċċi Ċellulari u Molekulari fil-Mediċina u r-Riċerka. Avvanzi fil-Mediċina u l-Bijoloġija Sperimentali, vol. 395. Plenum Press, New York. Kelley, AE, Domesick, VB, 1982. Id-distribuzzjoni tal-projezzjoni mill-formazzjoni ta 'l-ippocampal għan-nukleu accumbens fil-far: studju anterograd-u retrograd-horseradish peroxidase. Newroxjenza 7, 2321-2335. Kimura, Y., Naitou, Y., Wanibuchi, F., Yamaguchi, T., 2008. L-attivazzjoni tar-riċettur 5-HT(2C) hija mekkaniżmu komuni fuq l-effetti proerettili ta 'apomorphine, oxytocin u melanotan-II fil-firien. E. J. Pharmacol. 589, 157-162. Kondo, Y., Sachs, BD, Sakuma, Y., 1998. Importanza tal-amigdala medjali fl-erezzjoni tal-pene tal-firien evokata minn stimuli remoti minn nisa estrużi. Imġiba. Moħħ Riż. 91, 215-222. Kovacs, GL, Sarnyai, Z., Szabo, G., 1998. Oxytocin u l-vizzju: reviżjoni. Psychoneuroendocrinology 23, 945-962. Lee, HJ, Macbeth, AH, Pagani, JH, Scott Young 3rd, W., 2009. Oxytocin: il-faċilitatur kbir tal-ħajja. Prog. Neurobiol. 88, 127-151. Lindvall, O., Bjorklund, A., Skagerberg, G., 1984. Dimostrazzjoni istokimika selettiva ta 'sistemi terminali ta' dopamine f'di- u telencephalon tal-firien: evidenza ġdida għal innervazzjoni dopaminerġika ta 'nuklei newrosekretorji ipotalamiċi. Moħħ Riż. 306, 19-30. Liu, YC, Salamone, JD, Sachs, BD, 1997. Reazzjoni sesswali indebolita wara leżjonijiet tan-nukleu paraventrikulari tal-ipotalamu fil-firien irġiel. Imġiba. Neurosci. 111, 1361-1367. Löber, S., Tschammer, N., Hübner, H., Melis, MR, Argiolas, A., Gmeiner, P., 2009. Il-qafas tal-azulene bħala bioisoster ġdid: disinn ta 'ligandi potenti tar-riċetturi tad-dopamina D4 li jinduċu erezzjoni tal-pene. Chem. Med. Chem. 4, 325-328. McCleskey, EW, Fox, AP, Feldman, DH, Cruz, LJ, Olivera, BM, Tsien, RW, Yoshikami, D., 1987. _-Conotoxin: imblokk dirett u persistenti ta 'tipi speċifiċi ta' kanali tal-kalċju fin-newroni iżda mhux fil-muskoli. Prot. Nat. Acad. Sci. USA 84, 4327-4331. McKenna, KE, 2000. Xi proposti dwar l-organizzazzjoni tal-kontroll tas-sistema nervuża ċentrali tal-erezzjoni tal-pene. Neurosci. Biobehav. Rev 24, 535-540. Marson, L., McKenna, KE, 1992. Rwol għal 5-hydroxytryptamine fl-inibizzjoni dixxendenti tar-riflessi sesswali tas-sinsla. Exp. Moħħ Riż. 88, 313-318. Marson, L., McKenna, KE, 1996. Gruppi ta 'ċelluli CNS involuti fil-kontroll tal-muskoli ischiocavernosus u bulbospongiosus: studju ta' traċċar transnewronali bl-użu tal-virus tal-psewdorabija. J. Comp. Neurol. 374, 161-179. Meisel, RL, Sachs, BD, 1994. Il-fiżjoloġija tal-imġieba sesswali maskili. Fi: Knobil, E., Neil, J. (Eds.), Il-Fiżjoloġija tar-Riproduzzjoni, vol. 2, it-tieni edizzjoni. Raven Press, New York, pp. 3-96. Melin, P., Kihlstrom, JE, 1963. Influwenza ta 'oxytocin fuq l-imġieba sesswali fil-fniek irġiel. Endokrinoloġija 73, 433-435. Melis, MR, Argiolas, A., 1995a. Dopamina u mġieba sesswali. Neurosci. Biobehav. Rev 19, 19-38. Melis, MR, Argiolas, A., 1995b. Donaturi ta 'ossidu nitriku jinduċu erezzjoni tal-pene u yawning meta jiġu injettati fis-sistema nervuża ċentrali tal-firien maskili. E. J. Pharmacol. 294, 1-9. Melis, MR, Argiolas, A., 2003. Newrotrażmissjoni ossitoċinerġika ċentrali: mira tad-droga għat-terapija ta 'disfunzjoni erettili psikoġenika. Curr. Miri tad-Droga 4, 55-66. Melis, MR, Argiolas, A., Gessa, GL, 1986. Yawning indott mill-ossitoċina u erezzjoni tal-pene: sit ta 'azzjoni fil-moħħ. Moħħ Riż. 398, 259-265. Melis, MR, Argiolas, A., Gessa, GL, 1987. Yawning indott mill-apomorfina u erezzjoni tal-pene: sit ta 'azzjoni fil-moħħ. Moħħ Riż. 415, 98-104. Melis, MR, Argiolas, A., Gessa, GL, 1989a. Apomorphine iżid il-livelli ta' oxytocin fil-plażma fil-firien. Neurosci. Lett. 98, 351-355. Melis, MR, Argiolas, A., Gessa, GL, 1989b. Evidenza li l-apomorfina tinduċi erezzjoni tal-pene u yawning billi tirrilaxxa oxytocin fis-sistema nervuża ċentrali. E. J. Phamacol. 164, 565-570. Melis, MR, Argiolas, A., Stancampiano, R., Gessa, GL, 1990. Effett ta 'apomorphine fuq konċentrazzjonijiet ta' oxytocin f'żoni differenti tal-moħħ u plażma ta 'firien irġiel. E. J. Pharmacol. 182, 101-107. Melis, MR, Mauri, A., Argiolas, A., 1994a. Erezzjoni tal-pene indotta minn apomorphine u oxytocin u yawning fi firien maskili intatti u kastrati: effett ta 'sterojdi sesswali. Newroendokrinoloġija 59, 349-354. Melis, MR, Stancampiano, R., Argiolas, A., 1994b. Erezzjoni tal-pene u yawning indotti minn injezzjonijiet paraventrikulari NMDA huma medjati minn oxytocin. Pharmacol. Biochem. Imġiba. 48, 203-207. Melis, MR, Stancampiano, R., Argiolas, A., 1994c. Prevenzjoni minn NG-nitro-l-arginine methyl ester ta 'erezzjoni u yawning tal-pene indotti minn apomorphine- u oxytocin: sit ta' azzjoni fil-moħħ. Pharmacol. Biochem. Imġiba. 48, 799-804. Melis, MR, Succu, S., Argiolas, A., 1996. L-agonisti tad-dopamina jżidu l-produzzjoni tal-ossidu nitriku fin-nukleu paraventrikulari tal-ipotalamu: korrelazzjoni mal-erezzjoni tal-pene u l-yawning. E. J. Neurosci. 8, 2056-2063. Melis, MR, Succu, S., Iannucci, U., Argiolas, A., 1997. Oxytocin iżid il-produzzjoni ta 'ossidu nitriku fin-nukleu paraventrikulari ta' l-ipotalamu: korrelazzjoni ma 'erezzjoni tal-pene u yawning. Reg. Peptidi 69, 105-112. Melis, MR, Succu, S., Mauri, A., Argiolas, A., 1998. Il-produzzjoni tal-ossidu nitriku tiżdied fin-nukleu paraventrikulari tal-ipotalamu tal-firien maskili waqt erezzjonijiet tal-pene u kopulazzjoni mingħajr kuntatt. E. J. Neurosci. 10, 1968-1974. Melis, MR, Spano, MS, Succu, S., Argiolas, A., 1999a. L-antagonist tal-ossitoċin d(CH2)5Tyr(Me)2-Orn8-vasotocin inaqqas l-erezzjonijiet tal-pene mingħajr kuntatt fil-firien irġiel. Neurosci. Lett. 265, 171-174. Melis, MR, Succu, S., Spano, MS, Argiolas, A., 1999b. Morfina injettata fin-nukleu paraventrikulari ta 'l-ipotalamu tipprevjeni erezzjonijiet mingħajr kuntatt u tfixkel il-kopulazzjoni: involviment ta' ossidu nitriku. E. J. Neurosci. 11, 1857-1864. Melis, MR, Spano, MS, Succu, S., Argiolas, A., 2000. Effett ta 'antagonisti ta' riċetturi ta 'aċidu amminiku eċċitatorju, dopamina u oxytocin fuq erezzjonijiet tal-pene mingħajr kuntatt u produzzjoni ta' ossidu nitriku paraventrikulari fil-firien irġiel. Imġiba. Neurosci. 114, 849-857. Melis, MR, Succu, S., Mascia, MS, Cortis, L., Argiolas, A., 2003. Dopamine extra-ċellulari żidiet fin-nukleu paraventrikulari tal-firien maskili waqt l-attività sesswali. E. J. Neurosci. 17, 1266-1272. Melis, MR, Succu, S., Mascia, MS, Argiolas, A., 2004a. L-antagoniżmu tar-riċetturi tal-kannabinojdi CB1 fin-nukleu paraventrikulari tal-firien maskili jinduċi erezzjoni tal-pene. Neurosci. Lett. 359, 17-20. Melis, MR, Succu, S., Mascia, MS, Cortis, L., Argiolas, A., 2004b. L-aċidi amminiċi eċċitatorji extra-ċellulari jiżdiedu fin-nukleu paraventrikulari tal-firien maskili waqt l-attività sesswali: ir-rwol ewlieni ta 'NMDAreceptors fil-funzjoni erettili. E. J. Neurosci. 19, 2569-2575. Melis, MR, Succu, S., Mascia, MS, Argiolas, A., 2005. PD-168,077, agonist selettiv tar-riċettur tad-dopamine D4, jinduċi erezzjoni tal-pene meta jiġi injettat fin-nukleu paraventrikulari tal-firien maskili. Neurosci. Lett. 379, 59-62. Melis, MR, Succu, S., Mascia, MS, Sanna, F., Melis, T., Succu, S., Castelli, MP, Argiolas, A., 2006a. Erezzjoni tal-pene indotta minn SR 141716A fil-firien maskili: involviment ta 'aċidu glutamiku paraventrikulari u ossidu nitriku. Newrofarmakoloġija 50, 219-228. Melis, MR, Succu, S., Sanna, F., Mascia, MS, Melis, T., Enguehard-Gueiffier, C., Hubner, H., Gmenier, P., Gueiffier, A., Argiolas, A., 2006b. PIP3EA u PD168077, żewġ agonisti selettivi tar-riċetturi tad-dopamine D4, jinduċu erezzjoni tal-pene fil-firien maskili: sit u mekkaniżmu ta 'azzjoni fil-moħħ. E. J. Neurosci. 24, 2021-2030. Melis, MR, Melis, T., Cocco, C., Succu, S., Sanna, F., Pillolla, G., Boi, A., Ferri, GL, Argiolas, A., 2007. Oxytocin injettat fiż-żona tegmentali ventrali jinduċi erezzjoni tal-pene u jżid id-dopamina extra-ċellulari fin-nukleu accumbens MR Melis, A. Argiolas / Neuroscience and Biobehavioral Reviews 35 (2011) 939-955 955 u nukleu paraventrikulari tal-ipotalamu tal-firien maskili. E. J. Neurosci. 26, 1026-1035. Melis, MR, Sanna, F., Succu, S., Zarone, P., Boi, A., Argiolas, A., 2009a. Ir-rwol tal-ossitoċina fil-fażijiet antiċipattivi u konsumatorji tal-imġieba sesswali tal-firien maskili. Fi: Jastrow, H., Feuerbach, D. (Eds.), Manwal tar-Riċerka Oxytocin: Sinteżi, Ħażna u Rilaxx, Azzjonijiet u Forom tad-Droga. Nova Publishers Inc, New York, l-Istati Uniti, pp. 109-125. Melis, MR, Succu, S., Sanna, F., Boi, A., Argiolas, A., 2009b. Oxytocin injettat fis-subikulum ventrali jew in-nukleu kortikali posteromedial tal-amigdala jinduċi erezzjoni tal-pene u jżid id-dopamina extraċellulari fin-nukleu accumbens tal-firien maskili. E. J. Neurosci. 30, 1349-1357. Melis, MR, Succu, S., Cocco, C., Caboni, E., Sanna, F., Boi, A., Ferri, GL, Argiolas, A., 2010. Oxytocin jinduċi erezzjoni tal-pene meta jiġi injettat fis-subiculum ventrali: rwol ta 'ossidu nitriku u aċidu glutamiku. Newrofarmakoloġija 58, 1153-1160. Moreland, RB, Nakane, M., Donnelly-Roberts, DL, Miller, LN, Chang, R., Uchic, ME, Terranova, MA, Gubbins, EJ, Helfrich, RJ, Namovic, MT, El-Kouhen, OF, Masters, JN, Brioni, JD, 2004. Farmakoloġija komparattiva ta 'linji ta' ċelluli stabbli ta 'riċettur simili tad-dopamina umana D(2) akkoppjati mal-fluss tal-kalċju permezz ta' Galpha (qo5). Biochem. Pharmacol. 68, 761-772. Moos, F., Freund-Mercier, MJ, Guerne, Y., Guerne, JM, Stoeckel, ME, Richard, P., 1984. Rilaxx ta 'oxytocin u vasopressin minn nuklei magnoċellulari in vitro: effett faċilitatorju speċifiku ta' oxytocin fuq ir-rilaxx tiegħu stess. J. Endokrinol. 102, 63-72. Murphy, MR, Seckl, JR, Burton, S., Checkley, SA, Lightman, SL, 1987. Bidliet fis-sekrezzjoni ta' oxytocin u vasopressin waqt attività sesswali fl-irġiel. J. Clin. Endokrinol. Metab. 65, 738-741. Nishimori, K., Young, LJ, Guo, Q., Wang, Z., Insel, TR, Matzuk, MM, 1996. Oxytocin huwa meħtieġ għat-treddigħ iżda mhux essenzjali għall-ħlas jew l-imġieba riproduttiva. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 93, 11699-11704. Patel, S., Freedman, S., Chapman, KL, Emms, F., Fletcher, AE, Knowles, M., Marwood, R., Mccallister, G., Myers, J., Curtis, J., Kulagowski, JJ, Leeson, PD, Ridgill, M., Graham, M., Matheson, S., Rathbone, D., Watt, AP, Bristow, LJ, Rupniak, NM, Baskin, E., Lynch, JJ, Ragan, CI , 1997. Profil bijoloġiku ta 'L 745,870, antagonist selettiv b'affinità għolja għar-riċettur tad-dopamine D4. J. Pharmacol. Exp. Ther. 283, 636-647. Pedersen, CA, Caldwell, JD, Jirikowski, GF, Insel, TR, 1992. Oxytocin fl-Imġieba Maternali, Sesswali u Soċjali, Annals of the New York Academy of Sciences, vol. 652. L-Akkademja tax-Xjenzi ta' New York, New York. Petrovic, P., Kalisch, R., Singer, T., Dolan, RJ, 2008. L-ossitoċina jnaqqas l-evalwazzjonijiet affettivi tal-uċuħ kondizzjonati u l-attività tal-amygdala. J. Neurosci. 28, 6607-6615. Pfaus, JG, Everitt, BJ, 1995. Il-psikofarmakoloġija tal-imġieba sesswali. Fi: Knobil, FE, Kupfer, DJ (Eds.), Psikofarmakoloġija: ir-Raba 'Ġenerazzjoni tal-Progress. Raven Press, New York, pp. 742-758. Rajfer, J., Aronson, WJ, Bush, PA, Dorey, FJ, Ignarro, LJ, 1992. Nitric oxide bħala medjatur tar-rilassament tal-corpus cavernosum bi tweġiba għal newrotrażmissjoni mhux adrenerġika u mhux kolinerġika. N. Engl. J. Med. 326, 90-94. Roeling, TAP, Van Erp, AMM, Meelis, W., Kruk, MR, Veening, JG, 1991. Effetti ta 'mġieba ta' NMDA injettat fin-nukleu paraventrikulari ipotalamiku tal-far. Moħħ Riż. 550, 220-224. Sachs, BD, 1997. Erezzjoni evokata fil-firien irġiel minn riħa fl-arja minn nisa estrużi. Physiol. Imġiba. 62, 921-924. Sachs, BD, 2000. Approċċi kuntestwali għall-fiżjoloġija u l-klassifikazzjoni tal-funzjoni erettili, disfunzjoni erettili, u tqanqil sesswali. Neurosci. Biobehav. Rev 24, 541-560. Sachs, BD, 2007. Definizzjoni kuntestwali ta' tqanqil sesswali maskili. Horm. Imġiba. 51, 569-578. Sanchez, F., Alonso, JR, Arevalo, R., Blanco, E., Aijon, J., Vazquez, R., 1994. Koeżistenza ta 'NADPH-diaphorase ma' vasopressin u oxytocin fin-nuklei newrosekretorji magnoċellulari hypothalamic tal-far. Tessut ta 'Ċellula Res. 276, 31-34. Sanna, F., Succu, S., Boi, A., Melis, MR, Argiolas, A., 2009. L-inibituri tal-fosfodiesterase tat-tip 5 jiffaċilitaw l-erezzjonijiet mingħajr kuntatt fil-firien irġiel: sit ta 'azzjoni fil-moħħ u mekkaniżmu ta' azzjoni. J. Sess. Med. 6, 2680-2689. Saphier, D., Feldman, S., 1987. Effetti ta 'stimuli settali u hippocampal fuq newroni tan-nukleu paraventrikulari. Newroxjenza 20, 749-755. Sato-Suzuki, I., Kita, I., Oguri, M., Arita, H., 1998. Risposti ta' yawning stereotipati indotti minn stimulazzjoni elettrika u kimika tan-nukleu paraventrikulari tal-far. J. Neurophysiol. 80, 2765-2775. Schuman, EM, Madison, DV, 1994. Ossidu nitriku u funzjoni sinaptika. Ann. Rev Neurosci. 17, 153-183. Snyder, SH, 1992. Nitric oxide: l-ewwel fi klassi ġdida ta 'newrotrasmettituri? Xjenza 254, 494-496. Sofroniew, MV, 1983. Vasopressin u oxytocin fil-moħħ tal-mammiferi u l-ispina dorsali. Xejriet Neurosci. 6, 467-472. Sokoloff, P., Schwartz, JC, 1995. Riċetturi ġodda tad-dopamine nofs għaxar snin wara. Xejriet Pharmacol. Sci. 16, 270-275. Southam, E., Garthwaite, J., 1993. Il-mogħdija tas-sinjalar tal-GMP nitric oxide-cyclic fil-moħħ tal-firien. Newrofarmakoloġija 32, 1267-1277. Stancampiano, R., Melis, MR, Argiolas, A., 1994. Erezzjoni tal-pene u yawning indotti minn agonisti 5-HT1c fil-firien irġiel: relazzjoni ma 'trasmissjoni dopaminerġika u ossitoċinerġika. E. J. Pharmacol. 261, 149-155. Succu, S., Mascia, MS, Sanna, F., Melis, T., Argiolas, A., Melis, MR, 2006. L-antagonist tar-riċettur tal-kannabinojdi CB1 SR 141716A jinduċi erezzjoni tal-pene billi jżid l-aċidu glutamiku extra-ċellulari fin-nukleu paraventrikulari tal-firien maskili. Imġiba. Moħħ Riż. 169, 274-281. Succu, S., Sanna, F., Melis, T., Boi, A., Argiolas, A., Melis, MR, 2007. L-istimulazzjoni tar-riċetturi tad-dopamine fin-nukleu paraventrikulari tal-ipotalamu tal-firien maskili tinduċi l-erezzjoni tal-pene u żżid id-dopamina extra-ċellulari fin-nukleu accumbens: involviment ta 'ossitoċin ċentrali. Newrofarmakoloġija 52, 1034-1043. Succu, S., Sanna, F., Cocco, C., Melis, T., Boi, A., Ferri, GL, Argiolas, A., Melis, MR, 2008. Oxytocin jinduċi erezzjoni tal-pene meta jiġi injettat fiż-żona tegmentali ventrali tal-firien maskili: rwol ta 'ossidu nitriku u GMP ċikliku. E. J. Neurosci. 28, 813-821. Tanda, G., Pontieri, FE, Di Chiara, G., 1997. Attivazzjoni tal-kannabinojdi u l-eroina tat-trażmissjoni mesolimbika tad-dopamina permezz ta 'mekkaniżmu komuni ta' riċettur tal-opjojdi mu1. Xjenza 276, 2048-2050. Tang, Y., Rampin, O., Calas, A., Facchinetti, P., Giuliano, F., 1998. Innervazzjoni ossitoċinerġika u serotoninerġika ta' nuklei lumbosakrali identifikati li jikkontrollaw l-erezzjoni tal-pene fil-far maskili. Newroxjenza 82, 241-254. Theodosis, DT, 1985. Terminali oxytocin-immunoreattivi sinapsi fuq newroni oxytocin fin-nuklei supraoptic. Nature (Londra) 313, 682-684. Tindall, JS, 1974. Stimuli li jikkawżaw ir-rilaxx ta 'oxytocin. Fi: Geiger, SR, Knobil, E., Sawyer, WH, Greef, R., Astwood, EB (Eds.), Manwal tal-Fiżjoloġija. Sect. 7, Endokrinoloġija, vol. IV. Soċjetà Amerikana tal-Fiżjoloġija, Washington DC, pp. 257-267. Torres, G., Lee, S., Rivier, C., 1993. Ontoġenija tal-far hypothalamic nitric oxide synthase u colocalization ma 'newropeptidi. Mol. Ċellula. Neurosci. 4, 155-163. Uhl-Bronner, S., Waltisperger, E., Martinez-Lorenzana, G., Condes, LM, Freund-Mercier, MJ, 2005. Espressjoni sesswalment dimorfika ta 'siti ta' rbit ta 'ossitoċina fil-forbrain u l-ispina dorsali tal-far. Newroxjenza 135, 147-154. Vaccari, C., Lolait, SJ, Ostrowski, NL, 1998. Distribuzzjoni komparattiva ta 'vasopressin V1b u aċidi ribonuklejċi messaġġier tar-riċettur ta' oxytocin fil-moħħ. Endokrinoloġija 139, 5015-5033. Van Den Pol, A., 1991. Glutamate u aspartate immunoreattività fl-axons presinaptic hypothalamic. J. Neurosci. 11, 2087-2101. Veronneau-Longueville, F., Rampin, O., Freund-Mercier, MJ, Tang, Y., Calas, A., Marson, L., McKenna, KE, Stoeckel, ME, Benoit, G., Giuliano, F. , 1999. Innervazzjoni ossitoċinerġika ta 'nuklei awtonomi li jikkontrollaw l-erezzjoni tal-pene fil-far. Newroxjenza 93, 1437-1447. Vincent, SR, Kimura, H., 1992. Immappjar istokimiku ta 'nitric oxide synthase fil-moħħ tal-firien. Newroxjenza 46, 755-784. Wagner, CK, Clemens, LG, 1993. Mogħdija li fiha newrofisina min-nukleu paraventrikulari tal-ipotalamu għal nukleu motoriku sesswalment dimorfiku fil-korda spinali lumbari. J. Comp. Neurol. 336, 106-116. Winslow, JT, Insel, TR, 1991. L-istatus soċjali f'pari ta' xadini iskojjattlu rġiel jiddetermina r-rispons komportamentali għall-amministrazzjoni ċentrali ta' oxytocin. J. Neurosci. 11, 2032-2038. Wise, RA, Rompre, P.-P., 1989. Dopamina tal-moħħ u premju. Ann. Rev Psikolu. 40, 191-225. Witt, DM, Insel, TR, 1994. L-imġieba sesswali maskili jattiva proteina bħal c-fos fin-newroni oxytocin fin-nukleu paraventrikulari tal-ipotalamu. J. Neuroendocrinol. 6, 13-18. Witter, MP, 2006. Konnessjonijiet tas-subikulum tal-far: topografija b'relazzjoni ma 'organizzazzjoni kolonni u laminari. Behav Brain Res. 174, 251-264. Woodruff, GN, Foster, AC, Gill, R., Kemp, JA, Wong, EH, Iversen, LL, 1987. L-interazzjoni bejn MK-801 u riċetturi għal N-methyl-d-aspartate: konsegwenzi funzjonali. Newrofarmakoloġija 26, 903-909. Yamashita, H., Shigeru, O., Inenaga, K., Kasai, M., Uesugi, S., Kannan, H., Kaneko, T., 1987. L-ossitoċina b'mod predominanti teċita newroni putattivi ta' oxytocin fin-nukleu supraoptic tal-firien in vitro. Moħħ Riż. 416, 364-368. Yells, DP, Hendricks, SE, Prendergast, MA, 1992. Leżjonijiet tan-nukleu paragigantocellularis: effetti fuq l-imġieba tat-tgħammir fil-firien irġiel. Moħħ Riż. 596, 73-79. Young, WS, Shepard, E., Amico, J., Hennighausen, L., LaMarca, ME, McKinney, C., Ginns, EI, 1996. Defiċjenza fl-ossitoċina tal-ġrieden tipprevjeni l-ħruġ tal-ħalib, iżda mhux il-fertilità jew il-ħlas. J. Neuroendocrinol. 8, 847-854. Zahran, AR, Vachon, P., Courtois, F., Carrier, S., 2000. Żidiet fil-pressjoni intrakavernuża tal-pene wara injezzjonijiet ta' agonisti ta' riċetturi ta' aċidi amminiċi eċċitatorji fin-nukleu paraventrikulari ipotalamiku ta' firien anestetizzati. J. Urol.