కామెంట్స్: ఒత్తిడి, దుర్వినియోగం యొక్క మందులు మరియు కొన్ని సహజ బహుమతులు డెల్టాఫోస్బి పేరుకుపోవడాన్ని ప్రేరేపించినప్పటికీ, ఒత్తిడి వివిధ దిగువ కణాలను మరియు తరువాత వేర్వేరు గ్రాహకాలు మరియు జన్యువులను సక్రియం చేస్తుంది. మరో మాటలో చెప్పాలంటే, వ్యసనాలు మరియు ఒత్తిడికి నిరోధకత ప్రాథమికంగా భిన్నమైన యంత్రాంగాలపై ఆధారపడతాయి
జె న్యూరోస్సీ. 2010 Oct 27; 30 (43): 14585-92.
వియాలౌ వి, మేజ్ I, రెంటల్ డబ్ల్యూ, లాప్లాంట్ క్యూసి, వాట్స్ ఇఎల్, మౌజోన్ ఇ, ఘోస్ ఎస్, తమ్మింగా సిఎ, నెస్లర్ ఇజె.
మూల
ఫిష్బర్గ్ డిపార్ట్మెంట్ ఆఫ్ న్యూరోసైన్స్, మౌంట్ సినాయ్ స్కూల్ ఆఫ్ మెడిసిన్, న్యూయార్క్, న్యూయార్క్ 10029, USA.
వియుక్త
ఒత్తిడి- మరియు drug షధ ప్రేరిత న్యూరానల్ అనుసరణలకు అంతర్లీనంగా ఉండే పరమాణు విధానాలు అసంపూర్ణంగా అర్థం చేసుకోబడతాయి. అటువంటి అనుసరణలలో చిక్కుకున్న ఒక అణువు osFosB, ఇది ట్రాన్స్క్రిప్షన్ కారకం, ఇది ఎలుకల న్యూక్లియస్ అక్యుంబెన్స్ (NAc), ఒక మెదడు రివార్డ్ రీజియన్, దీర్ఘకాలిక ఒత్తిడికి ప్రతిస్పందనగా లేదా దుర్వినియోగ drugs షధాలకు పదేపదే బహిర్గతం. Tఈ పర్యావరణ ఉద్దీపనల ద్వారా osFosB ప్రేరణను నియంత్రించే అప్‌స్ట్రీమ్ ట్రాన్స్క్రిప్షనల్ మెకానిజమ్స్ అస్పష్టంగా ఉన్నాయి. ఇక్కడ, కార్యాచరణ-ఆధారిత ట్రాన్స్క్రిప్షన్ కారకం, సీరం ప్రతిస్పందన కారకం (SRF), ఒత్తిడి యొక్క నవల అప్‌స్ట్రీమ్ మధ్యవర్తిగా మేము గుర్తించాము. కానీ కొకైన్ కాదు-, ప్రేరేపిత osFosB. అణగారిన మానవ రోగుల యొక్క NAc లో మరియు సామాజిక ఓటమి ఒత్తిడికి దీర్ఘకాలికంగా ఎలుకలలో SRF నియంత్రించబడుతుంది. SRF యొక్క ఈ నియంత్రణ స్థితిస్థాపక జంతువులలో లేదు. ప్రేరేపించలేని మ్యూటాజెనిసిస్ వాడకం ద్వారా, స్థితిస్థాపకంగా ఉండే ఎలుకలలో ప్రధానంగా సంభవించే ΔFosB యొక్క ఒత్తిడి-మధ్యవర్తిత్వ ప్రేరణ ఈ మెదడు ప్రాంతంలో SRF వ్యక్తీకరణపై ఆధారపడి ఉంటుందని మేము చూపించాము.. ఇంకా, SRF యొక్క NAc- నిర్దిష్ట జన్యు తొలగింపు వివిధ రకాల ప్రొడెప్రెసెంట్- మరియు ప్రోన్సిటీ-లాంటి సమలక్షణాలను ప్రోత్సహిస్తుంది మరియు దీర్ఘకాలిక ఒత్తిడి యొక్క హానికరమైన ప్రభావాలకు జంతువులను మరింత సున్నితంగా చేస్తుంది. దీనికి విరుద్ధంగా, దీర్ఘకాలిక కొకైన్ ఎక్స్‌పోజర్‌కు ప్రతిస్పందనగా NAc లో osFosB చేరడంలో SRF పాత్ర పోషించదని మేము నిరూపించాము. ఇంకా, SRF యొక్క NAc- నిర్దిష్ట నాకౌట్ కొకైన్ ప్రేరిత ప్రవర్తనలపై ప్రభావం చూపదు, దీర్ఘకాలిక సామాజిక ఓటమి ఒత్తిడి మరియు పునరావృత కొకైన్ ఎక్స్పోజర్ స్వతంత్ర విధానాల ద్వారా osFosB చేరడం మరియు ప్రవర్తనా సున్నితత్వాన్ని నియంత్రిస్తుందని సూచిస్తుంది.
పరిచయం
పర్యావరణ ఉద్దీపనలకు (నెస్లెర్ మరియు కార్లెజోన్, 2006; సెసాక్ మరియు గ్రేస్, 2010) ప్రతిస్పందనగా ప్రేరణాత్మకంగా సంబంధిత ప్రవర్తనలను నడిపించే ఇంద్రియ మరియు అభిజ్ఞా ఇన్పుట్లను సమగ్రపరచడానికి కీ మెదడు రివార్డ్ ప్రాంతమైన న్యూక్లియస్ అక్యూంబెన్స్ (NAc) ముఖ్యమైనది. మాదకద్రవ్య వ్యసనం మరియు నిరాశతో సంబంధం ఉన్న ప్రవర్తనా అసాధారణతలలో కూడా NAc చిక్కుకుంది. దీని ప్రకారం, లోతైన మెదడు ఉద్దీపనతో NAc ని లక్ష్యంగా చేసుకోవడం మానవులు మరియు ఎలుకల రెండింటిలోనూ మాంద్యం- మరియు వ్యసనం వంటి ప్రవర్తనలను తగ్గించడానికి చూపబడింది (ష్లేప్ఫర్ మరియు ఇతరులు, 2008; వాసోలెర్ మరియు ఇతరులు., 2008; హీన్జ్ మరియు ఇతరులు., 2009; కుహ్న్ మరియు ఇతరులు. al., 2009).
దుర్వినియోగం లేదా ఒత్తిడి యొక్క drugs షధాలకు పదేపదే బహిర్గతం NAc లో జన్యు వ్యక్తీకరణ యొక్క మార్పు చెందిన నమూనాలను ప్రేరేపిస్తుంది, ఇది వ్యసనం మరియు నిరాశ యొక్క దీర్ఘకాలికతకు అంతర్లీనంగా ఉంటుంది (బెర్టన్ et al., 2006; కృష్ణన్ మరియు ఇతరులు., 2007; మేజ్ మరియు ఇతరులు, 2010; వియాలౌ మరియు ఇతరులు. ., 2010). ఆసక్తికరంగా, ఫాస్బి జన్యువు యొక్క స్ప్లైస్ ఉత్పత్తి అయిన ట్రాన్స్క్రిప్షన్ కారకం పదేపదే drug షధ లేదా ఒత్తిడి బహిర్గతం (నెస్లర్, 2008; పెరోట్టి మరియు ఇతరులు., 2008; వియాలౌ మరియు ఇతరులు., 2010) కు ప్రతిస్పందనగా NAc లో పేరుకుపోతుంది. వినోదభరితమైన మాదకద్రవ్యాల వాడకం నుండి దీర్ఘకాలికంగా బానిసైన స్థితికి (నెస్లర్ మరియు ఇతరులు, 1999; మెక్‌క్లంగ్ మరియు ఇతరులు., 2004; రెంటల్ మరియు ఇతరులు., 2009) పరివర్తనకు మార్గనిర్దేశం చేసే సంభావ్య పరమాణు స్విచ్‌గా osFosB ప్రతిపాదించబడింది. దుర్వినియోగం యొక్క అనేక to షధాలకు బహుమతి స్పందనలు. ఇటీవల, దీర్ఘకాలిక సామాజిక ఓటమి ఒత్తిడిని అనుసరించి NAc లో osFosB ప్రేరణ యొక్క పాత్ర (నికులినా et al., 2008; Vialou et al., 2010) స్పష్టంగా చెప్పబడింది: osFosB ఒత్తిడితో కూడిన ఉద్దీపనలకు చురుకైన కోపింగ్ ప్రతిస్పందనలను ప్రోత్సహిస్తుంది మరియు స్థితిస్థాపకతను పెంచుతుంది. OsFosB ప్రేరణ ఉద్దీపన-ఆధారిత పద్ధతిలో సంభవించినప్పటికీ, NAc లో drug షధ మరియు ఒత్తిడి-ప్రేరిత ΔFosB చేరడానికి కారణమైన విధానాలు తెలియవు.
సీరం ప్రతిస్పందన కారకం (SRF) అనేది సి-ఫాస్, ఫాస్బ్, ఎగ్ర్ 1 మరియు ఆర్క్ (నోల్ మరియు నార్డ్హీమ్, 2009) తో సహా పలు తక్షణ ప్రారంభ జన్యువుల యొక్క కార్యాచరణ-ఆధారిత ట్రాన్స్క్రిప్షనల్ క్రియాశీలతకు అవసరమైన ట్రాన్స్క్రిప్షన్ కారకం. ఇటీవలి అధ్యయనాలు న్యూరాన్ల యొక్క పదనిర్మాణ మరియు సైటోఆర్కిటెక్చరల్ లక్షణాలపై SRF యొక్క ప్రభావాలను ప్రదర్శించాయి, వీటిలో సినాప్టిక్ కార్యకలాపాల నియంత్రణ మరియు వయోజన మెదడులో సర్క్యూట్ ఏర్పడటం (Knöll and Nordheim, 2009). దుర్వినియోగం లేదా ఒత్తిడి యొక్క drugs షధాలకు దీర్ఘకాలిక బహిర్గతం ద్వారా SRF క్రియాత్మకంగా నియంత్రించబడుతుందా, అలాగే ఈ పరిస్థితులలో ΔFosB ప్రేరణపై అటువంటి నియంత్రణ యొక్క సంభావ్య ప్రభావం గురించి పరిశోధించడానికి ఈ పరిశోధనలు మనలను ప్రేరేపించాయి.
ఇక్కడ, మేము ఒక నవల యంత్రాంగాన్ని వివరిస్తాము, దీని ద్వారా NAc లో SRF ని తగ్గించడం ప్రొడెప్రెసెంట్ మరియు యాంజియోజెనిక్ సమలక్షణాలను ప్రోత్సహిస్తుంది, చివరికి దీర్ఘకాలిక ఒత్తిడి యొక్క హానికరమైన ప్రభావాలకు జంతువుల హానిని పెంచుతుంది. ఒత్తిడికి గురైన జంతువుల NAc లో osFosB ప్రేరణ కోల్పోవడం ద్వారా ఈ ప్రభావాలు మధ్యవర్తిత్వం చెందుతాయి. పోస్ట్‌మార్టం NAc కణజాలంలో SRF మరియు osFosB వ్యక్తీకరణలో తగ్గుదల అణగారిన రోగుల నుండి పొందినది, మన పరిశోధనల యొక్క మాంద్యాన్ని మానవ మాంద్యానికి మద్దతు ఇస్తుంది. ఆసక్తికరంగా, osFosB చేరడం నియంత్రించే ఈ విధానం ఒత్తిడి-నిర్దిష్టంగా కనిపిస్తుంది: దీర్ఘకాలిక కొకైన్ ఎక్స్పోజర్ SRF వ్యక్తీకరణపై ప్రభావం చూపదు, NAc నుండి SRF తొలగింపు దీర్ఘకాలిక కొకైన్ ఎక్స్పోజర్ తరువాత osFosB చేరడంపై ప్రభావం చూపదు మరియు అటువంటి SRF తొలగింపు కొకైన్ మీద ప్రభావం చూపదు- ప్రేరిత ప్రవర్తనలు. SRF మరియు osFosB ల మధ్య ఈ నవల పరస్పర చర్య, ఒత్తిడి సందర్భంలో, దీర్ఘకాలిక ఒత్తిడికి ఒక వ్యక్తి యొక్క సున్నితత్వాన్ని నియంత్రించే ముఖ్యమైన హోమియోస్టాటిక్ యంత్రాంగాన్ని సూచిస్తుంది.
సామాగ్రి మరియు పద్ధతులు
జంతువులు
అన్ని ప్రవర్తనా మరియు జీవరసాయన ప్రయోగాలలో ఎనిమిది వారాల C57BL / 6J మగ ఎలుకలు (జాక్సన్ ప్రయోగశాల) ఉపయోగించబడ్డాయి. ప్రయోగాత్మక అవకతవకలకు ముందు అన్ని జంతువులు కనీసం 1 వారానికి జంతువుల సౌకర్యానికి అలవాటు పడ్డాయి మరియు 23-25 ° C వద్ద 12 h కాంతి / చీకటి చక్రంలో (7: 00 AM నుండి 7: 00 PM వరకు లైట్లు) ప్రకటన లిబిటమ్‌తో నిర్వహించబడ్డాయి. ఆహారం మరియు నీటి యాక్సెస్. మౌంట్ సినాయ్ స్కూల్ ఆఫ్ మెడిసిన్లో సొసైటీ ఫర్ న్యూరోసైన్స్ మరియు సంస్థాగత జంతు సంరక్షణ మరియు వినియోగ కమిటీ మార్గదర్శకాల ప్రకారం ప్రయోగాలు జరిగాయి.
కొకైన్ ప్రయోగాల కోసం [వెస్ట్రన్ బ్లాటింగ్ మరియు క్వాంటిటేటివ్ క్రోమాటిన్ ఇమ్యునోప్రెసిపిటేషన్ (చిప్)], 8- నుండి 10- వారాల వయస్సు గల మగ C57BL / 6J ఎలుకలు ఉపయోగించబడ్డాయి. జంతువులకు సెలైన్ లేదా కొకైన్ (20 mg / kg కొకైన్- HCl; సిగ్మా) యొక్క ఏడు రోజువారీ ఇంట్రాపెరిటోనియల్ ఇంజెక్షన్లు వచ్చాయి. తుది చికిత్స తర్వాత ఎలుకలను 24 h ఉపయోగించారు. ప్రవర్తనా ప్రయోగాల కోసం, ఎలుకలను ఒకేసారి పోస్ట్ సర్జరీగా ఉంచారు మరియు క్రింద వివరించిన విధంగా 10 mg / kg (లోకోమోటర్ సెన్సిటైజేషన్) లేదా 7.5 mg / kg (కండిషన్డ్ ప్లేస్ ప్రిఫరెన్స్) కొకైన్-హెచ్‌సిఎల్ ఇంట్రాపెరిటోనియల్‌తో చికిత్స పొందారు.
Srffl / fl ఎలుకలు గతంలో వివరించిన విధంగా ఉత్పత్తి చేయబడ్డాయి (రమణన్ et al., 2005). స్టీరియోటాక్సిక్ ఇంజెక్షన్ మరియు అడెనో-అసోసియేటెడ్ వైరస్ (AAV) వెక్టర్లను ఉపయోగించి గ్రీన్ ఫ్లోరోసెంట్ ప్రోటీన్ (GFP) కు అనుసంధానించబడిన క్రీ రీకాంబినేస్ (క్రీ) యొక్క వైరల్ ఓవర్ ఎక్స్‌ప్రెషన్ ద్వారా Srf యొక్క NAc- నిర్దిష్ట నాకౌట్ సాధించబడింది. స్వయంగా తొలగించే క్రీ ఉపయోగించబడింది. నియంత్రణగా Srffl / fl ఎలుకలలో AAV-Cre-GFP స్థానంలో AAV-GFP ఇంజెక్ట్ చేయబడింది. క్లుప్తంగా, ఎలుకలు కెటామైన్ (10 mg / kg) మరియు జిలాజైన్ (10 mg / kg) మిశ్రమాన్ని ఉపయోగించి మత్తుమందు చేయబడ్డాయి, ఈ క్రింది స్టీరియోటాక్సిక్ కోఆర్డినేట్‌లతో వైరల్ డెలివరీ కోసం ఉపయోగించారు: + 1.6 (పూర్వ / పృష్ఠ), + 1.5 (పార్శ్వ), - మిడ్లైన్ నుండి (బ్రెగ్మాకు సంబంధించి) 4.4 of కోణంలో 10 (డోర్సల్ / వెంట్రల్). మొత్తం 0.5 శుద్ధి చేసిన వైరస్ 5 నిమిషాల వ్యవధిలో (0.1 μl / min) ద్వైపాక్షికంగా పంపిణీ చేయబడింది, తరువాత 5 నిమిషాల విశ్రాంతి. శస్త్రచికిత్స తర్వాత 2 వారాల తర్వాత ఎలుకలు పరీక్షించబడ్డాయి, వైరల్ వ్యక్తీకరణ గరిష్టంగా ఉన్నప్పుడు, మరియు ప్రామాణిక హిస్టోలాజికల్ పద్ధతులను ఉపయోగించి అన్ని జంతువులకు వైరల్ ఇంజెక్షన్ సైట్లు నిర్ధారించబడ్డాయి. వైరల్-మెడియేటెడ్ క్రీ వ్యక్తీకరణ యొక్క సామర్థ్యం ఇమ్యునోహిస్టోకెమిస్ట్రీ ద్వారా ధృవీకరించబడింది మరియు AAV-Cre-GFP మరియు AAV-GFP లను NAc లోకి ఇచ్చిన జంతువుల నుండి మైక్రోడిసెక్టెడ్ NAc పంచ్‌లపై నిర్వహించిన Srf కోసం రివర్స్-ట్రాన్స్‌క్రిప్టేజ్ PCR ద్వారా. AAV-GFP మరియు AAV-Cre-GFP వైరస్లు గతంలో వివరించిన విధంగా ఉత్పత్తి చేయబడ్డాయి (మేజ్ మరియు ఇతరులు, 2010).
ప్రవర్తనా విధానాలు
సామాజిక ఓటమి ఒత్తిడి.
C57BL / 6J ఎలుకలు గతంలో వివరించిన విధంగా వరుసగా 10 రోజులు దీర్ఘకాలిక సామాజిక ఓటమి ఒత్తిడికి గురయ్యాయి (బెర్టన్ et al., 2006; కృష్ణన్ et al., 2007; Vialou et al., 2010). క్లుప్తంగా, ప్రతి ఎలుక రోజుకు 1 నిమిషానికి తెలియని మరియు దూకుడుగా ఉన్న మగ CD5 రిటైర్డ్ బ్రీడర్ మౌస్‌కు గురవుతుంది. CD1 దురాక్రమణదారుడితో ప్రత్యక్ష పరస్పర చర్య తరువాత, జంతువులను అదే పంజరం యొక్క ప్రక్కనే ఉన్న కంపార్ట్మెంట్లో తదుపరి 24 h కోసం ఇంద్రియ సంబంధమైన కానీ శారీరక సంబంధం లేకుండా ఉంచారు. నియంత్రణ జంతువులను సమానమైన బోనులలో ఉంచారు, కాని అదే జాతి సభ్యులతో. ఓటమి చివరి రోజు తరువాత సామాజిక సంకర్షణ పరీక్షలు 24 h చేయబడ్డాయి.
తెలియని సిడి 1 మగ ఎలుకకు సామాజిక ఎగవేత ప్రచురించిన ప్రోటోకాల్స్ ప్రకారం అంచనా వేయబడింది (బెర్టన్ మరియు ఇతరులు, 2006; కృష్ణన్ మరియు ఇతరులు., 2007; వియాలౌ మరియు ఇతరులు., 2010). ప్రయోగాత్మక మౌస్ మొదట 2.5 నిమిషాలు ఖాళీ వైర్ మెష్ కేజ్ కలిగి ఉన్న ఓపెన్-ఫీల్డ్‌లోకి ప్రవేశపెట్టబడింది. రెండవ సెషన్లో, తెలియని సిడి 1 మగ ఎలుకను వైర్డు బోనులో ప్రవేశపెట్టారు. ఇంటరాక్షన్ జోన్ (పంజరం చుట్టూ 8-సెం.మీ వెడల్పు కారిడార్) లో గడిపిన సమయాన్ని కొలుస్తారు. ఓడిపోయిన ఎలుకలను వేరుచేయడం మరియు స్థితిస్థాపకంగా ఉండే ఉప-జనాభాలుగా వేరుచేయడం గతంలో వివరించిన విధంగా జరిగింది (కృష్ణన్ మరియు ఇతరులు, 2007; వియాలౌ మరియు ఇతరులు., 2010). నియంత్రణ ఎలుకలలో ఎక్కువ భాగం ఖాళీ లక్ష్య పరివేష్టితో కాకుండా సామాజిక లక్ష్యంతో సంభాషించడానికి ఎక్కువ సమయం గడిపినందున, 100 యొక్క పరస్పర నిష్పత్తి (సామాజిక లక్ష్యం లేకపోవడంతో పాటు సమక్షంలో ఇంటరాక్షన్ జోన్‌లో గడిపిన సమాన సమయం) కటాఫ్‌గా నిర్ణయించబడింది. స్కోర్లు <100 ఉన్న ఎలుకలు సెన్సిబుల్ అని లేబుల్ చేయబడ్డాయి మరియు స్కోర్లు ≥100 ఉన్నవారు స్థితిస్థాపకంగా లేబుల్ చేయబడ్డారు. విస్తృతమైన ప్రవర్తనా, జీవరసాయన మరియు ఎలెక్ట్రోఫిజియోలాజికల్ విశ్లేషణలు ఈ విలక్షణమైన మరియు స్థితిస్థాపకంగా ఉండే ఉప-జనాభా యొక్క ప్రామాణికతకు మద్దతు ఇస్తాయి (కృష్ణన్ మరియు ఇతరులు, 2007; విల్కిన్సన్ మరియు ఇతరులు., 2009; వియాలౌ మరియు ఇతరులు., 2010).
సామాజిక ఓటమి ఒత్తిడికి Srffl / fl ఎలుకల దుర్బలత్వాన్ని పరిశీలించడానికి, AAV-GFP లేదా AAV-Cre-GFP తో ద్వైపాక్షికంగా ఇంజెక్ట్ చేయబడిన ఎలుకలు ఒకే రోజున మూడు వరుస పరాజయాలకు గురయ్యాయి మరియు తరువాత సామాజిక పరస్పర చర్య కోసం పరీక్షించబడ్డాయి 24 h తరువాత. జన్యుపరమైన అవకతవకలు (కృష్ణన్ మరియు ఇతరులు, 2007; వియాలౌ మరియు ఇతరులు., 2010) తరువాత ప్రోసస్సెప్టిబిలిటీ సమలక్షణాలను బహిర్గతం చేయడానికి ఈ సబ్‌మాక్సిమల్ ఓటమి విధానం గతంలో ధృవీకరించబడింది.
నిస్సహాయత నేర్చుకున్నాడు.
AAV-GFP లేదా AAV-Cre-GFP గాని Srffl / fl ఎలుకలు గతంలో వివరించిన విధంగా నేర్చుకున్న నిస్సహాయత విధానానికి లోబడి ఉన్నాయి (బెర్టన్ et al., 2007). క్లుప్తంగా, ఎలుకలు 1 వరుస రోజులలో (2 mA, 0.45 వ్యవధి) 5 h కోసం అడపాదడపా, తప్పించుకోలేని ఫుట్ షాక్‌లకు గురయ్యాయి. పరీక్ష జరిగిన రోజున, ఎలుకలను 15 వరుసగా తప్పించుకునే ప్రయత్నాల కోసం పెట్టెలో తిరిగి ప్రవేశపెట్టారు. ప్రతి విచారణ సమయంలో, నిరంతర షాక్ ఇవ్వబడింది మరియు ఎలుకలకు ప్రక్కనే ఉన్న, ఎలెక్ట్రిఫైడ్ కంపార్ట్మెంట్‌లోకి ప్రవేశించడం ద్వారా తప్పించుకునే అవకాశం ఇవ్వబడింది. విజయవంతంగా తప్పించుకున్న తరువాత, తలుపు స్వయంచాలకంగా మూసివేయబడింది మరియు తప్పించుకునే జాప్యం రికార్డ్ చేయబడింది. 25 s లో ఎలుకలు తప్పించుకోనప్పుడు, విచారణ ముగిసింది మరియు విఫలమైందని నమోదు చేయబడింది. NAc మరియు ఇతర ప్రాంతాలలో వైరల్ వ్యక్తీకరణ ఒత్తిడి లేనప్పుడు బేస్లైన్ ఎస్కేప్ ప్రవర్తనపై ప్రభావం చూపదని పూర్వ అధ్యయనాలు చూపించాయి (న్యూటన్ et al., 2002; బెర్టన్ et al., 2007).
లోకోమోటర్ సెన్సిటైజేషన్.
AAV-GFP లేదా AAV-Cre-GFP యొక్క ఇంట్రా- NAc ఇంజెక్షన్ల తరువాత రెండు వారాలు, Srffl / fl ఎలుకలు లోకోమోటర్ సున్నితత్వానికి గురయ్యాయి. ఎలుకలను లోకోమోటర్ అరేనాకు రోజుకు 30 నిమిషాలు 4 డి. అలవాటు తరువాత, జంతువులను 10 mg / kg కొకైన్-హెచ్‌సిఎల్‌తో ఇంట్రాపెరిటోనియల్‌గా ఇంజెక్ట్ చేసి లోకోమోటర్ బాక్స్‌లలో ఉంచారు. జంతువుల లోకోమోటర్ కార్యకలాపాలు ఫోటోబీమ్ వ్యవస్థ (శాన్ డియాగో ఇన్స్ట్రుమెంట్స్) ఉపయోగించి రోజుకు 30 నిమిషాలు అంబులేటరీ పుంజం విచ్ఛిన్నం కావడంతో రికార్డ్ చేయబడ్డాయి. లోకోమోటర్ సెన్సిటైజేషన్ 6 డి వ్యవధిలో నమోదు చేయబడింది.
నియమించబడిన స్థల ప్రాధాన్యత.
ప్లేస్ కండిషనింగ్ విధానం గతంలో వివరించిన విధంగా నిర్వహించబడింది (మేజ్ మరియు ఇతరులు, 2010), ఈ క్రింది మార్పులతో. క్లుప్తంగా, Srffl / fl ఎలుకలలో AAV-GFP లేదా AAV-Cre-GFP యొక్క ఇంట్రా- NAc కషాయాల తరువాత, జంతువులను కండిషనింగ్ గదులలో ఉంచారు, ఇవి మూడు సందర్భోచితంగా విభిన్న వాతావరణాలను కలిగి ఉన్నాయి. రెండు కండిషనింగ్ గదులలో ముఖ్యమైన ప్రాధాన్యతని ప్రదర్శించే ఎలుకలు అధ్యయనం నుండి మినహాయించబడ్డాయి (అన్ని జంతువులలో <18%). ఇప్పటికీ ఉన్న ఏదైనా ఛాంబర్ బయాస్ కోసం సర్దుబాటు చేయడానికి కండిషనింగ్ సమూహాలు మరింత సమతుల్యమయ్యాయి. తరువాతి రోజులలో, జంతువులను సెలైన్తో ఇంజెక్ట్ చేసి, మధ్యాహ్నం ఒక గదికి 10 నిమిషాలు పరిమితం చేసి, ఆపై కొకైన్ (30 mg / kg, ip) తో ఇంజెక్ట్ చేసి, మరుసటి రోజు 7.5 నిమిషాల పాటు ఇతర గదికి పరిమితం చేసి, మొత్తం సమానం చికిత్సకు రెండు రౌండ్ల అసోసియేషన్ శిక్షణ (రెండు సెలైన్ మరియు రెండు కొకైన్ జతచేయడం). పరీక్ష జరిగిన రోజున, ఎలుకలను 30 నిమిషాలు చికిత్స లేకుండా ఉపకరణంలోకి తిరిగి ఉంచారు మరియు సైడ్ ప్రాధాన్యతను అంచనా వేయడానికి పరీక్షించారు. Coc షధ చికిత్స యొక్క ప్రభావాన్ని నిర్ధారించడానికి కొకైన్-జత చేసిన గదులలోని పుంజం విరామాల ద్వారా కొకైన్కు లోకోమోటర్ ప్రతిస్పందనలు అంచనా వేయబడ్డాయి. అన్ని సమూహాల కోసం, వైరల్ చికిత్స ద్వారా లోకోమోషన్ ప్రభావితం కాదని నిర్ధారించడానికి సెలైన్‌కు ప్రతిస్పందనగా బేస్లైన్ లోకోమోషన్ అంచనా వేయబడింది.
ఇతర ప్రవర్తనా పరీక్షలు.
Srffl / fl ఎలుకలు ఓపెన్-ఫీల్డ్, లైట్ / డార్క్ మరియు బలవంతంగా-ఈత పరీక్షలలో ప్రచురించబడిన ప్రోటోకాల్స్ (Vialou et al., 2010) ఆధారంగా పరీక్షించబడ్డాయి. ఎరుపు-కాంతి పరిస్థితులలో వీడియో ట్రాకింగ్ సిస్టమ్ (ఎథోవిజన్) ఉపయోగించి ఓపెన్-ఫీల్డ్‌లోని ఎలుకల కార్యాచరణ 5 నిమిషానికి రికార్డ్ చేయబడింది. కాంతి / చీకటి పరీక్ష కోసం, ఎలుకలు చిన్న-మూసివేసిన అరేనాకు అనుసంధానించబడిన ఒక పెద్ద ప్రకాశవంతమైన అరేనాతో కూడిన రెండు-గదుల పెట్టెను స్వేచ్ఛగా అన్వేషించడానికి అనుమతించబడ్డాయి. ఎన్‌క్లోజర్‌లో గడిపిన సమయాన్ని అంచనా వేయడానికి ఎలుకలను 5 నిమిషాల వ్యవధిలో పరీక్షించారు. ఓపెన్-ఫీల్డ్ మరియు లైట్ / డార్క్ పరీక్షలలో, వరుసగా మధ్యలో మరియు తేలికపాటి రంగంలో గడిపిన సమయాన్ని ఆందోళన-సంబంధిత ప్రతిస్పందనల విలోమ సూచికగా అంచనా వేస్తారు. 1 నిమిషాల వ్యవధిలో 5 d బలవంతంగా-ఈత పరీక్ష జరిగింది. బలవంతంగా-ఈత పరీక్ష సమయంలో అస్థిరత పెరిగిన సమయం ప్రొడెప్రెసెంట్ లాంటి ప్రవర్తనగా వ్యాఖ్యానించబడింది. 1 d బలవంతంగా-ఈత పరీక్ష ఎలుకలలో విస్తృతంగా ఉపయోగించబడింది మరియు valid హాజనిత చెల్లుబాటు యొక్క కొలతగా ధృవీకరించబడింది, ఆ యాంటిడిప్రెసెంట్ చికిత్సలు స్థిరమైన సమయాన్ని తగ్గిస్తాయి.
immunohistochemistry
Srffl / fl ఎలుకలను మత్తుమందు మరియు 4% పారాఫార్మల్డిహైడ్ / పిబిఎస్‌తో ఇంట్రాకార్డియల్‌గా పెర్ఫ్యూజ్ చేశారు. 30% సుక్రోజ్ / పిబిఎస్‌లో మెదడులను తొలగించి క్రియోప్రొటెక్టెడ్ చేశారు. కరోనల్ విభాగాలు (30 μm) గడ్డకట్టే మైక్రోటోమ్‌పై కత్తిరించబడ్డాయి మరియు ఇమ్యునోహిస్టోకెమికల్ విశ్లేషణల కోసం ప్రాసెస్ చేయబడ్డాయి. SRF (1 / 2000; శాంటా క్రజ్ బయోటెక్నాలజీ) కు వ్యతిరేకంగా దర్శకత్వం వహించిన పాలిక్లోనల్ యాంటీబాడీని ఉపయోగించి Srffl / fl నాకౌట్ యొక్క ధ్రువీకరణ జరిగింది. క్రీ వ్యక్తీకరణ GFP కి అనుసంధానించబడినందున, విచ్ఛిన్నమైన మెదడుల్లో GFP (చికెన్ పాలిక్లోనల్, 1 / 8000, ఏవ్స్ ల్యాబ్స్) వ్యక్తీకరణ ద్వారా క్రీ వ్యక్తీకరణ నిర్ధారించబడింది. Srffl / fl నాకౌట్ ఎలుకలలో సామాజిక ఓటమి ఒత్తిడి తర్వాత osFosB ప్రేరణ యొక్క పరిమాణం కొరకు, osFosB ప్రోటీన్ యొక్క N- టెర్మినల్ ప్రాంతానికి వ్యతిరేకంగా పెరిగిన కుందేలు పాలిక్లోనల్ యాంటీబాడీని ఉపయోగించి కనుగొనబడింది (1 / 1000; శాంటా క్రజ్ బయోటెక్నాలజీ). చిత్రాలను కాన్ఫోకల్ మైక్రోస్కోప్ (20 × మాగ్నిఫికేషన్; జీస్) తో తీశారు. FFosB ఇమ్యునోరేయాక్టివిటీకి ప్రతికూలంగా మరియు సానుకూలంగా లెక్కించబడిన GFP- ఇమ్యునో పాజిటివ్ కణాల సంఖ్య ప్రతి జంతువుకు బహుళ చిత్రాలలో లెక్కించబడుతుంది, సగటు విలువలు తరువాత ప్రతి జంతువుకు లెక్కించబడతాయి. ప్రతి జంతువును గణాంక విశ్లేషణ కోసం ఒక వ్యక్తిగత పరిశీలనగా పరిగణించారు.
మానవ పోస్టుమార్టం NAc కణజాలం
మానవ పోస్టుమార్టం మెదడు కణజాలం డల్లాస్ బ్రెయిన్ కలెక్షన్ నుండి పొందబడింది, ఇక్కడ కణజాలం డల్లాస్ మెడికల్ ఎగ్జామినర్స్ ఆఫీస్ మరియు యూనివర్శిటీ ఆఫ్ టెక్సాస్ (యుటి) నైరుతి కణజాల మార్పిడి కార్యక్రమం నుండి సేకరించబడుతుంది. వయస్సు, పోస్ట్‌మార్టం విరామం, ఆర్‌ఎన్‌ఏ సమగ్రత సంఖ్య (ఆర్‌ఐఎన్) మరియు పిహెచ్‌లకు సరిపోయే మగ మరియు ఆడ ఇద్దరి నుండి కణజాలం విశ్లేషించబడింది. కోమా, హైపోక్సియా, పైరెక్సియా, మూర్ఛలు, నిర్జలీకరణం, హైపోగ్లైసీమియా, బహుళ అవయవ వైఫల్యం మరియు మరణ సమయంలో న్యూరోటాక్సిక్ పదార్థాలను తీసుకోవడం వంటి నిర్దిష్ట అగోనల్ కారకాలు పోస్ట్‌మార్టం మెదడు కణజాలాలలో RNA సమగ్రతను ప్రభావితం చేస్తాయి (టోమిటా మరియు ఇతరులు, 2004). ఈ ఎనిమిది పరిస్థితులలో కణజాల నమూనాలను వర్గీకరించడానికి మేము అగోనల్ ఫ్యాక్టర్ స్కేల్ (AFS) ను ఉపయోగించాము. అగోనల్ కారకం లేకపోవడం 0 స్కోరును కేటాయించింది మరియు 1 మరియు 0 మధ్య మొత్తం AFS స్కోర్‌ను అందించడానికి దాని ఉనికిని 8 గా స్కోర్ చేశారు. 0 లేదా 1 యొక్క అగోనల్ స్కోర్‌లతో కణజాలం మంచి నాణ్యత నమూనాలను ప్రతిబింబిస్తుంది; కేసు జనాభా పట్టిక 1 లో ఇవ్వబడింది. అధిక కణజాల నాణ్యత అధిక RIN విలువల ద్వారా నిర్ధారించబడింది. −40 ° C ఐసోపెంటనేలో స్నాప్ గడ్డకట్టడానికి ముందు కేసులు ప్రామాణిక విచ్ఛేదనం మరియు −80 at C వద్ద నిల్వ చేయబడతాయి; ఘనీభవించిన కణజాలంపై NAc యొక్క మరింత విచ్ఛేదనం జరిగింది. UT నైరుతి సంస్థాగత సమీక్ష బోర్డు పరిశోధన ఉపయోగం కోసం ఈ కణజాల సేకరణను సమీక్షించింది మరియు ఆమోదించింది. ప్రతి డిప్రెషన్ కేసు కోసం తరువాతి తేదీలో ప్రత్యక్ష సమాచార ఇంటర్వ్యూ జరిగింది, ఇక్కడ కేసు అనారోగ్యానికి సంబంధించిన సమాచారం నమోదు చేయబడింది; ఇద్దరు పరిశోధనా మనోరోగ వైద్యులచే DSM-IV ప్రమాణాలను ఉపయోగించి మేజర్ డిప్రెసివ్ డిజార్డర్ యొక్క ఏకాభిప్రాయ నిర్ధారణ జరిగింది. ఈ అధ్యయనంలో చేర్చబడిన కేసులలో ఏదీ దుర్వినియోగం, ఆల్కహాల్ లేదా యాంటిడిప్రెసెంట్స్ కాకుండా సూచించిన drugs షధాలకు అనుకూలమైన రక్త టాక్సికాలజీ తెరలను కలిగి లేదు. యాంటిడిప్రెసెంట్ చికిత్స ఉన్నప్పటికీ, అన్ని సబ్జెక్టులు మరణించే సమయంలో వైద్యపరంగా నిరాశకు గురయ్యాయి. కణజాల నమూనాలను విశ్లేషణ కోసం గుడ్డి పద్ధతిలో పంపిణీ చేశారు.
పట్టిక 11.
మానవ పోస్టుమార్టం అధ్యయనం కోసం జనాభా డేటా
వెస్ట్రన్ బ్లాటింగ్
మానవ మరియు మౌస్ NAc నమూనాలు గతంలో వివరించిన విధంగా ప్రాసెస్ చేయబడ్డాయి (మేజ్ మరియు ఇతరులు, 2010). ఘనీభవించిన కణజాలం 5 mM HEPES లైసిస్ బఫర్‌లో 1% SDS ను ప్రోటీజ్ (రోచె) మరియు ఫాస్ఫేటేస్ ఇన్హిబిటర్స్ (సిగ్మా) తో కలిగి ఉంది. ప్రోటీన్ సాంద్రతలను డిసి ప్రోటీన్ అస్సే (బయో-రాడ్) నిర్ణయించింది. సమానమైన ప్రోటీన్ నమూనాలను SDS-PAGE మరియు వెస్ట్రన్ బ్లాటింగ్‌కు గురి చేశారు. SRF (1 / 2000; శాంటా క్రజ్ బయోటెక్నాలజీ) లేదా GAPDH (1 / 1500; అబ్కామ్) కు యాంటీబాడీని ఉపయోగించి పాశ్చాత్య బ్లాట్‌లను పరిశీలించారు మరియు తరువాత ఒడిస్సీ ఇమేజింగ్ సిస్టమ్ (లైకోర్) ఉపయోగించి స్కాన్ చేసి లెక్కించారు.
RNA ఐసోలేషన్ మరియు పరిమాణాత్మక PCR
RNA ఐసోలేషన్, క్వాంటిటేటివ్ పిసిఆర్ (qPCR) మరియు డేటా విశ్లేషణలు గతంలో వివరించిన విధంగా జరిగాయి (మేజ్ మరియు ఇతరులు, 2010; వియాలౌ మరియు ఇతరులు., 2010). క్లుప్తంగా, RNA ట్రైజోల్ రియాజెంట్ (ఇన్విట్రోజెన్) తో వేరుచేయబడింది మరియు కియాజెన్ నుండి వచ్చిన RNAeasy మైక్రో కిట్లతో మరింత శుద్ధి చేయబడింది. అన్ని RNA నమూనాలు 260 / 280 మరియు 260 / 230 విలువలు ≥1.8 కలిగి ఉన్నాయని నిర్ధారించబడ్డాయి. రివర్స్ ట్రాన్స్క్రిప్షన్ ఐస్క్రిప్ట్ (బయో-రాడ్) ఉపయోగించి జరిగింది. SYBR గ్రీన్ (క్వాంటా) ను ఉపయోగించి qPCR కింది చక్ర పారామితులతో అప్లైడ్ బయోసిస్టమ్స్ 7900HT RT PCR సిస్టమ్‌తో ప్రదర్శించబడింది: 2 at C వద్ద 95 నిమిషం; 40 s కోసం 95 ° C యొక్క 15 చక్రాలు, 59 s కోసం 30 ° C, 72 s కోసం 33 ° C; మరియు సింగిల్ పిసిఆర్ ఉత్పత్తుల నిర్ధారణ కోసం డిస్సోసియేషన్ వక్రతలను ఉత్పత్తి చేయడానికి 95 ° C కు గ్రేడింగ్ తాపన. చికిత్స స్థితి యొక్క సి (టి) విలువలను (కంట్రోల్ వర్సెస్ సస్సెప్టబుల్ లేదా రెసిలెంట్ ఎలుకలు, లేదా అణగారిన రోగులకు వ్యతిరేకంగా మానవ నియంత్రణలు) ΔΔC (టి) పద్ధతిలో (సాంకోవా మరియు ఇతరులు., 2006) పోల్చడం ద్వారా డేటా విశ్లేషించబడింది. OsFosB qPCR ప్రైమర్లు: ముందుకు, AGGCAGAGCTGGAGTCGGAGAT మరియు రివర్స్, GCCGAGGACTTGAACTTCACTCG.
చిప్
నియంత్రణ, గ్రహించదగిన మరియు స్థితిస్థాపక ఎలుకల (నాలుగు 2010- గేజ్ గుద్దులు / ఎలుక) 14 h నుండి చివరి ఓటమి అనుభవం తర్వాత మరియు సెలైన్- మరియు కొకైన్- నుండి పూల్ చేయబడిన ద్వైపాక్షిక NAc గుద్దులపై చిప్ గతంలో వివరించిన విధంగా (మేజ్ మరియు ఇతరులు, 1) ప్రదర్శించారు. చికిత్స చేసిన జంతువులు తుది చికిత్స తర్వాత 24 h. కణజాలం 1% ఫార్మాల్డిహైడ్‌లో క్రాస్-లింక్ చేయబడింది. గ్లైసిన్ అప్లికేషన్ ద్వారా ఫిక్సేషన్ తరువాత అంతరాయం కలిగింది, మరియు కణజాలం కడుగుతారు మరియు ఉపయోగం వరకు −80 at C వద్ద ఉంచబడుతుంది. షియర్డ్ క్రోమాటిన్ రాత్రిపూట యాంటీ-ఎస్ఆర్ఎఫ్ యాంటీబాడీ (శాంటా క్రజ్ బయోటెక్నాలజీ) తో అయస్కాంత పూసలతో (డైనబెడ్స్ M-280; ఇన్విట్రోజెన్) కట్టుబడి ఉంటుంది. రివర్స్ క్రాస్-లింకింగ్ మరియు డిఎన్ఎ శుద్దీకరణ తరువాత, ఫోస్బ్ ప్రమోటర్కు SRF యొక్క బైండింగ్ qPCR చేత నిర్ణయించబడింది, రెండు సీరం ప్రతిస్పందన మూలకం బైండింగ్ సైట్‌లను కలిగి ఉన్న ఫాస్బ్ ప్రమోటర్ యొక్క ప్రాంతాన్ని విస్తరించి ఉన్న ప్రైమర్‌లను ఉపయోగించి. యాంటీబాడీ నియంత్రణలతో పోలిస్తే SRF పుల్‌డౌన్లు గణనీయంగా సమృద్ధిగా ఉన్నాయి. మౌస్ ఫాస్బ్ జన్యు ప్రమోటర్ ప్రైమర్లు: ఫార్వర్డ్, CCCTCTGACGTAATTGCTAGG మరియు రివర్స్, ACCTCCCAAACTCTCCCTTC.
గణాంక విశ్లేషణలు
జీవరసాయన మరియు ప్రవర్తనా విశ్లేషణలలో నియంత్రణ, గ్రహించదగిన మరియు స్థితిస్థాపక ఎలుకల మధ్య మార్గాలను పోల్చడానికి వన్-వే ANOVA లు ఉపయోగించబడ్డాయి. Srf స్థానిక నాకౌట్ ఎలుకలలో సామాజిక ఓటమి ద్వారా osFosB ప్రేరణను పోల్చడానికి రెండు-మార్గం ANOVA లు ఉపయోగించబడ్డాయి, అలాగే నేర్చుకున్న నిస్సహాయత మరియు లోకోమోటర్ సెన్సిటైజేషన్ ప్రోటోకాల్‌లలో Srf నాకౌట్ యొక్క ప్రభావాన్ని పోల్చడానికి. ΔFosB ప్రేరణపై Srf నాకౌట్ ప్రభావంలో మరియు మానవ పోస్టుమార్టం కణజాలం మరియు మౌస్ ChIP విశ్లేషణలోని సమూహాల మధ్య సాధనాలను పోల్చడానికి విద్యార్థుల t పరీక్షలు ఉపయోగించబడ్డాయి. P ≤ 0.05 ఉన్నప్పుడు ప్రయోగాత్మక పరిస్థితుల మధ్య తేడాలు గణాంకపరంగా ముఖ్యమైనవిగా పరిగణించబడ్డాయి.
ఫలితాలు
మానవ నిరాశ మరియు సామాజికంగా ఓడిపోయిన ఎలుకలలో SRF మరియు osFosB వ్యక్తీకరణ
నిస్పృహ-లాంటి ప్రవర్తనల అభివృద్ధిలో SRF కోసం సంభావ్య పాత్రను అన్వేషించడానికి, మేము మొదట పోస్ట్‌మార్టం అణగారిన మానవ రోగుల NAc లో SRF ప్రోటీన్ వ్యక్తీకరణను అంచనా వేసాము. వారి వయస్సు-సరిపోలిన నియంత్రణలతో (t (19) = 1.9; p <0.05) (Fig. 1A) పోలిస్తే, అణగారిన విషయాలు NAc లో గణనీయంగా తగ్గిన SRF స్థాయిలను ప్రదర్శిస్తాయి. కార్యాచరణ-ఆధారిత తక్షణ ప్రారంభ జన్యు వ్యక్తీకరణను నియంత్రించడంలో SRF పాత్ర (రమణన్ మరియు ఇతరులు, 2005), ఈ మెదడు ప్రాంతంలో osFosB వ్యక్తీకరణను నియంత్రించడంలో SRF పాల్గొనవచ్చని మేము hyp హించాము. ఈ పరికల్పనకు మద్దతుగా, అణగారిన మానవుల NAc లో osfosb mRNA స్థాయిలు గణనీయంగా తగ్గాయని మేము గమనించాము (t (16) = 1.8; p <0.05) (Fig. 1B). ఈ పరిస్థితులలో ΔFosB ప్రోటీన్ స్థాయిలు తగ్గినట్లు ఇటీవలి ఫలితాలతో ఇది స్థిరంగా ఉంది (Vialou et al., 2010).
Figure 1.
SRF యొక్క దీర్ఘకాలిక ఒత్తిడి-ప్రేరిత అణచివేత NAc లో తగ్గిన osFosB ట్రాన్స్క్రిప్షన్తో సంబంధం కలిగి ఉంటుంది. A, B, పోస్ట్‌మార్టం మానవ అణగారిన రోగులు NAc (n = 10 / group; B) లో SRF ప్రోటీన్ (n = 8 / group; A) మరియు osfosb mRNA వ్యక్తీకరణ స్థాయిలను ప్రదర్శిస్తారు. సి, దీర్ఘకాలిక (10 డి) సామాజిక ఓటమి ఒత్తిడికి గురైన ఎలుకలు సంభావ్య మరియు స్థితిస్థాపక ఉప-జనాభాగా వర్గీకరించబడ్డాయి. D, దీర్ఘకాలిక సాంఘిక ఓటమి ఒత్తిడి, ఎలుకల NAc లో SRF ప్రోటీన్ స్థాయిలను తగ్గిస్తుంది, కాని స్థితిస్థాపకంగా ఉండే ఎలుకలు కాదు, C. E లో చూపిన సామాజిక సంకర్షణ పరీక్ష తర్వాత 24 h నియంత్రణలతో పోలిస్తే, NAc లోని osfosB mRNA స్థాయిలు మారే ఎలుకలలో మారవు, కానీ గణనీయంగా స్థితిస్థాపక జంతువులలో నియంత్రించబడుతుంది (n = 7–15 / సమూహం). F, SRF ప్రోటీన్ దీర్ఘకాలిక సామాజిక ఓటమి ఒత్తిడి తర్వాత ఫాస్బ్ జన్యు ప్రమోటర్‌తో పెరిగిన బంధాన్ని స్థితిస్థాపకంగా మాత్రమే చూపిస్తుంది మరియు ఎలుకలలో (n = 5 / సమూహం) కాదు. ప్రదర్శించబడిన డేటా సగటు ± SEM (లోపం పట్టీలుగా సూచించబడుతుంది) గా వ్యక్తీకరించబడుతుంది. కాన్., కంట్రోల్; Dep., నిరాశ; సుస్., అవకాశం; రెస్., స్థితిస్థాపకంగా. * p <0.05 వర్సెస్ కంట్రోల్; *** p <0.001 వర్సెస్ కంట్రోల్; #p <0.05 వర్సెస్ సస్సెప్టబుల్; ## p <0.01 వర్సెస్ సస్సెప్టబుల్; ### p <0.001 వర్సెస్ సస్సెప్టబుల్.
ఈ ఫలితాలను విస్తరించడానికి, మేము ఎలుకలలో దీర్ఘకాలిక సామాజిక ఓటమి ఒత్తిడి ప్రోటోకాల్‌ను ఉపయోగించాము. ఓడిపోయిన ఎలుకల యొక్క రెండు విభిన్న సమూహాలు, స్పష్టంగా మరియు స్థితిస్థాపకంగా, స్పష్టంగా కనిపించాయి (కృష్ణన్ మరియు ఇతరులు, 2007) సామాజిక ఎగవేత యొక్క కొలత ఆధారంగా, దీనిలో నియంత్రణ మరియు స్థితిస్థాపక జంతువులతో పోల్చితే జంతువులు గణనీయంగా తగ్గిన సామాజిక పరస్పర చర్యను ప్రదర్శిస్తాయి (F (2,23, 157.2) = 0.001; పి <0.001; టి పరీక్షలు బోన్‌ఫెరోని దిద్దుబాటు, సస్సెప్టబుల్ వర్సెస్ కంట్రోల్, పి <0.05; స్థితిస్థాపక vs నియంత్రణ, పి <0.01; స్థితిస్థాపక vs ససెప్టబుల్, పి <1) (Fig. 2,32 సి). చివరి ఓటమి ఎపిసోడ్ తర్వాత రెండు రోజుల తరువాత, NAc లో SRF వ్యక్తీకరణ కోసం గ్రహించదగిన, స్థితిస్థాపకంగా మరియు అజేయమైన నియంత్రణ ఎలుకలను విశ్లేషించారు. మానవ మాంద్యంలో కనుగొన్న మాదిరిగానే, SRF ప్రోటీన్ స్థాయిలు నియంత్రణలతో పోలిస్తే ఎలుకల NAc లో గణనీయంగా తగ్గాయి, అయితే SRC స్థాయిలు స్థితిస్థాపక ఎలుకల NAc లో ప్రభావితం కాలేదు (F (4.7) = 0.05; p <0.05; a తో పరీక్షలు బోన్‌ఫెరోని దిద్దుబాటు, సస్సెప్టబుల్ vs కంట్రోల్, పి <0.05; స్థితిస్థాపకత vs సస్సెప్టబుల్, పి <1) (Fig. XNUMXD).
తరువాత, మేము ఈ మూడు సమూహాల జంతువులలో NAc లో osfosb mRNA వ్యక్తీకరణను పరిశీలించాము మరియు స్థితిస్థాపక జంతువులలో మాత్రమే osfosb వ్యక్తీకరణలో గణనీయమైన పెరుగుదలను గమనించాము, ఒక ధోరణితో కానీ, ఎలుకలలో గణనీయమైన పెరుగుదల కనిపించలేదు (t (14) = 2.1; p <0.05 ) (Fig. 1E). SRF స్థాయిలు మరియు osfosb ట్రాన్స్క్రిప్షన్ మధ్య సాధ్యమయ్యే పరస్పర చర్యలను మరింత పరిశోధించడానికి, ఫాస్బ్ జన్యు ప్రమోటర్కు SRF బైండింగ్ దీర్ఘకాలిక సామాజిక ఓటమి ఒత్తిడి తర్వాత మారుతున్నారా లేదా అనేదానిని పరిశీలించడానికి చిప్‌ను ఉపయోగించాము. నియంత్రణలు (t (8) = 2.1; p <0.05) తో పోల్చితే, అలాగే ఎలుకలతో (t (8) = 2.0; p <0.05) పోలిస్తే, స్థితిస్థాపక జంతువులు NAc లోని ఫాస్బ్ ప్రమోటర్కు గణనీయంగా మెరుగైన SRF బైండింగ్‌ను ప్రదర్శిస్తాయి. నియంత్రణలు మరియు సున్నితమైన ఎలుకల మధ్య తేడాలు గమనించబడలేదు, బహుశా ఎలుకలలో SRF ప్రేరణ లేకపోవడాన్ని ఇది ప్రతిబింబిస్తుంది (Fig. 1F).
దీర్ఘకాలిక సామాజిక ఓటమి ఒత్తిడిని అనుసరించి osFosB నియంత్రణలో SRF పాత్రను నిర్ధారించడానికి, rFosB యొక్క ఒత్తిడి ప్రేరణపై NAc నుండి SRF యొక్క ఎంపిక తొలగింపు యొక్క ప్రభావాన్ని పరిశీలించడానికి Srffl / fl ఎలుకలు ఉపయోగించబడ్డాయి. Srffl / fl ఎలుకలు GFP లేదా Cre-GFP ను వ్యక్తీకరించే AAV వెక్టర్స్‌తో ఇంట్రా- NAc ని స్టీరియోటాక్సిక్‌గా ఇంజెక్ట్ చేయబడ్డాయి. AAV-Cre-GFP చే ప్రేరేపించబడిన SRF యొక్క NAc- నిర్దిష్ట నాకౌట్ ఇమ్యునోహిస్టోకెమికల్‌గా నిర్ధారించబడింది (Fig. 2A). నిజమే, నాకౌట్ యొక్క ప్రభావాన్ని ప్రదర్శించే SRF రంజనం మరియు క్రీ వ్యక్తీకరణ మధ్య అతివ్యాప్తి లేదు. మైక్రోడిసెక్టెడ్ NAc పంచ్‌లలో, SRF ప్రోటీన్ స్థాయిలలో గణనీయమైన 50% తగ్గుదలని మేము గుర్తించాము (t (11) = 4.3; p <0.001). అటువంటి మైక్రోడిసెక్షన్లలోని కణజాలం యొక్క కొంత భాగం వైరల్‌గా సోకదు అనే వాస్తవాన్ని ఈ పరిమాణం ప్రతిబింబిస్తుంది.
Figure 2.
దీర్ఘకాలిక సామాజిక ఓటమి ఒత్తిడి ద్వారా SRF osFosB ప్రేరణను మధ్యవర్తిత్వం చేస్తుంది. A, AAV-Cre-GFP ను NAc ఆఫ్ Srffl / fl ఎలుకలలోకి ఇంజెక్ట్ చేయడం వలన క్రీ-ఎక్స్‌ప్రెస్సింగ్ న్యూరాన్లలోని SRF ప్రోటీన్ నాకౌట్ అవుతుంది. AAV-GFP యొక్క ఇంజెక్షన్ గుర్తించదగిన ప్రభావం లేకుండా ఉంది. B, దీర్ఘకాలిక సామాజిక ఓటమి ఒత్తిడి (n = 4 / గ్రూప్) తరువాత NAc నుండి SRF యొక్క ఎంపిక చేసిన నాకౌట్ పూర్తిగా NAc లో osFosB యొక్క ప్రేరణను నిరోధిస్తుంది. ప్రదర్శించబడే డేటా సగటు ± SEM (లోపం పట్టీలుగా సూచించబడుతుంది) గా వ్యక్తీకరించబడుతుంది. * p <0.05 వర్సెస్ AAV-GFP నియంత్రణ; ** p <0.01 వర్సెస్ AAV-GFP ఓటమి.
ఓడిపోయిన Srffl / fl ఎలుకల NAc లో osFosB కోసం మేము తరువాత క్వాంటిటేటివ్ ఇమ్యునోహిస్టోకెమిస్ట్రీని AAV-Cre-GFP లేదా AAV-GFP తో ఇంట్రా- NAc ఇంజెక్ట్ చేసాము. దీర్ఘకాలిక సామాజిక ఓటమి ఒత్తిడిని అనుసరించి, AAV-GFP- ఇంజెక్ట్ చేసిన జంతువుల NAc లో osFosB వ్యక్తీకరణ గణనీయంగా ప్రేరేపించబడింది (వైరస్ × చికిత్స పరస్పర చర్య, F (1,12) = 6.4; బోన్‌ఫెరోని దిద్దుబాటుతో పరీక్షలు, నియంత్రణ vs ఓటమి, p <0.05; AAV-Cre vs AAV-GFP, p <0.01). ఏదేమైనా, AAV-Cre-GFP (Fig. 2B) ను స్వీకరించే Srffl / fl ఎలుకలలో ఈ ప్రేరణ గమనించబడలేదు, దీర్ఘకాలిక ఒత్తిడి ద్వారా NAc లో osFosB ప్రేరణకు SRF అవసరమని నిరూపిస్తుంది.
NAc లో SRF నాకౌట్ ప్రోడెప్రెషన్- మరియు ప్రోన్టీటీ-లాంటి సమలక్షణాలను ప్రోత్సహిస్తుంది
దీర్ఘకాలిక సాంఘిక ఓటమి ఒత్తిడి ద్వారా osFosB ప్రేరణ గతంలో స్థితిస్థాపకత (Vialou et al., 2010) కు చూపించినందున, SRF ని తగ్గించడం, మరియు ఫలితంగా జంతువులలో osFosB ప్రేరణ కోల్పోవడం, చివరికి అనువదించే ప్రతికూల అనుసరణను సూచిస్తుందని మేము hyp హించాము. ఒత్తిడి యొక్క హానికరమైన ప్రభావాలకు జంతువులు ఎక్కువ హాని కలిగిస్తాయి. ఈ పరికల్పనను పరీక్షించడానికి, పైన వివరించిన విధంగా వయోజన Srffl / fl ఎలుకలలో Srf జన్యువు యొక్క స్థానిక NAc- నిర్దిష్ట తొలగింపును మేము ప్రేరేపించాము మరియు ఫలిత ఎలుకలు మరియు వాటి నియంత్రణలు బేస్లైన్ నిరాశను మరియు ఆందోళనను అంచనా వేయడానికి ప్రవర్తనా నమూనాల బ్యాటరీలో పరీక్షించబడ్డాయి. ప్రవర్తన వంటిది. SRF యొక్క స్థానిక NAc తొలగింపు బలవంతపు-ఈత పరీక్ష (t (30) = 2.5; p <0.05), అలాగే ఓపెన్-ఫీల్డ్ (t (38) లో కొలిచిన యాంజియోజెనిక్ ప్రభావం ద్వారా కొలవబడినట్లుగా ప్రొడెప్రెషన్ లాంటి ప్రభావాన్ని ప్రోత్సహించింది. = 1.9; పి <0.05) మరియు కాంతి / చీకటి పరీక్షలు (టి (8) = 1.9; పి <0.05). అందువల్ల, NAc లోకి AAV-Cre-GFP ను స్వీకరించే Srffl / fl ఎలుకలు బలవంతంగా-ఈత పరీక్షలో అస్థిరతకు తగ్గిన జాప్యం, బహిరంగ క్షేత్రం మధ్యలో తక్కువ సమయం మరియు కాంతి / చీకటి పెట్టె యొక్క కాంతి కంపార్ట్మెంట్లో తక్కువ సమయం AAV-GFP- ఇంజెక్ట్ చేసిన జంతువులతో పోలిస్తే (Fig. 3A-C). ఏదేమైనా, SRF యొక్క ఇంట్రా- NAc తొలగింపు లోకోమోషన్ యొక్క బేస్లైన్ స్థాయిలను మార్చలేదు, SRF నాకౌట్ జంతువులలో గమనించిన ప్రవర్తనా ప్రభావాలు సాధారణ లోకోమోటర్ కార్యకలాపాలలో అసాధారణతలు కారణంగా ఉండవని సూచిస్తున్నాయి (Fig. 3D). మునుపటి నివేదికల వెలుగులో ఈ డేటా ఆసక్తికరంగా ఉంది, NAc లోని osFosB నిస్పృహ-లాంటి ప్రవర్తనలను నియంత్రిస్తున్నప్పటికీ, ఇది ఆందోళన-సంబంధిత ప్రతిస్పందనలలో పాల్గొన్నట్లు కనిపించడం లేదు (Vialou et al., 2010). SRF యొక్క నష్టం యాంజియోజెనిక్ ప్రతిస్పందనలను ప్రేరేపిస్తుందని మా ప్రస్తుత పరిశోధనలు ΔFosB కాకుండా ఇతర లక్ష్యాల ద్వారా అలా చేస్తాయని సూచిస్తున్నాయి.
Figure 3.
NAc నుండి SRF నాకౌట్ ప్రోడెప్రెషన్- మరియు ప్రోన్టీటీ-లాంటి సమలక్షణాలను ప్రోత్సహిస్తుంది. A-C, NAc నుండి SRF యొక్క సెలెక్టివ్ నాకౌట్, AAV-Cre-GFP ఇంజెక్షన్ ద్వారా NAc లో Srffl / fl ఎలుకలలోకి సాధించబడుతుంది, బలవంతపు-ఈత పరీక్షలో (n = 14–18 / సమూహంలో అస్థిరతకు జాప్యాన్ని తగ్గిస్తుంది; ఎ) మరియు కేంద్రంలో గడిపిన సమయాన్ని మరియు ఓపెన్-ఫీల్డ్ (బి) మరియు లైట్ / డార్క్ (సి) పరీక్షలలో లైట్ కంపార్ట్మెంట్లో గడిపిన సమయాన్ని వరుసగా తగ్గిస్తుంది (n = 5–15 / గ్రూప్). D, AAV-GFP లేదా AAV-Cre-GFP యొక్క ఇంట్రా- NAc ఇంజెక్షన్లను పొందిన ఎలుకల బహిరంగ క్షేత్రంలో బేసల్ లోకోమోటర్ కార్యకలాపాల్లో తేడా కనిపించలేదు. E, F, నేర్చుకున్న నిస్సహాయత (n = 7–8 / group; E) మరియు సామాజిక ఓటమి ఒత్తిడి (n = 5–6 / group; F) లకు పెరిగిన సెన్సిబిలిటీ, వరుసగా కొలుస్తారు, తప్పించుకునే జాప్యం మరియు సామాజిక సంకర్షణ సమయం . ప్రదర్శించబడిన డేటా సగటు ± SEM (లోపం పట్టీలుగా సూచించబడుతుంది) గా వ్యక్తీకరించబడుతుంది. * p <0.05 వర్సెస్ GFP లేదా వర్సెస్ టార్గెట్ లేదు; ** p <0.01 వర్సెస్ GFP; *** p <0.001 వర్సెస్ GFP.
NAc లో SRF తొలగింపు కూడా పదేపదే ఒత్తిడి యొక్క హానికరమైన ప్రభావాలకు జంతువుల హానిని పెంచుతుందా అని మేము తరువాత అధ్యయనం చేసాము. AAV-Cre-GFP లేదా AAV-GFP తో NAc లోకి ఇంజెక్ట్ చేయబడిన Srffl / fl ఎలుకలను రెండు డిప్రెషన్ మోడళ్లలో పరిశీలించారు, నిస్సహాయత మరియు దీర్ఘకాలిక సామాజిక ఓటమి ఒత్తిడిని నేర్చుకున్నారు. నేర్చుకున్న నిస్సహాయతలో, AAV-Cre-GFP ను స్వీకరించే Srffl / fl జంతువులు తప్పించుకోలేని ఫుట్ షాక్ ఒత్తిడికి (చికిత్స × ట్రయల్స్ ఇంటరాక్షన్, F (14,180) = 10.2; బోన్‌ఫెరోని దిద్దుబాటుతో పరీక్షలు, p <0.001; AAV-Cre vs AAV-GFP, p <0.01), ఇది ఒత్తిడి-ప్రేరిత ప్రవర్తనా లోటులకు (Fig. 3E) పెరిగే అవకాశం ఉందని సూచిస్తుంది. అదేవిధంగా, NAc నుండి స్థానిక SRF తొలగింపు కూడా దీర్ఘకాలిక సామాజిక ఓటమి ఒత్తిడి (Fig. 10F) తరువాత AAV-GFP- ఇంజెక్ట్ చేయబడిన నియంత్రణ జంతువులతో పోలిస్తే సామాజిక విరక్తిని (t (1.8) = 0.05; p <3) పెంచింది, ఇది ప్రొడెప్రెషన్ లాంటి ప్రభావం.
OcFosB ప్రేరణ మరియు కొకైన్కు ప్రవర్తనా ప్రతిస్పందనలలో SRF ప్రమేయం లేకపోవడం
కొకైన్ వంటి దుర్వినియోగ drugs షధాలకు ప్రతిస్పందనగా ocFosB కూడా NAc లో ప్రేరేపించబడినందున, కొకైన్ చర్యలో SRF కోసం సంభావ్య పాత్రను పరిశీలించడం ఆసక్తిని కలిగిస్తుంది. దీర్ఘకాలిక సామాజిక ఓటమి ఒత్తిడి వలె కాకుండా, పదేపదే కొకైన్ ఎక్స్పోజర్ NAc (t (14) = 0.8; p> 0.05) (Fig. 4A) లో SRF ప్రోటీన్ వ్యక్తీకరణను మార్చలేదు మరియు ఈ మెదడు ప్రాంతంలోని fosB జన్యు ప్రమోటర్కు SRF బంధంపై ప్రభావం చూపలేదు. (t (4) = 0.7; p> 0.05) (Fig. 4B). ఒత్తిడికి విరుద్ధంగా, దీర్ఘకాలిక కొకైన్ తర్వాత osFosB యొక్క ప్రేరణ SRF ద్వారా మధ్యవర్తిత్వం చేయబడదని ఇది సూచిస్తుంది. AAV-Cre-GFP మరియు AAV-GFP లను NAc లోకి స్వీకరించే Srffl / fl జంతువులలో దీర్ఘకాలిక కొకైన్ తర్వాత osFosB చేరడం మార్చబడిందా అని పరిశీలించడం ద్వారా మేము దీనిని నేరుగా పరీక్షించాము. ఈ మెదడు ప్రాంతంలో కొకైన్ ప్రేరిత osFosB చేరడంపై SRF తొలగింపు ప్రభావం చూపలేదని మేము కనుగొన్నాము (Fig. 4C).
Figure 4.
SRF యొక్క నష్టం osFosB యొక్క కొకైన్ ప్రేరణ లేదా కొకైన్-నియంత్రిత ప్రవర్తనలపై ప్రభావం చూపలేదు. A, B, పునరావృత కొకైన్ ఎక్స్పోజర్ (7 d, 20 mg / kg కొకైన్-హెచ్‌సిఎల్) NAc (A) లోని SRF ప్రోటీన్ వ్యక్తీకరణపై లేదా ఈ మెదడు ప్రాంతంలోని (B) 24 h తరువాత ఫోస్బి జన్యు ప్రమోటర్కు SRF బంధంపై ప్రభావం చూపలేదు. ఎక్స్పోజర్ (n = 5 / సమూహం). C, osFosB చేరడం, ఇమ్యునోసైటోకెమికల్‌గా కొలుస్తారు, దీర్ఘకాలిక కొకైన్ ఎక్స్‌పోజర్‌ను అనుసరించి, SRF యొక్క NAc- నిర్దిష్ట నాకౌట్ ద్వారా ప్రభావితం కాదు. D, E, కొకైన్ ప్రేరిత లోకోమోటర్ కార్యకలాపాలు మరియు సున్నితత్వం (n = 1 / సమూహం) (d 8-1; D) లేదా సెలైన్ ఇంజెక్షన్ (d 7) తరువాత NAc నుండి SRF యొక్క స్థానిక తొలగింపు కూడా లోకోమోటర్ కార్యకలాపాలపై ప్రభావం చూపలేదు. కొకైన్ కండిషన్డ్ ప్లేస్ ప్రిఫరెన్స్ (n = 8 / group; E) పై. ప్రదర్శించబడిన డేటా సగటు ± SEM (లోపం పట్టీలుగా సూచించబడుతుంది) గా వ్యక్తీకరించబడుతుంది.
ఈ ఆశ్చర్యకరమైన అన్వేషణను అనుసరించడానికి, NAc నుండి ఎంపిక చేసిన SRF నాకౌట్ కొకైన్కు ప్రవర్తనా ప్రతిస్పందనలను మారుస్తుందా అని మేము పరిశోధించాము. కొకైన్ ద్వారా osFosB ప్రేరణను SRF యొక్క నియంత్రణ లేకపోవడంతో, SRF యొక్క NAc- నిర్దిష్ట నాకౌట్ తీవ్రమైన కొకైన్ లేదా లోకోమోటర్ సున్నితత్వం ద్వారా ప్రేరేపించబడిన లోకోమోటర్ కార్యకలాపాలపై ప్రభావం చూపలేదు (కొకైన్ ఎక్స్పోజర్స్ (చికిత్స × సమయ పరస్పర చర్య, F (4,80) = 0.3; p> 0.05) (Fig. 4D). అదేవిధంగా, కొకైన్-కండిషన్డ్ ప్లేస్ ప్రిఫరెన్స్ (t (14) = 0.1; p> 0.05) (Fig. 4E) పై SRF యొక్క NAc- నిర్దిష్ట నాకౌట్ ప్రభావం చూపలేదు, ఇది కొకైన్ రివార్డ్ యొక్క పరోక్ష కొలతను అందిస్తుంది.
చర్చా
ఈ అధ్యయనం దీర్ఘకాలిక సామాజిక ఓటమి ఒత్తిడి తర్వాత NAc లో osFosB యొక్క నవల అప్‌స్ట్రీమ్ మధ్యవర్తిగా SRF ను గుర్తించింది మరియు నిస్పృహ మరియు ఆందోళన-లాంటి ప్రవర్తనల అభివృద్ధిలో SRF ని సూచిస్తుంది. దీర్ఘకాలిక సాంఘిక ఓటమి ఒత్తిడి జంతువుల యొక్క NAc లో SRF స్థాయిలను తగ్గిస్తుందని మేము ప్రత్యక్ష సాక్ష్యాలను అందిస్తున్నాము మరియు ఈ అణగదొక్కడం ఈ మెదడు ప్రాంతంలో osFosB యొక్క ప్రేరణను నిరోధిస్తుంది, దీర్ఘకాలిక ఒత్తిడిని సమర్థవంతంగా ఎదుర్కోవటానికి ఇది అవసరమని మేము చూపించాము, అనగా, స్థితిస్థాపకత (Vialou et al., 2010). SRF వ్యక్తీకరణలో ఇదే విధమైన తగ్గింపు అణగారిన మానవుల NAc లో కనుగొనబడింది, ఇక్కడ osFosB mRNA మరియు ప్రోటీన్ వ్యక్తీకరణ కూడా తగ్గించబడ్డాయి. దీనికి విరుద్ధంగా, SRFos యొక్క నియంత్రణను తగ్గించడంలో, ఇంకా తెలియని విధంగా, ఇతర ట్రాన్స్క్రిప్షనల్ మెకానిజమ్‌లను సూచించే SRF ని తగ్గించినప్పటికీ, ఎలుకల NAc లో osFosB స్థాయిలు తగ్గించబడలేదు. ఈ మెదడు ప్రాంతం నుండి SRF యొక్క ప్రేరేపించలేని జన్యు తొలగింపును ఉపయోగించడం ద్వారా దీర్ఘకాలిక ఒత్తిడి తర్వాత NAc లో osFosB ప్రేరణను మధ్యవర్తిత్వం చేయడంలో SRF కి కారణమైన పాత్ర. ఈ NAc- నిర్దిష్ట SRF నాకౌట్‌తో ఎలుకల ప్రవర్తనా విశ్లేషణ SRF ను బేస్లైన్ మరియు ఒత్తిడి-ప్రేరిత మాంద్యం- మరియు ఆందోళన-లాంటి ప్రవర్తనల అభివృద్ధిలో కీలక పాత్ర పోషిస్తుందని సూచిస్తుంది. దీనికి విరుద్ధంగా, దీర్ఘకాలిక కొకైన్ పరిపాలనకు ప్రతిస్పందనగా లేదా కొకైన్ యొక్క ప్రవర్తనా ప్రభావాలపై SRF తొలగింపు osFosB ప్రేరణపై ప్రభావం చూపలేదు. FindFosB ప్రేరణ యొక్క నియంత్రణలో మరియు విభిన్న పర్యావరణ ఇబ్బందులకు ప్రవర్తనా ప్రతిస్పందనల యొక్క SRF కోసం ఈ పరిశోధనలు ఒక కొత్త ఉద్దీపన-నిర్దిష్ట పాత్రకు మద్దతు ఇస్తాయి.
SRF- మధ్యవర్తిత్వ లిప్యంతరీకరణ గతంలో సినాప్టిక్ కార్యకలాపాలకు ప్రతిస్పందిస్తుందని చూపబడింది, ఎక్కువగా కాల్షియం ప్రవాహం, అలాగే మెరుగైన న్యూరోట్రోఫిక్ కార్యకలాపాలకు ప్రేరేపించబడింది, ముఖ్యంగా మెదడు-ఉత్పన్నమైన న్యూరోట్రోఫిక్ కారకం (BDNF) విషయంలో (బాడింగ్ మరియు ఇతరులు, 1993; జియా మరియు ఇతరులు., 1996; జాన్సన్ మరియు ఇతరులు., 1997; చాంగ్ మరియు ఇతరులు., 2004; కలిత మరియు ఇతరులు., 2006; నోల్ మరియు నార్డ్హీమ్, 2009). దీర్ఘకాలిక సామాజిక ఓటమి ఒత్తిడి తర్వాత ఎలుకలను ఎస్ఆర్ఎఫ్ ఎందుకు నియంత్రించదగిన, కాని స్థితిస్థాపకంగా లేని ఎన్‌ఎసిలో ఎందుకు నియంత్రించలేదు అనే ఆసక్తికరమైన ప్రశ్నను ఇది లేవనెత్తుతుంది. ఈ అవకలన నియంత్రణ డోపామైన్ లేదా బిడిఎన్ఎఫ్ సిగ్నలింగ్ ద్వారా మధ్యవర్తిత్వం వహించదు, ఎందుకంటే ఎలుకల ప్రదర్శన BDNF ప్రోటీన్ స్థాయిలను పెంచింది మరియు NAc లో దిగువ BDNF సిగ్నలింగ్ పెరిగింది మరియు వెంట్రల్ టెగ్మెంటల్ ఏరియా (VTA) డోపామైన్ న్యూరాన్ల యొక్క మెరుగైన పేలుడు కాల్పులు, ఇది NAc ని కనిపెట్టింది, అయితే స్థితిస్థాపక జంతువులు సాధారణ స్థాయి BDNF సిగ్నలింగ్ మరియు VTA ఫైరింగ్ రేట్లను ప్రదర్శిస్తాయి (కృష్ణన్ మరియు ఇతరులు., 2007). ప్రత్యామ్నాయ అవకాశం ఏమిటంటే, ఈ మెదడు ప్రాంతం యొక్క మార్చబడిన గ్లూటామాటర్జిక్ ఆవిష్కరణకు ప్రతిస్పందనగా NAc లో SRF వ్యక్తీకరణ అణచివేయబడుతుంది, ఇది మేము చూపించిన వర్సెస్ రెసిలెంట్ ఎలుకలలో (Vialou et al., 2010) భిన్నంగా నియంత్రించబడుతుంది. దీన్ని మరియు ఇతర యంత్రాంగాలను నేరుగా అధ్యయనం చేయడానికి మరింత కృషి అవసరం.
జన్యు-వ్యాప్తంగా మరియు ఇతర పద్ధతులను ఉపయోగించి ఇటీవలి అధ్యయనాలు న్యూరాన్లలోని SRF లక్ష్య జన్యువులలో ∼5-10% తక్షణ ప్రారంభ జన్యువులు (ఫిలిప్పర్ మరియు ఇతరులు, 2004; రమణన్ మరియు ఇతరులు., 2005; ఎట్కిన్ మరియు ఇతరులు, 2006; నోల్ మరియు నార్డ్హీమ్, 2009). దీర్ఘకాలిక ఒత్తిడి ద్వారా, ఫాస్బ్ తక్షణ ప్రారంభ జన్యువు యొక్క కత్తిరించబడిన ఉత్పత్తి అయిన osFosB యొక్క ప్రేరణలో SRF కోసం కీలకమైన పాత్రను ప్రదర్శించే మా డేటాకు ఇది అనుగుణంగా ఉంటుంది. ఆసక్తికరంగా, ఈ వివిధ అధ్యయనాలలో గుర్తించబడిన అనేక SRF లక్ష్య జన్యువులు NAc లోని ΔFosB యొక్క తెలిసిన లక్ష్యాలను కూడా సూచిస్తాయి (కుమార్ మరియు ఇతరులు, 2005; రెంటల్ మరియు ఇతరులు., 2008, 2009; మేజ్ మరియు ఇతరులు., 2010). సాధారణంగా నియంత్రించబడే ఈ జన్యువులలో న్యూరోనల్ సైటోస్కెలిటన్‌ను నియంత్రించడానికి తెలిసినవి చాలా ఉన్నాయి (ఉదాహరణకు, Cdk5, ఆర్క్ మరియు యాక్ట్బ్). ఇది అనేక న్యూరానల్ కణ రకాల్లో (అల్బెర్టి మరియు ఇతరులు, 2005; రమణన్ మరియు ఇతరులు, 2005; నోల్ మరియు ఇతరులు., 2006) SRF ఆక్టిన్ డైనమిక్స్ మరియు న్యూరానల్ చలనశీలతను ప్రభావితం చేస్తుందనే నివేదికలకు అనుగుణంగా ఉంటుంది, అయితే osFosB NAc న్యూరాన్ల (మేజ్ మరియు ఇతరులు, 2010) యొక్క డెన్డ్రిటిక్ వెన్నెముక పెరుగుదలను ప్రభావితం చేస్తుంది. ఇటువంటి సాధారణ ఫంక్షనల్ ఎండ్ పాయింట్స్ SRF యొక్క సమీకృత ప్రభావాలను ప్రతిబింబిస్తాయి, దాని ΔFosB యొక్క ప్రేరణతో కలిపి, న్యూరానల్ పదనిర్మాణ శాస్త్రం మరియు చివరికి సంక్లిష్టమైన ప్రవర్తనను ప్రభావితం చేయడానికి సాధారణ లక్ష్య జన్యువుల శ్రేణిపై పనిచేస్తుంది.
సినాప్టిక్ ప్లాస్టిసిటీ మరియు న్యూరానల్ యాక్టివిటీ-డిపెండెంట్ జన్యు వ్యక్తీకరణ మరియు ప్రవర్తన యొక్క నియంత్రణలో కీలక పాత్ర పోషించడానికి SRF కూడా నిరూపించబడింది. ఉదాహరణకు, ఒక నవల పర్యావరణం యొక్క స్వచ్ఛంద అన్వేషణకు లేదా ఎలక్ట్రోకాన్వల్సివ్ మూర్ఛలు ద్వారా న్యూరోనల్ యాక్టివేషన్‌కు ప్రతిస్పందనగా తక్షణ ప్రారంభ జన్యువుల SRF- ఆధారిత ప్రేరణ కోల్పోవడం Srf మార్పుచెందగలవారి హిప్పోకాంపస్‌లో బలహీనమైన దీర్ఘకాలిక సినాప్టిక్ పొటెన్షియేషన్‌తో సంబంధం కలిగి ఉంది (రమణన్ మరియు ఇతరులు. , 2005; ఎట్కిన్ మరియు ఇతరులు., 2006). ఇంకా, హిప్పోకాంపస్‌లో SRF క్షీణత దీర్ఘకాలిక సినాప్టిక్ డిప్రెషన్, ఒక నవల సందర్భం ద్వారా ప్రేరేపించబడిన తక్షణ ప్రారంభ జన్యు వ్యక్తీకరణ మరియు ఒక నవల పర్యావరణం (ఎట్కిన్ మరియు ఇతరులు, 2006) అన్వేషణలో బలహీనమైన అలవాటుకు కారణమవుతుందని తేలింది. పర్యావరణ సంక్షోభాలకు తగినట్లుగా స్వీకరించే జంతువుల సామర్థ్యంలో ఈ డేటా SRF యొక్క ప్రాముఖ్యతను నిర్ధారిస్తుంది, పైన పేర్కొన్న విధంగా కొత్త వాతావరణానికి అలవాటుపడటం నేర్చుకోవడం, లేదా, ప్రతికూల ఒత్తిడితో కూడిన ఉద్దీపనలకు అనుగుణంగా, ఒత్తిడి యొక్క ప్రచారాన్ని నిరోధించడం మన ప్రస్తుత అధ్యయనంలో మాదిరిగా ప్రవర్తనా లోటులను ప్రేరేపించింది. అందువల్ల, SRF వ్యక్తీకరణలో లోటును ప్రదర్శించే జంతువులు, సంభావ్య వ్యక్తులలో సామాజిక ఓటమి ఒత్తిడికి ప్రతిస్పందనగా లేదా SRF యొక్క ప్రత్యక్ష నాక్‌డౌన్ ద్వారా, పెరిగిన నిస్పృహ- మరియు ఆందోళన-వంటి ప్రవర్తనలను ప్రదర్శిస్తాయి. NAc లో తగ్గిన SRF స్థాయిలతో అణగారిన మానవ విషయాలు కూడా ఉన్నందున, ప్రతికూల పర్యావరణ ఉద్దీపనలకు అనుకూలంగా మారే వ్యక్తి యొక్క సామర్థ్యాన్ని నియంత్రించడంలో SRF ప్రాథమిక పాత్ర పోషిస్తుందని భావించవచ్చు, కొంతవరకు NAc లో osFosB వ్యక్తీకరణను నియంత్రించడం ద్వారా.
విభిన్న మెకానిజమ్స్: వ్యసనం VS ఒత్తిడి నిరోధకత
ప్రస్తుత అధ్యయనం యొక్క ఆశ్చర్యకరమైన అన్వేషణ ఏమిటంటే, దీర్ఘకాలిక ఒత్తిడికి ప్రతిస్పందనగా NAc లో osFosB చేరడానికి SRF అవసరం అయినప్పటికీ, దీర్ఘకాలిక కొకైన్కు ప్రతిస్పందనగా అదే మెదడు ప్రాంతంలో withinFosB ప్రేరణ అవసరం లేదు. అదేవిధంగా, to షధానికి సాధారణ ప్రవర్తనా ప్రతిస్పందనలకు SRF అవసరం లేదు. అనేక రకాల ఉద్దీపనలకు (నెస్లర్ మరియు ఇతరులు, 1999; నెస్లర్, 2008) ప్రతిస్పందనగా ocFosB NAc లో ప్రేరేపించబడినప్పటికీ, dataFosB ప్రేరణకు దారితీసే విభిన్న పరమాణు మార్గాలు ఉన్నట్లు ఈ డేటా చూపిస్తుంది. కొకైన్కు వ్యతిరేకంగా ఒత్తిడికి ప్రతిస్పందనగా osFosB చేరడం చూపించే పాక్షికంగా భిన్నమైన కణ రకాలు ఈ ఫలితాలకు ఒక వివరణ. దీర్ఘకాలిక ఒత్తిడి NAc మీడియం స్పైనీ న్యూరాన్ల యొక్క రెండు ప్రధాన ఉప-జనాభాలో సమానంగా సమానంగా ప్రేరేపిస్తుంది, ప్రధానంగా D1 మరియు D2 డోపామైన్ గ్రాహకాలతో వ్యక్తీకరించేవి, అయితే దీర్ఘకాలిక కొకైన్ ΔFosB ను ప్రధానంగా D1 + న్యూరాన్లలో ప్రేరేపిస్తుంది (కెల్జ్ మరియు ఇతరులు, 1999; పెరోట్టి మరియు ఇతరులు). . అందువల్ల, D2004 + న్యూరాన్లలోని osFosB ప్రేరణకు SRF- ఆధారిత మార్గాలు ముఖ్యమైనవి కావచ్చు. ఏది ఏమయినప్పటికీ, దీర్ఘకాలిక ఒత్తిడి తర్వాత SRF నాకౌట్ ఎలుకలలో osFosB ప్రేరణ యొక్క పూర్తి నష్టాన్ని ఇది వివరించదు, ఎందుకంటే ప్రేరణ న్యూరోనల్ ఉపరకాలలో సంభవిస్తుంది. ప్రత్యామ్నాయ వివరణ ఏమిటంటే, దీర్ఘకాలిక ఒత్తిడి మరియు దీర్ఘకాలిక కొకైన్ ప్రత్యేకమైన కణాంతర సిగ్నలింగ్ క్యాస్‌కేడ్‌లపై ప్రభావం చూపుతాయి, NAc న్యూరాన్‌లపై వారి ప్రత్యేకమైన చర్యల వల్ల, దీర్ఘకాలిక ఒత్తిడితో ముందే గుర్తించినట్లుగా మార్చబడిన గ్లూటామాటర్జిక్ ట్రాన్స్మిషన్ ద్వారా పని చేస్తుంది మరియు దీర్ఘకాలిక కొకైన్ ప్రధానంగా D1 ద్వారా పనిచేస్తుంది గ్రాహక సిగ్నలింగ్ (నెస్లర్, 2008). మరో అవకాశం ఏమిటంటే, దీర్ఘకాలిక ఒత్తిడి మరియు దీర్ఘకాలిక కొకైన్‌ల ద్వారా ఫాస్బి ప్రేరణ అనేది వివిధ ట్రాన్స్క్రిప్షనల్ మెకానిజమ్‌లపై ఆధారపడి ఉంటుంది, ఇవి వివిధ గ్లూటామాటర్జిక్ ప్రొజెక్షన్ ప్రాంతాల నుండి NAc ని కనిపెట్టే విభిన్న నాడీ ఇన్పుట్‌ల ద్వారా విభిన్నంగా నియంత్రించబడతాయి, ఉదాహరణకు, ప్రిఫ్రంటల్ కార్టెక్స్, హిప్పోకాంపస్ మరియు అమిగ్డాలా యొక్క అనేక ప్రాంతాలు. వీటిని మరియు ప్రత్యామ్నాయ అవకాశాలను అన్వేషించడానికి ఇంకా చాలా పని అవసరం.
కలిసి, మా పరిశోధనలు ఒక నవల ట్రాన్స్క్రిప్షనల్ మెకానిజమ్‌ను గుర్తించాయి, దీని ద్వారా ఒత్తిడితో కూడిన ఉద్దీపనలకు ప్రోసెసిలియెన్స్ ప్రతిస్పందనలను మధ్యవర్తిత్వం చేయడానికి NAc లో osFosB ప్రేరేపించబడుతుంది. ఈ అధ్యయనం మాంద్యం మరియు ఆందోళన-వంటి ప్రవర్తనల నియంత్రణలో NAc స్థాయిలో SRF పోషించిన పాత్రపై ముఖ్యమైన కొత్త అంతర్దృష్టిని అందిస్తుంది.. అటువంటి ప్రవర్తనల నియంత్రణలో SRF యొక్క లిప్యంతరీకరణ పాత్రపై మంచి అవగాహన పొందడం ఒత్తిడి-సంబంధిత రుగ్మతలకు స్థితిస్థాపకతతో కూడిన నవల జన్యు లక్ష్యాలను గుర్తించడంలో సహాయపడుతుంది మరియు భవిష్యత్తులో మరింత ప్రభావవంతమైన యాంటిడిప్రెసెంట్ చికిత్సల అభివృద్ధికి దోహదపడుతుంది.
ఈ పనికి నేషనల్ ఇన్స్టిట్యూట్ ఆఫ్ మెంటల్ హెల్త్ మరియు నేషనల్ ఇన్స్టిట్యూట్ ఆన్ డ్రగ్ దుర్వినియోగం మరియు ఆస్ట్రాజెనెకాతో ఒక పరిశోధన కూటమి ద్వారా మద్దతు లభించింది. Srffl / fl ఎలుకలను అందించినందుకు డేవిడ్ D. జింటికి ధన్యవాదాలు.
కరస్పాండెన్స్ ఎరిక్ జె. నెస్లర్, ఫిష్బర్గ్ డిపార్ట్మెంట్ ఆఫ్ న్యూరోసైన్స్, మౌంట్ సినాయ్ స్కూల్ ఆఫ్ మెడిసిన్, వన్ గుస్టావ్ ఎల్. లెవీ ప్లేస్, బాక్స్ 1065, న్యూయార్క్, NY 10029-6574. [ఇమెయిల్ రక్షించబడింది]
కాపీరైట్ © 9 - రచయితలు - XX - 2010 / 0270-6474 $ XXL / 10
ప్రస్తావనలు
1. ↵
1. అల్బెర్టి ఎస్,
2. క్రాస్ ఎస్.ఎమ్.,
3. క్రెట్జ్ ఓ,
4. ఫిలిప్పర్ యు,
5. లంబెర్గర్ టి,
6. కాసనోవా ఇ,
7. వైబెల్ ఎఫ్ఎఫ్,
8. స్క్వార్జ్ హెచ్,
9. ఫ్రాట్చర్ M,
10. షాట్జ్ జి,
11. నార్డ్హీమ్ ఎ
(2005) మురిన్ రోస్ట్రల్ మైగ్రేటరీ స్ట్రీమ్‌లోని న్యూరోనల్ వలసలకు సీరం ప్రతిస్పందన కారకం అవసరం. ప్రోక్ నాట్ అకాడ్ సైన్స్ USA 102: 6148 - 6153.
వియుక్త / ఉచిత పూర్తి టెక్స్ట్
2. ↵
1. బాడింగ్ హెచ్,
2. జింటి డిడి,
3. గ్రీన్బర్గ్ ME
(1993) ప్రత్యేకమైన కాల్షియం సిగ్నలింగ్ మార్గాల ద్వారా హిప్పోకాంపల్ న్యూరాన్లలో జన్యు వ్యక్తీకరణ యొక్క నియంత్రణ. సైన్స్ 260: 181 - 186.
వియుక్త / ఉచిత పూర్తి టెక్స్ట్
3. ↵
1. బెర్టన్ ఓ,
2. మెక్‌క్లంగ్ సిఎ,
3. డిలియోన్ RJ,
4. కృష్ణన్ వి,
5. రెంటల్ డబ్ల్యూ,
6. రస్సో ఎస్.జె,
7. గ్రాహం డి,
8. సాంకోవా ఎన్ఎమ్,
9. బోలానోస్ సిఎ,
10. రియోస్ M,
11. మాంటెగ్గియా LM,
12. సెల్ఫ్ DW,
13. నెస్లర్ EJ
(2006b) సామాజిక ఓటమి ఒత్తిడిలో మీసోలింబిక్ డోపామైన్ మార్గంలో BDNF యొక్క ముఖ్యమైన పాత్ర. సైన్స్ 311: 864 - 868.
వియుక్త / ఉచిత పూర్తి టెక్స్ట్
4. ↵
1. బెర్టన్ ఓ,
2. కోవింగ్టన్ HE 3rd.,
3. ఎబ్నర్ కె,
4. సాంకోవా ఎన్ఎమ్,
5. కార్లే టిఎల్,
6. ఉలేరీ పి,
7. భోంస్లే ఎ,
8. బారట్ M,
9. కృష్ణన్ వి,
10. సింగెవాల్డ్ GM,
11. సింగెవాల్డ్ ఎన్,
12. బిర్న్‌బామ్ ఎస్,
13. నెవ్ ఆర్‌ఎల్,
14. నెస్లర్ EJ
(2007) ఒత్తిడి ద్వారా పెరియాక్డక్టల్ బూడిద రంగులో osFosB యొక్క ఇండక్షన్ క్రియాశీల కోపింగ్ ప్రతిస్పందనలను ప్రోత్సహిస్తుంది. న్యూరాన్ 55: 289 - 300.
CrossRefMedline
5. ↵
1. చాంగ్ SH,
2. పోజర్ ఎస్,
3. జియా జెడ్
(2004) న్యూరానల్ మనుగడలో సీరం ప్రతిస్పందన కారకానికి ఒక నవల పాత్ర. J న్యూరోస్సీ 24: 2277 - 2285.
వియుక్త / ఉచిత పూర్తి టెక్స్ట్
6. ↵
1. ఎట్కిన్ ఎ,
2. అలార్కాన్ JM,
3. వీస్‌బర్గ్ ఎస్పీ,
4. తౌజాని కె,
5. హువాంగ్ వై,
6. నార్డ్హీమ్ ఎ,
7. కాండెల్ ER
(2006) SRF కోసం నేర్చుకోవడంలో ఒక పాత్ర: వయోజన ముందరి భాగంలో తొలగించడం LTD ని భంగపరుస్తుంది మరియు ఒక నవల సందర్భం యొక్క తక్షణ జ్ఞాపకశక్తి ఏర్పడుతుంది. న్యూరాన్ 50: 127 - 143.
CrossRefMedline
7. ↵
1. హీన్జ్ HJ,
2. హెల్డ్మాన్ M,
3. వోగ్స్ జె,
4. హిన్రిచ్స్ హెచ్,
5. మార్కో-పల్లారెస్ జె,
6. హాప్ జెఎమ్,
7. ముల్లెర్ UJ,
8. గాలాజ్కీ I,
9. స్టర్మ్ వి,
10. బోగర్ట్స్ బి,
11. ముంటే టిఎఫ్
(2009) న్యూక్లియస్ అక్యూంబెన్స్ యొక్క లోతైన మెదడు ఉద్దీపనను ఉపయోగించి తీవ్రమైన ఆల్కహాల్ డిపెండెన్స్‌లో ప్రోత్సాహక సున్నితత్వాన్ని ఎదుర్కోవడం: క్లినికల్ మరియు బేసిక్ సైన్స్ అంశాలు. ఫ్రంట్ హమ్ న్యూరోస్సీ 3: 22.
మెడ్లైన్
8. ↵
1. జాన్సన్ CM,
2. హిల్ సిఎస్,
3. చావ్లా ఎస్,
4. ట్రెయిస్మాన్ ఆర్,
5. బాడింగ్ హెచ్
(1997) కాల్షియం రాస్ / మైటోజెన్-యాక్టివేటెడ్ ప్రోటీన్ కైనేసెస్ (ERK లు) సిగ్నలింగ్ క్యాస్కేడ్ నుండి స్వతంత్రంగా పనిచేయగల మూడు విభిన్న మార్గాల ద్వారా జన్యు వ్యక్తీకరణను నియంత్రిస్తుంది. J న్యూరోస్సీ 17: 6189 - 6202.
వియుక్త / ఉచిత పూర్తి టెక్స్ట్
9. ↵
1. కలిత కె,
2. ఖరేబావ జి,
3. జెంగ్ జెజె,
4. హెట్మాన్ ఎం
. J న్యూరోస్సీ 2006: 1 - 1.
వియుక్త / ఉచిత పూర్తి టెక్స్ట్
10. ↵
1. కెల్జ్ MB,
2. చెన్ జె,
3. కార్లెజోన్ WA జూనియర్,
4. విస్లర్ కె,
5. గిల్డెన్ ఎల్,
6. బెక్మాన్ AM,
7. స్టెఫెన్ సి,
8. Ng ాంగ్ YJ,
9. మరోట్టి ఎల్,
10. సెల్ఫ్ DW,
11. టికాచ్ టి,
12. బరనాస్కాస్ జి,
13. సుర్మియర్ DJ,
14. నెవ్ ఆర్‌ఎల్,
15. డుమాన్ ఆర్ఎస్,
16. పిక్కియోట్టో MR,
17. నెస్లర్ EJ
(1999) మెదడులోని ట్రాన్స్క్రిప్షన్ ఫాక్టర్ ΔFosB యొక్క వ్యక్తీకరణ కొకైన్కు సున్నితత్వాన్ని నియంత్రిస్తుంది. ప్రకృతి క్షణం: 401-272.
CrossRefMedline
11. ↵
1. నోల్ బి,
2. నార్డ్హీమ్ ఎ
(2009) నాడీ వ్యవస్థలో ట్రాన్స్క్రిప్షన్ కారకాల యొక్క ఫంక్షనల్ పాండిత్యము: SRF ఉదాహరణ. పోకడలు న్యూరోస్సీ 32: 432 - 442.
CrossRefMedline
12. ↵
1. నోల్ బి,
2. క్రెట్జ్ ఓ,
3. ఫైడ్లర్ సి,
4. అల్బెర్టి ఎస్,
5. షాట్జ్ జి,
6. ఫ్రాట్చర్ M,
7. నార్డ్హీమ్ ఎ
(2006) సీరం ప్రతిస్పందన కారకం హిప్పోకాంపస్‌లోని న్యూరోనల్ సర్క్యూట్ అసెంబ్లీని నియంత్రిస్తుంది. నాట్ న్యూరోస్సీ 9: 195 - 204.
CrossRefMedline
13. ↵
1. కృష్ణన్ వి,
2. హాన్ MH,
3. గ్రాహం డిఎల్,
4. బెర్టన్ ఓ,
5. రెంటల్ డబ్ల్యూ,
6. రస్సో ఎస్.జె,
7. లాప్లాంట్ Q,
8. గ్రాహం ఎ,
9. లట్టర్ M,
10. లాగేస్ DC,
11. ఘోస్ ఎస్,
12. రీస్టర్ R,
13. టన్నస్ పి,
14. గ్రీన్ టిఎ,
15. నెవ్ ఆర్‌ఎల్,
16. చక్రవర్తి ఎస్,
17. కుమార్ ఎ,
18. ఐష్ AJ,
19. సెల్ఫ్ DW,
20. లీ ఎఫ్ఎస్,
21. ఎప్పటికి.
(2007) మెదడు రివార్డ్ ప్రాంతాలలో సామాజిక ఓటమికి గురికావడం మరియు నిరోధకత అంతర్లీనంగా ఉండే పరమాణు అనుసరణలు. సెల్ 131: 391 - 404.
CrossRefMedline
14. ↵
1. కుహ్న్ జె,
2. బాయర్ ఆర్,
3. పోల్ ఎస్,
4. లెనార్ట్జ్ డి,
5. హఫ్ W,
6. కిమ్ ఇహెచ్,
7. క్లోస్టర్కోయిటర్ జె,
8. స్టర్మ్ వి
(2009) న్యూక్లియస్ అక్యూంబెన్స్ యొక్క లోతైన మెదడు ఉద్దీపన తర్వాత అన్‌ఎయిడెడ్ ధూమపాన విరమణపై పరిశీలనలు. యుర్ బానిస రెస్ 15: 196 - 201.
CrossRefMedline
15. ↵
1. కుమార్ ఎ,
2. చోయి కెహెచ్,
3. రెంటల్ డబ్ల్యూ,
4. సాంకోవా ఎన్ఎమ్,
5. థియోబాల్డ్ డిఇ,
6. ట్రూంగ్ హెచ్‌టి,
7. రస్సో ఎస్.జె,
8. లాప్లాంట్ Q,
9. ససకి టిఎస్,
10. విస్లర్ కెఎన్,
11. నెవ్ ఆర్‌ఎల్,
12. సెల్ఫ్ DW,
13. నెస్లర్ EJ
(2005) క్రోమాటిన్ పునర్నిర్మాణం అనేది స్ట్రియాటంలో కొకైన్ ప్రేరిత ప్లాస్టిసిటీకి అంతర్లీనంగా ఉండే ఒక ప్రధాన విధానం. న్యూరాన్ 48: 303 - 314.
CrossRefMedline
16. ↵
1. మేజ్ I,
2. కోవింగ్టన్ HE 3rd.,
3. డైట్జ్ DM,
4. లాప్లాంట్ Q,
5. రెంటల్ డబ్ల్యూ,
6. రస్సో ఎస్.జె,
7. మెకానిక్ M,
8. మౌజోన్ ఇ,
9. నెవ్ ఆర్‌ఎల్,
10. హాగర్టీ SJ,
11. రెన్ వై,
12. సంపత్ ఎస్సీ,
13. హర్డ్ వైఎల్,
14. గ్రీన్గార్డ్ పి,
15. తారాఖోవ్స్కీ ఎ,
16. షాఫెర్ ఎ,
17. నెస్లర్ EJ
(2010) కొకైన్ ప్రేరిత ప్లాస్టిసిటీలో హిస్టోన్ మిథైల్ట్రాన్స్ఫేరేస్ G9a యొక్క ముఖ్యమైన పాత్ర. సైన్స్ 327: 213 - 216.
వియుక్త / ఉచిత పూర్తి టెక్స్ట్
17. ↵
1. మెక్‌క్లంగ్ సిఎ,
2. ఉలేరీ పిజి,
3. పెరోట్టి ఎల్ఐ,
4. జకారియు వి,
5. బెర్టన్ ఓ,
6. నెస్లర్ EJ
(2004) డెల్టాఫోస్బి: మెదడులో దీర్ఘకాలిక అనుసరణ కోసం ఒక పరమాణు స్విచ్. బ్రెయిన్ రెస్ మోల్ బ్రెయిన్ రెస్ 132: 146 - 154.
మెడ్లైన్
18. ↵
1. నెస్లర్ EJ
(2008) వ్యసనం యొక్క ట్రాన్స్క్రిప్షనల్ మెకానిజమ్స్: డెల్టాఫోస్బి పాత్ర. ఫిలోస్ ట్రాన్స్ ఆర్ సోక్ లోండ్ బి బయోల్ సైన్స్ 363: 3245 - 3255.
వియుక్త / ఉచిత పూర్తి టెక్స్ట్
19. ↵
1. నెస్లర్ EJ,
2. కార్లెజోన్ WA జూనియర్.
(2006) నిరాశలో మెసోలింబిక్ డోపామైన్ రివార్డ్ సర్క్యూట్. బయోలాజికల్ సైకియాట్రీ 59: 1151 - 1159.
CrossRefMedline
20. ↵
1. నెస్లర్ EJ,
2. కెల్జ్ MB,
3. చెన్ జె
(1999) ΔFosB: దీర్ఘకాలిక నాడీ మరియు ప్రవర్తనా ప్లాస్టిటీ యొక్క పరమాణు మధ్యవర్తి. బ్రెయిన్ రెస్ట్ 835: 10-17.
CrossRefMedline
21. ↵
1. న్యూటన్ ఎస్ఎస్,
2. థోమ్ జె,
3. వాలెస్ టిఎల్,
4. శిరాయమ వై,
5. ష్లెసింగర్ ఎల్,
6. సకాయ్ ఎన్,
7. చెన్ జె,
8. నెవ్ ఆర్,
9. నెస్లర్ EJ,
10. డుమాన్ ఆర్ఎస్
(2002) న్యూక్లియస్ అక్యుంబెన్స్‌లో cAMP ప్రతిస్పందన మూలకం-బైండింగ్ ప్రోటీన్ లేదా డైనార్ఫిన్ యొక్క నిరోధం యాంటిడిప్రెసెంట్ లాంటి ప్రభావాన్ని ఉత్పత్తి చేస్తుంది. J న్యూరోస్సీ 22: 10883 - 10890.
వియుక్త / ఉచిత పూర్తి టెక్స్ట్
22. ↵
1. నికులినా EM,
2. అరిల్లాగా-రోమానీ I,
3. మిక్జెక్ KA,
4. హామర్ RP జూనియర్.
(2008) ఎలుకలలో పదేపదే సామాజిక ఓటమి ఒత్తిడి తర్వాత మెసోకార్టికోలింబిక్ నిర్మాణాలలో దీర్ఘకాలిక మార్పు: ము-ఓపియాయిడ్ రిసెప్టర్ mRNA మరియు FosB / DeltaFosB ఇమ్యునోరేయాక్టివిటీ యొక్క సమయ కోర్సు. యుర్ జె న్యూరోస్సీ 27: 2272 - 2284.
CrossRefMedline
23. ↵
1. పెరోట్టి ఎల్ఐ,
2. హదీషి వై,
3. ఉలేరీ పిజి,
4. బారట్ M,
5. మాంటెగ్జియా ఎల్,
6. డుమాన్ ఆర్ఎస్,
7. నెస్లర్ EJ
(2004) దీర్ఘకాలిక ఒత్తిడి తర్వాత రివార్డ్-సంబంధిత మెదడు నిర్మాణాలలో osFosB యొక్క ఇండక్షన్. J న్యూరోస్సీ 24: 10594 - 10602.
వియుక్త / ఉచిత పూర్తి టెక్స్ట్
24. ↵
1. పెరోట్టి ఎల్ఐ,
2. వీవర్ ఆర్ఆర్,
3. రాబిసన్ బి,
4. రెంటల్ డబ్ల్యూ,
5. మేజ్ I,
6. యజ్దానీ ఎస్,
7. ఎల్మోర్ RG,
8. నాప్ DJ,
9. సెల్లీ డిఇ,
10. మార్టిన్ BR,
11. సిమ్-సెల్లీ ఎల్,
12. బాచ్టెల్ ఆర్కె,
13. సెల్ఫ్ DW,
14. నెస్లర్ EJ
(2008) దుర్వినియోగ drugs షధాల ద్వారా మెదడులో డెల్టాఫోస్బి ప్రేరణ యొక్క విభిన్న నమూనాలు. సినాప్సే 62: 358 - 369.
CrossRefMedline
25. ↵
1. ఫిలిప్పర్ యు,
2. ష్రాట్ జి,
3. డైటెరిచ్ సి,
4. ముల్లెర్ JM,
5. గాల్గాజీ పి,
6. ఎంగెల్ FB,
7. కీటింగ్ MT,
8. గెర్ట్లర్ ఎఫ్,
9. స్కోల్ ఆర్,
10. వింగ్రాన్ M,
11. నార్డ్హీమ్ ఎ
(2004) SRF లక్ష్య జన్యువు Fhl2 SRF యొక్క RhoA / MAL- ఆధారిత క్రియాశీలతను వ్యతిరేకిస్తుంది. మోల్ సెల్ 16: 867 - 880.
CrossRefMedline
26. ↵
1. రమణన్ ఎన్,
2. షెన్ వై,
3. సార్స్‌ఫీల్డ్ ఎస్,
4. లంబెర్గర్ టి,
5. షాట్జ్ జి,
6. లిండెన్ DJ,
7. జింటి డిడి
(2005) SRF కార్యాచరణ-ప్రేరిత జన్యు వ్యక్తీకరణ మరియు సినాప్టిక్ ప్లాస్టిసిటీని మధ్యవర్తిత్వం చేస్తుంది కాని న్యూరోనల్ సాధ్యత కాదు. నాట్ న్యూరోస్సీ 8: 759 - 767.
CrossRefMedline
27. ↵
1. రెంటల్ డబ్ల్యూ,
2. కార్లే టిఎల్,
3. మేజ్ I,
4. కోవింగ్టన్ HE 3rd.,
5. ట్రూంగ్ హెచ్‌టి,
6. అలీభాయ్ I,
7. కుమార్ ఎ,
8. మోంట్‌గోమేరీ RL,
9. ఓల్సన్ EN,
10. నెస్లర్ EJ
(2008) డెల్టా ఫాస్బి దీర్ఘకాలిక యాంఫేటమిన్ ఎక్స్పోజర్ తర్వాత సి-ఫాస్ జన్యువు యొక్క బాహ్యజన్యు డీసెన్సిటైజేషన్‌ను మధ్యవర్తిత్వం చేస్తుంది. J న్యూరోస్సీ 28: 7344 - 7349.
వియుక్త / ఉచిత పూర్తి టెక్స్ట్
28. ↵
1. రెంటల్ డబ్ల్యూ,
2. కుమార్ ఎ,
3. జియావో జి,
4. విల్కిన్సన్ M,
5. కోవింగ్టన్ HE 3rd.,
6. మేజ్ I,
7. సిక్డర్ డి,
8. రాబిసన్ AJ,
9. లాప్లాంట్ Q,
10. డైట్జ్ DM,
11. రస్సో ఎస్.జె,
12. వియాలౌ వి,
13. చక్రవర్తి ఎస్,
14. కొడడెక్ టిజె,
15. స్టాక్ A,
16. కబ్బజ్ ఓం,
17. నెస్లర్ EJ
(2009) కొకైన్ చేత క్రోమాటిన్ నియంత్రణ యొక్క జీనోమ్-వైడ్ విశ్లేషణ సిర్టుయిన్‌ల పాత్రను వెల్లడిస్తుంది. న్యూరాన్ 62: 335 - 348.
CrossRefMedline
29. ↵
1. స్క్లేఫర్ TE,
2. కోహెన్ MX,
3. ఫ్రిక్ సి,
4. కోసెల్ ఓం,
5. బ్రోడెస్సర్ డి,
6. ఆక్స్మాచర్ ఎన్,
7. జో AY,
8. క్రెఫ్ట్ M,
9. లెనార్ట్జ్ డి,
10. స్టర్మ్ వి
(2008) సర్క్యూట్రీకి రివార్డ్ చేయడానికి లోతైన మెదడు ఉద్దీపన వక్రీభవన ప్రధాన మాంద్యంలో అన్‌హెడోనియాను తగ్గిస్తుంది. న్యూరోసైకోఫార్మాకాలజీ 33: 368 - 377.
CrossRefMedline
30. ↵
1. సెసాక్ ఎస్ఆర్,
2. గ్రేస్ AA
(2010) కార్టికో-బేసల్ గాంగ్లియా రివార్డ్ నెట్‌వర్క్: మైక్రో సర్క్యూట్రీ. న్యూరోసైకోఫార్మాకాలజీ 35: 27 - 47.
CrossRefMedline
31. ↵
1. టోమిటా హెచ్,
2. వాటర్ ఎంపి,
3. వాల్ష్ DM,
4. ఎవాన్స్ SJ,
5. చౌదరి పివి,
6. లి జె,
7. ఓవర్మాన్ KM,
8. అట్జ్ ME,
9. మైయర్స్ RM,
10. జోన్స్ EG,
11. వాట్సన్ SJ,
12. అకిల్ హెచ్,
13. బన్నీ WE జూనియర్.
(2004) జన్యు వ్యక్తీకరణ ప్రొఫైల్‌పై అగోనల్ మరియు పోస్ట్‌మార్టం కారకాల ప్రభావం: మైక్రోఅరే విశ్లేషణలలో నాణ్యత నియంత్రణ లేదా పోస్ట్‌మార్టం మానవ మెదడు. బయోల్ సైకియాట్రీ 55: 346 - 352.
CrossRefMedline
32. ↵
1. సాంకోవా ఎన్ఎమ్,
2. బెర్టన్ ఓ,
3. రెంటల్ డబ్ల్యూ,
4. కుమార్ ఎ,
5. నెవ్ ఆర్‌ఎల్,
6. నెస్లర్ EJ
(2006) నిరాశ మరియు యాంటిడిప్రెసెంట్ చర్య యొక్క మౌస్ నమూనాలో స్థిరమైన హిప్పోకాంపల్ క్రోమాటిన్ నియంత్రణ. నాట్ న్యూరోస్సీ 9: 519 - 525.
CrossRefMedline
33. ↵
1. వాసోలర్ FM,
2. ష్మిత్ HD,
3. గెరార్డ్ ME,
4. ప్రసిద్ధ KR,
5. సిరౌలో డిఎ,
6. కార్నెట్స్కీ సి,
7. నాప్ సిఎం,
8. పియర్స్ ఆర్.సి.
(2008) న్యూక్లియస్ అక్యుంబెన్స్ షెల్ యొక్క లోతైన మెదడు ఉద్దీపన కొకైన్ ప్రైమింగ్-ప్రేరిత ఎలుకలలో drug షధ కోరికను పున in స్థాపించడం. J న్యూరోస్సీ 28: 8735 - 8739.
వియుక్త / ఉచిత పూర్తి టెక్స్ట్
34. ↵
1. వియాలౌ వి,
2. రాబిసన్ AJ,
3. లాప్లాంట్ క్యూసి,
4. కోవింగ్టన్ HE 3rd.,
5. డైట్జ్ DM,
6. ఓహ్నిషి వైఎన్,
7. మౌజోన్ ఇ,
8. రష్ AJ 3rd.,
9. వాట్స్ EL,
10. వాలెస్ DL,
11. ఇసిగెజ్ SD,
12. ఓహ్నిషి వైహెచ్,
13. స్టైనర్ ఎంఏ,
14. వారెన్ BL,
15. కృష్ణన్ వి,
16. బోలానోస్ సిఎ,
17. నెవ్ ఆర్‌ఎల్,
18. ఘోస్ ఎస్,
19. బెర్టన్ ఓ,
20. తమ్మింగా సిఎ,
21. నెస్లర్ EJ
(2010) brain మెదడు రివార్డ్ సర్క్యూట్లలోని ఫోస్బి ఒత్తిడి మరియు యాంటిడిప్రెసెంట్ ప్రతిస్పందనలకు స్థితిస్థాపకతను మధ్యవర్తిత్వం చేస్తుంది. నాట్ న్యూరోస్సీ 13: 745 - 752.
CrossRefMedline
35. ↵
1. విల్కిన్సన్ MB,
2. జియావో జి,
3. కుమార్ ఎ,
4. లాప్లాంట్ Q,
5. రెంటల్ డబ్ల్యూ,
6. సిక్డర్ డి,
7. కొడడెక్ టిజె,
8. నెస్లర్ EJ
(2009) ఇమిప్రమైన్ చికిత్స మరియు స్థితిస్థాపకత కీ మెదడు రివార్డ్ ప్రాంతంలో ఇలాంటి క్రోమాటిన్ నియంత్రణను ప్రదర్శిస్తాయి. J న్యూరోస్సీ 29: 7820 - 7832.
వియుక్త / ఉచిత పూర్తి టెక్స్ట్
36. ↵
1. జియా Z,
2. డుడెక్ హెచ్,
3. మిరాంటి సికె,
4. గ్రీన్బర్గ్ ME
(1996) NMDA గ్రాహకం ద్వారా కాల్షియం ప్రవాహం MAP కినేస్ / ERK- ఆధారిత విధానం ద్వారా తక్షణ ప్రారంభ జన్యు లిప్యంతరీకరణను ప్రేరేపిస్తుంది. J న్యూరోస్సీ 16: 5425 - 5436.
వియుక్త / ఉచిత పూర్తి టెక్స్ట్
;