DeltaFosB ing Nucleus Accumbens minangka Kritikal Kanggo Reinforcing Efek Ganjaran Seksual. (2010)

KOMENTAR: Delta FosB minangka tandha kanggo kabeh kecanduan, tumindak lan kimia. Amarga molekul iki mundhak ing sirkuit hadiah uga tumindak kecanduan. Iki minangka salah sawijining molekul sing ana gandhengane karo perubahan neuroplastik. Eksperimen iki nuduhake manawa nambah karo pengalaman seksual, padha karo kecanduan narkoba. Ing eksperimen kasebut, dheweke nggunakake rekayasa genetika kanggo nambah tingkatan ngluwihi "normal". Iki nyebabake fasilitasi kegiatan seksual sing luwih apik. Kita ngira iki kedadeyan karo kecanduan porno.

FULL STUDY

Pitchers KK, Frohmader KS, Vialou V, Mouzon E, Nestler EJ, Lehman MN, Coolen LM.

Gen Brain Behav. 2010 Oct; 9 (7): 831-40 doi: 10.1111 / j.1601-183X.2010.00621.x. Epub 2010 Aug 16.

Departemen Anatomi lan Biologi Sel, Sekolah Siswa Kedokteran lan Perguruan Schulich, Universitas Ontario Barat, London, Ontario, Kanada.

Panjebar Semangat

Tingkah laku seksual ing tikus jebakane ana ganjaran lan nguatake. Nanging, sethithik dikenal babagan mekanisme selular lan molekul spesifik mediating ganjaran seksual utawa efek reinforcing ganjaran ing ekspresi perilaku seksual sabanjure. Panliten iki nguji hipotesis yen ΔFosB, wangun FosB sing tegese ditulis kanthi tegas, nduweni peran kritis ing panguatan prilaku seksual lan fasilitasi motivasi lan kinerja seksual.

Pengalaman seksual dituduhake nyebabake akumulasi ΔFosB ing sawetara wilayah otak limbik kalebu accumbens nukleus (NAc), korteks prefrontal medial, area tegegalal ventral lan putu caudate nanging ora inti preoptik medial.

Sabanjure, induksi c-Fos, target udhara (repressed) saka ΔFosB, diukur ing sato kewan kang laku seksual lan naif. Nomer sel-sel c-Fos-imunoreaktif sing diduwuhi perkawinan sacara signifikan nurunake kewan laku seksual dibandhingake karo kontrol naif.

Pungkasan, tingkat ΔFosB lan kegiatan ing NAC diaplikasi nggunakake transfer gen sing ditengahi virus kanggo nyinaoni peran potensial ing mediating pengalaman seksual lan fasilitasi seksual sing diakibatake pengalaman. Kéwan karo overexpression ΔFosB nampilaké fasilitasi seksual sing luwih dhuwur kanthi pengalaman seksual sing relatif marang kontrol. Contone, ΔJunD, pasangan negosiasi negatif saka ΔFosB, ngurangi pengalaman seksual sing dipengaruhi fleksibilitas kinerja seksual lan pangopènan jangka panjang fasilitasi dibandhingake karo protèktif fluoresensi ijo lan kelompok-kelompok overexpressing ΔFosB.

Bebarengan karo iki, dhukungan iki ndhukung peran kritis ing ekspresi ΔFosB ing NAC kanggo nguatake efek seksual lan fasilitasi seksual sing didhukung seksual.

PURWAKA

Prilaku seksual banget ngganjar lan nguatake roden jantan (Coolen et al. 2004; Pfaus Et al. 2001). Menapa malih, pengalaman seksual ngowahi prilaku seksual lan ganjaran sekedhikTenk Et al. 2009). Kanthi pengalaman kawin kaping pirang-pirang, prilaku seksual difasilitasi utawa "diperkuat", dibuktekake kanthi latency sing mudhun kanggo miwiti kawin lan fasilitasi seksual (Balfour Et al. 2004; Pfaus Et al. 2001). Nanging, mekanisme selular lan molekul dhasar ganjaran lan pitulung seksual sing ora bisa dipahami. Perilaku seksual dan isyarat kahanan sing prédhiksi kawin wis ditampilake kanggo nggambarake ekspresi gene c-fos langsung ing sistem mesolimbi tikus jantanBalfour Et al. 2004; Pfaus Et al. 2001). Kajaba iku, iki bubar dituduhake yen pengalaman seksual ndadekake neuroplasticitas tahan lama ing sistem mesolimbi tikus lanang (Frohmader Et al. 2009; Pitchers Et al. 2010). Kajaba iku, ing tikus lanang, pengalaman seksual wis dituduhake kanggo ngindhuksi ΔFosB, a Anggota kulawarga Fos, ing inti sèl accumbens (NAc) (Wallace Et al. 2008). ΔFosB, varian sambetan saka FosB, yaiku anggota kulawarga Fos sing unik amarga stabilitas sing luwih dhuwur (Carle Et al. 2007; Ulery-Reynolds Et al. 2008; Ulery Et al. 2006) lan nduweni peran ing motivasi lan ganjaran sing ditambahake kanggo obat-obatan penyalahgunaan lan kecanduan mediasi neural plasticity jangka panjang (Nestler Et al. 2001). ΔFosB mbentuk komplèks faktor transkripsi heteromeric (protein aktivator-1 (AP-1)) karo protèin Jun, luwih disenengi JunD (Chen Et al. 1995; Hiroi Et al. 1998). Liwat liwat ekspresi ΔFosB, utamane diwatesi menyang striatum nggunakake tikus bi-transgenik, fenotip perilaku kaya ketagihan narkoba diprodhuksi senadyan ora ana kedadeyan obat sadurungé (McClung Et al. 2004). Fenotipe prilaku iki kalebu respon lokomotor sensitized kanggo kokain (Kelz Et al. 1999), tambah pilihan kanggo kokain (Kelz Et al. 1999) lan morphine (Zachariou Et al. 2006), lan cocaine self-administration (Colby Et al. 2003).

Kaya ganjaran tamba, ΔFosB diregani dening tindak tanduk alamiah lan nyinkronake ekspresi prilaku kasebut. Eksposur ΔFosB ing NAc kanthi nggunakake model rodent nambah rodha voluntary mlaku (Werme Et al. 2002), instrumental responding for food (Olausson Et al. 2006), intake sukrosa (Wallace Et al. 2008), lan nggampangake lanang (Wallace Et al. 2008) lan wadon (Bradley Et al. 2005) prilaku seksual. Mangkene, ΔFosB bisa uga melu mediasi efek saka pengalaman ngurmati alam. Tdheweke saiki sinau ing studi sadurunge kanthi khusus nliti peran ΔFosB ing NAc ing asil jangka panjang saka pengalaman seksual ing prilaku kawin sabanjure lan aktivasi saraf ing sistem mesolimbi.

  • Kaping pisanan, iki diadegake manawa wilayah otak disebabake ing sirkuit ganjaran lan prilaku seksual sing ngandhut pengalaman seks ΔFosB.
  • Sabanjure, efek pengalaman seks-didhapake ΔFosB kanggo ekspresi kawin-cipratan c-Fos, target hilir ditindhes dening ΔFosB (Renthal Et al. 2008), diselidiki.
  • Pungkasan, efek manipulasi aktivitas ΔFosB ing NAc (ekspresi gene lan ekspresi pasangan négatif négatif) ing prilaku seksual lan fasilitasi motivasi lan kinerja seksual sing ditindakake pengalaman ditemtokake kanthi nggunakake teknologi pangiriman vektor virus.
Menyang:

METODE

Animals

Tikus dewasa Sprague Dawley diwasa (gram 200-225) ditampa saka Charles River Laboratories (Senneville, QC, Kanada). Kéwan padha dipasang ing kandhang Plexiglas kanthi tabung trowongan ing pasangan jinis sing padha ing saubenging eksperimen. Kamar koloni ana suhu sing diatur lan dikelola ing siklus peteng cahya 12 / 12 karo pangan lan banyu sing kasedhiya ad libitum kajaba sak testing tingkah laku. Stimulus betina (210-220 gram) kanggo sesi kawin ditemokake implan subkutan sing ngemot 5% estradiol benzoate lan 95% kolesterol sawise ovariektomi bilateral ing anesthesia jero (0.35g ketamin / 0.052g Xylazine). Penyambutan seksual didhudhuk dening administrasi 500μg progesteron ing minyak mrica 0.1 mL watara jam 4 sadurunge tes. Kabeh tata cara disetujoni dening Komite Pemeliharaan lan Animal of the University of Western Ontario lan manut karo pedoman CCAC sing nglibatake kéwan vertebrata ing riset.

Seksual Behavior

Sesi kawin dumadi sak awal fase peteng (antara jam 2-6 sawise sakteruse periode peteng) ing pethi sinar abang. Sadurunge eksperimen, sato kewan sacara acak dipisahake dadi kelompok. Sajrone kawin, tikus-tikus lanang bisa diijolake kanggo ejakulasi utawa jam 1, lan paramèter kanggo perilaku seksual dicathet kalebu: Gunung latency (ML; wektu saka introduksi wadon nganti gunung pisanan), latensi intromisi (IL; wanita nganti gunung pisanan karo penetrasi vagina), latensi ejakulasi (EL, wektu saka intromisi pisanan kanggo ejakulasi), nalika interval ejakulasi (PEI; wektu saka ejakulasi nganti intromisi sing sabanjuré), jumlah undhak-undhakan (M; penetrasi), nomer intromisi (IM, kalebu penetrasi vagina) lan efisiensi copulation (CE = IM / (M + IM)) (Agmo 1997). Nomer gunung lan intromisi ora kalebu ing analisis kanggo kewan sing ora nuduhake ejakulasi. Latensi gunung lan intromisi minangka paramèter indikatif motivasi seksual, nalika latensi ejakulasi, cacahing gunung lan efisiensi kopulasi nggambarake kinerja seksual (Hull 2002).

Eksperimen 1: Ekspresi saka ΔFosB

Tikus lanang sing naif ing jaran sing diwenehake kanggo nyelehake ing kandang uji sing resik (60 × 45 × 50 cm) kanggo 5 saben dina, saben kawin pasangan utawa tetep naif. Tabel tambahan 1 njelasake paradigma prilaku kanggo eksperimen kelompok: ora duwe jinis (NNS; n = 5), naif jinis (NS; n = 5), ora ngalami jinis (EN; n = 5) lan jinis ngalami (ES; n = 4). NS lan ES diwénhi ngetutake jam 1 ing ejakulasi ing dina pungkasan kawin kanggo neliti ekspresi c-Fos. Kéwan NNS dikorupsi bebarengan karo kéwan ENS jam 24 sasampunipun kawin pungkasan kanggé mriksa ΔFosB pengalaman seksual. Kelompok sing diduweni sacara seksual ditemtokake kanggo laku seksual sadurunge tes sabanjure. Ora ana bedane bedane antarane klompok kanggo tindakan sing ditrapake ing pasangan kawin sing cocok lan fasilitasi seksual sing dipengaruhi dening seksual ditampilake dening kelompok sing padha (Tabel tambahan 2). Kontrol kalebu lanang tanpa laku sing ditangani kanthi bebarengan karo kéwan kawin sing njupuk cah wadon kanggo aroma wadon lan vocalisasi tanpa kontak wadon langsung.

Kanggo pangorbanan, kéwan kasebut diestimasi banget kanthi nggunakake sodium pentobarbital (270mg / kg; ip) lan perfèstan karo 50 mL saka 0.9% saline, disusul déning 500 mL saka 4% paraformaldehyde ing buffer fosfat 0.1 M. Tumbukan wis dibusak lan pas 1 h ing suhu kamar ing fiksatif sing padha, banjur nyemprotake ing 20% sukrosa lan 0.01% sodium azide ing 0.1 M PB lan disimpen ing 4 ° C. Coronal bagean (35 μm) dipotong karo mikrotome pembekuan (H400R, Micron, Jerman), diklumpukake ing papat seri parallel ing solusi cryoprotectant (30% sucrose lan 30% ethylene glikol ing 0.1 M PB) lan disimpen ing -20 ° C. Free floating section wis dikumbah akèh karo 0.1 M phosphate-buffered saline (PBS; pH 7.3-7.4) antarane inkubasi. Bagian-bagian sing ana ing 1% H2O2 kanggo 10 min ing suhu kamar kanggo ngancurake peroksidase endogen, banjur diblokir ing PBS + solusi inkubasi, yaiku PBS ngemot 0.1% serum albumin sapi (item katalog 005-000-121, Laboratorium Jackson ImmunoResearch, West Grove, PA) lan 0.4% Triton X -100 (item katalog BP151-500; Sigma-Aldrich) kanggo 1 h. Bagian kasebut banjur diinkubake ing 4 ° C ing antibodi poliester kelinci pan-FosB (1: 5K; SC-48 Santa Cruz Biotechnology, Santa Cruz, CA, USA). Antibodi pan-FosB didol marang wilayah internal sing diasilake dening FosB lan ΔFosB. Sel ΔFosB-IR khusus ΔFosB-positif amarga ing wektu pasangsurut (jam 24) kabeh FosB-stimulus sing dideteksi didegradekakePerrotti Et al. 2004; Perrotti Et al. 2008). Kajaba iku, ing eksperimen iki, kéwan sing kawin ing dina terakhir (NS, ES) dikorupsi 1 h sawise kawin, saéngga sadurunge ekspresi FosB. Analisis blot Kulon ngonfirmasi deteksi ΔFosB ing kira-kira 37 kD. Sawise inkubasi antibodi utamane, bagean-bagiane diinkubake kanggo 1 h ing biotin-conjugated anti-rabbit kambing IgG (1: 500 ing PBS +; vektor Laboratories, Burlingame, CA, USA) lan banjur 1 h ing avidin-biotin-hoseradish peroksidase ; 1: 1K ing PBS; Vektor Laboratorium, Burlingame, CA, USA). Sawise katelu inkubasi iki diproses ing salah sawijining cara:

1. Labeling peroksidase tunggal

Bagian saka kéwan NNS lan ENS digunakake kanggo analisis otak saka akumulasi ΔFosB pengalaman seksual. Sawisé inkubasi ABC, komplikasi peroksidase diolah minangka perawatan kanggo menit 10 kanggo solusi kromogen sing ngemot 0.02% 3,3'-diaminobenzidine tetrahidroklorida (DAB; Sigma-Aldrich, St. Louis, MO) ditingkatake karo 0.02% nikel sulfat ing 0.1 M PB hidrogen peroksida (0.015%). Bagian kasebut dicithak kanthi saksama ing 0.1 M PB kanggo ngakhiri reaksi kasebut lan dipasang ing kode Superfrost ditambah slide kaca (Fisher, Pittsburgh, PA, USA) karo 0.3% gelatin ing ddH20. Sawise dehidrasi, kabeh slides nutup-nutupi karo DPX (dibutil phthalate xylene).

2. Immunofluorescence dual

Bagéan saka kabeh papat grup eksperimen sing ngemot NAc lan mPFC digunakake kanggo analisis ΔFosB lan c-Fos. Sakwise inkubasi ABC, bagean diinkubasi kanggo min 10 kanthi tyramide biotinilasi (BT; 1: 250 ing PBS + 0.003% H2O2 Tyramid Signal Amplification Kit, NEN Life Sciences, Boston, MA) lan kanggo 30 min karo strepavidin 488-conjugated Alexa (1: 100; Jackson Immunoresearch Laboratories, West Grove, PA). Bagian kasebut banjur diinkubake ing wayah wengi kanthi antibodi poliklonal terwelu khusus sing ngenali c-Fos (1: 150; sc-52; Santa Cruz Biotechnology, Santa Cruz, CA), diikuti inkubasi min 30 karo anti kelinci kambing Cy3-antibodi sekunder conjugated (1: 200; Jackson Immunoresearch Laboratories, West Grove, PA, USA). Sawise pewarnaan, bagian-bagian kasebut wis sakabeheng sak tenane ing 0.1 M PB, dipasang ing kaca kaca sing nganggo kode 0.3% gelatin ing ddH20 lan tutup dilapisi kanthi medium sing dipasangake banyu (Gelvatol) sing ngandung agen anti-sirih 1,4-diazabicyclo (2,2) oktane (DABCO; 50 mg / ml, Sigma-Aldrich, St Louis, MO). Kontrol immunohistokimia ora kalebu omongan antibodi utamané utawa loro-lorone, sahingga ora ana label ing wolung dawa sing cocok.

Analisis Data

Analisis otak saka ΔFosB

Loro eksperimental sing buta tumrap perawatan ditindakake kanthi cepet pindai otak ing slide kode. Sel-sel ΔFosB-immunoreaktif (-IR) ing otak wis dianalisis semi-kuantitatif kanthi nggunakake skala kanggo makili nomer sel-sel positif ΔFosB Tabel 1. Kajaba iku, adhedhasar panemuan semi-kuantitatif, jumlah sel-sel ΔFosB-IR diitung nggunakake area analisa standar ing area otak sing dihubungake ing ganjaran lan perilaku seksual nggunakake tabung gambar lucida kamera sing dipasang ing mikroskop Leica DMRD (Leica Microsystems GmbH, Wetzlar , Jerman): NAc (inti (C) lan cangkang (S); 400 × 600μm) dianalisis ing telung tahap rostral-caudalBalfour Et al. 2004); wilayah tegal ventral (VTA; 1000 × 800μm) dianalisis ing telung tingkat rostral-caudal (Balfour Et al. 2004) lan buntut VTA (Perrotti Et al. 2005); korteks prefrontal (area cinglulate ngarep (ACA), cortex prelimbic (PL), korteks infralimbi (IL), 600 × 800μm saben); caudate putamen (CP; 800 × 800μm); lan inti preoptik nukleus (MPN; 400 × 600 μm) (Angka Tambahan 1-3). Loro bagean diitung saben subregion, lan rata-rata saben kewan kanggo pitungan tegese klompok. Rata-rata grup klompok ΔFosB-IR diduweni saben subregion kanthi t-tes sing ora pasangan.

Tabel 1    

Ringkesan ekspresi ΔFosB ing kéwan-kéwan naif lan alami
Analisis ΔFosB lan c-Fos

Gambar digambar nganggo kamera CCD (Microfire, Optronics) sing dipasang ing mikroskop Leica (DM5000B, Leica Microsystems, Wetzlar, Jerman) lan piranti lunak Neurolucida (MicroBrightfield Inc) kanthi setelan kamera tetep kanggo kabeh subjek (nggunakake tujuan 10x). Jumlah sel sing ngandhut c-Fos-IR utawa ΔFosB-IR ing bidang analisis standar ing teras inti lan cangkang (400 × 600μm saben; Suplemen Gambar 1) lan ACA saka mPFC (600 × 800μm; Suplemen Gambar 3) sing dienggo kanthi manual dening pangamat sing dibutake kanggo kelompok eksperimen, ing bagean 2 saben kewan nggunakake piranti lunak Neurolucida (MBF Bioscience, Williston, VT) lan rata-rata saben kewan. Rata-rata grup c-Fos utawa sel ΔFosB dibandhingake nggunakake ANOVA rong cara (Faktor: pengalaman seksual lan kegiatan seks) lan Fisher LSD kanggo banding post hoc ing tingkat pinunjul saka 0.05.

Eksperimen 2: manipulasi ekspresi ΔFosB

Transfer Gene Vektor-Mediasi Virus

Lelandhesan manéka jinis nafas lanang Sprague Dawley sacara sacara acak dipérang dadi kelompok sadurunge operasi stereotoksik. Kabeh kewan ditampa microinjections rongga virus sing terkait adeno rekombinasi (rAAV) encoding GFP (kontrol; n = 12), Tipe liar ΔFosB (n = 11) utawa pasangan naleni negatif negatif ΔFosB disebut ΔJunD (n = 9) menyang NAc. ΔJunD ngurangi transkripsi ΔFosB kanthi ngetokake heterodimerisasi karo ΔFosB sadurunge ngiket wilayah AP-1 ing promotor gen (Winstanley Et al. 2007). Titer virus ditemtokake dening qPCR lan dievaluasi ing vivo sadurunge sinau nalika onset. Titer yaiku 1-2 × 1011 partikel infèksius per ml. RNA vector disuntikake ing volume 1.5 μL / sisih liwat 7 menit (koordinat: AP + 1.5, ML +/- 1.2 saka Bregma; DV-7.6 saka permukaan skull miturut Paxinos lan Watson, 1998) nggunakake Hamilton syringe (5μL ; Harvard Apparatus, Holliston, MA, USA). Vektor ora ngasilake keracunan sing luwih gedhe tinimbang kontrol infus saja (Winstanley et al, 2007; kanggo rincian persiapan AAV, waca Hommel et al., 2003). Eksperimen perilaku mulai 3 minggu setelah suntikan vektor memungkinkan infeksi virus optimal dan stabil (Wallace Et al. 2008). Ekspresi transgene ing spesies murine puncak ing dina 10 lan tetep munggah ing paling sethithik 6 (Winstanley Et al. 2007). Ing pungkasan eksperimen, kewan padha transcardially perfused lan NAc ditindakake kanthi immuno-diproses kanggo GFP (1: 20K; antibodi anti-GFP kunir; Probes Molekul) nggunakake reaksi ABC-peroksidase-DAB (kaya sing kasebut ing ndhuwur) kanggo histologis verifikasi situs injeksi nggunakake GFP minangka marker (Suplemen Gambar 4). ΔFosB lan ΔJunD vektor uga ngemot segmen sing ditulis GFP dipisahake dening situs entri ribosomal internal, saéngga kanggo verifikasi situs injeksi dening visualisasi GFP ing kabeh kewan. Mung kéwan sing disuntikaké lan panyebaran virus sing diwatesi menyang NAC kalebu ing analisis statistik. Penyebaran virus iki umume diwatesi karo bagean NAc lan ora nyebar rostral-caudally ing kabeh inti. Kajaba iku, panyebaran virus muncul biasane diwatesi kanggo cangkang utawa inti. Nanging, variasi situs injeksi lan nyebar ing NAC ora duweni pangaruh ing laku. Pungkasane, suntikan GFP ora mengaruhi prilaku seksual utawa fasilitasi prilaku seksual sing diduweni pengalaman dibandhingake kéwan non-surgery saka studi sadurunge (Balfour Et al. 2004).

Seksual Behavior

Telung minggu sawisé pangiriman vèktor virus, kéwan dikawruhi dadi siji ejakulasi (utawa jam 1) kanggo sesi kawin 4 saben dina, kanggo ngalami pengalaman seksual (pengalaman sesi) lan banjur diuji kanggo ekspresi jangka panjang pengalaman sing didorong fasilitasi seksual 1 lan minggu 2 (sesi uji 1 lan 2) sawisé sesi pengalaman pungkasan. Parameter prilaku seksual dicathet nalika kabeh pasangan kawin kaya kasebut ing ndhuwur. Variasi statistik kanggo kabeh paramèter ing saben sesi kawin dibandhingaké ing antarane lan antarane kelompok nggunakake ANOVAs sing diulangi rong langkah (Faktor: sesi perawatan lan kawin) utawa ANOVA siji-wayah (latensi ejakulasi, jumlah undhak-undhakan lan intromisi; Faktor: perawatan utawa kawin sesi) disusul dening Fisher LSD utawa tes Newman-Keuls kanggo pasetujon pasca hoc ing tingkat pinunjul saka 0.05. Khusus, efek fasilitatif pengalaman seksual ing paramèter kawin wis dibandhingake antarane sesi pengalaman 1 (naif) lan sesi pengalaman 2, 3, utawa 4 saben, uga antarane kelompok eksperimen ing saben sesi pengalaman. Saliyane, kanggo menganalisis efek saka perawatan (vektor) babagan fasilitasi seksual jangka panjang, paraga kawin dibandhingake antarane sesi pengalaman 4 lan sesi uji 1 lan 2 ing saben klompok perawatan, lan dibandhingake antarane kelompok eksperimen ing saben sesi test.

Menyang:

RESULTS

Pengalaman seksual nyebabake akumulasi ΔFosB

Awalé, diselidiki semi-kuantitatif akumulasi ΔFosB saindhenging otak ing pasangan seksual seksual dibandhingake kontrol naif sacara seksual. Ringkesan panemune sakabèhé disedhiyakake ing Tabel 1. Analisis ΔFosB-IR luwih ditemokake kanthi nemtokake nomer sel ΔFosB-IR ing sawetara area otak sing diasilake limbic nggunakake area analisis standar. Tokoh 1 nuduhake gambar perwakilan DAB-Ni pewarnaan NAc saka kéwan tanpa nafsu lan alami. ΔFosB up-regulasi sing ditemokake ing subkelas mPFC (Tokoh 2A), NAc core lan shell (2B), caudate putamen (2B) lan VTA (2C). Ing NAc, beda wujud ana ing kabeh level rostral- caudal ing inti lan cangkang NAc, lan data sing ditampilake ing Tokoh 2 iku rata-rata kabeh tingkat rostro-caudal. Contoné, ora ana peningkatan sing signifikan ing ΔFosB-IR ing inti preoptik medhia hipotalamus (NNS: Avg 1.8 +/- 0.26; ENS: Avg 6.0 +/- 1.86).

Tokoh 1    

 

Gambar wakil sing nuduhaké ΔFosB-IR sel (ireng) ing NAc saka naif tanpa seks (A) lan ora ngalami kelompok (B). aco: commissure anterior Scale bar nuduhake 100 μm.
Tokoh 2     

Jumlah sel ΔFosB-IR ing: A. infralimbic (IL), prelimbic (PL) lan korteks cortex anterior (ACA) subregions saka korteks prefrontal medial; B. nucleus accumbens inti lan cangkang, lan caudate putamen (CP); C. Rostral, tengah, caudal lan buntut ...

Pengalaman seksual ngasilake c-Fos kawin

Efek pengalaman seksual ing tingkat ΔFosB ing NAC dikonfirmasi nggunakake teknik pewarnaan fluoresensi. Kajaba iku, efek saka pengalaman seksual ing ekspresi c-Fos dianalisis. Tokoh 3 nuduhake gambar perwakilan ΔFosB- (ijo) lan c-Fos (abang) -IR sel ing kabeh kelompok eksperimen (A, NNS, B, NS, C, ENS, D, ES). Pengalaman seksual secara signifikan tambah ekspresi ΔFosB ing NAc core (Tokoh 4A: F1,15 = 12.0; p = 0.003) lan cangkang (Gambar 4C: F1,15 = 9.3; p = 0.008). Miturut kontras, jam kawin 1 sadurunge perfusi, ora duwe pengaruh marang ekspresi ΔFosB (Tokoh 4A, C) lan ora ana interaksi ing antarane pengalaman seksual lan kawin langsung sadurunge perfusion dideteksi. Ana efek sakabèhé saka kawin sadurunge perfusion ing c-Fos expression ing inti NAC (Gambar 4B: F1,15 = 27.4; p <0.001) lan cangkang (Tokoh 4D: F1,15 = 39.4; p <0.001). Kajaba iku, efek sakabehe pengalaman seksual dideteksi ing inti NAc (Gambar 4B: F1,15 = 6.1; p = 0.026) lan cangkang (Tokoh 4D: F1,15 = 1.7; p = 0.211) lan interaksi antarane pengalaman seksual lan kawin sadurunge perfusion dideteksi ing inti NAC (F1,15 = 6.5; p = 0.022), kanthi gaya ing cangkang (F1,15 = 1.7; p = 0.211; F1,15 = 3.4; p = 0.084). Post hoc analisis nuduhake tontonan-induced c-Fos expression ing inti lan cangkang saka naffes lanang (Tokoh 4B, D). Nanging, ing pasangan lanang sing laku seksual, c-Fos ora tambah akeh ing NAc core (Gambar 4B) lan sacara signifikan dilemoni ing kulit (Tokoh 4D). Mangkene, pengalaman seksual nyebabake pangurangan citation-induced c-Fos expression. P-nilai kanggo tujuwan sing cocog karo pasangan kasebut ana ing legenda tokoh.

Tokoh 3     

Gambar wakil sing nuduhaké ΔFosB (ijo) lan c-Fos (abang) ing NAc kanggo saben kelompok eksperimen. Bar scale nuduhake 100 μm.
Tokoh 4     

Pengalaman pengalaman seksual ΔFosB lan kawin-induced c-Fos. Nomer èfosb (inti, A, Shell, C, ACA, E) utawa c-Fos (inti, B, Shell, D; ACA, F) 5), ENS (n = 5) utawa ES (n = 5). Data ditulis ...

Efek pengalaman seksual ing tingkat-tingkat c-Fos sing diduweni ora diwatesi menyang NAc. A redaman sing padha karo ekspresi c-Fos ditemokake ing ACA ing kéwan sing laku seksual dibandhingaké karo kontrol naif. Pengalaman seksual duweni pengaruh signifikan marang ekspresi ΔFosB ing ACA (Tokoh 4E: F1,15 = 154.2; p <0.001). Kawin sadurunge perfusi ora mengaruhi ekspresi ΔFosB (Gambar 4C) nanging sacara signifikan tambah c-Fos (Tokoh 4F: F1,15 = 203.4; p <0.001) ing ACA. Kajaba iku, ekspresi c-Fos sing diinduksi kawin ing ACA suda banget dening pengalaman seksual (Tokoh 4F: F1,15 = 15.8; p = 0.001). Interaksi loro-lorone antarane pengalaman seksual lan kawin sadurunge perfusion dideteksi kanggo ekspresi c-Fos (Tokoh 4F: F1,15 = 15.1; p <0.001). Nilai P kanggo mbandhingake pasangan tartamtu yaiku ing legenda gambar. Pungkasan, ora ana pangurangan signifikan ekspresi c-Fos sing diinduksi saka kawin ing inti preoptik medial (NS: Rata-rata 63.5 +/− 4.0; ES: Rata-rata 41.4 +/− 10.09), area sing pengalaman kawin ora nyebabake paningkatan ekspresi ΔFosB, nuduhake yen ekspresi c-Fos sing didasakake kawin ora kena pengaruh ing kabeh area otak.

ΔFosB ing NAc mediates reinforcement saka seksual prilaku

Kanggo njlajah mekanisme potensial molekul kanggo nguatake prilaku seksual kaya sing didemonstrasi dening fasilitasi seksual sing didhukung pengalaman, efek manipulasi lokal tingkat ΔFosB lan kegiatan transkripinal sing ditemtokake. Pengalaman seksual sajrone sesi pengalaman papat consecutive duweni efek sing signifikan ing babagan latency (Tokoh 5A: F1,23 = 13.8; p = 0.001), latian intromisi (Gambar 5B: F1,23 = 18.1; p <0.001), lan latensi ejakulasi (Gambar 5C: GFP, F11,45 = 3.8; p = 0.006). Kewan kontrol GFP nampilake fasilitasi prilaku seksual sing diprakirake kanthi ekspektasi lan nampilake latensi sing luwih ngisor kanggo munggaran, intromisi lan ejakulasi pisanan nalika sesi pengalaman 4 dibandhingake karo pengalaman sesi 1 (Tokoh 5A-C; deleng legenda tokoh kanggo p-values). Faktor prilaku sing diduwuhi pengalaman iki uga ditemokake ing grup ΔFosB kanggo lekukan gunung lan intromisi, nanging ora ana sing beda sing dideteksi ing latensi ejakulasi (Tokoh 5A-C). Sabanjure, kewan ΔJunD nampilake fasilitasi sing ora padha; sanajan latencies kanggo mounts, intromisi, lan ejaculations nindakake ngurangi karo sesi kawin separo, ora ana paramèter kasebut ngrambah statistik penting nalika dibandhingake antarane sesi pengalaman 1 lan 4 (Tokoh 5A-C). Antarane bandhingane grup kanggo saben sesi pengalaman nuduhake yen ΔJunD nduweni latency sing luwih cepet kanggo nunggang, ngrombolan lan ngetrapake sajrone sesi pengalaman dibandhingake ΔFosB lan GFP (Tokoh 5A-C). Kajaba iku, pengalaman seksual lan perawatan duwe pengaruh sing signifikan ing efisiensi copulasi (Tokoh 5F: pengalaman seksual, F1,12 = 22.5; p <0.001; perawatan, F1,12 = 3.3; p = 0.049). ΔFosB lanang wis ningkatake efisiensi kopulasi sajrone sesi pengalaman 4 dibanding pengalaman sesi 1 (Tokoh 5F). Kajaba iku, ΔFosB kéwan luwih gedhé luwih dhuwur sadurungé ejaculation sadurungé dina sesi pengalaman 4, dibandhingaké karo sesi 1 (Tokoh 5D: F10,43 = 4.1; p = 0.004), lan sing lanang ΔJunD wis luwih dhuwur sadurunge ejakulasi, sauntara maneh ningkatake efisiensi copulation, tinimbang salah siji saka rong kelompok liyaneTokoh 5D lan F). Mangkono, GFP lan ΔFosB kéwan ditampilaké minangka fasilitasi prilaku saka perilaku seksual lan kinerja seksual, déné èJung ΔJunD ora.

Tokoh 5     

Sifat seksual GFP (n = 12), ΔFosB (n = 11) lan hewan ΔJunD (n = 9): gunung latensi (A), latensi intromisi (B), latensi ejakulasi (C) nomer intromisi (E) lan efisiensi copulation (F). Data ditulis ...

Kanggo nyoba hipotesis yen ekspresi ΔFosB kritis kanggo ekspresi jangka panjang saka prilaku seksual sing didhukung pengalaman, kewan diuji ing minggu 1 (sesi ujian 1) lan 2 minggu (sesi ujian 2) sawise sesi pengalaman pungkasan. Mesthi, prilaku seksual sing difasilitasi dikelola ing loro grup GFP lan ΔFosB amarga ora ana paramalan sing bedo-bedo antarane sesi uji 1 utawa 2 lan sesi pengalaman final 4, ing GFP lan grup ΔFosB (Tokoh 5A-C; kajaba kanggo latian ejakulasi lan efficiency kopulasi ing sesi uji 1 kanggo ΔFosB kéwan). Beda beda antarane kewan ΔJunD lan kelompok GFP utawa ΔFosB sing dideteksi ing sesi ujian kanggo kabeh parameter perilaku seksual (Gambar 5A-F). Ora ana perbedaan sing dideteksi ing antarane utawa ing grup nalika mbandingake nomer saka intromisi, PEI, utawa persentase saka kewan sing ejaculated (100% lanang ing kabeh klompok ejaculated ing sesi patang minggu pungkasan).

Menyang:

DISCUSSION

Panliten saiki nuduhake yen pengalaman seksual nyebabake akumulasi ΔFosB ing sawetara wilayah otak sing ana hubungane karo limbik, kalebu core NAc lan cangkang, mPFC, VTA lan caudate putamen. Kajaba iku, pengalaman seksual ngurangi ekspresi cating-kawin sing diakibatake dening c-Fos ing NAc lan ACA. Akhire, ΔFosB ing NAC dituduhake kanthi kritis ing mediating fleksibilitas kawin nalika njupuk pengalaman seksual lan ekspresi jangka panjang fasilitasi seksual sing didhukung pengalaman. Khusus, ngurangi transkripsi ΔFosB-mediated ngurangi pengalaman-indhuksi fasilitasi motivasi lan kinerja seksual, nalika ekspresi ΔFosB ing NAC nimbulaké fasilitasi prilaku seksual sing luwih apik, ing babagan tambah kinerja seksual kanthi kurang pengalaman. Bebarengan, temuan saiki ndhukung hipotesis sing ΔFosB minangka mediator kritis kritis kanggo plastisitas saraf lan perilaku jangka panjang sing diakibatake dening pengalaman seksual.

Temuan saiki ngluwihi pasinaon sing sadurunge nuduhake ΔFosB pengalaman seksual sing diakibatake ing NAc ing tikus jebule (Wallace Et al. 2008) lan hamster wadon (Hedges Et al. 2009). Wallace et al. (2008) nuduhake yen rAAV-ΔFosB liwat-ekspresi ing NAC disempurnakan seksual prilaku ing seksual naif kéwan sak sesi kawin pisanan, minangka bukti sing luwih cilik kanggo ejakulasi lan interval ejakulasi sing luwih cetha, nanging ora ana efek ing lanangWallace Et al. 2008).

Contoné, studi sing saiki ora nuduhaké efek ΔFosB sajrone ekspresi ing pasangan sing ora aktif sacara seksual nalika tes pisanan, ananging sakwisé lan ing ngisor iki ngenani pengalaman seksual. Eksposur ΔFosB nunjukake peningkatan kinerja seksual (efisiensi copulation) sing luwih dhuwur tinimbang kéwan GFP.

Kajaba iku, studi sing saiki nguji peran ΔFosB kanthi mblokir transkripsi ΔFosB kanthi nggunakake vektor virus ΔJunD. Nyegah ekspresi sing diduwuhi pengalaman ing ekspresi ΔFosB nyegah fasilitasi motivasi seksual (tambah lekukan lan latensi intromisi) uga kinerja seksual (latensi ejakulasi sing luwih dhuwur lan jumlah undhak-undhakan) lan ekspresi jangka panjang sing nggampangake perilaku seksual.

Dadi, data kasebut minangka kawitan kanggo nunjukake peran wajib kanggo ΔFosB sajrone proses fasilitasi seksual. Menapa malih, data kasebut nedahaken bilih ΔFosB uga kritis melu ing ekspresi jangka panjang prilaku fasilitasi sing dipengaruhi pengalaman. We propose yen ekspresi jangka panjang prilaku difasilitasi iki minangka wujud memori kanggo ganjaran alami, mula ΔFosB ing NAc minangka mediator ganjaran memori. Pengalaman seksual uga nambah tingkat ΔFosB ing VTA lan mPFC, wilayah sing disebabake ing ganjaran lan memori (Balfour Et al. 2004; Phillips Et al. 2008). Pengkajian sing bakal ditemtokake kanggo njlentrehake teges potensial ΔFosB up-regulasi ing wilayah kasebut kanggo ganjaran memori.

Ekspresi ΔFosB stabil banget, saéngga duweni potensi gedhe minangka mediator molekuler saka adaptasi sing terus-terusan ing otak sawise gangguan nadaNestler Et al. 2001). ΔFosB wis dituduhake kanthi bertahap nambah ing NAc liwat injeksi kokain sing akeh lan nganti pirang-pirang minggu (Mugi Et al. 1992; Mugi Et al. 1994). Owah-owahan ing ekspresi NAΔ ΔFosB sing gegandhengan karo sensitisasi ganjaran lan kecanduan obat (Chao & Nestler 2004; McClung & Nestler 2003; McClung Et al. 2004; Nestler 2004, 2005, 2008; Nestler Et al. 2001; Zachariou Et al. 2006). Ing kontras, peran ΔFosB ing mediating ganjaran alam wis dialami. Bukti anyar wis muncul minangka nerangake yen ΔFosB induksi ing NAC melu ganjaran alam. Tingkat ΔFosB uga tambah ing urutan NAc sawise asupan sukrosa lan roda mlaku. Eksposur ΔFosB ing striatum nggunakake tikus bitransgenic utawa vektor virus ing tikus nyebabake nambahake sukrosa asupan, motivasi meningkat kanggo pangan lan mlaku spontan sing mlaku (Olausson Et al. 2006; Wallace Et al. 2008; Werme Et al. 2002). Data sing saiki ditambahake ing laporan iki lan luwih ndhukung anggapan yen ΔFosB minangka mediator kritis kanggo pitulung lan tampa pituwase alam.

ΔFosB bisa ngatasi pengaruhe pengalaman seksual liwat induksi plastisitas ing sistem mesolimbi. Pancen, pengalaman seksual nyebabake owah-owahan sing langgeng ing sistem mesolimbi (Bradley & Meisel 2001; Frohmader Et al. 2009; Pitchers Et al. 2010). ATingkat tingkah laku, respon lokomotor sing sensitized kanggo amphetamine lan ganjaran amphetamine sing luwih dhuwur wis ditampilake ing tikus jaran seksual (Pitchers Et al. 2010); respon lokomotor sing owah kanggo amphetamine uga wis diamati karo hamster wadon (Bradley & Meisel 2001). Sabanjure, mundhak jumlah dendritik dendritik lan kerumitan dendritik arbors wis ditemokake sawise periode pantang saka pengalaman seksual ing tikus jaran (Pitchers Et al. 2010). Panaliten saiki nyaranake ΔFosB bisa dadi mediator molekuler spesifik saka asil jangka panjang saka pengalaman seksual. Ing persetujuan, ΔFosB bubar dituduhake dadi penting kanggo ngindhuksi owah-owahan dendritik utomo minangka tanggapan marang administrasi kokain kronis (Dietz Et al. 2009; Maze Et al. 2010).

Ora jelas yen neurotransmiter (s) tanggung jawab kanggo ngasuk ΔFosB ing NAc, nanging DA wis diusulake minangka calon (Nye Et al. 1995). Sakbenere kabeh obat penyalahgunaan, kalebu kokain, amphetamine, opiates, cannabinoids, lan etanol, uga ganjaran alami, nambah ΔFosB ing NAc (Perrotti Et al. 2005; Wallace Et al. 2008; Werme Et al. 2002). Loro-lorone obatan penyalahgunaan lan ganjaran alami nambah konsentrasi DA sinaptik ing NAc (Damsma Et al. 1992; Hernandez & Hoebel 1988a, b; Jenkins & Becker 2003). ΔFosB induksi dening obat-obatan penyalahgunaan wis dituduhake ing reseptor DA sing ngandhut sel lan cocaine-induced ΔFosB diblokir dening antagonis reseptor D1 DAt (Nye Et al. 1995). Mulane, DA release dihipotesisake kanggo ngrangsang ekspresi ΔFosB lan kanthi mangkono ngeterake neuroplastisitas sing gegandhengan karo ganjaran. Luwih ndhukung gagasan sing tingkat ΔFosB gumantung saka DA yaiku nemokake yen area otak ing ngendi pengalaman seksual diubah tingkat ΔFosB nampa input dopaminergik sing kuwat saka VTA, kalebu korteks prefrontal tengah lan amolgolol basolateral.

Nanging, beda, ΔFosB ora tambah ing wilayah preoptic medial sanajan wilayah iki nampa input dopaminergik, sanajan saka sumber hipotalamus (Miller & Lonstein 2009). Pengkajian sing luwih maju perlu kanggo nyoba yen ekspresi ΔFosB kawin-induced lan efek saka pengalaman seksual ing motivasi seksual lan kinerja gumantung saka tindakan DA. Peranan kanggo DA ing ganjaran seksual ing tikus lanang saiki ora rampung cetha (Agmo & Berenfeld 1990; Pfaus 2009). Ana bukti sing akeh DA wis dirilis ing NAC sajrone paparan wanita utawa kawin (Damsma Et al. 1992) lan neuron DA wis aktif sajroning prilaku seksual (Balfour Et al. 2004). Nanging, suntikan sistemik saka antagonis reseptor DA ora nyegah preference panggonan kanti ganjaran seksual (Agmo & Berenfeld 1990) lan hipotesis yen DA penting banget kanggo nguatake pangalaman kawin sing dikepengini.

Sampeyan uga ora cetha babagan apa mediator downstream efek ΔFosB babagan laku seksual. ΔFosB wis dituduhake minangka loro aktivator transklusi lan repressor liwat mekanisme AP-1 gumantung (McClung & Nestler 2003; Peakman Et al. 2003). Kathah gèn target sing diidhèntifikasi, kalebu gen awal c-fos (Mugi Et al. 1992; Mugi Et al. 1994; Morgan & Curran 1989; Renthal Et al. 2008; Zhang Et al. 2006), cdk5 (Bibb Et al. 2001), dynorphin (Zachariou Et al. 2006), sirtuin-1 (Renthal Et al. 2009), NFκB subunit (Ang Et al. 2001), and reseptor Glutamat AMPA GluR2 (Kelz Et al. 1999). Hasil sing saiki nuduhake manawa tingkat-tingkat c-Fos sing diduweni akibat pengalaman seksual ing area otak kanthi tambah ΔFosB (NAc lan ACA). Penekanan c-Fos katon gumantung ing wektu wiwit kawin pungkasan lan sesi kawin sing sepisan, kayadene ing studi sadurunge, panyimpenan kaya c-Fos ora dideteksi ing tikus sing dites nalika minggu 1 sawise sesi kawin pungkasan (Balfour Et al. 2004) utawa sawise pengalaman seksual dumadi saka mung siji kawin sesi (Lopez & Ettenberg 2002). Kajaba iku, temuan saiki konsisten karo bukti yen ΔFosB represses gen c-fos sawise paparan amphetamine kronis (Renthal Et al. 2008). Selaras karo panemon iki, induksi sawetara mRNA awal awal (c-fos, fosB, c-jun, junB, lan zif268) dikurangi minangka suntikan kokain sing bola-bola tinimbang suntikan narkoba akut (Mugi Et al. 1992; Mugi Et al. 1994), lan amphetamine-induced c-fos ditindhes sawise mundur saka administrasi amphetamine kronis (Jaber Et al. 1995; Renthal Et al. 2008). Relevansi fungsional saka regulasi mudhun ekspresi c-Fos sawise perawatan narkoba kronis utawa pengalaman seksual tetep ora cetha, lan wis disaranake minangka mekanisme homeostatic sing penting kanggo ngatur sensitivitas kéwan kanggo ekspansi ganjaran bola-bali (Renthal Et al. 2008).

Saklajengipun, panaliten punika nedahaken bilih ΔFosB ing NAC gadhah peran ingkang wigatos ing memori ganjaran seksual, ndhukung kemungkinan ΔFosB penting kangge panguatan lan memori ganjaran umum. Temuan saka paneliten saiki luwih nggambarake pemahaman kita babagan mekanisme selular lan molekuler sing ngetutake ganjaran lan motivasi seksual, lan nambah menyang literatur sing nuduhake yen ΔFosB minangka pemain penting ing pengembangan kecanduan, kanthi nuduhake peran kanggo ΔFosB ing ganjaran alami tulangan.

Menyang:

Bahan Tambahan

Misale Fig S1-S4 & Tabel S1-S2

Menyang:

Acknowledgements

Panliten iki didhukung dening panjaluk saka Institut Penyelidikan Kesehatan Kanada kanggo LMC, Institut Kesehatan Mental Nasional kanggo EJN, lan Ilmu Pengetahuan Alam lan Dewan Riset Teknik Kanada kanggo KKP lan LMC.

Menyang:

PUSTAKA

  • Agmo A. Male rat dhadha seksual. Brain Res Brain Res Protoc. 1997;1: 203-209. [PubMed]
  • Agmo A, Berenfeld R. Nguatake sifat ejakulasi ing tikus lanang: peran opioid lan dopamin. Behav Neurosci. 1990;104: 177-182. [PubMed]
  • Ang E, Chen J, Zagouras P, Magna H, Holland J, Schaeffer E, Nestler EJ. Induksi faktor nuklir-kappaB ing inti bakal diakoni dening administrasi kokain kronis. J Neurochem. 2001;79: 221-224. [PubMed]
  • Balfour ME, Yu L, Coolen LM. Tingkah laku seksual dan isyarat lingkungan yang terkait seksual mengaktifkan sistem mesolimbi pada tikus jantan. Neuropsychopharmacology. 2004;29: 718-730. [PubMed]
  • Bibb JA, Chen J, Taylor JR, Svenningsson P, Nishi A, Snyder GL, Yan Z, Sagawa ZK, Ouimet CC, Nairn AC, Nestler EJ, Greengard P. Efek paparan cocaine kanggo kokain diatur dening protein neuronal Cdk5. Alam. 2001;410: 376-380. [PubMed]
  • Bradley KC, Haas AR, Meisel RL. 6-Hydroxydopamine lesi ing hamsters wadon (Mesocricetus auratus) ngilangi efek sensitized saka pengalaman seksual ing interaksi copulatory karo lanang. Behav Neurosci. 2005;119: 224-232. [PubMed]
  • Bradley KC, Meisel RL. Prilaku seksual induksi c-Fos ing aktifitas locomotor accumbens lan amphetamine inti sensitized dening pengalaman seksual sadurungé ing hamster Suriah wadon. J Neurosci. 2001;21: 2123-2130. [PubMed]
  • Carle TL, Ohnishi YN, Ohnishi YH, Alibhai IN, Wilkinson MB, Kumar A, Nestler EJ. Mekanisme mekanisme gumantung proteasome lan gumantung marang destabilisasi FosB: identifikasi domain degron FosB lan implikasi kanggo stabilitas DeltaFosB. Eur J Neurosci. 2007;25: 3009-3019. [PubMed]
  • Chao J, Nestler EJ. Neurobiologi molekular kecanduan narkoba. Annu Rev Med. 2004;55: 113-132. [PubMed]
  • Chen J, Nye HE, Kelz MB, Hiroi N, Nakabeppu Y, Hope BT, Nestler EJ. Peraturan delta FosB lan FosB kaya protèin karo elektrokonvulsif lan perawatan kokain. Pharmacology molekular. 1995;48: 880-889. [PubMed]
  • Colby CR, Whisler K, Steffen C, Nestler EJ, DW Self. Overprongensi tipe-tipe sel Striatal saka DeltaFosB nambah insentif kanggo kokain. J Neurosci. 2003;23: 2488-2493. [PubMed]
  • Coolen LM, Allard J, Truitt WA, Mckenna KE. Peraturan umum ejakulasi. Physiol Behav. 2004;83: 203-215. [PubMed]
  • Damsma G, Pfaus JG, Wenkstern D, Phillips AG, Fibiger HC. Prilaku seksual ningkatake transmisi dopamin ing inti accumbens lan striatum saka tikus lanang: dibandhingake karo anyar lan lokomotif. Behav Neurosci. 1992;106: 181-191. [PubMed]
  • Dietz DM, Maze I, Mechanic M, Vialou V, Dietz KC, Iniguez SD, Laplant Q, Russo SJ, Ferguson D, Nestler EJ. Peran penting kanggo ΔFosB ing regulasi kokain duri saraf dendritik akrab neuron. Society for Neuroscience Abstrak. 2009
  • Frohmader KS, Pitchers KK, Balfour ME, Coolen LM. Nyampur kesenengan: Nliti efek saka obatan babagan laku seksual ing model manungsa lan kewan. Horm Behav. 2009 Ing penet.
  • Hedges VL, Chakravarty S, Nestler EJ, Meisel RL. Overexpression Delta FosB ing accumbens inti nambah ganjaran seksual ing hamster Suriah wadon. Gen Brain Behav. 2009;8: 442-449. [Artikel gratis PMC] [PubMed]
  • Hernandez L, Hoebel BG. Feeding lan stimulasi hypothalamic nambah turnover dopamin ing accumbens. Physiol Behav. 1988a;44: 599-606. [PubMed]
  • Hernandez L, Hoebel BG. Ganjaran pangan lan cocaine nambah dopamin ekstrasel ing inti accumbens minangka diukur dening microdialysis. Ilmu urip 1988b;42: 1705-1712. [PubMed]
  • Hiroi N, Marek GJ, Brown JR, Ye H, Saudou F, Vaidya VA, Duman RS, Greenberg ME, Nestler EJ. Peranan penting saka gen fosB ing tumindak molekuler, seluler, lan tindak tanduk kejang electroconvulsive kronis. J Neurosci. 1998;18: 6952-6962. [PubMed]
  • Hommel JD, Sears RM, Georgescu D, Simmons DL, DiLeone RJ. Tekanan gene lokal ing otak nggunakake interferensi RNA-mediated virus. Nat Med. 2003;9: 1539-1544. [PubMed]
  • Pangarep B, Kosofsky B, Hyman SE, Nestler EJ. Regulasi ekspresi gen awal lan AP-1 ngiket ing nukleus tikus sing diakoni dening kokain kronis. Proc Natl Acad Sci US A. 1992;89: 5764-5768. [Artikel gratis PMC] [PubMed]
  • Hope BT, Nye HE, Kelz MB, DW DW, Iadarola MJ, Nakabeppu Y, Duman RS, Nestler EJ. Induksi komplek AP-1 sing dumadi saka protèin kaya Fosok ing otak kanthi kokain kronis lan pangobatan kronis liya. Neuron. 1994;13: 1235-1244. [PubMed]
  • Hull EM, Meisel RL, Sachs BD. Prilaku Seksual Laki-laki. Horm Behav. 2002;1: 1-139.
  • Jaber M, Cador M, Dumartin B, Normand E, Stinus L, Bloch B. Pengobatan amphetamine akut lan kronis beda ngatur tingkat RNA uterine neuropeptide lan immunoreaktivitas Fos ing neuron stroke. Neuroscience. 1995;65: 1041-1050. [PubMed]
  • Jenkins WJ, Becker JB. Dynamic mundhak dopamine sajrone lambang kembung ing tikus wadon. Eur J Neurosci. 2003;18: 1997-2001. [PubMed]
  • Kelz MB, Chen J, Carlezon WA, Jr, Whisler K, Gilden L, Beckmann AM, Steffen C, Zhang YJ, Marotti L, Self DW, Tkatch T, Baranauskas G, Surmeier DJ, Neve RL, Nestler EJ. Expression saka deltaFosB faktor transkripsi ing otak ngontrol sensitivitas kanggo kokain. Alam. 1999;401: 272-276. [PubMed]
  • Lopez HH, Ettenberg A. Eksposur marang tikus wadon ngasilake beda induksi c-fos antarane tikus jantan lan naif. Brain Res. 2002;947: 57-66. [PubMed]
  • Maze I, Covington HE, 3rd, Dietz DM, LaPlant Q, Renthal W, Russo SJ, Mechanic M, Mouzon E, Neve RL, Haggarty SJ, Ren Y, Sampath SC, Hurd YL, Greengard P, Tarakhovsky A, Schaefer A, Nestler EJ. Peranan penting saka methyltransferase histone G9a ing plastisitas cocaine-induced. Science. 2010;327: 213-216. [Artikel gratis PMC] [PubMed]
  • McClung CA, Nestler EJ. Regulasi ekspresi gene lan ganjaran kokain dening CREB lan DeltaFosB. Nat Neurosci. 2003;6: 1208-1215. [PubMed]
  • McClung CA, Ulery PG, Perrotti LI, Zachariou V, Berton O, Nestler EJ. DeltaFosB: minangka pamindhahan molekuler kanggo adaptasi jangka panjang ing otak. Brain Res Mol Brain Res. 2004;132: 146-154. [PubMed]
  • Miller SM, Lonstein JS. Proyeksi dopaminergik menyang wilayah preoptic medial saka tikus pascamorehik. Neuroscience. 2009;159: 1384-1396. [Artikel gratis PMC] [PubMed]
  • Morgan JI, Curran T. Stimulus-transkripsi kopling ing neuron: peran gen seluler langsung-awal. Trends Neurosci. 1989;12: 459-462. [PubMed]
  • Nestler EJ. Mekanisme molekul kecanduan narkoba. Neuropharmacology. 2004;47 Suppl 1: 24-32. [PubMed]
  • Nestler EJ. Neurobiologi kecanduan kokain. Praktek Sci Pract. 2005;3: 4-10. [Artikel gratis PMC] [PubMed]
  • Nestler EJ. Deleng. Mekanisme transkripional saka kecanduan: peran DeltaFosB. Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci. 2008;363: 3245-3255. [Artikel gratis PMC] [PubMed]
  • Nestler EJ, Barrot M, Self DW. DeltaFosB: owah-owahan molekul bakar kanggo kecanduan. Proc Natl Acad Sci US A. 2001;98: 11042-11046. [Artikel gratis PMC] [PubMed]
  • Nye HE, Hope BT, Kelz MB, Iadarola M, Nestler EJ. Pasinaon farmakologi saka angger-angger indhuksi antigen sing ana hubungane karo FOS kronis dening kokain ing striatum lan nukleus accumbens. J Pharmacol Exp. 1995;275: 1671-1680. [PubMed]
  • Olausson P, Jentsch JD, Tronson N, Neve RL, Nestler EJ, Taylor JR. DeltaFosB ing accumbens inti ngandhut prilaku lan motivasi instrumental sing diperkuat karo panganan. J Neurosci. 2006;26: 9196-9204. [PubMed]
  • Peakman MC, Colby C, Perrotti LI, Tekumalla P, Carle T, Ulery P, Chao J, Duman C, Steffen C, Monteggia L, Allen MR, Stock JL, Duman RS, McNeish JD, Barrot M, Self DW, Nestler EJ , Schaeffer E. Nyatake, ekspresi khusus otak babagan mutan negatif dominan c-Jun ing tikus transgenik ngurangi sensitivitas kanggo kokain. Brain Res. 2003;970: 73-86. [PubMed]
  • Perrotti LI, Bolanos CA, Choi KH, Russo SJ, Edwards S, Ulery PG, Wallace DL, DW DW, Nestler EJ, Barrot M. DeltaFosB nglumpukake ing populasi sel GABAergic ing buntut posterior wilayah tegegalal ventral sawise perawatan psikostimulant. Eur J Neurosci. 2005;21: 2817-2824. [PubMed]
  • Perrotti LI, Hadeishi Y, Ulery PG, Barrot M, Monteggia L, Duman RS, Nestler EJ. Induksi deltaFosB ing struktur otak sing gegandhengan karo imbuhan sawise stres kronis. J Neurosci. 2004;24: 10594-10602. [PubMed]
  • Perrotti LI, Weaver R, Robison B, Renthal W, Maze I, Yazdani S, Elmore RG, Knapp DJ, Selley DE, Martin BR, Sim-Selley L, Bachtell RK, DW Self, Nestler EJ. Cacahing pola DeltaFosB induksi ing otak kanthi obatan penyalahgunaan. Synapse. 2008;62: 358-369. [Artikel gratis PMC] [PubMed]
  • Pfaus JG. Path saka seksual kepinginan. J Sex Med. 2009;6: 1506-1533. [PubMed]
  • Pfaus JG, Kippin TE, Centeno S. Kondisi lan prilaku seksual: review. Horm Behav. 2001;40: 291-321. [PubMed]
  • Phillips AG, Vacca G, Ahn S. Persepsi ndhuwur-mudhun babagan dopamin, motivasi lan memori. Pharmacol Biochem Behav. 2008;90: 236-249. [PubMed]
  • Pitchers KK, Balfour ME, Lehman MN, Richtand NM, Yu L, Coolen LM. Neuroplastisitas ing sistem mesolimbi sing diakibatake dening tampa pituwase alami lan abstinence hadiah. Biol Psychiatry. 2010;67: 872-879. [Artikel gratis PMC] [PubMed]
  • Renthal W, Carle TL, Maze I, Covington HE, 3rd, Truong HT, Alibhai I, Kumar A, Montgomery RL, Olson EN, Nestler EJ. Delta FosB mediates epigenetic desensitization saka gen c-fos sawise paparan amphetamine kronis. J Neurosci. 2008;28: 7344-7349. [Artikel gratis PMC] [PubMed]
  • Renthal W, Kumar A, Xiao G, Wilkinson M, Covington HE, 3rd, Maze I, Sikder D, Robison AJ, LaPlant Q, Dietz DM, Russo SJ, Vialou V, Chakravarty S, Kodadek TJ, Nestler EJ. Analisis genom babagan pengaturan kromatin ku kokain ngungkapake peran kanggo sirtuin. Neuron. 2009;62: 335-348. [Artikel gratis PMC] [PubMed]
  • Tenk CM, Wilson H, Zhang Q, Pitchers KK, Coolen LM. Ganti seksual ing tikus lanang: efek saka pengalaman seksual ing pilihan panggonan kahanan sing ana hubungane karo ejakulasi lan intromisi. Horm Behav. 2009;55: 93-97. [Artikel gratis PMC] [PubMed]
  • Ulery-Reynolds PG, Castillo MA, Vialou V, Russo SJ, Nestler EJ. Phosphorylation of DeltaFosB mediates stabilitas ing vivo. Neuroscience. 2008
  • Ulery PG, Rudenko G, Nestler EJ. Regulasi kestabilan DeltaFosB dening fosforilasi. J Neurosci. 2006;26: 5131-5142. [PubMed]
  • Wallace DL, Vialou V, Rios L, Carle-Florence TL, Chakravarty S, Kumar A, Graham DL, Green TA, Kirk A, Iniguez SD, Perrotti LI, Barrot M, DiLeone RJ, Nestler EJ, Bolanos-Guzman CA. Pengaruh DeltaFosB ing inti kasebut akrab karo prilaku sing ana gandhengane karo ganjaran. J Neurosci. 2008;28: 10272-10277. [Artikel gratis PMC] [PubMed]
  • Werme M, Messer C, Olson L, Gilden L, Thoren P, Nestler EJ, Brene S. Delta FosB ngatur operasi roda. J Neurosci. 2002;22: 8133-8138. [PubMed]
  • Winstanley CA, LaPlant Q, Theobald DE, Green TA, Bachtell RK, Perrotti LI, DiLeone RJ, Russo SJ, Garth WJ, Self DW, Nestler EJ. DeltaFosB induksi ing korteks orbitofrontal mediates toleransi kanggo cocaine-induced disfungsi kognitif. J Neurosci. 2007;27: 10497-10507. [PubMed]
  • Zachariou V, Bolanos CA, Selley DE, Theobald D, Cassidy MP, Kelz MB, Shaw-Lutchman T, Berton O, Sim-Selley LJ, Dileone RJ, Kumar A, Nestler EJ. Peran penting kanggo DeltaFosB ing inti sèl akrhens ing tumindak morfin. Nat Neurosci. 2006;9: 205-211. [PubMed]
  • Zhang J, Zhang L, Jiao H, Zhang Q, Zhang D, Lou D, Katz JL, Xu M. c-Fos nggampangake owah-owahan lan kepunahan owah-owahan persis kokain. J Neurosci. 2006;26: 13287-13296. [PubMed]