Obat Ketergantungan minangka Patologi Stage Neuroplasticity (2007)

1. ¹Departemen Neurosciences, Universitas Kedokteran South Carolina, Charleston, SC, USA
2. ²Departemen Psychiatry, Philadelphia VA Medical Center, University of Pennsylvania, Philadelphia, PA, USA

Correspondence: Dr P Kalivas, Departemen Neurosciences, Medical University of South Carolina, 173 Ashley Ave, BSB 410, Charleston, SC 29425, USA. Tel: + 1 843 792 4400; Faks: + 1 843 792 4423; E-mail: [email dilindhungi]

Abstract

NEUROPLASTIKITI LAN KENEKSA TAMBAHAN

Kanggo review iki, neuroplastikitas bakal ditrapake kanthi otomatis dadi rong kategori: pangowahan, owah-owahan sing tetep ganti ing fungsi neuronal sing terus nganti pirang-pirang jam nganti minggu nyuda obat, lan kaping pindho, owah-owahan sing cukup stabil tahan wiwit pirang-pirang minggu dadi owah-owahan sing tetep permanen. Neuroplastikitas transisi cocog karo owah-owahan sing dibutuhake yaiku antecedent kanggo ngembangake prilaku anyar, dene neuroplastik stabil cocog karo informasi stabil sing dijupuk kanggo nuntun tumindak tumindak sinau sing wis sinau. Kanggo kecanduan, tahap kasebut umume digambarake minangka ngembangake kecanduan (yaiku, sinau dadi kecanduan), lan kahanan stabil relatif kerentanan sing surut sawise mandhegake obat-obatan. Pangembangan kecanduan biasane dienggo liwat panggunaan obat-obatan liwat obat-obatan, lan akeh owah-owahan sing ora suwe ing kimia otak lan fisiologi adhedhasar dhasar farmakologi obat kasebut dhewe (Nestler, 2005). Ing Tokoh 1a, tahap iki diarani nggunakake sosial. Tahap kapindho ditindakake dening penghinaan obat-obatan sing bola-bali lan adhedhasar pangowahan saka fisiologi sinaptik saka sirkuit otak sing ngatur reaksi kognitif lan emosional kanggo rangsangan lingkungan sing penting. Iki digambarake ing Tokoh 1a minangka rong tahap kambuh. Fase pertama kambuh ditetepake minangka kambuh sing diatur, kaping pindho minangka tambang mandhiri. Pemugaran reguler nuduhake proses nggawe keputusan sing rada deklaratif, yen ketagihan kasebut milih mutusake. Contone, individu kasebut bisa nggawe pilihan antarane ngewangi anake marang kerja rumah utawa ngombe segelas anggur. Ing tahap iki, kecanduan asring nggawe pilihan sing cocog karo sosial. Ing kambuh sing mandheg, para penagih ora nggawe pilihan sadar. Contone, sanajan mbiyantu bocah karo kerja ing omah, bisa uga dadi agenda kanggo wayah sore, cahya kanggo macem-macem pertondho utawa stres lingkungan sing individu sing gegayutan karo nggunakake obat-obatan ngaktifake panggunaan narkoba, lan keputusan sing ora dingerteni ora nate digawe, wong kasebut otomatis urip maneh.

Temenan, kambuh compulsive minangka fase sing luwih abot, kaya sing bakal ditemokake, ngemot target neuropathologis sing berpotensi kanggo ngembangake campur tangan farmakoterapeutik. Minangka ilustrasi ing Tokoh 1, kita bakal menehi saran menyang mburi review iki sing adhedhasar neuropathology kambuh compulsive minangka wangun neuroplastik stabil, peran utama psikofarmakologi ing nambani kecanduan yaiku ngembangake obat-obatan sing ningkatake relapsive kambuh maneh. Kanthi tembung liyane, ing antarane farmakoterapi sing paling larang yaiku yaiku sing nggampangake keputusan keputusan sing aktif, ngidini para penagih milih ora njupuk obat kasebut. Beda, transisi saka kambuh maneh kanggo panggunaan sosial utawa pantang luwih apik dianggep karo farmakologi lan intervensi tindak tanduk sing ngiyatake lan ndhukung keputusan sing bener (Centonze Et al, 2005). Contone, campur tangan prilaku bisa kalebu saka pendekatan klasik kayata latihan kapunahan lan terapi tindak tanduk kognitif, kanggo nemokake pakaryan sing mantep utawa ketemu maneh karo wong sing dikasihi.

Tahap Ketagihan lan Tahap Pembelajaran Ganti Biasa

Tokoh 1b nyoba map pemahaman saiki babagan memori ganjaran biologis lan proses sinau menyang tahap kecanduan (Kelley, 2004; LaLumiere lan Kalivas, 2006). Mangkono, akuisisi kenangan lan ngembangake respon prilaku adaptif kanggo rangsangan penting diarani minangka akuisisi lan cocog karo panggunaan narkoba sosial. Mitra sing dikoreksi maneh yaiku njupuk pengeling-eling deklaratif, yaiku pengeling-eling sing diucapake lan digunakake kanggo nggawe keputusan kanthi sadar. Pungkasan, kambuh maneh bisa dianggep padha karo kabiasaan utawa pengeling-eling prosedur. Pengambilan kenangan prosedur ora verbal, lan nuntun tumindak ora sadar prilaku motor adaptif. Prilaku kasebut wis sinau lan ditrapake kanthi paling efisien tanpa nggawe keputusan (kayata, nunggang sepeda, utawa mbukak lawang kulkas nalika keluwen).

Ana pirang-pirang kamajuan sajrone dekade kepungkur babagan pangerten babagan circuitry otak dhasar lan neurotransmitter sing main peran penting ing cara pengeling-eling motivasi dipikolehi, lan tindak tanduk sing wis sinau ditindakake. Sing nggumunake, sejatine ilmu kasebut wis ditemokake liwat proses panemuan rereged ing antarane panaliti sing nyinaoni mekanisme sinau motivasi normal lan sing nyinaoni kecanduan narkoba minangka patologi sinau normal. Tokoh 1b nggambarake kepiye sirkuit otak otak lan peta neurotransmitters sing cocog karo tahap kecanduan. Dadi, sinau dadi kecanduan liwat nggunakake tamba sosial kanthi kritis melu sel dopamin ing wilayah penegangan ventralal (VTA) sing ngeculake dopamin menyang korteks prefrontal (PFC), amygdala, lan inti accumbens (NA) (Berridge lan Robinson, 1998; Kelley, 2004; Schultz, 2004; Wicaksana, 2004; Jones lan Bonci, 2005). Salah sawijining urutan sing cukup didhukung dening model kewan yaiku nalika golek obat dadi sinau, mula ngandhakake prilaku saka unjuran glutamatater saka PFC menyang NA (Pierce lan Kalivas, 1997; Kardinal lan Everitt, 2004; Wolf Et al, 2004). Dadi, kambuh sing reguler gumantung banget karo pengeling-eling sing gegandhengan karo obat-obatan lan integrasi kenangan deklaratif kasebut liwat ramalan glutamataterg saka PFC menyang NA. Nalika glutamat terus nduwe peran sing dominan ing kambuh sing kompulsif ing model iki, transisi sirkuit glutamatater saka transisier, dekretaris prefrontal eksekutif kanggo dadi circuitry sing nglibatake generator pola cortico-striato-thalamic klasik, lan pengeling-eling prosedur sing ngiringan keterlibatan sing ora sadar prilaku sing wis sinauBarnes Et al, 2005; Everitt lan Robbins, 2005).

Sisa review iki kalebu dissection sing luwih jero saka neuroplastisitas sing ndasari tahap kecanduan, lan integrasi neuroplastisitas iki dadi prospek pangembangan obat anyar kanggo nambahi penagih saka pemilikan sing mandheg maneh.

KOMUNITAS TAMBAHAN LAMPIRAN DENGAN GAMPANG GAMPANG

Kaya sing dijelasake ing Tokoh 1, intake obat sing kaping pirang-pirang (nggunakake obat sosial) nyakup dopamin ulang saka sel ing VTA menyang PFC, kompleks striat (kalebu NA), lan amygdala. Lingkaran iki digambarake ing Tokoh 2a. Akin kanthi rangsangan biologis sing motivasi, kabeh obat kecanduan nambah pembebasan dopamin ing sirkuit iki, sanajan mekanisme tumindak beda (Jay, 2003; Kelley, 2004; Nestler, 2005). Hubungane antarane panularan dopamin lan prilaku sinau kanggo entuk penghargaan wis nyebabake pemahaman yen ngeculake dopamin minangka acara utama kanggo nggampangake sinau. Dadi, akeh panliten nuduhake manawa nyandhet transmisi dopamin nyuda motivasi lan sinau, dene stimulasi dopamin biasane ngundhakake akuisisi prilaku sing wis sinau. Pelepasan dopamin wis diandharake kanggo nyuda acara kanthi sedhih, nggawe rasa internal manawa iki minangka prekara sing penting sing mbutuhake pangembangan tindak tanduk (Berridge lan Robinson, 1998). Bedane penting antarane dopamin sing dibebasake dening obat-obatan sing gawe ketagihan vs rangsangan lingkungan sing bisa motivasi, lan prabédan iki dikira kritis kanggo pangembangan obat-obatan sing wis diatur lan compulsive.

Tokoh 2b nggambarake rong bedane utama antarane release dopamin sawise rangsangan biologis motivasi vs ing ngisor iki mbukak tamba sing gawe ketagihan. Pertama, pelepasan dopamin kanthi obat kecanduan luwih gedhe lan durasi saka bisa digayuh liwat mekanisme fisiologis. Cukup, farmakologi obat nyopir ngeculake dopamin ngluwihi watesan fisiologis kanthi ngatasi mekanisme homeostatic normal kanggo ngontrol pembebasan dopamin. Contone, psikostimulant sing kaya amphetamine nyandhet penghapusan dopamin saka sinapsis, lan ing sawetara kasus ningkatake rilis dopamin presynaptic (Seiden Et al, 1993), déné obat liya kayata nikotin utawa opioid tumindak ngowahi résponisasi umpan sel dopamin, nyebabake peningkatan aktifitas sel dopamin. Dadi, nikotin nyedhiyakake transmisi glutamat eksitatory ing VTA, dene opioid nyuda pelepasan GABA sing nyandhet ing neuron dopamin (Nader lan van der Kooy, 1997; Laviolette lan van der Kooy, 2004; Pierce lan Kumaresan, 2006). Bentenipun utama kapindho ing Tokoh 2b ing antarane pelepasan dopamin sing ditimbulake narkoba lan sing diprodhuksi dening stimulasi biologis, yaiku toleransi berkembang kanggo ngeculake dopamin kanthi stimulasi biologis, dene obat-obatan sing gawe ketagihan ngeculake dopamin saben wektu obat kasebut dijupuk. Ing pangguna nemen, dosis tambah dibutuhake amarga toleransi, nanging kanthi dosis sing cukup, kenaikan dopamin kanthi dipercaya. Pangecualian kanggo iki kalebu binges karo psychostimulan kaya amphetamine, sing bisa nyebabake pengurangan dopamin jangka pendek lan stimulant nemen sing nglaporake kepekaan ekstraitas utawa toleransi ekstra ing efek ngaktifake obat kasebut liwat mekanisme durung dingerteni (Martinez Et al, 2007). Dadi, kanggo penghargaan biologis, yen wong wis sinau prilaku sing paling efisien kanggo entuk hadiah, dopamin ngeculake supaya luwih gampang sinau ora perlu lan ora kedadeyan (Deutch lan Roth, 1990; Schultz, 2004). Nanging, perlu dielingake dopamin terus menehi tandha manawa tekane hadiah kanthi stimulasi sing kondhisi (Schultz, 1998). Contone, déné kiriman hadiah panganan kanggo nanggepi isyarat sing kondhisi bisa uga ora nate ngaktifake transmisi dopamin ing kewan sing terlatih, munculé isyarat sing ana gandhengane karo pangiriman panganan bakal nambah kebakaran sel dopamin, bisa uga nyiapake kewan kanggo miwiti panganan adaptif - wangsulane. Dadi, sajrone paramèter fisiologis, dopamin nglayani rong fungsi, (1) kanggo nggampangake pembelajaran awal respon adaptif kanggo rangsangan penting, lan (2) kanggo ngupayakaké informasi sing dibutuhake kanggo nglakoni respon prilaku adaptif nalika kahanan lingkungan prédhiksi yen panganan caket Beda, saben administrasi penghargaan obat sing gawe ketagihan digandhengake karo dopamin sing dibebasake sing akeh sing bisa diajak promosi anyar (yaiku asosiasi anyar ing antarane obat lan lingkungan) utawa ngiyatake sinau sadurunge, uga bisa nambahi kecanduan kanggo nglakokake prilaku sing golek obat (yaiku kambuh). Ing model kewan, isyarat bisa uga nambah respon stimulan supaya ngasilake tanggapan sing sensitif marang dosis stimulant sing diwenehake. Kanthi cara iki, nggunakake obat-obatan sing gawe ketagihan ningkatake hubungan ing acara obat lan kedadeyan, dene rangsangan sing penting sacara biologis. Iki bisa uga ngapa kenapa panggunaan obat sing bola-bali nyebabake prilaku sing golek obat kanggo nyerang kabeh aspek saben dinane amarga wong kasebut dadi luwih gumantung.

Kaya sing dituduhake ing ndhuwur, macem-macem obatan nyiksa nerbitake dopamin liwat mekanisme molekuler. Salah sawijining tumindak etanol yaiku aktifitas sistem opioid endogen supaya yen reseptor opiate diblokir dening antagonis kayata naltrexone, kenaikan dopamin sing disebabake alkohol ora kedadeyan lan ganjaran kasebut diblokir (Gonzales lan Weiss, 1998). Mangkono, kawujudan tindak tanduk saka plastis manungsa bisa beda-beda miturut obat kasebut. Ing pecandu heroin, umpamane, panggunaan obat sing bola-bali ngasilake toleransi kanthi tandha isyarat sing ngasilake obat-obatan sing padha karo obat.O'Brien, 1975; O'Brien Et al, 1977). Tumpukan tamba ing pecandu kokain ngasilake karep kokain lan aktivasi limbik (Bocah cilik Et al, 1999) karo pelepasan dopamin kanthi kondhisi (Volkow Et al, 2006). Sakabèhé, ing kecanduan manungsa, toleransi yaiku neuroadaptasi sing asring diteliti sanajan ing pecandu kokain (O'Brien Et al, 2006). Iki nyebabake nambah dosis obat-obatan sing mandhiri kanggo nggayuh efek obat sing asale wiwitan.

Pengembangan Neuroplasticity Dopamine-Induksi Unduh kambuh sing Dikontrol lan Komplek

Kunci signaling D1 lan delta-FosB

Pelepasan dopamin dening rangsangan penting utawa obat-obatan sing gawe ketagihan ngasilake owah-owahan babagan cara neuron nggabungake neurotransmission sing eksitatif lan inhibitor. Efek aktifitas reseptor dopamin minangka kompleks lan bedane ana ing antarane aktifitas kaya D1 vs Reseptor kaya D2 gumantung ing ngarsane lokalisasi pre- lan postynaptic ing circuitry lokal inti. Ana pirang-pirang tinjauan sing apik kanggo njlentrehake negara pengetahuan saiki babagan dopamin signaling amarga ana sing kecanduan lan sinau motivasi (Berke lan Hyman, 2000; Nicola Et al, 2000; El-Ghundi, 2007). Kanggo tujuan kita, Tokoh 3 nggambarake sawetara acara utama sing diendhep langsung dening aktivasi reseptor D1 sing dianggep minangka antecedent penting kanggo ngembangake owahan sing langgeng ing fisiologi neuronal sing ngasari pembentukan perilaku adaptif kanggo acara sing relevan karo motivasi, uga maladaptive drug-seeking behaviors. Sing penting, kertu kaset iki menehi pangowahan transkripsi gen lan remodeling chromatin sing dikira ngilangi transisi saka panggunaan sosial kanggo dikambakake maneh lan mandheg. Mangkono, stimulasi reseptor D1 ing striatum lan korteks nambah cAMP, protein kinase (PKA), lan protèin-ikatan protein CAMP (CREB) sing ningkataké transkripsi saka pirang-pirang gen sing disebabake ing kecanduan, kayata cfos, deltaFosB, Homer, lan preprodynorphin (Hurd lan Herkenham, 1993; Nestler Et al, 2001; McClung lan Nestler, 2003; Benavides lan Bibb, 2004). Penting, kenaikan CREB ing NA lan, sing luwih murah, VTA wis ngubungake kanggo pengegatan obat-obatan sing nyuda (Carlezon Et al, 1998; Nestler, 2005). Sanajan ora kabeh obat sing ketagihan katon nambah CREB ing akuratPandey Et al, 2004), overexpression CREB ing akupensia nyegah efek maringi hadiah psikostimulan, mu opioid, lan penghargaan biologis, dene overexpression mutan CREB sing dominan-negatif nyedhiyakake hadiah obat (Barrot Et al, 2002; Lu Et al, 2003; McClung lan Nestler, 2003). Menarik, sawetara panliten nuduhake yen CREB perlu kanggo efek maringi tamba sing gawe ketagihan lan peneguhan biologis (Jin Et al, 2005; Walters Et al, 2005; Choi Et al, 2006), nuduhke kemungkinan yen peraturan akut CREB dibutuhake kanggo prilaku sing motivasi, pengaburan ulang saka CREB nyebabake toleransi kanggo efek peneguhan stimulasi. Gen sing diatur karo CREB, kayata preprodynorphin, NAC-1, lan Homer, mula ora bisa nyebabake efek ganti rugi nambah CREB kanggo nyuda regane obat. Contone, tambah dinamis nyegah kegiatan sel dopamin lan pelepasan dopamin presynaptic (Carlezon Et al, 1998; Chefer Et al, 2000; Hyman Et al, 2006), lan overexpression virus saka NAC-1 utawa Homer1c ing accumbens nyegah pangembangan prilaku motor sensitif dening kokain bola-bali (Mackler Et al, 2000; Szumlinski Et al, 2006). Penting, loro protein kasebut, preprodynorphin lan NAC-1 nuduhake panyerakan abstinence sing tahan suwe, nuduhake panyambungan ganti rugi ganti tahan lama (Hurd lan Herkenham, 1993; Cha Et al, 1997). Nanging, kaya sing wis dibahas kanthi rinci ing ngisor iki, pengurangan nilai obat bisa uga ngasilake hadiah biologis.

Saka gen sing diatur CREB, paningkatan pengatur transkripsi, deltaFosB, wis kabukten menarik banget (Nestler Et al, 2001). Peningkatan akeh regulator transkripsi lan gen wiwitan kanthi obat-obatan gawe ketagihan utawa rangsangan motivasi biologis, kayata cfos, Arc, Homer1a, lan narp, diminish sawise eksposur berulang. Contoné, deltaFosB akumulasi ing kolom dopamin-terminal ing korteks lan striatum (Nestler Et al, 2001; McClung lan Nestler, 2003). Akumulasi iki ana minangka respon kanggo administrasi kronis kabeh obatan penyalahgunaan sing dites nganti saiki, uga kanggo nanggepi rangsangan motivasi kanthi biologis. Mangkono, akumulasi saka deltaFosB mungkin kritis kanggo sinau lan ngembangake tindak tanduk motivasi ing umum. Ing kasus obat adiktif, gangguan pharmacological utawa genetis iki nyebabake pangembangan bentuk tartamtu saka kelenturan perilaku sing terkait kecanduan, kayata perilaku motor sing sensitizedNestler Et al, 2001; McClung lan Nestler, 2003). Akin kanggo gen sing diatur dening CREB, sawetara gen sing diatur kanthi langsung dening deltaFosB bisa menehi kompensasi lan ngawula kanggo ngetrapake obat-obatan, lan mbebayaniNestler, 2005). Mangkono, induksi Cdk5 phsophorylates dopamin-diatur phosphatase DARPP-32, kanthi mangkono nyegah phosphorylation lan aktivasi dening PKA (Benavides lan Bibb, 2004). Nanging, induksi saka gen liyane dening deltaFosB kamungkinan bakal ningkatake ganjaran narkoba lan mayoritas panliten nuduhake yen overexpression saka deltaFosB nambah ganjaran obat (Kelz Et al, 1999; Colby Et al, 2003; Zachariou Et al, 2006). Conto regulasi gene deltaFosB sing bakal ningkatake ganjaran obat kalebu induksi GluR2 ing cangkang saka accumbens (Todtenkopf Et al, 2006), lan panahan ekspresi dynorphin (Zachariou Et al, 2006). Penting, induksi deltaFosB lan produk gen sing diatur minangka relatif transient lan normalizes sajrone abstinence. Mulane, sanajan penting kanggo akuisisi tindak tanduk-seeking perilaku, deltaFosB dhewe ora minangka conto stabil-induced neuroplasticity langsung mediating eksekusi kambuh regulasi utawa kompulsif. Pancen, iku sipat transient saka ekspresi deltaFosB sing ndadekake minangka calon sing becik kanggo protein sing nengahi transisi saka panggunaan sosial kanggo gunane narkoba (Nestler Et al, 2001). Mulane, dene ekspresi gen sing diatur sacara deltaFosB iku transient, neuroplastisitas sing diatur dening gen iki bisa dadi stabil banget sajrone abstinence. Contone, tambah bertahap ing kerangka tulang dendritik dendritik wis kacarita ing sel accumbens spiny sajrone ningkatake abstinensi saka psikostimulant administrasi kronis (Robinson lan Kolb, 2004), lan paningkatan iki diarani sebagian kanthi stimulasi deltaFosB saka Cdk5 (Norrholm Et al, 2003).

Ing ringkesan, aktifitas kasasi signaling D1, CREB, lan deltaFosB perlu kanggo nyurung neuroplasticitas sing ndadekake loro learning motivasi biologi lan ngembangake tindak tanduk narkotikaNestler, 2001; Hyman Et al, 2006). Nanging, peran adaptasi sing ditimbulake obat ing kaskade iki ing eksekusi obat-obatan utawa ing kerentanan kambuh iku kompleks. Contone, neuroplastisitas sing cendhak lan langgeng sing diakibatake dening aktifitas CREB paling kerep dituduhake kanggo ngasilake fungsi compensatory kanggo ngurangi transmisi dopamin utawa glutamate ing accumbens, dene deltaFosB sing luwih dhuwur ngatur ekspresi gen kanthi cara sing kompensasi (tambah Cdk5 ) lan ndhukung ganjaran obat (tambah GluR2; dynorphin mudhun). Adaptasi kasebut sacara umum bakal ngurangi nilai relatif saka rangsangan motivasi biologis, lan iki bisa sacara ora langsung nyedhiyakake kerentanan sing terus-terusan kanggo kambuh karo obat-obatan. Mangkono, kanthi nggunakake fungsi kompensasi kanggo ngetungake kabeh ganjaran, konsekwensi molekular awet saka potensi potentiasi saka kasetase sinyal D1-CREB (eg dynorphin tambah, NAC1, lan Homer1c) sing ngembangake obat-obatan kanggo ngasilake hadiah biologis.

Regulasi Neurotrophik Faktor Akar Synaptic Plasticity in Addiction

Owah-owahan liyane dopamine ing sintesis protèin sing katon utamané wigati kanggo nggawé fisiologis lan neuroplasticitas sing nimbulaké obat yaiku kenaikan faktor neurotrofik (BDNF) sing asalé saka otak. BDNF ana ing kelas gen awal psikostimulant sing diatur kanthi langsung, kalebu Arc, c-fos, lan zif / 268 (Dunais lan McGinty, 1994; Moratalla Et al, 1996). Nanging, BDNF lan Arc katon unik amarga mRNA pancen dipunginaake lan diangkut menyang dendrit dening aktivitas selular (Steward lan Worley, 2001). Minangka kapentingan tartamtu, lan misale jek saka gen sing diatur dening deltaFosB, lan uga gen gumantung liyane sing diaturake dening psychostimulants, owah-owahan sing langgeng ing BDNF nglumpukake kanthi periode abstinensiGrimm Et al, 2003; Lu Et al, 2004a; Filip Et al, 2006). Uga, ngrangsang reseptor BDNF ing amygdala, NA, utawa VTA ngusulake (Horger Et al, 1999; Lu Et al, 2004b; Graham Et al, 2007; Pu Et al, 2006), dene microinjection saka BDNF menyang PFC nyegah narkoba (Berglind Et al, 2007), sing nyatakake yen aktif kanggo deltaFosB, BDNF nduweni peran fisiologis umum kanggo ndhukung neuroplasticitas sing dirampas dening obat-obatan adiktif kanggo mbuktekake kambuh regulasi lan kompulsif.

BDNF uga dikenal kanggo ningkataké bentuk plastisitas sintaksis excitatory, kayata potentiation jangka panjang (LTP) awal lan akhir-fase, lan uga ningkatake formasi dendritikBramham lan Messaoudi, 2005). Mekanisme sing ndasari apa sing umum ing paningkatan ing transmisi excitatory dianggep, lan kalebu nambah daur ulang vesicle synaptic, ningkatake glutamat, lan nyengkuyung sinyal NMDA pasca-aksara. Given mekanisme seluler, ora ngagetake yen BDNF wis disambungake ing neuroplasticitas sing ndadeake proses belajar lan memori normal. Gegandhengan karo kecanduan narkoba, BDNF nandhingake potentiasi kekuwatan transmisi excitatory tumuju sel dopamin ing VTA sing diwenehake dening administrasi kokain sing bola-bali (Pu Et al, 2006), lan bebarengan karo release orexin (Borgland Et al, 2006), bisa nyumbang ing seri observasi saka LTP potentiated ing sel dopamin VTA sawisé administrasi siji tamba adiktif (kanggo nampilake temuan kasebut lan carane bisa nyumbang kanggo induksi bentuk neuroplasticitas sing tetep abadi, tegese Jones lan Bonci, 2005). Penting, tingkat BDNF ing VTA, uga NA lan amygdala, mundhak terus nalika turu (Grimm Et al, 2003). Peningkatan progresif iki wis dihipotesisake kanggo nandhakake kenaikan progresif tumrap narkoba sing dumadi nalika mundurake kokain, sing uga dumadi, kanthi nambah ekspresi reseptor D3 dopamin (Guillin Et al, 2001; Le Foll Et al, 2005). Kasunyatan bilih BDNF dipunjangkepi dening administrasi tamba akut lan uga tetep munggah ing area otak tartamtu sawisé ditahan abstinensi iki minangka protèktif minangka calon neuroplastisitas sing stabil sing bisa nyumbang marang akuisisi obat-obatan, lan eksekusi obat-seeking sawise ditambah periode abstinence.

Neuroplasticitas sing nyambung karo Situs Molekuler Tindakan Narkoba

Wangun neuroplasticitas sing isih lumantar transisi sing disebabake dening obat adiktif uga wis diterangake. Nanging, beda karo jalur pèntaran D1-CREB-deltaFosB, acara-acara kasebut luwih spesifik kanggo obatan individual. Contone, owah-owahan ing transportasi dopamin digandhengake karo psikostimulat kaya amphetamine (Daws Et al, 2002), GABA-A owahan reseptor wis kacathet sawise alkohol kronis (Charlton Et al, 1997), lan nikotin mundhut reseptor nikotin (Mansvelder lan McGehee, 2000). Owah-owahan spesifik kasebut nyebabake owah-owahan sing penting kanggo saben kecanduan, sabanjure, sindrom mundur ngandhut ciri sing unik kanggo saben kelas obat. Uga, owah-owahan spesifik obat-obatan mempengaruhi kritis sirkuit kanggo ganjaran normal lan pembelajaran narkoba. Umumé, efek khusus kanggo obat-obatan sing ana ing njaba ruang lingkup kajian saiki sing fokus marang apa sing katon minangka ciri umum babagan plastik sing dienggo bareng karo sebagian utawa kabeh obatan nyalahi pangguna lan ing prinsip umum, uga diarani rangsangan biologis motivasi.

Ikhtisar Neuroplastisitas Ngadopsi Perolehan Penggunaan Narkoba lan Transisi saka Gunakake Narkoba Sosial kanggo Regulasi Kompulsif lan Kompulsif

Tokoh 4 nggambarake macem-macem kategori neuroplastisitas sing gegayutan karo nggunakake obat-obatan gawe ketagihan lan abstinence sing sabanjure. Penting kanggo dicathet yen eksperimen sing dilakoni kanthi ping psikostimulant, lan kanggo opioid sing luwih murah, nyedhiyakake mayoritas informasi sing nduwe pola sing dituduhake ing Tokoh 4a. Telung kategori umum sing diusulake. Ing kategori kapisan klebu induksi gen sing gumantung saka kegiatan kanthi ngatur akut, lan perkembangan toleransi ing induksi iki sawise ngatur administrasi. Protein ing kategori iki kalebu c-fos, Arc, Homer1a, narp, lan zif / 268. Penting, sawise periode abstinence, subsistensi toleransi lan protèin iki bisa maneh diinduksi dening psikostimulant akut, asring ing tingkat utawa kanthi pola ekspresi sing beda karo sing dipengaruhi dening pajanan obat pisanan. Protein iki dianggep kritis kanggo miwiti neuroplasticitas sing perlu kanggo njupuk perilaku anyar, uga reconsolidate tindak tanduk sinau, kalebu obat-obatan.

Kategori kapindho ditondoi dening protèin kang ekspresi sacara bertahap mundhak utawa ngurangi paparan obah sing terus-terusan, lan tahan ing macem-macem periode abstinence. Loro subkategori dituduhake ing Tokoh 4b. Pisanan kalebu pangowahan protein sing tahan nganti pirang-pirang dina nganti ora mangan lan biasane cocog karo owah-owahan sing ana gandhengane karo tumindak molekul obat kasebut. Subkategori liyane dikatutake dening akumulasi deltaFosB, ing endi level sing munggah bisa tahan nganti pirang-pirang dina utawa minggu. Subkategori pungkasan iki dianggep nyumbang kanggo akuisisi pembelajaran motivasi, nanging sing penting, kanggo nanggepi panggunaan obat berulang, deltaFosB wis hipotesis kanggo mediasi transisi panggunaan obat sosial menyang panggunaan kambuh (Nestler, 2005).

Kategori katelu ngandhut protèin sing ditinggalaké utawa dikurangi sawisé abstinensi sing ditindakake. Loro subkategori dianggep minangka Gambar 4c. Sing pisanan ditandhani dening BDNF sing akumulasi ing wilayah otak tartamtu sawise administrasi psychostimulant ping lan akumulasi iki maju kanthi nambah durasi abstinenceGrimm Et al, 2003; Lu Et al, 2004a). Subkategori kapindho bakal dianggep luwih rinci ing ngisor iki, lan ngandhut protèin sing ora owah kanthi nyata sajrone narkoba, nanging ditekan utawa dikurangi sajroning pantangan. Punika hipotesis sing kategori iki ngandhut acara neuroplastik sing mungkin tanggung jawab kanggo kondisi kerentanan kanggo kambuh. Akeh owah-owahan sing langgeng ora dituduhake kanggo nanggepi cahya kanthi rangsangan ing rangsangan motivasi biologis lan uga biomarker kanggo neuropatologi kecanduan.

MELAKUKAN NEUROPLASTICITY MUNGKIN NGUNAKAN KETEPATAN MULIA

Minangka diterangake ing ndhuwur, yen prilaku dirancang kanggo entuk ganjaran utawa nyegah konsekwensi negatif sing wis dipelajari, peran kanggo dopamine owah-owahan saka salah siji saka ngembangake pembelajaran anyar kanggo salah sijine sing nggunakake informasi sing sinau kanthi efisien nglakokake respon perilaku adaptif (Schultz, 2004). Contoné, transmisi glutamat saka korteks lan distribusi (umpamane, amygdala lan hippocampus) menyang sirkuit motor striatal (kalebu NA) muncul minangka kritis kanggo nglakoni prilaku sing sinau (Kalivas lan Volkow, 2005). Luwih maneh, dianggep minangka perilaku sing dilakoni sacara berulang, peran projected glutamat kortikofugal saka PFC lan amygdala menyang NA, dadi kurang penting kanggo nggampangake proyeksi glutamate saka daerah kortik motor sensori menyang striatum dorsalEveritt lan Robbins, 2005). Kanthi cara iki, prilaku evolves saka proses deklaratif nglibatno fungsi eksekutif prefrontal menyang prilaku habitual nggunakake circuit memori memoriBarnes Et al, 2005). Secara fisiologis, transisi iki saka deklaratif lan tindak tanduk kanthi otomatis bisa adaptif kanthi ngidinake tingkah laku sing wis dipraktekke kanggo nerusake tanpa keterlibatan sadar, lan yen owah-owahan rangsangan utawa konteks sing penting banget, fungsi eksekutif bisa nganggu prilaku minangka bagian saka ngembangake perilaku adaptif anyar cocok karo owah-owahan lingkungan. Ing kasus narkoba, transisi iki saka sirkuit prefrontal dadi habitat sirkuit motor minangka lambang kontrol lan kambuh kompulsif. Penting kanggo patologi kecanduan, kapasitas prefrontal, sirkuit declarative kanggo ngganggu lan ngrusak kebiasaan sing ngemutake obat-obatan sing kacir, saengga dadi luwih angel kanggo keputusan eksekutif kanggo ngganggu ing panelusuran narkoba (Everitt lan Robbins, 2005; Kalivas lan Volkow, 2005). Ngerteni neurofisiologi sing nguatake transisi maladaptive saka diatur menyang obat-obatan kompulsif, lan gangguan ing reinvigorating kontrol prefrontal liwat narkoba-seeking mbutuhake pangerten saraf langgeng neuroplasticity wrought dening nggunakake obat-obatan bola. Khususipun, iki kalebu ngenali owah-owahan owah-owahan ing transmisi glutamat lan munculé hypofrontality sing ngidini narkoba kanggo nerusake tanpa campur tangan sadar (Jentsch lan Taylor, 1999; Goldstein lan Volkow, 2002).

Kekirangan Neuroplasticitas ing Korteks Glutamate Circuitry: Human Neuroimaging

Akeh neuroplastisitas ing sirkuit korteks wis digambarake kanthi langsung ing pecandu nggunakake macem-macem pendekatan neuroimaging. Mangkono, ana pangurangan umum ing ngukur korteks prefrontal metabolisme sel lan aliran getih ing individu sing kecanduan obat sing beda-beda, mulai saka kokain nganti opioid to alkohol (Goldstein lan Volkow, 2002). Iki kalebu wilayah kayata cingulate anterior lan cortex orbital ventral. Given hubungan antarane ngaktifake cingulate anterior lan nglakoni tindak tanduk motivasi biologis sing gegandhengan (Rilling Et al, 2002), lan ing antarane aktivasi corteks orbital ventral lan kemampuan kanggo ngalirake prilaku sing sinau kanthi prilaku adaptif anyar (Kolb Et al, 2004), hypofrontality iki wis ditondoi minangka indikator kuwat sing bisa ngurangi kemampuan kanggo ngatur narkoba. Pangurangan ing neuron korteks frontal uga wis kacarita ing pecandu kokain sing narkoba (Franklin Et al, 2002), nanging ora dingerteni yen indikasi fungsional lan anatomi hipofrontalitas ana faktor kerentanan sadurunge nggunakake kokain utawa efek saka stimulan kronis. Apike, nalika dituduh karo isyarat sing sadurunge digandhengake karo pamakean narkoba sing nyebabake kepinginan kanggo narkoba, ana tandha aktifitas ing PFC, kalebu cingulate anterior lan cortices orbital ventralGoldstein lan Volkow, 2002; Wilson Et al, 2004; Kalivas lan Volkow, 2005). Ing akeh panliten, aktivitas tambah ing PFC wis sacara positif hubungane karo intensitas keinginan cue kanggo tamba. Mangkono, diferensial aktivitas prefrontal antarane garis dasar lan tingkat sing ditimbulake dening isyarat obat luwih gedhe tinimbang apa sing dumadi ing subyek kontrol minangka tanggepan marang imbuhan gegayutan karo ganjaran biologis, kayata rangsangan visual sing bisa ditrapake sacara seksual. Kajaba iku, konsisten karo kecanduan sing ditondoake kanthi manawa nanggepi respon biologis, nalika pecandu kokain diwenehi stimulus seksual, aktivasi prefrontal sacara signifikan mboten kacepengaken tinimbang kontrol (Garavan Et al, 2000). Upaya nolak hawa nafsu kanggo nanggepi ijin kokain uga wis dilapurake kanggo nambah aktivitas lobus frontal (Bocah cilik Et al, 2007), sing nerangake yen fungsi frontal sing mboten saget kacetha ing ketidakmampuan nglawan kambuh.

Temuan liyane sing nyedhaki saka neuroimaging studi sing nuduhake tanggepan kurang marang ganjaran biologis ing pecandu minangka pengurangan aktifitas reseptor dopamin minangka respon kanggo dosis rendah psychostimulants (Volkow Et al, 2004, 2005). Mangkono, release dopamin methylphenidate sing ditimbulake menyang striatum bisa ngrusak pecandu kokain sing relatif marang kontrol subyek. Uga, manawa obatan utama sing dilecehake, para pecandu nuduhake tingkat reseptor D2 ing striatum (Volkow Et al, 2004). Ing reseptor D2 sing nyuda reseptor dhetik sing nyebabake panularan dopamin, ora kaget yen panerake nyatakake pengaruhe ing dhuwur utawa kesenengan kanggo nanggepi methylphenidate relatif kanggo kontrol subyek. Ing kontras, dene methylphenidate nyebabake cravings sing kuat ing para pecandu, ora ana gegayutane karo subyek perbandingan. Nanging, non-obat sing nggunakake subyek kontrol beda-beda miturut bobot reseptor D2 striat. Densitas rendah D2 kasebut positif, efek sing nyenengake saka methylphenidate, dene sing luwih dhuwur D2 ora kaya efek stimulan (Volkow Et al, 2002). Temuan iki ing subjek manungsa normal ditemtokake dening nemokake sing padha ing primata non-manungsaNader lan Czoty, 2005).

Dipun damel, studi neuroimaging kasebut nedahaken owah-owahan ing sirkuit mesocorticolimbic. Mangkono, ing negara dhasar, panandhang kasebut relatif entheng tumrap rangsangan motivasi biologis, sing dibuktekake dening rong neuroadaptasi, (1) aktivitas sing nyuda PFC, lan (2) ngurangi tingkat stamina reseptor dopamin D2. Mbokmenawa luwih kritis tumrap patologi kecanduan, kapasitas kanggo rangsangan biologis sing cocog kanggo ngaktifake PFC ora kacau. Kajaba iku, dopamine sing didharke sacara farmakologis sing nyebabake dopamin ing striatum lan sensasi subyektif sing gegayutan karo dhuwur utawa kesenengane ora kacau. Nanging, rangsangan sing disebabake tamba ditandur kanthi nyata PFC ing pecandu kanthi cara sing gegayutan karo kepinginan obat. Delengen, data neuroimaging kasebut nyedhiyakake cithakan neurocircuitry kanggo ciri-ciri utama kecanduan; gedhe banget, ora tanggung jawab kanggo narkoba, lan ora sopan utawa ora cocok kanggo rangsangan sing penting sacara biologis.

Kekancan Neuroplasticitas ing Cortical Glutamate Circuitry: Model Hewan

Kanggo mangerteni basis seluler babagan carane owah-owahan ing sirkuit kortikolimbi kedadeyan lan muga-muga nemtokake mekanisme kanggo ngowahi utawa ngatasi owah-owahan, perlu nggunakake model hewan, sing ngidini analisis mekanistik luwih. Penting, obat-obatan sing dikarepake kanggo kewan sing adoh ing manungsa, lan transisi berbasis sirkuit saka akuisisi dopamine sing gumantung marang obat-obatan tumrap eksekusi gumantung ing glutamat gumantung marang obat-obatan kasebut.

Model relapse kang paling wiyar dipunginaake yaiku tikus latihan kanggo ngurus obat sacara otomatis, nempatake kewan ing turunan dipeksa kanthi utawa tanpa latihan kepupune, banjur ngumumake kéwan marang konteks narkoba, isyarat khusus dipasrahake karo narkoba, stres utawa obat kasebut dhewe (Epstein Et al, 2006). Kanggo nanggepi rangsangan kasebut, kewan sing dilatih ing tamba kasebut bakal ngupayakake obat-obatan, sanajan ora ana obat.

Panaliten awal babagan kambuh ing kewan kasebut nggunakake tikus gumantung ing rasa opiate sing dianggep naloxone utawa naltrexon. Ganjaran apus diblokir lan sawisé dhisikan tambah nanggepi, prosès cepet dumadi (Davis lan Smith, 1974). Saiki, alkohol diwenehi dhendha kanggo ngaktifake sistem opioid endogen sing ngasilake release dopamin ing NA lan alkohol sing nggoleki kewan (Gonzales lan Weiss, 1998). Lemak sing dilatih kanggo nyegah alkohol banjur diwenehi naltrexone bakal nunjukake penghentian dopamin ing NA lan penghentian kaprigelan alkohol. Model kepupusan sing gampang iki dicermakake ing alkoholik manungsa sing nyatakake ganjaran alkohol sing mudhun utawa ora dianggep nalika diobati karo naltrexon (Volpicelli Et al, 1995).

Saiki, ora aktif inti otak macem-macem kanthi agonist GABA utawa senyawa-senyawa sing nyegah potensial aksi, inti otak sing dibutuhake kanggo nglakokna obat-obatan wis dipetakan (McFarland lan Kalivas, 2001; Deleng, 2002; McFarland Et al, 2004). Hasil panalitiyan kasebut sing dilakoni sajrone dasawarsa pungkasan iku sejatine sejajar karo studi imaging manungsa sing kasebut ing ndhuwur. Striatum dorsolateral iku wilayah otak sing wis dituduhake dadi wajib apa wae babagan modalitas kanggo ngedhunake obat-obatan, utawa anané utawa anané latihan kepupune. Iki ngenali keterlibatan pedhang sirkuit motor ing laku sing uga dilatih kaya obat-obatan. Kaget, kajaba kewan ngalami latihan kepunahan, obat-obatan sing dipundhuhake kanthi nempatake kéwan ing konteks narkoba ora kena ora bisa mbusak struktur otak liya sing ana hubungane karo motivasi utawa keinginan sing ditimbulkan curi ing nyinaoni neuroimaging para pecandu (umpamane, wilayah saka PFC, amygdala, utawa NA) (Fuchs Et al, 2006). Ananging, yen kewan kasebut ngalami latihan kepunahan, obat-obatan sing dipundhurake dening isyarat, stres, utawa obat kasebut nyedhiyakake sirkuit sing luwih disenengi, ngemot sirkuit sing diidentifikasi ing pencitraan manungsa saka pecandu. Contone, yen eksperimer sacara lokal nyebabake nukleus ing sirkuit seri sing ngemot proyeksi dopamin saka VTA marang PFC dorsal, projection glutamat saka PFC menyang NA utawa proyeksi GABA / peptide saka akiben menyang pallidum ventral (VP), obat-obatan ing kewan sing mateni diblokir. Mangkono, latihan kepunahan nyinaoni wilayah otak sing melu pangolahan désriptif lan emosional ing tingkah laku narkoba (McFarland lan Kalivas, 2001; Deleng, 2002; McFarland Et al, 2004), nuduhaké pernyataan modulasi prilaku eksekutif. Sesambungane karo latihan kepunahan nggawa kontrol prilaku, jumlah obat-obatan (umpamane, tensing pressing) sing dipengaruhi dening konteks narkoba ing kéwan abstain luwih dhuwur tinimbang obat-obatan sing dipigunakaké minangka kéwan sing mateniFuchs Et al, 2006). Bebarengan, data sirkuit lan perilaku nuduhake yen sirkuit sing luwih disengaja sing gegayutan karo obat-obatan sing dipindhah ing subjek sing dipateni serves kanggo ngatur narkoba. Ndhukung kamungkinan kasebut, latihan kapunahan ngakibatake subunit GUNR1 lan GluR2 subunit reseptor glutamat ing NA tikus sing dilatih kokain (Sutton Et al, 2003). Kajaba iku, latihan kepunahan ing kéwan wedi-kahanan nglibataké aktifitas korteks infralimbi sing proyèk menyang NA (Sierra-Mercado Et al, 2006). Mangkono, kaya intervensi psikososial ing adik-adhine manungsa usaha kanggo mulihake kontrol eksekutif marang kebiasaan narkoba, latihan kepunahan ing kéwan nyinaut sirkuit prefrontal sing luwih enriched sing modulates narkoba kanggo nanggepi isyarat, stres, utawa tamba kasebut.

Persamaan ing sirkuit prefrontal antarane kéwan sing dilatih obat-obatan lan pecandu manungsa luwih ditlarifikaké déning elevasi dramatis ing transmisi glutamat sajrone obat-obatan sing dipateni. Mangkono, tikus-karet sing dilatih kanggo nyegah kokain utawa heroin ngatonake ningkatake pangembangan synaptic glutamate ing NA kanggo nanggepi obat-obatan utawa ditindhesMcFarland Et al, 2003, 2004). Kajaba iku, kenaikan iki diilangi dening pamblokiran PFC dorsal, lan ora kedadeyan ing saline sing digawé utawa kokain utawa klompok kontrol heroin. Kanthi tembung liyane, ora ana maning-maning tamba, yen kéwan ora nglakoni tingkah laku narkoba ora ana dysregulated release synaptic glutamate. Mulane, administrasi tamba akut bae ora cukup kanggo ngaktifake jalur akut glutamate prefrontal, nanging jalur iki direkrut dening kéwan sing sinau tugas narkoba. Penting, ora ana pangembangan glutamat sing ditemtokake sajrone panganan panganan ing kéwan sing dilatih kanggo ngurus pangan, sing nuduhaké yèn neuroplasticitas iki ora diindhuksi kanthi sinau kanggo nggoleki ganjaran biologi (McFarland Et al, 2003). Ndhukung pentinge dysregulation ing glutamate release ing nyandu narkotika prilaku, administrasi intra-accumbens antagonists glutamate ngalangi seeking medicine, minangka ora inactivation saka PFC (Cornish and Kalivas, 2000; Di Ciano lan Everitt, 2001). Saiki, sawetara neuroplasticitas molekul nyepaki dysregulation saka proyeksi glutamat prefrontal menyang NA sing wis diteliti. Kajaba iku, sawetara akibat sing terus-terusan saka pelepasan glutamat sajrone obat-obatan wis diselidiki.

Neuroplasticitas Kontribusi kanggo Transmisi Glutamate Dysregulated

Minangka glutamat sing diluwihi ditambah, plastisitas molekular sing cocog uga tetep. Kunci utama ing antarane adaptasi molekul iki yaiku downregulation saka ijol-ijolan cystine-glutamat (xc-) (Baker Et al, 2003). xc- yaiku langkah-langkah sing mbatesi sel-sel nu ndarbeni cystine kanggo nggawe glutathione antioksidan intraseluler, lan dumadi kanthi ijol-ijolan panglipur siji sistine minangka ijol kanggo mbuwang siji molekul glutamat intraseluler menyang ruang ekstraseluler (McBean, 2002). Biasane, release glutamat nonsynaptic iki nyebabake tingkat ing ruang ekstrasel sing cukup kanggo ngrangsang autoreceptor glutamat metabolropik presinaptik (mGluR), lan kanthi mangkono nyebabake pelepasan glutamat (synaptic glutamate)Moran Et al, 2005). Nanging, xc- ing NA sawise kokain kronis ngilangi inhibisi tonik iki, nambah kemungkinan nyepetake glutamat. Pangurang nada iki dikombinasikake kanthi pèngetan sithik liwat métal Presynaptic, sing dianggep minangka asil saka fosforilasi reseptor sing tambahXi Et al, 2002), lan induksi protein sing disebut activator saka G-protein signaling 3 (AGS3), sing serves kanggo matesi reseptor signaling liwat Giα kelas protein GBlumer lan Lanier, 2003; Bowers Et al, 2004; Yao Et al, 2005). Hubungan iki digambarake ing Tokoh 5.

Pelepasan synaptic glutamate sing dilireni maneh sajrone episode-episode narik obat-obatan kasebut dianggep nyumbang marang pirang-pirang owahan postsynaptic awet. Utamane utamane yaiku owah-owahan ing dendritic spine density sing katon ing wilayah NA lan korteks prefrontal sawise obat-obatan adiktifRobinson lan Kolb, 2004). Sampeyan uga diadegaké sing nglamar glutamat ing neuron ing budaya ngganti kepadatan tulang tonggong, kanthi nambah utawa ngurangi gumantung saka jumlah stimulasi reseptor glutamat lan mungkin subtipe stimulus (Lippman lan Dunaevsky, 2005; Richards Et al, 2005). Mangkono, mbok menawa ora kaget yen gumantung marang obat sing diterbitake sacara kronis, ana paningkatan (psychostimulants) utawa ngurangi (opioid) ing kepadatan tulang tonggak (Robinson lan Kolb, 1999, 2004; Jedynak Et al, 2007). Mekanisme selular dasar neuroplastisitas yang mengatur morfologi tulang belakang adalah area penelitian aktif yang sangat kuat. Nanging, regulasi aktin sitoskeleton sing bisa nyayari utawa ngganti morfologi spine yaiku calon prima kanggo prosès sing bisa ndandani owah-owahan ing kerapatan tulang (Rao lan Craig, 2000; Lisman, 2003; Blanpied lan Ehlers, 2004; Matus, 2005). Mulane, ana peningkatan terus ing aktin muter sawise mundur saka administrasi psychostimulant kronis (Kabeh Et al, 2006). Kena kenaikan sapuan aktin, paling sethithik, saka pengurangan Lim kinase, sing kritis nyatakake depolimerisasi F-aktin, uga pematangan tulang rawanMeng Et al, 2002; Soosairajah Et al, 2005). Saliyane owah-owahan ing morfologi spine efek liyane saka peningkatan aktin muter bakal dadi perubahan ing perdagangan manungsa protein menyang membran postsynaptic (Kasai Et al, 2003). Sanajan ora mesthine asil saka peningkatan aktin muter, owah-owahan sing potensial kritis ing trafficking reseptor postsynaptic yaiku peningkatan permanen ing selipan insertion saka reseptor glutamat AMPA (Mangiavacchi lan Wolf, 2004; Sun Et al, 2005; Boudreau lan Wolf, 2005). Nanging, sing nggumunake, paningkatan reseptor AMPA digandhengake karo ketidakmampuan kanggo ngalami depresi jangka panjang (sing umum digandhengake karo reseptor AMPA sing dikurangi) (Martin Et al, 2006). Senajan temuan iki nembe wae ditentang ing panliten sing nuduhake yen sawise mundur saka kokain ana tanda tambah AMPA saiki ing sel accumbens spinyKourrich Et al, 2007). Secara umum, electrophysiological correlates saka kecanduan ing accumbens spiny sel saiki area sing sawetara kebingungan ing literatur (Kalivas lan Hu, 2006).

Menarik, reseptor BDNF ningkatake aktin muter lan modulates density spine (Bramham lan Messaoudi, 2005), nuduhaké yèn ketinggian progresif sing diarani kanthi mundhut BDNF sajrone mundur bisa nyumbang langsung marang adaptasi langgeng ing transmisi excitatory. Ing kontradiksi nyatakake hipotesis iki, nuwuhake reseptor BDNF ing akusatif ngembangake cocaine-seeking (Graham Et al, 2007), efek sing uga dilakoni dening nyandhet aktin muter ing NA (Kabeh Et al, 2006). Nanging, panaliten anyar sing ngandhakake yen mbebasake BDNF dadi akrab sawise administrasi menyang PFC nyegah kedadeyan obat-obatan cocaine-induced lan pelepasan glutamat sing ana hubungane karo cocaine-seeking (Berglind Et al, 2007). Punika spekulasi bilih BDNF ingkang dipunkelola dados PFC anterogradipun dipunangkut lan dipuntarik dados NA kanggé mrodhuksi efek prilaku (Altar Et al, 1997). Mangkono, release endogen saka BDNF saka prefrontal afferents menyang NA bisa ngasilake efek sing beda saka microinjecting babagan farmakologis.

Sanajan ngalami neuroplasticitas ing NA lan striatum bisa nggambarake hipofrontal sing diamati ing pecandu neuroimaging, dianggep nerusake neuroplastisitas uga dumadi sacara langsung ing PFC. Pancen, pentas psychostimulant ping mundhakake kepadatan tulang dendrit ing sel pyramidal prefrontal (Robinson lan Kolb, 2004). Sacoro bedane karo sel spiny ing accumbens ngendi tambah bobot kapadetan digandhengake karo excitability membran intrinsik kurang (Zhang Et al, 1998), sel pyramidal prefrontal katon luwih gampang dirangsang (Dong Et al, 2005). Iki cocog karo pangembangan gedhe glutamat ing synaptik sing diluncurake ing NA sing diprodhuksi sajrone narkoba, lan bisa uga ana hubungane karo neuroadaptasi selular kayata reseptor sing diturunake liwat reseptor Gi-coupled amarga AGS3 (Kalivas Et al, 2005). Dadi, nalika owah-owahan reseptor D2 ing mediasi reseptor D1 ditindakake sawise ditarik saka kokain kronis, efek ngaktifake reseptor DXNUMX Gs ditambahNogueira Et al, 2006). Iki bisa nyumbang kanggo kasedhiyan kasangsaran lan kandhungan bistability membran sing dilapurake ing neuron prefrontal sawise kokain kronis (Trantham Et al, 2002), minangka stimulasi reseptor D1 nyorong pemasukan reseptor AMPA menyang membran (Sun Et al, 2005). Kasunyatan yen stimulasi reseptor D1 ing PFC sing dibutuhake kanggo ngasilake obat-obatan kasebut konsisten karo kamungkinan iki (Capriles Et al, 2003; Sun lan Rebec, 2005).

Ringkesan Neuroplasticitas ndasari Eksekusi Regane Kompulsif lan Kompulsif

Minangka ditampilake ing Gambar 4c, bentuk neuroplasticitas sing tahan nalika ora nyedhiyakake nyedhiyakake substrat neuroplastik sing ndadekake kerentanan awet ngalami kecanduan. Ana macem-macem studi ndhukung release glutamate prefrontal tambah menyang NA minangka mediator kritis kanggo narkoba. Kajaba iku, owah-owahan sing ditélakaké ing sinyal psikologis postsynaptic, kayata owah-owahan morphologis ing neuron striatal bakal nyumbang marang owah-owahan. Plastisitas selular yang mendasari hipofrontalitas ing awal lan respon kuat PFC lan hasil menyang NA nalika nggolek obat utawa kepinginan narkoba mulai diucapake lan, kaya sing kasebut ing ngisor iki, minangka situs potensial anyar kanggo ngembangaken apoteker obat kecanduan.

FUTURE DIRECTIONS AND IMPLICATIONS KLINIKAL

Minangka kita tambah pangerten kita mekanisme sirkuit lan seluler kanthi ekspresi narkoba sing ningkatake kerentanan kanggo kambuh, target obat potensial anyar dadi katon. Cara iki transisi kerentanan antara kambuh regulasi lan kompulsif menehi rasionales kanggo pangembangan obat-obatan anyar, uga tambah pangerten cara-cara sing bisa nambani asil terapi psikososial.

Ngonversi Compulsive to Regulated Relapse

Nggunakake farmacotherapies kanggo nggampangake kapasitas saka para pecandu kanggo ndherek proses deklaratif, pengambilan keputusan ing kambuh iku kritis kanggo ngurangi kambuh kompulsif. Kaya sing wis kasebut ing ndhuwur, transisi kanggo mundur dadi kebiasaan sing adhedhasar sirkuit memori sing ora sadar bisa nyebabake anggone mundhut regulasi prefrontal. Kanthi sawetara obatan penyalahgunaan iki ditepungi kanthi defisit kognitif ing fungsi sing gegandhèngan karo perhatian, impulsivitas lan kemampuan kanggo ngowahi prilaku adhedhasar informasi anyar. Adhedhasar panemon kasebut, neuroplastisitas farmakologis sing nyinaoni utawa ngatasi sing diprodhuksi ing PFC kanggo ngatur sirkuit kebiasaan striat bakal katon minangka pendekatan sing terkenal. Kaya sing wis kasebut ing ndhuwur, owah-owahan molekular nduwe owah-owahan ganjaran biologis sing nyuda liwat transmisi dopamin sing kurang, lan ditambah prefrontal kanggo aksine transmisi glutamat kanggo nerusake panularan narkoba. Mangkono, obatan sing ngowahi panularan dopamin, transmisi glutamat utawa transmisi GABA minangka calon potensial. Kajaba iku, proyeksi GABA saka NA dijenengi karo macem-macem neuropeptida (McGinty, 2007), lan peptida kasebut, uga ing kortikolimibik uga minangka calon pengembang obat.

Dopaminergics

Pangiriman dopamin ngalami owah-owahan diferensial gumantung ing subtipe reseptor. Mangkono, ana paningalan sinyal reseptor D2 (Volkow Et al, 2004), tambah potensial ing sinyal D1 (Kalivas Et al, 2005), lan elevasi kasebut ing reseptor D3 minangka akibat saka kenaikan BDNF (Neisewander Et al, 2004). Iki ndadekake angel prédhiksi cara ngirimake dopamin paling apik. Nanging, ana data prakiraan sing banget ndhukung nggunakake antagonis D3 kanggo nyandhet obat-obatan (Xi Et al, 2006).

Glutamatergics

Adhedhasar neuroplastisitas sing kasebut ing ndhuwur, pamblokiran pelepasan glutamat sinaptik sing gegandhèngan karo obat-obatan bakal katon minangka pendekatan sing apik kanggo ngilangi motivasi kambuh. Nanging, ora bisa nggunakake antagonis lengkap reseptor glutamat ionotropik amarga efek samping ora bisa ditampa. Mulane, macem-macem mekanisme farmakologis berkembang kanggo modulasi tinimbang pamblokiran transmisi glutamat. Sawetara senyawa iki wis mlebu uji coba klinis lan nuduhake kesempurnaan sederhana. Contone, acamprosate lan topiramate duwe tumindak kaya minangka antagonis reseptor AMPA (Myrick lan Anton, 2004; Cubells, 2006). Topiramate wis kacarita ngurangi kambuh ing kecanduan kokain (Kampman Et al, 2004). Uga, modafinil lan N-acetylcysteine ​​tumindak kanggo nambah glutamat ekstraselular lan kanthi mangkono stimulasi mGluR-inhibisi inhibisi pelepasan synaptic glutamate wis nunjukake efikasi ing relapse cocaine utawa idaman cue-induced, mungguh (Dackis Et al, 2005; LaRowe Et al, 2007). Telung laboratorium independen wis kacarita (Dackis, 2004; Malcolm Et al, 2006; Hart Et al, 2007) sing modafinil nyuda cocaine dhuwur kanthi kanthi nambah glutamate ekstraselular lan ngaktifake mGluR hambatan kaya sing kasebut ing ndhuwur. Kajaba iku, ing model preclinical, agonis mGluR2 / 3 wis dituduhake nyegah narkoba (Baptista Et al, 2004; Peters lan Kalivas, 2006).

GABAergics

Model cocaine and heroine sing spesifik nuduhaken yen ngurangi GABA release menyang VP dening NA afferents digandhengake karo obat-seeking (Caille lan Parsons, 2004; Tang Et al, 2005). Ndhukung pentinge adaptasi iki, obatan sing ningkatake transmisi GABA wis dituduhake ing studi klinis lan klinis, vigabatrin (inhibitor transfer GABA), gabapentin (mekanisme ora jelas), lan baclofen (GABAb agonist). Pembaca diarani gambaran anyar babagan nggunakake GABAergics ing nambani kecanduan narkoba (O'Brien, 2005; Vocci lan Ling, 2005).

Peptidergics

Akeh neuropeptida diolokulasi karo GABA ing proyeksi saka NA, kalebu neurotensin, substansi P, dynorphin, lan CART (McGinty, 2007). Sanajan kawruh kita babagan peptide-peptide iki sing nyumbang utawa ora kanggo ngatur obat-obatan sing ditengahi kanthi akrab kanggo proyeksi pallidum sing rada kurang, wis ditampilake yen pamblokiran reseptor enkephalin ing VP ngalangi cocaine-seeking ing model kewan (Tang Et al, 2005), efek sing mbantu nyumbangake naltrexone ing kecanduan ethanol (Vocci lan Ling, 2005).

Serat

Sanajan wonten kemajuan penting ing pemahaman kita babagan neuroplasticitas sing ndadekake pangembangan kecanduan lan kerentanan terus-terusan kanggo kambuh, kita ing tahap sing paling anyar amarga bisa nggunakake kawruh kasebut anyar kanggo ngobati pecandu. Senajan kita duwe sawetara calon pharmacological sing ditetepake kanggo ngatur neurotransmission antarane neuron ing sirkuit sing dituduhake dadi penting, angel kanggo manipulasi neuroplasticitas sing diprodhuksi ing tandha intraselular sing kritis banget kanggo kecanduan. Nggunakake informasi anyar iki nunggu perkembangan senyawa sing selektif kanggo protèin sing dituju ing jalur pérangan, lan sing luwih penting, tegese kanggo ngirim senyawa kasebut. Nanging, wangun neuroplastik dikenalake nganti saiki arah menyang terapi mangsa sing bakal kasedhiya minangka teknologi pangiriman berkembang.

Cathetan

DISCLOSURE

Dr O'Brien wis dadi konsultan sajrone telung taun kepungkur menyang Laboratorium Alkermes, Cephalon, Hutan lan McNeil. Dr Kalivas ora duwe informasi apa-apa.

Cathetan Suku

1. Altar CA, Cai N, Bliven T, Juhasz M, Conner JM, Acheson AL Et al (1997). Transportasi anterograde faktor neurotrofik sing asale saka otak lan peranane ing otak. Alam 389: 856-860. | artikel | PubMed | ISI | ChemPort |
2. APA (1987). Manual diagnosis lan statistik saka Mental Disorders. Edisi Ketiga, Revisi (DSM III-R). Ing: American Psychiatric Association: Washington, DC.
3. Baker DA, McFarland K, Lake RW, Shen H, Tang XC, Toda S Et al (2003). Neuroadaptasi ing pertukaran cystine-glutamat nyebabake kambuh kokain. Nat Neurosci 6: 743-749. | artikel | PubMed | ISI | ChemPort |
4. Baptista MA, Martin-Fardon R, Weiss F (2004). Efek preferensial saka glutamat metabolit glutamat metabolit 2 / 3 agonist LY379268 ing kondensasi kahanan vs penguatan utama: perbandingan antara kokain lan tulangan konvensional kuat. J Neurosci 24: 4723–4727. | artikel | PubMed | ISI | ChemPort |
5. Barnes TD, Kubota Y, Hu D, Jin DZ, Graybiel AM (2005). Aktivitas neuron striatal nggambarake enkoding dinamis lan recoding saka kenangan prosedur. Alam 437: 1158-1161. | artikel | PubMed | ISI | ChemPort |
6. Barrot M, Olivier JD, Perrotti LI, DiLeone RJ, Berton O, Eisch AJ Et al (2002). Aktivitas CREB ing inti accumbens cangkang ngontrol gating reaksi prilaku stimulus emosi. Proc Natl Acad Sci USA 99: 11435-11440. | artikel | PubMed | ChemPort |
7. Benavides DR, Bibb JA (2004). Peran Cdk5 ing penyalahgunaan obat-obatan lan plastisitas. Ann NY Acad Sci 1025: 335–344. | artikel | PubMed | ISI | ChemPort |
8. Berglind W, Waca R, Fuchs R, Branham R, Whitfield T, Miller S Et al (2007). A infus BDNF menyang korteks prefrontal tengah nyuda cocaine-seeking prilaku. Eur J Neurosci 26: 757-766. Demonstrasi sing mbebasake transynaptic saka BDNF bisa nambah obat-seeking. | artikel | PubMed |
9. Berke JD, Hyman SE (2000). Kecanduan, dopamin, lan mekanisme memori molekul. Neuron 25: 515-532. | artikel | PubMed | ISI | ChemPort |
10. Berridge K, Robinson T (1998). Apa peran dopamin ing ganjaran: pengaruh hedonik, sinau ganjaran, utawa kesadharan insentif? Resep Brain 28: 309–369. | artikel | PubMed | ISI | ChemPort |
11. Blanpied TA, Ehlers MD (2004). Microanatomi duri dendritik: prinsip patologi sinaptik sing muncul ing penyakit jiwa lan neurologis. Psikiatri Biol 55: 1121-1127. | artikel | PubMed | ISI |
12. Blumer J, Lanier SM (2003). Protein aksesoris kanggo sistem sinyal protein G: aktivator sinyal protein G lan protein nonreceptor liyane sing mengaruhi kahanan aktivasi protein G. Saluran Reseptor 9: 195–204. | artikel | PubMed | ISI | ChemPort |
13. Borgland SL, Taha SA, Sarti F, Fields HL, Bonci A (2006). Orexin A ing VTA penting banget kanggo induksi plastisitas sinaptik lan sensitisasi prilaku kokain. Neuron 49: 589-601. | artikel | PubMed | ISI | ChemPort |
14. Boudreau AC, Wolf ME (2005). Kepekaan prilaku kanggo kokain digandhengake karo ekspresi permukaan reseptor AMPA sing tambah ing inti accumbens. J Neurosci 25: 9144-9151. | artikel | PubMed | ISI | ChemPort |
15. Bowers MS, McFarland K, Lake RW, Peterson YK, Lapish CC, Gregory ML Et al (2004). Aktivator sinyal G-protein 3: penjaga gerbang sensitisasi kokain lan obat-obatan. Neuron 42: 269–281. | artikel | PubMed | ISI | ChemPort |
16. Bramham CR, Messaoudi E (2005). Fungsi BDNF ing plastisitas sinaptik diwasa: hipotesis konsolidasi sinaptik. Prog Neurobiol 76: 99-125. | artikel | PubMed | ISI | ChemPort |
17. Caille S, Parsons LH (2004). Naskah heroin intravena ngurangi efflux GABA ing pallidum ventral: ing vivo panelitian mikrodialisis ing tikus. Eur J Neurosci 20: 593-596. | artikel | PubMed | ISI |
18. Capriles N, Rodaros D, Sorge RE, Stewart J (2003). Peran kanggo korteks prefrontal ing stres lan kokain sing dienggo kokain ing tikus. Psikofarmakologi (Berl) 168: 66-74. | artikel | PubMed | ChemPort |
19. Kardinal RN, Everitt BJ (2004). Mekanisme saraf lan psikologis sing dadi dhasar sinau babagan napsu: hubungane karo kecanduan narkoba. Curr Opin Neurobiol 14: 156-162. | artikel | PubMed | ISI | ChemPort |
20. Carlezon WA, Thome J, Olson VG, Lane-Ladd SB, Brodkin ES, Hiroi N Et al (1998). Aturan ganjaran kokain dening CREB. Ilmu 282: 2272-2274. | artikel | PubMed | ISI | ChemPort |
21. Centonze D, Siracusano A, Calabresi P, Bernardi G (2005). Ngilangi kenangan patogen: neurobiologi psikoterapi. Mol Neurobiol 32: 123–132. | artikel | PubMed | ISI | ChemPort |
22. Cha XY, Pierce RC, Kalivas PW, Mackler SA (1997). NAC-1, otak tikus mRNA, ditambah ing inti accumbens telung minggu sawise administrasi kokain kronis. J Neurosci 17: 6864-6871. | PubMed | ISI | ChemPort |
23. Charlton ME, Sweetnam PM, Fitzgerald LW, Terwilliger RZ, Nestler EJ, Duman RS (1997). Pamrayogan etanol kronis ngatur ekspresi GABA_A reseptor ₁ lan ₅ subunit ing wilayah tegmental ventral lan hippocampus. J Neurochem 68: 121–127. | PubMed | ISI | ChemPort |
24. Chefer VI, Moron JA, Hope B, Rea W, Shippenberg TS (2000). Aktivasi reseptor Kappa-opioid nyegah owah-owahan neurotransmisi dopamin mesocortical sing kedadeyan nalika ora ngenteni kokain. Neurosains 101: 619-627. | artikel | PubMed | ISI | ChemPort |
25. Childress AR, Mozley PD, McElgin W, Fitzgeral J, Reivich M, O'Brien CP (1999). Aktivasi limbic sajrone ngidhamake kokain sing disebabake amarga isyarat. Am J Psychiatry 156: 11-18. | PubMed | ISI | ChemPort |
26. Childress AR, Wang Z, Li Z, Erman R, Lubang A, MacDouball M Et al (2007). Substrat otak kanggo keinginan kokain sing didhudhuk (GO!) Lan sinyarat (STOP) minangka sing dicethakaké kanthi learning mesin kelas. College on Problems of Annual Drug Dependence Drug, Quebec (abstrak).
27. Choi KH, Whisler K, Graham DL, Self DW (2006). Pangurangan nukleus sing diakibatake antisense ing elemen respon AMP siklik sing naleni protein nguatake penguatan kokain. Neurosains 137: 373-383. | artikel | PubMed | ISI | ChemPort |
28. Colby CR, Whisler K, Steffen C, Nestler EJ, Self DW (2003). Ekspresi spesifik khusus sel-tipe DeltaFosB nambahake insentif kanggo kokain. J Neurosains 23: 2488-2493. | ISI | ChemPort |
29. Cornish J, Kalivas P (2000). Panularan glutamat ing inti accumbens mediasi kambuh kecanduan kokain. J Neurosci 20 (RC89): 81-85. | PubMed | ISI | ChemPort |
30. Cubells JF (2006). Topiramate kanggo katergantungan kokain. Curr Psychiatry Rep 8: 130–131. | artikel | PubMed |
31. Dackis CA (2004). Kemajuan anyar ing farmakoterapi katergantungan kokain. Curr Psychiatry Rep 6: 323-331. | artikel | PubMed |
32. Dackis CA, Kampman KM, Lynch KG, Pettinati HM, O'Brien CP (2005). Uji coba modafinil kanthi buta kaping pindho, kontrol plasebo kanggo katergantungan kokain. Neuropsychopharmacology 30: 205-211. | artikel | PubMed | ISI | ChemPort |
33. Davis WM, Smith SG (1974). Naloxone digunakake kanggo ngilangi prilaku sing ngupayakake candu: perlu sirna penguatan kahanan. Psikiatri Biol 9: 181-189. | PubMed | ISI | ChemPort |
34. Daws LC, Callaghan PD, Moron JA, Kahlig KM, Shippenberg TS, Javitch JA Et al (2002). Kokain nambah panyerapan dopamin lan ekspresi permukaan sel saka transportasi dopamin. Biochem Biofys Res Commun 290: 1545-1550. | artikel | PubMed | ISI | ChemPort |
35. Deutch AY, Roth RH (1990). Penentu aktivasi sing diinduksi stres saka sistem dopamin korteks prefrontal. Prog Brain Res 85: 357–393. | PubMed |
36. Di Ciano P, Everitt BJ (2001). Efek antagonisme reseptor NMDA lan AMPA / KA sing ora bisa dilebokake ing inti accumbens inti lan cangkang tumrap tumindak golek kokain. Neuropsychopharmacology 25: 341-360. | artikel | PubMed | ISI | ChemPort |
37. Dong Y, Nasif FJ, Tsui JJ, Ju WY, Cooper DC, Hu XT Et al (2005). Plastisitas sifat membran membran sing diasilake kokain ing neuron piramida korteks prefrontal: adaptasi ing arus kalium. J Neurosci 25: 936–940. | artikel | PubMed | ISI | ChemPort |
38. Dunais JB, McGinty JF (1994). Administrasi kokain akut lan kronis kanthi beda ngowahi opioid striatal lan mRNA faktor transkripsi nuklir. Sinaps 18: 35-45. | artikel | PubMed | ChemPort |
39. El-Ghundi M, O'Dowd BF, George SR (2007). Wawasan babagan peran dopamin ing sinau lan memori. Rev Neurosci (ing pencet).
40. Epstein DH, Preston KL, Stewart J, Shaham Y (2006). Menyang model kambuh obat: evaluasi validitas prosedur pemulihan maneh. Psikofarmakologi (Berl) 189: 1-16. | artikel | PubMed | ChemPort |
41. Everitt BJ, Robbins TW (2005). Sistem saraf teknis kanggo kecanduan narkoba: saka tumindak sing bisa digunakake kanggo ngobati. Nat Neurosci 8: 1481-1489. Artikulasi jelas pisanan saka transisi saka glutamat prefrontal menyang glutamat kortico-striatal minangka transisi pecandu saka diatur menyang kambuh kompulsif. | artikel | PubMed | ISI | ChemPort |
42. Filip M, Faron-Gorecka A, Kusmider M, Golda A, Frankowska M, Dziedzicka-Wasylewska M (2006). Perubahan ing BDNF lan trkB mRNA sawise perawatan kokain sing akut utawa sensitif lan mundur total. Resep Brain 1071: 218-225. | artikel | PubMed | ISI | ChemPort |
43. Franklin TR, Acton PD, Maldjian JA, Gray JD, Croft JR, Dackis CA Et al (2002). Konsentrasi zat abu-abu sing mudhun ing korteks insular, orbitofrontal, cingulate lan temporat saka pasien kokain. Psikiatri Biol 51: 134-142. | artikel | PubMed | ISI | ChemPort |
44. Fuchs RA, Branham RK, Waca RE (2006). Substrat saraf beda sing nyebabake cocaine seeking sawise abstinence vs Latihan punah: peran kritis kanggo caudate-putamen dorsolateral. J Neurosci 26: 3584-3588. Demonstrasi kritis sing nyebabake latihan kepunahan mbutuhake sirkuit sing luwih dipercoyo dadi kandhungan obat-obatan. | artikel | PubMed | ISI | ChemPort |
45. Garavan H, Pankiewicz J, Bloom A, Cho JK, Sperry L, Ross TJ Et al (2000). Kekarepan kokain sing disebabake isyarat: kekhususan neuroanatomis kanggo pangguna obat lan rangsangan obat. Am J Psychiatry 157: 1789-1798. | artikel | PubMed | ISI | ChemPort |
46. Goldstein RA, Volkow ND (2002). Kecanduan obat lan basis neurobiologis sing ana ing ngisor iki: bukti neuroimaging kanggo keterlibatan korteks frontal. Am J Psychiatry 159: 1642-1652. | artikel | PubMed | ISI |
47. Gonzales RA, Weiss F (1998). Penindasan tumindak sing diperkuat etanol kanthi naltrexone kanthi atenuasi saka kenaikan etanol ing level dopamin dialysate ing inti accumbens. J Neurosains 18: 10663-10671. | ISI | ChemPort |
48. Graham DI, Edwards S, Bachtell RK, DiLeone RJ, Rios M, Self DW (2007). Aktivitas BDNF dinamis ing inti accumbens kanthi nggunakake kokain nambah administrasi awake lan kambuh. Nat Neurosains 10: 1029-1037. | artikel | ChemPort |
49. Grimm JW, Lu L, Hayashi T, Hope BT, Su TP, Shaham Y (2003). Peningkatan sing gumantung karo wektu ing tingkat protein faktor neurotrofik sing ana ing otak ing sistem dopamin mesolimbic sawise mundur saka kokain: implikasi kanggo inkubasi idham kokain. J Neurosci 23: 742-747. | PubMed | ISI | ChemPort |
50. Guillin O, Diaz J, Carroll P, Griffon N, Schwartz JC, Sokoloff P (2001). BDNF ngontrol ekspresi reseptor dopamin D3 lan nyebabake sensitisasi prilaku. Alam 411: 86-89. | artikel | PubMed | ISI | ChemPort |
51. Hart CL, Haney M, Vosburg SK, Rubin E, Foltin RW (2007). Koalisi pancen cocaine kacatet dening Modafinil. Neuropsychopharmacology (advance online publication, 13 June 2007).
52. Horger BA, Iyasere CA, Berhow MT, Messer CJ, Nestler EJ, Taylor JR (1999). Peningkatan aktivitas lokomotor lan penghargaan kahanan kokain kanthi faktor neurotrofik sing diturunake ing otak. J Neurosci 19: 4110–4122. | PubMed | ISI | ChemPort |
53. Hurd YL, Herkenham M (1993). Pangowahan molekul ing neostriatum pecandu kokain manungsa. Sinaps 13: 357–369. | artikel | PubMed | ISI | ChemPort |
54. Hyman SE, Malenka RC, Nestler EJ (2006). Mekanisme saraf kecanduan: peran pembelajaran lan memori sing ana gandhengane karo hadiah. Annu Rev Neurosci 29: 565-598. | artikel | PubMed | ISI | ChemPort |
55. Jay TM (2003). Dopamin: landasan potensial kanggo mekanisme plastisitas lan memori sinaptik. Prog Neurobiol 69: 375-390. | artikel | PubMed | ISI | ChemPort |
56. Jedynak JP, Uslaner JM, Esteban JA, Robinson TE (2007). Plastisitas struktural sing nyebabake Methamphetamine ing striatum dorsal. Eur J Neurosci 25: 847-853. | artikel | PubMed | ISI |
57. Jentsch K, Taylor J (1999). Impulsivity asil saka disfungsi frontostriatal ing penyalahgunaan obat: implikasi kanggo ngontrol prilaku kanthi stimulasi sing gegandhengan karo hadiah. Psychopharmacol 146: 373-390. | artikel | ISI |
58. Jin SH, Blendy JA, Thomas SA (2005). Protein pengikat elemen respon Siklik dibutuhake kanggo prilaku asuhan ibu sing normal. Neurosains 133: 647-655. | artikel | PubMed | ISI | ChemPort |
59. Jones S, Bonci A (2005). Plastik synaptic lan kecanduan narkoba. Curr Opin Pharmacol 5: 20-25. Tinjauan iki apik ngringkes peran VTA ing transisi antara neuroplasticitas jangka pendek lan jangka panjang. | artikel | PubMed | ISI | ChemPort |
60. Kalivas PW, Hu XT (2006). Nyegah ing kecanduan psikostimulan. Tren Neurosci 29: 610-616. | artikel | PubMed | ISI | ChemPort |
61. Kalivas PW, Volkow N, Seamans J (2005). Motivasi kecanduan sing ora bisa diatur: patologi transmisi glutamat prefrontal-accumbens. Neuron 45: 647-650. | artikel | PubMed | ISI | ChemPort |
62. Kalivas PW, Volkow ND (2005). Dasar syaraf kecanduan: patologi motivasi lan pilihan. Am J Psychiatry 162: 1403-1413. | artikel | PubMed | ISI |
63. Kampman KM, Pettinati H, Lynch KG, Dakis C, Sparkman T, Weigley C Et al (2004). Sidhang pilot topiramate kanggo perawatan katergantungan kokain. Alkohol Obat Gumantung 75: 233-240. | artikel | PubMed | ISI | ChemPort |
64. Kasai H, Matsuzaki M, Noguchi J, Yasumatsu N, Nakahara H (2003). Hubungan struktur-stabilitas-fungsi spines dendritic. Tren Neurosci 26: 360–368. | artikel | PubMed | ISI | ChemPort |
65. Kelley AE (2004). Memori lan kecanduan: sirkuit syaraf lan mekanisme molekul sing ditampa. Neuron 44: 161-179. Pernyataan sing jelas banget tumpang tindih antara learning motivasi normal lan pengembangan kecanduan. | artikel | PubMed | ISI | ChemPort |
66. Kelz MB, Chen J, Carlezon Jr WA, Whisler K, Gilden L, Beckmann AM Et al (1999). Ekspresi faktor transkripsi deltaFosB ing otak ngontrol sensitivitas kokain. Alam 401: 272–276. | artikel | PubMed | ISI | ChemPort |
67. Kolb B, Pellis S, Robinson TE (2004). Plastisitas lan fungsi korteks frontal orbital. Otak Kogn 55: 104-115. | artikel | PubMed | ISI |
68. Kourrich S, Rothwell PE, Klug JR, Thomas MJ (2007). Pengalaman kokain ngontrol plastisitas sinaptik bidirectional ing inti accumbens. J Neurosci 27: 7921–7928. | artikel | PubMed | ISI | ChemPort |
69. LaLumiere R, Kalivas P (2006). Ganjaran lan obat-obatan penyalahgunaan. Ing: Kesner R, Martinez J (ed). Neurobiologi Memori lan Learning, 2nd edn. Akademik Pers: New York. pp 459-483.
70. LaRowe S, Myrick H, Hedden S, Stroud Z, Mardikian P, Saladin M Et al (2007). Kekarepan kokain dikurangi dening N-acetylcysteine. Am J Psychiatry 164: 1115-1117. | artikel | PubMed |
71. Laviolette SR, van der Kooy D (2004). Neurobiologi kecanduan nikotin: ngatasi kesenjangan saka molekul menyang prilaku. Nat Rev Neurosci 5: 55-65. | artikel | PubMed | ISI | ChemPort |
72. Le Foll B, Diaz J, Sokoloff P (2005). Eksposur kokain tunggal nambah ekspresi reseptor BDNF lan D3: implikasi kanggo kahanan tamba. Neuroreport 16: 175-178. | artikel | PubMed | ISI | ChemPort |
73. Lippman J, Dunaevsky A (2005). Morfogenesis tulang belakang dendritik lan plastisitas. J Neurobiol 64: 47-57. | artikel | PubMed | ISI | ChemPort |
74. Lisman J (2003). Tumindak Actin ing tuwuh sinaps sing nyebabake LTP. Neuron 38: 361–362. | artikel | PubMed | ISI | ChemPort |
75. Lu L, Dempsey J, Liu SY, Bossert JM, Shaham Y (2004b). Sawijining infus faktor neurotrofik sing diturunake otak ing area tegmental ventral nyebabake potensi kokain sing bisa digunakake suwene sawise ditarik. J Neurosci 24: 1604–1611. | artikel | PubMed | ISI | ChemPort |
76. Lu L, Grimm JW, Hope BT, Shaham Y (2004a). Inkubasi keinginan kokain sasampunipun mundhut mundur: review data preclinical. Neuropharmacology 47 (Suppl 1): 214-226. Ringkesan becik babagan pentinge neuroplasticitas sing tumindak sajrone abstinences lan konsekwensi prilaku saka kelenturan progresif. | artikel | PubMed | ISI | ChemPort |
77. Lu L, Grimm JW, Shaham Y, Hope BT (2003). Neuroadaptasi molekular ing accumbens lan area tegmental ventral sajrone 90 dina pisanan ora nindakake paksaan saka administrasi kokain ing tikus. J Neurochem 85: 1604-1613. | artikel | PubMed | ISI | ChemPort |
78. Mackler SA, Korutla L, Cha XY, Koebbe MJ, Fournier KM, Bowers MS Et al (2000). NAC-1 minangka protein POZ / BTB otak sing bisa nyegah sensitisasi amarga kokain ing tikus. J Neurosci 20: 6210-6217. | PubMed | ISI | ChemPort |
79. Malcolm R, Swayngim K, Donovan JL, DeVane CL, Elkashef A, Chiang N Et al (2006). Interaksi modafinil lan kokain. Penyalahgunaan Alkohol Narkoba Am J 32: 577-587. | artikel | PubMed | ISI |
80. Mangiavacchi S, Wolf ME (2004). Rangsangan reseptor dopamin D1 nambahake tingkat sisipan reseptor AMPA menyang permukaan nukleus accumbens neuron liwat jalur sing gumantung karo protein kinase A. J Neurochem 88: 1261-1271. | artikel | PubMed | ISI | ChemPort |
81. Mansvelder HD, McGehee DS (2000). Potensi jangka panjang input sing nyenengake kanggo area hadiah otak kanthi nikotin. Neuron 27: 349–357. | artikel | PubMed | ISI | ChemPort |
82. Martin M, Chen BT, Hopf FW, Bowers MS, Bonci A (2006). Pamrentahan kokain kanthi milih milih LTD ing inti inti accumbens. Nat Neurosci 9: 868-869. | artikel | PubMed | ISI | ChemPort |
83. Martinez D, Narendran R, Foltin RW, Slifstein M, Hwang DR, Broft A Et al (2007). Rilis dopamin sing diinduksi amfetamin cetha banget ing katergantungan kokain lan prediksi pilihan kanggo ngatur kokain. Am J Psychiatry 164: 622-629. | artikel | PubMed | ISI |
84. Matus A (2005). Wutah dines dendritik: crita terus. Curr Opin Neurobiol 15: 67-72. | artikel | PubMed | ISI | ChemPort |
85. McBean GJ (2002). Serangan cystine serebral: dongeng saka rong transportasi. Tren Farmakol Sci 23: 299-302. | artikel | PubMed | ISI | ChemPort |
86. McClung CA, Nestler EJ (2003). Regulasi ekspresi gen lan hadiah kokain dening CREB lan DeltaFosB. Nat Neurosci 6: 1208-1215. | artikel | PubMed | ISI | ChemPort |
87. McFarland K, Davidge SB, Lapish CC, Kalivas PW (2004). Sirkuit motorik lan sirkuit motor sing nyebabake prilaku nggoleki kokain sing ditindakake kanthi footshock. J Neurosci 24: 1551-1560. | artikel | PubMed | ISI | ChemPort |
88. McFarland K, Kalivas PW (2001). Sirkuit sing mediasi reinstatement saka tumindak tamba-golek. J Neurosci 21: 8655-8663. | PubMed | ISI | ChemPort |
89. McFarland K, Lapish CC, Kalivas PW (2003). Pelepasan glutamat prefrontal menyang inti inti accumbens mediasi reinstatement saka obat-obatan sing golek obat kokain. J Neurosci 23: 3531–3537. | PubMed | ISI | ChemPort |
90. McGinty JF (2007). Co-lokalisasi GABA karo zat neuroaktif liyane ing ganglia basal. Prog Brain Res 160: 273–284. | PubMed | ChemPort |
91. Meng Y, Zhang Y, Tregoubov V, Janus C, Cruz L, Jackson M Et al (2002). Morfologi tulang belakang sing ora normal lan LTP sing luwih apik ing tikus kalah LIMK-1. Neuron 35: 121–133. | artikel | PubMed | ISI | ChemPort |
92. Moran MM, McFarland K, Melendez RI, Kalivas PW, Seamans JK (2005). Tukaran cystine / glutamat ngatur resep resep resep presinaptik glukamat metabotropik kanggo transmisi sing nyenengake lan kerentanan kanggo nggoleki kokain. J Neurosci 25: 6389-6393. | artikel | PubMed | ISI | ChemPort |
93. Moratalla R, Elibol B, Vallejo M, Graybiel AM (1996). Owah-owahan tingkat jaringan ekspresi protein fos-jun sing ora bisa dilelehake ing striatum sajrone perawatan kokain kronis lan penarikan. Neuron 17: 147-156. | artikel | PubMed | ISI | ChemPort |
94. Myrick H, Anton R (2004). Kemajuan anyar ing farmakoterapi alkoholisme. Curr Psychiatry Rep 6: 332-338. | artikel | PubMed |
95. Nader K, van der Kooy D (1997). Negara kekurangan ngalihake substrat neurobiologis mediasi hadiah candu ing wilayah tegmental ventral. J Neurosci 17: 383-390. | PubMed | ISI | ChemPort |
96. Nader MA, Czoty PW (2005). PET pencitraan dopamin D2 reseptor ing model monyet cocaine abuse: predisposisi genetik vs modulasi lingkungan. Am J Psychiatry 162: 1473-1482. | artikel | PubMed | ISI |
97. Neisewander JL, Fuchs RA, Tran-Nguyen LT, Weber SM, Coffey GP, Joyce JN (2004). Tambah ing reseptor dopamin D3 ing tikus sing nampa tantangan kokain ing macem-macem wektu sawise administrasi kokain: implikasi kanggo tumindak sing golek kokain Neuropsychopharmacology 29: 1479-1487. | artikel | PubMed | ISI | ChemPort |
98. Nestler E (2001). Dasar molekul kecanduan plastisitas jangka panjang. Alam Rev 2: 119–128. | artikel | ISI | ChemPort |
99. Nestler EJ (2005). Apa ana jalur molekul umum kanggo kecanduan? Nat Neurosci 8: 1445-1449. Ringkesan banget babagan plastisitas molekuler sing diprodhuksi dening obat-obatan gawe ketagihan, kanthi fokus ngenali plasticity sing umumake antarane obatan. | artikel | PubMed | ISI | ChemPort |
100. Nestler EJ, Barrot M, Self DW (2001). DeltaFosB: switch molekul sing bisa ditrapake kanggo kecanduan. Proc Natl Acad Sci USA 98: 11042-11046. | artikel | PubMed | ChemPort |
101. Nicola SM, Surmeier J, Malenka RC (2000). Modulasi Dopaminergik saka rangsangan neuron ing striatum lan inti accumbens. Annu Rev Neurosci 23: 185-215. | artikel | PubMed | ISI | ChemPort |
102. Nogueira L, Kalivas PW, Lavin A (2006). Neuroadaptasi jangka panjang sing diproduksi kanthi mundur saka perawatan kokain sing bola-bali: peran reseptor dopaminergik ing modulasi rangsangan kortikal. J Neurosci 26: 12308–12313. | artikel | PubMed | ISI | ChemPort |
103. Norrholm SD, Bibb JA, Nestler EJ, Ouimet CC, Taylor JR, Greengard P (2003). Panyebaran dendritik ing inti accumbens sing diasilake kokain gumantung karo kegiyatan kinase-5 sing gumantung karo siklik. Neurosains 116: 19-22. | artikel | PubMed | ISI | ChemPort |
104. O'Brien CP (1975). Analisis eksperimen babagan faktor kahanan ing kecanduan narkotika manungsa. Farmakol Wahyu 27: 533-543. | PubMed | ChemPort |
105. O'Brien CP (2003). Riset maju ing pangerten lan perawatan kecanduan. Am J Addict 12 (Suplemen 2): S36 – S47. | PubMed | ISI |
106. O'Brien CP (2005). Pangobatan anticraving kanggo pencegahan kambuh: kemungkinan obat kelas psikoaktif anyar. Am J Psychiatry 162: 1423-1431. | artikel | PubMed | ISI |
107. O'Brien CP, Brady JP, Wells B (1977). Penarikan narkotika sing ditrapake ing jumans. Ilmu 195: 1000-1002. | artikel | PubMed | ChemPort |
108. O'Brien CP, Volkow N, Li TK (2006). Apa ing tembung? Kecanduan vs katergantungan ing DSM-V. Am J Psychiatry 163: 764-765. | artikel | PubMed | ISI |
109. Pandey SC, Roy A, Zhang H, Xu T (2004). Penghapusan parsial gen protein ngikat unsur respon-cAMP nyebabake prilaku ngombe alkohol. J Neurosci 24: 5022-5030. | artikel | PubMed | ISI | ChemPort |
110. Peters J, Kalivas PW (2006). Kelompok II agabotis reseptor glutamat glutamat, LY379268, nyegah tumindak kokain lan panganan ing tikus. Psikofarmakologi (Berl) 186: 143-149. | artikel | PubMed | ChemPort |
111. Pierce RC, Kalivas PW (1997). Model sirkuit ekspresi sensitisasi prilaku menyang psikostimulan kaya amfetamin. Brain ResRev 25: 192-216. | artikel | ChemPort |
112. Pierce RC, Kumaresan V (2006). Sistem dopamin mesolimbik: jalur umum pungkasan kanggo efek penguatan obat penyalahgunaan? Neurosci Biobehav Wahyu 30: 215–238. | artikel | PubMed | ISI | ChemPort |
113. Pu L, Liu QS, Poo MM (2006). Kepekaan sinaptik sing gumantung karo BDNF ing neuron dopamin midbrain sawise penarikan kokain. Nat Neurosci 9: 605-607. | artikel | PubMed | ISI | ChemPort |
114. Rao A, Craig AM (2000). Sinyal ing antarane sitoseleton aktin lan kerapatan postynaptic duri dendritik. Hippocampus 10: 527-541. | artikel | PubMed | ISI | ChemPort |
115. Richards DA, Mateos JM, Hugel S, Paola V, Caroni P, Gahwiler BH Et al (2005). Glutamat nyebabake pembentukan protrusi kepala tulang belakang kanthi cepet ing budaya irisan hippocampal. Proc Natl Acad Sci USA 102: 6166-6171. | artikel | PubMed | ChemPort |
116. Rilling J, Gutman D, Zeh T, Pagnoni G, Berns G, Kilts C (2002). Dasar saraf kanggo kerja sama sosial. Neuron 35: 395-405. | artikel | PubMed | ISI | ChemPort |
117. Robinson TE, Kolb B (1999). Morfin ngowahi struktur neuron ing inti accumbens lan neokorteks tikus. Sinaps 33: 160-162. | artikel | PubMed | ISI | ChemPort |
118. Robinson TE, Kolb B (2004). Plastisitas struktural digandhengake karo paparan obatan penyalahgunaan. Neuropharmacology 47 (Suppl 1): 33-46. Ringkesan babagan owah-owahan ing kepadatan tulang tonggong sing digandhengake karo obat-obatan gawe ketagihan kronis. | artikel | PubMed | ISI | ChemPort |
119. Schultz W (1998). Sinyal ganjaran prediksi neuron dopamin. Am J Physiol 80: 1-27. | ChemPort |
120. Schultz W (2004). Coding syaraf istilah-istilah reward dhasar saka teori sinau kewan, teori game, mikroekonomi lan ekologi prilaku. Curr Opin Neurobiol 14: 139-147. | artikel | PubMed | ISI | ChemPort |
121. Deleng RE (2002). Substrat saraf kambuh amarga kondhisi golek obat. Farmakol Biokimia Behav 71: 517-529. | artikel | PubMed | ISI | ChemPort |
122. Seiden LS, Sabol KE, Ricuarte GA (1993). Amphetamine: efek ing sistem katekolamin lan prilaku. Annu Rev Pharmacol Toxicol 33: 639-677. | artikel | PubMed | ISI | ChemPort |
123. Sierra-Mercado Jr D, Corcoran KA, Lebron-Milad K, Quirk GJ (2006). Inaktivasi korteks prefrontal ventromedial nyuda ekspresi rasa wedi sing kondhisional lan ngganggu kelingan kepunahan sabanjure. Eur J Neurosci 24: 1751-1758. | artikel | PubMed | ISI |
124. Soosairajah J, Maiti S, Wiggan O, Sarmiere P, Moussi N, Sarcevic B Et al (2005). Interaksi antar komponen novel LIM kinase-slingshot fosfatase kompleks ngatur cofilin. EMBO J 24: 473–486. | artikel | PubMed | ISI | ChemPort |
125. Steward O, Worley PF (2001). Mekanisme seluler kanggo nargetake mRNA sing anyar disintesis menyang situs sinaptik ing dendrites. Proc Natl Acad Sci USA 98: 7062-7068. | artikel | PubMed | ChemPort |
126. Sun W, Rebec GV (2005). Peran reseptor korteks prefrontal kaya D1 lan reseptor kaya D2 ing tumindak golek kokain ing tikus. Psikofarmakologi (Berl) 177: 315-323. | artikel | PubMed | ChemPort |
127. Sun X, Zhao Y, Wolf ME (2005). Stimulasi reseptor dopamin modulasi sisipan reseptor reseptor AMPA ing neuron korteks prefrontal. J Neurosci 25: 7342-7351. | artikel | PubMed | ISI | ChemPort |
128. Sutton MA, Schmidt EF, Choi KH, Schad CA, Whisler K, Simmons D Et al (2003). Upregulation-induced upregulation ing AMPA reseptor nyuda cocaine-seeking prilaku. Alam 421: 70-75. Paneliten panemon nuduhake manawa kepunahan minangka proses belajar aktif sing ngasilake owah-owahan ing prefrontal kanthi aksis transmisi glutamat. | artikel | PubMed | ISI | ChemPort |
129. Szumlinski KK, Abernathy KE, Oleson EB, Klugmann M, Lominac KD, He DY Et al (2006). Isoform Homer beda-beda ngatur neuroplasticity sing diinduksi kokain. Neuropsychopharmacology 31: 768-777. | artikel | PubMed | ISI | ChemPort |
130. Tang XC, McFarland K, Cagle S, Kalivas PW (2005). Reinstatement sing diasilake kokain mbutuhake stimulasi endogen reseptor mu-opioid ing pallidum ventral. J Neurosci 25: 4512–4520. | artikel | PubMed | ISI | ChemPort |
131. Toda S, Shen HW, Peters J, Cagle S, Kalivas PW (2006). Cocaine mundhak muter aktin: efek ing model reinstatement seeking obat. J Neurosci 26: 1579-1587. Kertas nggambarake peran aktin muter sing tambah ing ngatur transmisi excitatory ing kecanduan. | artikel | PubMed | ISI | ChemPort |
132. Todtenkopf MS, Parsegian A, Naydenov A, Neve RL, Konradi C, Carlezon Jr WA (2006). Ganjaran otak sing diatur karo subunit reseptor AMPA ing cangkang inti nukleus. J Neurosci 26: 11665–11669. | artikel | PubMed | ISI | ChemPort |
133. Trantham H, Szumlinski K, McFarland K, Kalivas P, Lavin A (2002). Administrasi kokain sing bola-bali ngowahi sifat elektrofisiologis neuron korteks prefrontal. Ilmu saraf 113: 749. | artikel | PubMed | ISI | ChemPort |
134. Vocci F, Ling W (2005). Pengembangan obat: kasuksesan lan tantangan. Pharmacol Ther 108: 94-108. Ringkesan babagan status saiki akeh panrimo potensial kanggo kecanduan. | artikel | PubMed | ISI | ChemPort |
135. Volkow ND, Fowler JS, Wang GJ, Swanson JM (2004). Dopamin ing penyalahgunaan narkoba lan kecanduan: asil saka studi imaging lan implikasi pangobatan. Mol Psychiatry 9: 557-569. Artikel iki njlèntrèhaké panurun sing nyedhak ing transmisi dopamin ing striatum sing ngiringi kecanduan kanggo macem-macem obatan penyalahgunaan. | artikel | PubMed | ISI | ChemPort |
136. Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Thanos PP, Logan J, Gatley SJ Et al (2002). Reseptor otak DA D2 prédhiksi efek stimulan stimulan ing manungsa: panelitian replikasi. Sinaps 46: 79-82. | artikel | PubMed | ISI | ChemPort |
137. Volkow ND, Wang GJ, Ma Y, Fowler JS, Wong C, Ding YS Et al (2005). Aktivasi korteks prefrontal orbital lan medial dening methylphenidate ing subyek kecanduan kokain nanging ora bisa dikontrol: relevan karo kecanduan. J Neurosci 25: 3932–3939. | artikel | PubMed | ISI | ChemPort |
138. Volkow ND, Wang GJ, Telang F, Fowler JS, Logan J, Childress AR Et al (2006). Pitunjuk kokain lan dopamin ing striatum dorsal: mekanisme ngidam kecanduan kokain. J Neurosains 26: 6583-6588. | artikel | ISI | ChemPort |
139. Volpicelli JR, Watson NT, King AC, Sherman CE, O'Brien CP (1995). Pengaruh naltrexone ing alkohol 'dhuwur' ing alkohol. Am J Psychiatry 152: 613-615. | PubMed | ISI | ChemPort |
140. Walters CL, Cleck JN, Kuo YC, Blendy JA (2005). Reseptor mu-opioid lan aktivasi CREB dibutuhake kanggo entuk nikotin. Neuron 46: 933-943. | artikel | PubMed | ISI | ChemPort |
141. Wilson SJ, Sayette MA, Fiez JA (2004). Tanggepan prefrontal babagan isyarat obat: analisis neurokognitif. Nat Neurosci 7: 211-214. | artikel | PubMed | ISI |
142. Wise RA (2004). Dopamin, sinau lan motivasi. Nat Neuro Wahyu 5: 483–494. | artikel | ChemPort |
143. Wolf ME, Sun X, Mangiavacchi S, Chao SZ (2004). Perangsang psikomotor lan plastisitas neuron. Neurofarmacology 47 (Suplemen 1): 61-79. | artikel | PubMed | ISI | ChemPort |
144. Xi ZX, Newman AH, Gilbert JG, Pak AC, Peng XQ, Ashby Jr CR Et al (2006). Novel antagonis reseptor dopamin D3 NGB 2904 nyandhet efek maringi kokain lan reinstatement saka obat-obatan sing golek obat ing tikus. Neuropsychopharmacology 31: 1393-1405. | artikel | PubMed | ISI | ChemPort |
145. Xi ZX, Ramamoorthy S, Baker DA, Shen H, Samuvel DJ, Kalivas PW (2002). Modulasi reseptor reseptor glutamat metabotropic klompok II kanthi kokain kronis. J Pharmacol Exp Ther 303: 608-615. | artikel | PubMed | ISI | ChemPort |
146. Yao L, McFarland K, Fan P, Jiang Z, Inoue Y, Diamond I (2005). Aktivator protein protein G 3 ngatur aktivasi candu protein kinase Sinyal lan kambuh prilaku sing nggoleki heroin. Proc Natl Acad Sci USA 102: 8746-8751. | artikel | PubMed | ChemPort |
147. Zachariou V, Bolanos CA, Selley DE, Theobald D, MP Cassidy, Kelz MB Et al (2006). Peran penting kanggo DeltaFosB ing inti accumbens ing tumindak morphine. Nat Neurosains 9: 205-211. | artikel | ISI | ChemPort |
148. Zhang XF, Hu XT, White FJ (1998). Plastisitas sel kabeh ing penarikan kokain: nyuda arus natrium ing inti accumbens neuron. J Neurosci 18: 488–498. | PubMed | ISI | ChemPort |