KOMENTAR: Nerangake beda antarane induksi deltafosb induksi lan induksi deltafosb sing sensitizes inti accumbens
Biol Psychiatry. 2012 Jan 1; 71 (1): 44-50. doi: 10.1016 / j.biopsych.2011.08.011. Epub 2011 Sep 29.
Muschamp JW, Nemeth CL, Robison AJ, Nestler EJ, Carlezon WA Jr.
sumber
Departemen Psikiatri, Sekolah Kesehatan Harvard, Rumah Sakit McLean, 115 Mill Street, Belmont, MA 02478, Amerika Serikat.
Abstract
latar mburi
Ekspresi sing luwih dhuwur saka faktor transkripsi ΔFosB nyedhaki pamindhahan pirang-pirang obatan penyalahgunaan, utamane ing area otak sing gegandhèngan karo ganjaran lan motivasi (umpamane, nukleus accumbens [NAc]). Efek sing terus-terusan saka ΔFosB ing gen target bisa nduwe peran penting ing perkembangan lan ekspresi adaptasi perilaku sing nyebabake kecanduan. Panliten iki ngandharake yen ΔFosB nyedhiyakake respon saka sistem ganjaran otak kanggo narik manfaat lan obat-obatan.
cara
Kita nggunakake paradigma perangsang rasio intrakranial (ICSS) kanggo netepake efek cocaine ing tikus transgenik kanthi overexpression indukible saka ΔFosB ing wilayah striatal (kalebu NAc lan stroke striatum). Tikus sing ditanemake karo elektroda stimulating hipotalamik tambahan dilatih kanthi nggunakake prosedur 'frekuensi laju' kanggo ICSS kanggo nemtokake frekuensi ing ngendi stimulasi dadi rewarding (ambang).
results
Analisis efek dosis saka kokain ngandhakake yen tikus liwat-ekspresif ΔFosB nuduhake sensitivitas sing tambah kanggo rejeki (ambang-ambang) saka tamba, dibandhingake kontrol littermate. Apike, ΔFosB uga ora sensitif marang efek pro-depresi (threshold-elevating) U50488, a agonist kappa-opioid sing dikenal kanggo ngindhuksi efek dysphoria lan stres ing rodents.
Serat
Data kasebut nuduhake yen induksi ΔFosB ing wilayah striatal duweni loro akibat perilaku sing penting-tambah sensitivitas marang ganjaran obat lan sensitivitas kurang kanggo ngancurake-ngasilake phenotype kompleks sing nuduhake tanda-tanda kerentanan kecanduan uga ketahanan stress.
keywords: faktor transkripsi, accucens nukleus, ganjaran stimulasi otak, kecanduan, ketahanan, stres, model, mouse
PURWAKA
Pajanan kanggo narkoba saka penyalahgunaan ndadekake ekspresi saka fos faktor transkripsi kulawarga ing neuron saka inti accumbens (NAc; 1), sawijining struktur sing kedadeyan ing obat-obatan lan motivasi liyane2-5). Nalika protèin Fos-kulawarga sing paling disenengi ditindakake kanthi kacilakan narkotika lan efek iki ditandhai karo dosis kronis, ΔFosB, varian sambetan saka fosB gene, tahan kanggo degradasi lan nglumpukake karo paparan tamba berulang (6, 7). Saiki ana bukti sing cukup sing elevasi sing terus-terusan ing ekspresi ΔFosB ing dynorphin / inti neuron menengah medium P-positif NAc yaiku neuroadaptation sing ndadekake sensitivitas narkoba saka penyalahgunaan lan kerentanan kanggo ngembangake tindak tanduk karakteristik kecanduan (8, 9). Pancen, kokain mbentuk preferensi panggonan kahanan ing dosis rendah ing tikus transgenik kanthi induktif, overexpression khusus sel sing ΔFosB ing neuron kasebut tinimbang ing tikus kontrol (10). Kajaba iku, tikus ΔFosB-overexpressing ndarbeni kokain awak intravena ing dosis sing luwih murah lan mbutuhake usaha sing luwih gedhe (misale nuduhake breakpoints luwih dhuwur) kanggo infus cocaine ing jadwal rasio progresif saka tulangan (11). Bebarengan, data kasebut nunjukake yen ΔFosB ing NAc nambah sensitivitas kanggo efek rewarding cocaine.
Ana pirang-pirang bentuk stres kronis, kalebu kaku tekanan fisik sing kapindho utawa stress sosial, uga ngasilake ΔFosB ing NAc lan sawetara wilayah otak liyane12-14). Induksi kuwi katon kira-kira merata ing dynorphin / inti P- lan enkephalin-ekspresi neuron spin medium. Amarga tingkat ΔFosB sing luwih dhuwur ing NAc uga nambah sensitivitas kanggo ganjaran alami (15-17), data kasebut bisa uga nuduhake respon compensatory sing bisa nyebabake efek negatif saka efek kronis. Kemungkinan iki didhukung dening eksperimen nalika tikus liyo wildtype tundhuk kronis kekalahan sosial kronis nuduhake korelasi negatif sing kuwat antara tingkat ΔFosB ing NAc lan gelar sing nuduhake tantangan tindak pidana sing ala kanggo stres. Data kasebut dilengkapi dening eksperimen nalika garis tikus ΔFosB-overexpressing sing nuduhaké responsivitas kokain sing dhuwur uga nuduhaké kurang kerentanan stres asor sosial kronis14). Dadi, ekspresi sing luwih dhuwur saka ΔFosB ing NAC katon ndadekake resistance kanggo stress ('resilience').
Ana akehe bukti yen sistem reseptor otak kappa-opioid (KOR) nduweni peran penting ing aspek motivasi stres. Administrasi KOR agonis mrodhuksi dysphoria ing manungsa (18, 19) lan macem-macem efek kaya depresi ing rodents (20-24). Penting, KOR agonists bisa niru aspek tartamtu stres (25-28). Salah sawijining mekanisme sing bisa kedadeyan iki yaiku interaksi antara faktor rilis kortikotropin peptide (CRF) lan dynorphin, ligan endogen kanggo KORs (29): efek nyebabake stres amarga CRF reseptor-mediated rilis release dynorphin lan stimulasi saka KORs (30, 31). Ing dhukungan saka mekanisme iki, antagonis KOR mblokir akibat saka stres (20, 25, 32-35). Secara kolektif, panemon iki nerangake yen studi saka agonis KOR bisa nyedhiyakake wawasan babagan mekanisme otak sing ngresiki stress ing rodents.
Panaliten saiki dirancang supaya luwih bisa ngevaluasi babagan ekspresi ΔFosB mangaruhi sensitivitas kanggo menehi rangsangan lan rangsangan kanthi nggunakake tes perilaku sing sensitif banget marang: paradigma rangsangan diri intrakranial (ICSS). Ing test iki, tikus mandheg mentingake stimulasi listrik liwat elektroda sing ditanem ing hypothalamus lateral. Obat-obatan penyalahgunaan nyuda jumlah stimulasi sing nyedhiyakake respon ("ambang"), dene pangobatan sing ngasilake anhedonia utawa dysphoria ing wong (umpamane, tambalan obat, agen antipsikotik, agen anti-manik, reseptor kappa-opioid [KOR] ngunggahake ambang-ambang ICSS, nuduhake yen jumlah stimulasi sing sadurunge nanggepi ora efektif minangka asil perawatan (kanggo review, waca 36). Minangka kaya, ICSS sensitif kanggo manipulasi sing nambah ganjaran, ngurangi ganjaran, utawa nambah ajal. Panganggone tes perilaku siji kanggo ngevaluasi sensitivitas kanggo rewarding lan rangsangan rangsangan utamane mupangate ing tikus transgenik amarga mbisakake standar pangujian kondisi lan paramèter, ngurangi variasi antar-assay minangka syarat respon lan riwayat perawatan sing bisa nyulam interpretasi data. Kita nemokake tikus kanthi ekspresi tinggi ΔFosB ing dynorphin / substansi P-expressing neurons spin medium NAc lan striatum dorsal duweni sensitivitas dhuwur kanggo efek rewarding cocaine sing diiringi kanthi ngurangi sensitivitas efek stres kaya (aversive) saka agonis KOR U50488, ngasilake sawijining phenotype sing nuduhake ciri khas kerentanan kanggo kecanduan nanging tambah ketahanan kanggo stres.
BAHAN lan METODE
Animals
Total 23 inducible, bitransgenic tikus lanang sing ngandhut ΔFosB (baris 11A) didadekake kanthi nggunakake sistem ekspresi gen-tetracycline-regulated37). Tikus lanang sing nggawa NSE-tTA lan TetOP-ΔFosB transgenik ditemokake ing banyu sing ngandung doxiklinik (DOX, 100 μg / ml; Sigma, St. Louis MO). Eksperimen wiwit wolung minggu sawisé ngilangi tikus 13 saka DOX kanggo ngidinake peningkatan 7-fold stabil ing ekspresi transfene ΔFosB-mediated TetOp ing neuron dororphin positif saka striatum (ΔFosB-ON; 10, 37, 38). Eleven clurut tetep ing DOX kanggo periode eksperimen lan minangka klompok kontrol (Kontrol). Tikus-tikus padha littermates sing wis backcrossed menyang latar C57BL / 6 kanggo paling sethithik generasi 12, lan padha manggon kanthi individu karo ad libitum akses menyang pangan lan banyu ing siklus 12 h (7: 00 AM to 7: 00 PM) siklus. Kajaba iku, tikus 9 mawa transgene NSE-tTA mung digunakake minangka klompok kontrol kapindho; padha munggah ing DOX, banjur dibusak saka DOX kanggo minggu ~ 8 sadurunge eksperimen luwih lanjut (OFF-DOX). Prosedur sing dianakake miturut Institusi Kesehatan Nasional 1996 (NIH) Pandhuan kanggo Care and Use of Laboratory Animals lan kanthi persetujuan Komite Perlindungan Kewan lan Penggunaan Institusi ing Rumah Sakit McLean.
Immunohistochemistry
Overgnggo transgene dikonfirmasi kanthi immunuohistokimia kanggo FosB (Anjir. 1). Tikus bitransgenik dikorupsi lan diresapi trasportal karo salin-fosfat buffer 0.1 M lan% paraformaldehida 4. Temokake banjur dibusak, postfixed, lan cryoprotected kaya sing diterangake sadurunge (14, 38). Tissue diiris ing pesawat coronal menyang bagian 30 mm, lan bagean immunostained nggunakake antibodi FosB (SC-48, Santa Cruz Biotechnology, Santa Cruz, CA). Pewarnaan diaminobenzidine digunakake kanggo nggambarake sel positif FosB. Gambar ditampa kanthi nggunakake mikroskop kontras Zeiss Imager 1 lan digital ditangkap nganggo piranti lunak Axiovison (Carl Zeiss USA, Peabody, MA).
Representative micrographs saka bitransgenic tikus nuduhake overexpression saka ΔFosB. Labeling nuklir kanggo FosB luwih murah ing tikus kontrol sing didhukung ing doxiklinline (panel kiwa) tinimbang ora didxiklinik (tengen). ac = anting anterior; NAc ...
ICSS
Mice (25-28 g) diesthetisasi karo injeksi intraperitoneal (IP) saka campuran ketamine-xylazine (80-10 mg / kg; Sigma) lan ditanemake karo elektroda stimulating monopolar diarahake stereotactically menyang bunderan forebrain medial (MFB; saka bregma, AP: -1.9, ML: -0.8, DV: -4.8 ngisor dura, miturut atlas Paxinos lan Franklin, 2nd ed., 2001). Sawise wektu pemulihan siji minggu, tikus padha dilatih kanggo nanggulangi stimulasi otak sajrone sesi dina saben jam (39). Saiki stimulasi disetel kanggo nilai paling sing bakal ndhukung respon stabil (60 ± 6 tanggapan / min) kanggo 3 consecutive dina. Nilai iki dianggep minangka "saiki paling cilik," lan pendekatan iki wis digunakake sadurunge kanggo ngenali beda-mandhiri sing beda ing sensitivitas basal kanggo efek rewarding stimulasi (40). Sawise tithik saiki diukur kanggo saben mouse, pancen dianakake konstan. Tikus banjur diijini kanggo nanggapi salah sijine jumlah stimulasi 15 sing diwatesi supaya mudhun (0.05 log10 langkah-langkah unit) sak limalas percobaan 50 sec. Ujian sadurungé didhisiki dening perdana kaping 5 ing ngendi stimulasi non-kontingen diwènèhaké, diiringi wektu 5 detik sing ora bisa ditindakaké. Saben set 15 (utawa "pass") diwenehi, lan nanggapi sak saben percobaan 50 detik direkam. Sadawane latihan minggu 3-4, sawetara frekuensi sing digunakake disetel supaya tikus nanggapi liwat frekuensi 6-7 paling dhuwur liwat 6 pass (90 min latihan). Frekuensi sing paling dhuwur sing ndhukung respon (ambane ICSS, utawa 'theta-zero') diitung nganggo garis sing paling sithik sing paling cocok kanggo analisis (36, 41). Nalika kewan padha diamati duwe stabil ambegan ICSS (± 10% liwat 5 dina berturut-turut), efek saka tamba perawatan ing ambang ICSS diukur.
Tes obat
Cocaine HCl lan (±) -trans-U50488 methanesulfanoate (Sigma) dissolved ing 0.9% saline lan nyuntik IP kanthi volume ml 10 / kg. Tikus nanggapi liwat 3 lumantar langsung sadurunge perawatan lan ambang tamba saka pass kaloro lan katelu rata-rata kanggo njupuk tingkat (ambang lan maksimal tingkat respon) parameter. Saben mouse banjur ditampa suntik obat utawa kendaraan lan dites kanggo 15 min langsung sawise suntik. Tikus Bitransgenic dikasilake dosis kokain (0.625-10 mg / kg) utawa U50488 (0.03-5.5 mg / kg) ing urutan munggah. Tikus OFF-DOX mung nampa kokain. Saben perawatan obat-obatan ngetutake tes karo kendaraan ing dina sadurunge kanggo mesthekake yen mouse wis mbalekake saka pangobatan sadurunge lan kanggo ngurangi efek obat kahanan kahanan. Interval rong minggu kaparingake antara kokain lan U50488 eksperimen. Minangka ing ndhuwur, kewan sing gagal nuduhake respon dasar stabil dikalahake. Bedane kelompok wis dianalisis nggunakake t-test (minimal ukuran saiki), ANOVA (efek saka tamba ing ambang lan tingkat maksimal); Efek sing signifikan dianalisis luwih nggunakake post hoc tes (tes Dunnett). Ing saben kasus, banding kasebut digawe adhedhasar hipotesis nol sing tegese ing kondisi dirawat narkoba ora beda karo tegese ing kondisi sing dianggep kendaraan. Amarga kokain dikenal kanggo nurunake ganjaran ing ICSS (42), bandhing kanggo kendaraan digawe miturut hipotesis sing cocaine bakal ngisor ambang ganjaran. Kosok baline, amarga kappa agonis wis ditampilake kanggo nggayuh ambang ganjaran ing ICSS (23), bandinge digawe kanggo kendaraan miturut hipotesis kasebut U50488 bakal padha nggayuh ambang ganjaran. Panggonan elektrode dikonfirmasi dening histologi (Anjir. 2).
Representative micrograph nggambarake pancingan elektroda placement kanggo ICSS (panah). LHA = wilayah hipotalamus tambahan; fx = fornix. Bar scale = 250 μm.
RESULTS
Overexpression ΔFosB lan ukuran minimal saiki
Kabeh tikus kanthi cepet mundhut prilaku ICSS lan nanggapi tarif sing dhuwur kanggo stimulasi MFB. Ana ora ana beda klompok ing batesan minimal antarane tikus sing ngungkapake ΔFosB ing striatum lan NAc (ΔFosB-ON) lan sing dikelola ing DOX (Control; t(22)= 0.26, ora ketara [ns]) (Anjir. 3) Iki nuduhake yen manipulasi genetika kasebut ora duweni pangaruh ing sensitivitas kanggo impact rewarding stimulus hipotalamus ing ngisor kondisi dasar.
Overexpression ΔFosB induktif ora ana efek ing saiki sing dibutuhake kanggo ndhukung ICSS. Scatterplot nuduhake tegese saiki minimal (bar) sing dibutuhake kanggo ndhukung perilaku ICSS sing kuat (60 ± 6 tanggapan / min) ing tikus individu (bunderan diisi) ...
Overexpression ΔFosB lan efek kokain
Cocaine ngurangi ambane amben ICSS ing kabeh klompok tikus, nyebabake shift shift ing fungsi-laju frekuensi ICSSGambar 4A, B). Tikus-tikus ΔFosB-ON luwih sensitif marang efek kokain: cara 2-ngulang-ulang ANOVA ing ambane amben ICSS sing ngandhakake efek utama dosis kokain (F(5,65)= 11.20, P<0.01), lan pangobatan DOX (F(1,13)= 6.23, P<0.05), nanging ora ana dosis × interaksi DOX (F(5,65)= 0.87, ns). Pra-rencana contrasts (tes Dunnett) karo perawatan saline ing saben kelompok ngungkapake yen ΔFosB-ON tikusn= 8) nuduhaké pengurangan signifikan ing ambang ICSS ing dosis ≥1.25 mg / kg, déné dosis 10 mg / kg dibutuhake kanggo ngasilake efek signifikan ing Control (ON-DOX) tikusGambar 4C). Cara ngukur ANOVA kanthi cara 2 ing tingkat tanggap maksimal ngungkapake efek utama dosis kokain (F(5,65)= 3.89, P<0.05). Kontras sing wis direncanakake kanthi perawatan kendaraan uyah ing saben klompok ngandhakake yen kokain ngasilake efek sing nambah dosis ing dosis ≥5 mg / kg ing tikus osFosB-ON, tanpa efek ing dosis Control mouse (Gambar 4D). Ora ana efek utama perawatan DOX (F(1,13)= 1.56, ora), utawa ana interaksi DOX × dosis (F(5,65)= 0.43, ns). Pangobatan DOX dhéwé ora duwé pangaruh tumrap dosis cocaine dites (10 mg / kg) minangka Kontrol lan gugus OFF-DOX ora ana bedane ing gunggung pituwase (Gambar 4C, inset; t(14)= 0.27, ns), utawa tingkat maksimum saka respon (Gambar 4D, inset; t(14)= 0.34, ns).
Ekspektasi ΔFosB bisa nambah sensitivitas kanggo efek rewarding cocaine. (A, B) Fungsi-fungsi frekuensi tingkat kanggo saben tikus perwakilan ing saben kelompok nunjukake shift sesinglon ing loro kelompok sing luwih gedhe ing ΔFosB-ON ...
Overexpression ΔFosB lan U50488 efek
Agenis KOR U50488 tambah ambane amben ICSS ing Kontrol mencit, nyebabake pergeseran tengen ing fungsi frekuensi tingkat grup iki, dene tikus ΔFosB-ON ora sensitif marang obatGambar 5A, B). A 2-cara ngulang-ulang ANOVA ing tegese amben ICSS nuduhaké efek utama tamba dosis (F(6,60)= 3.45, P<0.01), pangobatan DOX (F(1,10)= 18.73, P<0.01), lan dosis sing signifikan × interaksi DOX (F(6,60)= 2.95, P Posting hoc tes (test Dunnett) nuduhake yen, dibandhingake kendaraan saline, U50488 (5.5 mg / kg) ngasilake elevasi signifikan saka ambang ICSS ing tikus Kontroln= 4) nanging ora ana efek ing tikus ΔFosB-ON (Gambar 5C). Kajaba iku, ana bebaya sing signifikan antarane kelompok ing dosis iki. ANOVA kanthi cara ngulang-ulang kanthi cara 2 ing tingkat nanggepi maksimum ngandhakake ora ana efek utama dosis (F(6,60)= 1.95, ns) utawa DOX treatment (F(1,10)= 4.66, ns [P= 0.06]), utawa ana interaksi DOX × dosis (F(6,60)= 1.31, ns) (Gambar 5D). Data kasebut nuduhake yen U50488 durung sacara signifikan mengaruhi nanggapi miturut kondisi sing dites.
Pengungkapan overexpression ΔFosB indukible efek anhedon saka U50488. (A, B) Fungsi frekuensi prabayar kanggo saben tikus perwakilan ing saben kelompok nuduhaké hak ...
DISCUSSION
Kita nuduhake yen tikus kanthi overpression inducible saka ΔFosB ing NAc lan wilayah striatal liyane sensitif kanggo efek rewarding saka kokain lan kurang sensitif efek prodepressive saka agonis KOR U50488 dibandhingake karo tikus normal.
Data iki konsisten karo literatur sing ana ing peran ΔFosB ing ganjaran lan stres narkoba, lan ngluwihi ing sawetara cara sing penting. Sadurunge nggarap efek saka ekspektasi ΔFosB babagan ganjaran obat sing digunakake ing kahanan utawa paradigma administrasi mandiri (10, 11). Data saka eksperimen ICSS nglengkapi karyane kanthi nyedhiyakake indeks 'real-time' pangaruh obatan ing sensitivitas sirkuit ganjaran otak. Studi ing tikus jinis-jinis wis nuduhaké menawa manipulasi farmakologis bisa nambah (umpamane, kokain) utawa ngurangi (umpamane, U50488) sing ngasilake stimulasi MFB (24); ICSS kanthi mangkono nyedhiyakake cara kanggo ngukur kahanan hedonik nalika kewan ana sangisoré pengaruh obat. Amarga obat-obatan sing diarani ganjaran utawa nyegah ing manungsa ngasilake lumahing (thresholds luwih murah lan luwih dhuwur), output ing ICSS rodent, paradigma bisa luwih dipercaya ngisolasi negara-negara kasebut tinimbang bisa ngurus dhuwit obat, Nuduhake salah sijine efek utawa efek kemelaratan (36). Kajaba iku, ICSS nyegah potensial sing mbebayani yen perawatan obat bisa ngetrapake pangembangan lan ekspresi respon sing sinau ing paradigma kahanan klasik sing asring digunakake kanggo sinau ganjaran tamba (ie, kahanan panggonan).
Data ambane ICSS kita cetha nuduhake yen induksi ΔFosB nambah efek rewarding kokain, amarga tamba ngasilake pengurangan signifikan ing ambang ambegan ICSS ing dosis sing luwih murah tinimbang kontrol littermate kang ora overexpression. Kasunyatan yen tikus ΔFosB-ON uga nuduhake mundhut ing tingkat maksimum reaksi ing dosis dhuwur kokain, ngasilake kemungkinan yen efek ΔFosB overexpression ing ambang ambegan ICSS minangka artefak aktivitas locomotor sing dhuwur utawa kemampuan respon43). Iki ora mungkin amarga sawetara alasan. Kaping pisanan, metode analisis kita kanggo ngukur theta-0 migunakake garis kuadrat paling sing paling apik kanggo ngira frekuensi ing ngendi stimulasi dadi ganjaran. Amarga algoritma regression mbebasake nilai-nilai sing ekstrim, iku ora gampang banget kanggo owah-owahan perawatan sing dianggep minangka kemampuan respon; Ing kontras, owah-owahan minangka kemampuan respon piyambak bisa nimbulaké owah-owahan artefak ing ambang nalika migunakaké M-50, ukuran sing digadhang karo ED-50 ing farmakologi (pirsani 36, 41, 44, 45). Kapindho, kenaikan tarif respon maksimum sadhuwure nilai-nilai baseline mung ditemokake ing dos kokain paling dhuwur, loro-lorone luwih dhuwur tinimbang sing ambane ICSS ambane ΔFosB-ON kéwan sing luwih murah tinimbang ing kontrol. Akhire, yen efek ΔFosB ing ngarep ambane ICSS amergo efek-efek pengaktifan non-spesifik saka mutasi, tikus bisa uga bakal diajukake kanggo nunjukake sensitivitas sing luwih dhuwur marang efek stimulasi MFB, sing dituduhake minangka saiki sing paling minim ing ngisor kanggo ndhukung tarif saka 60 ± 6 tanggapan / min, utawa kanthi mundhak ing tingkat respon maksimum babagan iki perawatan karo kendaraan. Kita ora nemokake bukti-bukti kasebut. Bebarengan, panemon iki ngandhakake yen overexpression ΔFosB nyebabake sensitivitas sing dhuwur banget ing gawean (ing dosis rendah) lan stimulan (dosis dhuwur mung) efek saka kokain. Pola efek sing padha wis dilaporake sadurunge ing tikus kanthi mutasi sing mrodhuksi tanda-tanda kaya mania40).
Apike, overexpression ΔFosB ngilangi efek ambang-elevating, pro-depressive U50488. Akunasmuch minangka pengobatan agonis KOR bisa niru efek tartamtu saka stres (25-28), temuan iki minangka tandha daya tarik; Pancen, overexpression ΔFosB wis digandhengake karo daya tahan kanggo efek kaya depresi stres asor sosial kronis babagan preferensi sukrosa lan interaksi sosial (14, 46).
Stres nginggilaken ekspresi dynorphin (47, 48), lan antagonis KOR ngasilake efek antidepressant lan anti-stress20, 32, 47, 49). Komponen aktif aktivasi sumbu hypothalamic-pituitari-adrenal sing disertai stres diawali dening dynorphin, minangka kabotan kahanan kanggo owah-owahan sing ana hubungane karo stres nglangi utawa faktor ngetokake kortikotrofin diblokir dening antagonis KOR utawa knockout gene dynorphin (30). Tikus-tikus sing digunakake ing eksperimen iki nunjukake overexpression ΔFosB selektif ing neurons dynorphin saka striatum. Iki uga nyuda ekspresi dynorphin ing neuron kasebut (38), efek sing bisa diantisipasi kanggo ngurangi fungsi baseline sistem otak KOR. Tambahan, amarga aktivasi KOR ngasilake dopamin (DA; 22, 50), pemancar dikenal minangka peran integral ing ndhukung ICSS (51-53), efek iki bisa uga nerangake ing pundi kenapa ΔFosB overexpressing tikus nunjukake sensitivitas tambah kanggo ganjaran kokain. Kasunyatan yen tikus-tikus iki wis ngurangi nada dynorphin bebarengan karo ora sensitif marang efek kaya prodepressif saka agonis KOR exogenous ngasilake kamungkinan yen mutasi ngasilake satuan neuroadaptaton sing bisa ngatasi sistem anti ganjaran ing otak (54).
Boten punapa ingkang dipunsebabaken dening paparan nemen kaliyan obat-obatan penyalahgunaan utawi stres, induksi ΔFosB lan dynorphin saged dipuntingali minangka neuroadaptations ingkang lawan. ΔFosB katon positif duwitake sensitivitas kanggo macem-macem ganjaran pharmacological lan alam (10, 11, 15). Nanging, sistem dynorphin-KOR katon kanggo ngindhuksi negara-negara kaya prodepressif sing ndherek unsur anhedonia, dysphoria, lan aversion ing manungsa lan kéwan laboratorium (19, 21, 35, 55).
Ing kahanan nonpathological, adaptasi kasebut bisa ngimbangi siji liyane, ngasilake respon kaya ing homeostatik sing ngimbangi pengaruh eksternal ing nada hedonik. Ing cahya saka bukti yen excitability saka NAc medium spiny syaraf beda-beda gumantung inversely karo swasana ati negara (14, 56, 57), ΔFosB bisa ngetrapake efek protèktif marang stresor-stimulator dysphoria kanthi ngurangi kasenengan saka sel-sel kasebut kanthi ekspansi GluR2 (10), sing ndukung pembentukan reseptor AMPA sing mengandung GluR2 (dideleng ing 58).
Contoné, dynorphin utawa KOR agonis bisa ngurangi tingkat DA sing dhuwur sing nyedhaki paparan obatan penyalahgunaan (59). Ketergantungan lan depresi ing manungsa asring disusupi lan diendhekake dening stres urip (60-62). Contone, phenotype saka ΔFosB nyebarake tikus minangka salah sawijining paningkatan narkoba sing luwih apik nanging tahan kanggo efek depressive stress. Mekanisme sing ndasari disosiasi iki ora cetha, nanging bisa uga amarga pola overexpression ΔFosB sing ditampilake dening tikus iki. ΔFosB striatal lan penurunan ing dynorphin mung loro macem-macem neuroadaptations sing nyedhiyakake pajanan lan stres tamba (63, 64). Minangka kaya, padha ora bisa ngasilake kanthi lengkap sakumpulan owah-owahan sing nyebabake gejala comorbid kecanduan lan depresi. Sampeyan uga penting kanggo nandheske yen studi kasebut nemtokake efek saka ΔFosB mung, lan ing kahanan normal, ekspansi narkoba saka penyalahgunaan lan stres nimbulake mundhut luwih akeh ing ekspresi protein kulawarga Fos liyane sing ora ditliti ing kene, kalebu FosB lengkap (9).
Ing ringkesan, kita nggunakake ICSS ing tikus transgenik sing ngungkapake ΔFosB kanggo nunjukake yen manipulasi genetis iki nambah efek rewarding cocaine. Kita uga nemokake yen iki menehi resistensi marang efek prodepressive saka KOR aktivasi dening U50588. Amarga sistem dynorphin-KOR minangka mediator kunci akibat akibat stress, data kasebut konsisten karo hipotesis sing ΔFosB nambah ganjaran sensitivitas nalika bebarengan ngurangi tanggapan tumrap stresor. Kaya mengkono, ekspansi ΔFosB bisa uga ing sawetara kahanan nyedhiyakake ketahanan.
ACKNOWLEDGMENTS
Panalitiyan iki didhukung dening Institut Nasional Penyalahgunaan Obat lan Institut Kesehatan Mental Nasional (DA026250 kanggo JWM, MH51399 lan DA008227 kanggo EJN, lan MH063266 kanggo WAC).
Cathetan sikil
Penafian Penerbit: Iki minangka file PDF saka manuskrip sing ora diedit sing wis ditampa kanggo publikasi. Minangka layanan kanggo pelanggan, kita nyedhiyakake versi awal manuskrip iki. Manuskrip bakal ngalami copyediting, typesetting, lan review bukti kasebut sadurunge diterbitake ing wangun citig final. Wigati dimangerteni menawa sajrone kasalahan proses produksi bisa ditemokake sing bisa mengaruhi isi, lan kabeh penafian legal sing ditrapake ing jurnal pertain.
DISCLOSURE / CONFLICTS OF INTEREST
Swara taun 3 sing kepungkur, Dr. Carlezon nampa ganti rugi saka HUYA Biosciences lan Myneurolab.com. Dheweke duwe sawetara paten lan aplikasi paten sing ora ana hubungane karo karya sing kasebut ing laporan iki. Ora ana kepemilikan pribadi sing bisa ditemokake minangka konflik kepentingan. Dr. Nestler minangka konsultan kanggo PsychoGenics lan Merck Research Laboratories. Dr. Muschamp, Dr. Robison, lan Ms. Nemeth ora nyathet babagan intisari finansial biomedis utawa konflik kepentingan sing potensial.
PUSTAKA
1. Pangarep B, Kosofsky B, Hyman SE, Nestler EJ. Regulasi ekspresi gen awal lan AP-1 ngiket ing nukleus tikus sing diakoni dening kokain kronis. Proc Natl Acad Sci US A. 1992; 89: 5764-5768. [Sunting]Artikel gratis PMC] [PubMed]
2. Mogenson GJ, Jones DL, Yim CY. Saka motivasi tumindak: antarmuka fungsional antarane sistem limbik lan sistem motor. Prog Neurobiol. 1980; 14: 69-97. [Sunting]PubMed]
3. Carlezon WA, Jr, Thomas MJ. Asupan substrat biologi saka ganjaran lan kekerasan: sawijining hipotesis kegiatan akrab nukleus. Neuropharmacology. 2009; 56 Suppl 1: 122-132. [Sunting]Artikel gratis PMC] [PubMed]
4. Pennartz CM, Groenewegen HJ, Lopes da Silva FH. Nukleus akrab minangka komplek neuronal fungsi sing béda-béda: integrasi data perilaku, elektrofisiologis, lan anatomi. ProgNeurobiol. 1994; 42: 719-761. [Sunting]PubMed]
5. Pierce RC, Vanderschuren LJ. Nimbulaké pakulinan: dasar syaraf perilaku jenem ing kecanduan kokain. Neurosci Biobehav Rev. 2010; 35: 212-219. [Sunting]Artikel gratis PMC] [PubMed]
6. Hope BT, Nye HE, Kelz MB, DW DW, Iadarola MJ, Nakabeppu Y, et al. Induksi komplek AP-1 sing dumadi saka protèin kaya Fosok ing otak kanthi kokain kronis lan pangobatan kronis liya. Neuron. 1994; 13: 1235-1244. [Sunting]PubMed]
7. Chen J, Nye HE, Kelz MB, Hiroi N, Nakabeppu Y, Hope BT, et al. Peraturan delta FosB lan FosB kaya protèin karo elektrokonvulsif lan perawatan kokain. Mol Pharmacol. 1995; 48: 880-889. [Sunting]PubMed]
8. McClung CA, Ulery PG, Perrotti LI, Zachariou V, Berton O, Nestler EJ. ΔFosB: yaiku pamindhahan molekuler kanggo adaptasi jangka panjang ing otak. Riset Molekul Otak. 2004; 132: 146-154. [Sunting]PubMed]
9. Nestler EJ. Mekanisme transkripional saka kecanduan: peran ΔFosB. Transaksi filosofis saka Royal Society B: Ilmu Biologi. 2008; 363: 3245-3255. [Sunting]Artikel gratis PMC] [PubMed]
10. Kelz MB, Chen J, Carlezon WA, Jr, Whisler K, Gilden L, Beckmann AM, et al. Expression saka deltaFosB faktor transkripsi ing otak ngontrol sensitivitas kanggo kokain. Alam. 1999; 401: 272-276. [Sunting]PubMed]
11. Colby CR, Whisler K, Steffen C, Nestler EJ, DW Self. Overprongensi tipe-tipe sel Striatal saka DeltaFosB nambah insentif kanggo kokain. J Neurosci. 2003; 23: 2488-2493. [Sunting]PubMed]
12. Perrotti LI, Hadeishi Y, Ulery PG, Barrot M, Monteggia L, Duman RS, et al. Induksi deltaFosB ing struktur otak sing gegandhengan karo imbuhan sawise stres kronis. J Neurosci. 2004; 24: 10594-10602. [Sunting]PubMed]
13. Nikulina EM, Arrillaga-Romany I, Miczek KA, Hammer RP., Jr. Pangowahan langgeng ing struktur mesokortikolimbi sawise tekanan sosial sing dialami dening tikus: tikus mRNA reseptor mu-opioid lan immunoreaktivitas FosB / DeltaFosB. Eur J Neurosci. 2008; 27: 2272-2284. [Sunting]Artikel gratis PMC] [PubMed]
14. Vialou V, Robison AJ, LaPlant QC, Covington HE, Dietz DM, Ohnishi YN, et al. ΔFosB ing sirkuit ganjaran otak ngiringi ketahanan kanggo kaku lan respon antidepresan. Alam Neuroscience. 2010; 13: 745-752. [Sunting]Artikel gratis PMC] [PubMed]
15. Wallace DL, Vialou V, Rios L, Carle-Florence TL, Chakravarty S, Kumar A, et al. Pengaruh FosB di Nucleus Accumbens on Behavior-Related Natural Reward. Jurnal Neuroscience. 2008; 28: 10272-10277. [Sunting]Artikel gratis PMC] [PubMed]
16. Hedges VL, Chakravarty S, Nestler EJ, Meisel RL. Overexpression Delta FosB ing accumbens inti nambah ganjaran seksual ing hamster Suriah wadon. Gen Brain Behav. 2009; 8: 442-449. [Sunting]Artikel gratis PMC] [PubMed]
17. Pitchers KK, Frohmader KS, Vialou V, Mouzon E, Nestler EJ, Lehman MN, et al. DeltaFosB ing accumbens inti penting banget kanggo nguatake efek ganjaran seksual. Gen Brain Behav. 2010; 9: 831-840. [Sunting]Artikel gratis PMC] [PubMed]
18. Pfeiffer A, Brantl V, Herz A, Emrich HM. Psychotomimesis ditengahi dening reseptor kappa opiate. Science. 1986; 233: 774-776. [Sunting]PubMed]
19. Wadenberg ML. A review babagan spiradoline: agonist reseptor kappa-opioid kanthi potensial lan selektif. CNS Drug Rev. 2003; 9: 187-198. [Sunting]PubMed]
20. Mague SD. Antidepressant-Like Effects of Kappa -Opioid Receptor Antagonists in the Swim Test of Rats in Rats. Jurnal Farmakologi lan Eksperimental Terapi. 2003; 305: 323-330. [Sunting]PubMed]
21. Todtenkopf MS, Marcus JF, Portoghese PS, Carlezon WA., Jr. Efek kapapali reseptor kappa-opioid ing stimulasi awak intrakranial ing tikus. Psychopharmacology (Berl) 2004; 172: 463-470. [Sunting]PubMed]
22. Carlezon WA, Jr, Beguin C, DiNieri JA, Baumann MH, Richards MR, Todtenkopf MS, et al. Efek kaya depresi saka receptor reseptor kappa-opioid salvinorin A ing prilaku lan neurokimia ing tikus. J Pharmacol Exp. 2006; 316: 440-447. [Sunting]PubMed]
23. Tomasiewicz H, Todtenkopf M, Chartoff E, Cohen B, Carlezonjr W. Agonist Agenis UGNUMX Kappa-Opioid Ngalangi Penambahan Cocaine-Induced of Reward Stimulation Brain. Biologi Psikiatri. 69,593; 2008: 64-982. [Sunting]Artikel gratis PMC] [PubMed]
24. Dinieri JA, Nemeth CL, Parsegian A, Carle T, Gurevich VV, Gurevich E, et al. Sensitivitas sing diobahake kanggo obat-obatan ganjaran lan ora duwe fungsi ing tikus kanthi gangguan sing bisa ditindakake dening fungsi protèktif protèktif ing respon cAMP ing inti accumbens. J Neurosci. 2009; 29: 1855-1859. [Sunting]Artikel gratis PMC] [PubMed]
25. McLaughlin JP, Marton-Popovici M, Chavkin C. Kappa opioid reseptor antagonisme lan prodynorphin gene block block stress-induced response responses. J Neurosci. 2003; 23: 5674-5683. [Sunting]Artikel gratis PMC] [PubMed]
26. McLaughlin JP, Land BB, Li S, Pintar JE, Chavkin C. Sadurungé ngaktifake reseptor kappa opioid dening U50,488, mimik ngatasi tekanan kanggo cocoten. Neuropsychopharmacology. 2006; 31: 787-794. [Sunting]Artikel gratis PMC] [PubMed]
27. McLaughlin JP, Li S, Valdez J, Chavkin TA, Chavkin C. Tanggapan sosial nuwuhake tantangan sosial sing ditengahi dening sistem kappa opioid endogen. Neuropsychopharmacology. 2006; 31: 1241-1248. [Sunting]Artikel gratis PMC] [PubMed]
28. Carey AN, Lyons AM, Shay CF, Dunton O, McLaughlin JP. Pengaktifan kappa opioid endogenous nandhang kakurangane kekurangan ing pembelajaran lan memori. J Neurosci. 2009; 29: 4293-4300. [Sunting]PubMed]
29. Chavkin C, James IF, Goldstein A. Dynorphin yaiku ligan endogen spesifik saka reseptor kappa opioid. Science. 1982; 215: 413-415. [Sunting]PubMed]
30. Tanah BB, Bruchas MR, Lemos JC, Xu M, Melief EJ, Chavkin C. Komponen stres dysphoric dikode kanthi ngaktifake sistem kappa-opioid dynorphin. J Neurosci. 2008; 28: 407-414. [Sunting]Artikel gratis PMC] [PubMed]
31. Bruchas MR, Schindler AG, Shankar H, Messinger DI, Miyatake M, Land BB, et al. Pemutusan p38α MAPK selektif ing neuron serotonergik ngasilake stress-resilience ing model depresi lan kecanduan. Neuron. (Ing penet) [Artikel gratis PMC] [PubMed]
32. Resiko kanggo cocaine lan tambah immobility ing test nglangi sing dipigunakaké gegandhèngan karo respon cAMP respon unsur kenaikan unsur ing nukleus accumbens. J Neurosci. 2001; 21: 7397-7403. [Sunting]PubMed]
33. Beardsley PM, Howard JL, Shelton KL, Carroll FI. Efek-efek sing beda saka antagonis reseptor novel kappa opioid, JDTic, babagan reinstatement saka cocaine-seeking sing diinduksi dening striker footshock vs pramuka kokain lan efek antidepresan kaya ing tikus. Psychopharmacology (Berl) 2005; 183: 118-126. [Sunting]PubMed]
34. Knoll AT, Meloni EG, Thomas JB, Carroll FI, Carlezon WA. Anxiolytic-Like Effects of κ-Opioid Receptor Antagonists in Models of Unlearned and Learned Fear in Rats. Jurnal Farmakologi lan Eksperimental Terapi. 2007; 323: 838-845. [Sunting]PubMed]
35. Knoll AT, Carlezon WA., Jr Dynorphin, stres, lan depresi. Brain Res. 2010; 1314: 56-73. [Sunting]Artikel gratis PMC] [PubMed]
36. Carlezon WA, Chartoff EH. Intracranial self-stimulation (ICSS) ing rodents kanggo sinau neurobiologi saka motivasi. Protokol alam. 2007; 2: 2987-2995. [Sunting]PubMed]
37. Chen J, Kelz MB, Zeng G, Sakai N, Steffen C, Shockett PE, et al. Kéwan transgenik kanthi ekspresi gèn ditargetkan ing otak. Mol Pharmacol. 1998; 54: 495-503. [Sunting]PubMed]
38. Zachariou V, Bolanos CA, Selley DE, Theobald D, Cassidy MP, Kelz MB, et al. Peranan penting kanggo ΔFosB ing aksin inti ing aksi morfin. Alam Neuroscience. 2006; 9: 205-211. [Sunting]PubMed]
39. Gilliss BCM, Pieper J, Carlezon W. Cocaine, lan SKF-82958 menehi ganjaran stimulasi otak ing tikus Swiss-Webster. Psychopharmacology. 2002; 163: 238-248. [Sunting]PubMed]
40. Roybal K, Theobold D, Graham A, DiNieri JA, Russo SJ, Krishnan V, et al. Prilaku mania sing diindhuksi dening gangguan CLOCK. Proc Natl Acad Sci US A. 2007; 104: 6406-6411. [Sunting]Artikel gratis PMC] [PubMed]
41. Miliaressis E, Rompre PP, Durivage A. Psikofisik cara kanggo substrat prilaku pemetaan nggunakake elektroda sing bisa dipindhahake. Brain Res Bull. 1982; 8: 693-701. [Sunting]PubMed]
42. Wicaksana RA. Obat-obatan adiktif lan ganjaran stimulasi otak. Annu Rev Neurosci. 1996; 19: 319-340. [Sunting]PubMed]
43. Liebman JM. Diskriminasi antarane ganjaran lan kinerja: review kritis saka intracranial rasio-stimulasi pribadi. Neurosci Biobehav Rev. 1983; 7: 45-72. [Sunting]PubMed]
44. Miliaressis E, Rompre PP, Laviolette P, Philippe L, Coulombe D. Paradigma kurva-shift ing stimulasi dhéwé. Physiol Behav. 1986; 37: 85-91. [Sunting]PubMed]
45. Rompre PP, Wise RA. Interaksi opioid-neuroleptik ing otak mandiri. Brain Res. 1989; 477: 144-151. [Sunting]PubMed]
46. Vialou V, Maze I, Renthal W, QC LaPlant, Watts EL, Mouzon E, et al. Faktor respon serum ningkatake ketahanan kanggo stres sosial sing kronis liwat induksi DeltaFosB. J Neurosci. 2010; 30: 14585-14592. [Sunting]Artikel gratis PMC] [PubMed]
47. Shirayama Y, Ishida H, Iwata M, Hazama GI, Kawahara R, Duman RS. Stress nambah dunorphin immunoreactivity ing wilayah otak limbik lan antagonisme dynorphin ngasilake efek kaya antidepresan. J Neurochem. 2004; 90: 1258-1268. [Sunting]PubMed]
48. Chartoff EH, Papadopoulou M, MacDonald ML, Parsegian A, Potter D, Konradi C, lan liya-liyane. Desipramine nyuda ekspresi dynorphin kaku lan CREB phosphorylation ing NAc tissue. Mol Pharmacol. 2009; 75: 704-712. [Sunting]Artikel gratis PMC] [PubMed]
49. Newton SS, Thome J, Wallace TL, Shirayama Y, Schlesinger L, Sakai N, et al. Inhibisi protèktif-daur ulang protein corp utawi dynorphin ing inti accumbens nimbulaké efek kaya antidepresan. J Neurosci. 2002; 22: 10883-10890. [Sunting]PubMed]
50. Spanagel R, Herz A, Shippenberg TS. Oposisi sistem opioid endogen aktif sing modulasi jalur dopaminergik mesolimbi. Proc Natl Acad Sci US A. 1992; 89: 2046-2050. [Sunting]Artikel gratis PMC] [PubMed]
51. Hernandez G, Shizgal P. Owah-owahan dinamis ing dopamine nalika stimulasi saka tegegalal wilayah ing tikus. Riset Otak Behavioral. 2009; 198: 91-97. [Sunting]PubMed]
52. Sampeyan ZB, Chen YQ, Wise RA. Pelepasan dopamin lan glutamate ing wilayah accumbens inti lan ventral tegmental tikus nyusul stimulasi hipotalamik tambahan. Neuroscience. 2001; 107: 629-639. [Sunting]PubMed]
53. Hernandez G, Haines E, Rajabi H, Stewart J, Arvanitogiannis A, Shizgal P. Ganjaran sing bisa ditemtokake lan ora bisa diprediksi ngasilake owah-owahan ing nada dopamin. Neuroscience Behavioral. 2007; 121: 887-895. [Sunting]PubMed]
54. Koob GF, Le Coal M. Kecanduan lan Sistem Antireward Brain. Annu Rev Psychol. 2008; 59: 29-53. [Sunting]PubMed]
55. Walsh SL, Strain EC, Abreu ME, Bigelow GE. Enadoline, opoid agonist kapadhetan: comparison karo butorphanol lan hydromorphone ing manungsa. Psychopharmacology (Berl) 2001; 157: 151-162. [Sunting]PubMed]
56. Dong Y, Green T, Saal D, Marie H, Neve R, Nestler EJ, et al. CREB modulates excitability nukleus accumbens neurons. Nat Neurosci. 2006; 9: 475-477. [Sunting]PubMed]
57. Roitman MF, Wheeler RA, Tiesinga PH, Roitman JD, Carelli RM. Hedonik lan nukleus nyatakake respon neural marang ganjaran alami sing diatur dening kahanan sing ora kuwat. Sinau Mem. 2010; 17: 539-546. [Sunting]Artikel gratis PMC] [PubMed]
58. Derkach VA, Oh MC, Guire ES, Soderling TR. Mekanisme regulasi reseptor AMPA ing plasticity synaptic. Nat Rev Neurosci. 2007; 8: 101-113. [Sunting]PubMed]
59. Shippenberg TS, Zapata A, Chefer VI. Dynorphin lan patofisiologi kecanduan narkoba. Pharmacol Ther. 2007; 116: 306-321. [Sunting]Artikel gratis PMC] [PubMed]
60. Jacobsen LK, Southwick SM, Kosten TR. Inti nggunakake gangguan ing pasien karo gangguan stres posttraumatic: review literatur. Am J Psychiatry. 2001; 158: 1184-1190. [Sunting]PubMed]
61. Swendsen J, Conway KP, Degenhardt L, Glantz M, Jin R, Merikangas KR, et al. Kelainan mental minangka faktor resiko kanggo panggunaan, penyalahgunaan, lan katergantungan: asil saka panularan taun 10 saka National Comorbidity Survey. Ketagihan. 2010; 105: 1117-1128. [Sunting]Artikel gratis PMC] [PubMed]
62. Liu RT, Lloyd LB. Generasi stress ing depresi: Kajian sistematis babagan literatur lan rekomendasi empiris kanggo sinau mangsa ngarep. Clin Psychol Rev. 2010; 30: 582-593. [Sunting]Artikel gratis PMC] [PubMed]
63. Hyman SE, Malenka RC, Nestler EJ. Mekanisme neural saka kecanduan: peran pembelajaran lan memori sing ana ganjaran. Annu Rev Neurosci. 2006; 29: 565-598. [Sunting]PubMed]
64. McEwen BS, Gianaros PJ. Stress- lan allostasis-induced plasticity otak. Annu Rev Med. 2011; 62: 431-445. [Sunting]PubMed]
;