- FULL STUDY
- scicurious panjelasan - Kanggo Resistensi Stress, matur nuwun marang DeltaFosB
Nat Neurosci. 2010 Juni; 13(6): 745-752. Published online 2010 May 16. aja: 10.1038 / nn.2551
Vincent Vialou,1 Alfred J. Robison,1, * Quincey C. LaPlant,1, * Herb E. Covington, III,1 David M. Dietz,1 Yoshinori N. Ohnishi,1 Ezekiell Mouzon,1 Augustus J. Rush, III,2 Emily L. Watts,1 Deanna L. Wallace,2, § Sergio D. Iniguez,3 Yoko H. Ohnishi,1 Michel A. Steiner,4 Brandon Warren,3 Vaishnav Krishnan,2 Rachael L. Neve,5 Subroto Ghose,2 Olivier Berton,2, § Carol A. Tamminga,2 lan Eric J. Nestler1
Informasi panganggit ► Informasi hak cipta lan Lisensi ►
Versi edisi pungkasan penerbit saka artikel iki kasedhiya ing Nat Neurosci
Waca artikel liya ing PMC kasebut nyebut Artikel diterbitake.
Abstract
Benten kaliyan literatur saperangan babagan efek stres ing otak, ora pati ngerti babagan mekanisme resistensi molekul, kemampuane sawetara wong sing bisa ngatasi efek kaku kang ala. Hsaiki kita nuduhake yen faktor transkripsi, ΔFosB, mediates mekanisme pentinge ketahanan ing tikus. Inti saka ΔFosB ing accumbens inti, gunggunge ganjaran otak tombol, kanggo nanggepi stres asor sosial kronis perlu lan cukup kanggo ketahanan. Induksi ΔFosB uga dibutuhake kanggo kemampuan antidepresan standar, fluoxetine, kanggo ngowahi patologi perilaku sing diinduksi dening kekalahan sosial. ΔFosB ngasilake efek kasebut liwat induksi subunit reseptor glutamat GluR2 AMPA, sing ngurangi tanggapan saka nukleus akrab neuron menyang glutamat, lan liwat protèktif sinaptik liya. Bebarengan, panemon iki nggawe jalur molekul novel sing nduwe loro ketahanan lan tumindak antidepresan.
PURWAKA
Wong sing tundhuk kaku kang banget ngetutake respon sing béda-béda, karo sawetara sing bisa ngatasi krisis nalika liyane ngalami psikopatologi abot kayata depresi utawa gangguan stres pasca-traumatik (PTSD). Kemampuan kanggo ngatasi kahanan sing stress, yaiku, ketahanan, gumantung marang perkembangan adaptasi perilaku lan psikologis sing nyukupi kanggo stres nemen1,2. Konstruktural psikologis sing ningkataké ketahanan kalebu prasetya, sabar, optimis, lan harga diri, uga kapasitas ngowahi emosi lan ngembangake prilaku sosial adaptif. Ciri kasebut nyebabake sirkuit ganjaran otak, sing katon minangka penentu kritis kanggo munculna phenotypes patologis vs resilien3,4. Hubungane karo neurobiologis kerentanan utawa tekanan kanggo kaku duwe 2 sing wis ditemtokake ing manungsa, nanging ombone yaiku sababe utawa akibat saka kerentanan tetep ora dingerteni5.
Antarane model depresi jaman saiki lan PTSD, stres asor sosial sing kronis minangka pendekatan kanthi sah, sing nyebabake fisiologis jangka panjang6-8 lan tindak tanduk9-11 owah-owahan, kalebu panyisih sosial, anhedonia, lan gejala seneng-seneng, sing nyakup aktifitas sawetara sirkuit saraf lan sistem neurokimia12-15. Normalisasi panyisih sosial kanthi perawatan kronis, nanging ora akut, antidepresan ndadekake model sing wigati kanggo nguji aspek depresi lan PTSD ing manungsa11,16. Proporsi sing signifikan (~ 30%) saka tikus sing dikalahake nyebabake ora ana sing ngetokake sekuritas negatif sing kalah10, saéngga ngidini kanggo investigasi eksperimen resiliensi. Nalika induksi pirang-pirang protein ing inti accumbens (NAc), gunggunge ganjaran otak utamane, wis dituduhake dadi penting kanggo ekspresi perilaku kaya depresi sawise asor10,11,17,18, sing paling kurang dikenal babagan basis molekul resiliensi sing ditengahi dening wilayah otak iki. Kene, kita nemtokake pitakonan kasebut kanthi fokus ing ΔFosB, faktor transkripsi kulawarga Fos sing diakibatake ing NAC dening obat-obatan penyalahgunaan, ganjaran alami, lan sawetara jinis stres19-21.
RESULTS
ΔFosB ing NAc ngembangake ketegangan kanggo tekanan sosial
C57BL / 6J tikus lanang ditundhung ing sepuluh sahabat dina kekalahan sosial10,11, lan banjur dipisahake dadi populasi rentan lan tangguh adhedhasar pangindraan sosial (Gambar 1a), sing hubungan karo sawetara tindak tanduk kaya depresif liyane10. Kita nemokake kenaikan ΔFosB, diukur kanthi immunohistokimia, ing NAC sawise kalah sosial kronis (Gambar 1b, c), kanthi tikus resiken nuduhaké induksi paling gedhé ΔFosB ing inti lan cangkang NAc subregions (Gambar 1b, c). Kajaba iku, kita ngerteni korélasi sing kuat (p <0.01) ing antarane level ΔFosB lan interaksi sosial (r = 0.80, NAc shell; r = 0.85, NAc core; r = 0.86, kabeh NAc), nuduhake derajat induksi ΔFosB ing NAc bisa uga dadi faktor penentu kritis apa kewan nuduhake fenotipe rentan vs. Analisis blot barat diseksi NAc sing ngemot inti lan cangkang cangkang dikonfirmasi induksi osFosB mung kanggo tikus sing tangguh (waca Tambahan 1 Gambar).
ΔFosB induction in NAc by social defeat mediates resilience
Kanggo nyoba konsistensi fungsional saka induksi ΔFosB, kita nggunakake tikus bitransgenic sing nggambarake ΔFosB sacara spesifik ing NAC diwasa lan striatum dorsal22. Tikus-tikus iki nuduhaké kecenderungan sithik kanggo nyegah panyisih sosial sawisé patang utawa sepuluh dina kalah sosial (Gambar 1d), kanthi mangkono nerangake yen ΔFosB nduwe tindakan protektif tumrap stres sosial. Sabanjure, kita nggunakake tikus bitransgenic sing nggambarake ΔcJun, sawijining mutan cJun sing ora aktif sacara transaktif sing antagonizes kegiatan ΔFosB23,24. Sacoro kontras tikus overexpressing ΔFosB, tikus overexpressing ΔcJun luwih rentan marang kekalahan sosial kronis saka kontrol sampah lan nuduhake maksimal panyegahan prilaku ngisor 4 dina asor (Gambar 1e). Tikus ΔcJun uga nampilake immobility sing luwih dhuwur ing sawijining dina nalika nyoba nglangi, uga ngurmati preferensi sukrosa, sing diinterpretasi minangka prilaku kaya depresi (Tambahan 2a, b). Nanging, ΔFosB utawa overexpression ΔcJun ora ngowahi sawetara ukuran ngukur aktivitas lokomotif utawa prilaku cemlorot (Tambahan 2c-f). Bebarengan, panemon iki nyatakake yen aktivitas ΔFosB suda ing NAc lan striatum dorsal nyuda respon positif, adaptif, nyimpulake minangka "nanggulangi7", Kanggo stres nemen.
N ΔFosB ngurangi ing NAc ningkatake susceptibilitas kaku
Kanggo gain wawasan sing luwih akeh babagan tumindak perilaku ΔFosB sawise kaku kronis, kita nggunakake periode sing nyuda sosial sing nyepetake nalika diwasa, sing ngakibatake abnormalitas depresi kaya tikus25 lan minangka faktor risiko utama kanggo depresi klinis. Kita mirsani mudhun tingkat ΔFosB ing NAc tikus sosial sing terisolasi (Gambar 2a, b). Kita uga nemokake yen anané isolasi nyebabake tikus sacara dramatis luwih gampang banget kanggo ngalahake sosial, lan kerawanan sing dipisahake dening isolasi kasebut dibalik kanthi bener liwat ΔFosB secara elective ing NAc (Gambar 2c). Kosok baline, blokade fungsi ΔFosB ing NAc, kanthi overexpression virus saka ΔJunD, ing tikus kontrol kelompok-dikelola didhukung keluhan sosial (Gambar 2c). ΔJUND, kaya ΔcJun, iku sawijining mutan N-terminal kang mupangat minangka antagonis dominan negatif saka ΔFosB (Tambahan 3 Gambar)23. Temuan kasebut langsung ngandharake tingkat basal ΔFosB ing NAc ing kerentanan kaku.
Efek isolasi sosial ing ΔFosB lan kerentanan sosial kalah
Kanggo nyinaoni relevansi klinis saka temuan kasebut, tingkat ΔFosB diukur ing postmortem sampel NAC manungsa sing ditampa saka pasien sing depresi lan kontrol sing cocok. Kita nemokake penurunan ~ 50 ing tingkat ΔFosB ing pasien sing nandhang sungkowo (Gambar 2d), ndhukung peran kanggo ΔFosB ing depresi manungsa. Manungsa sing nandhang sengsara sing dianalisa kalebu individu utawa antidepresan ing wektu sing mati (Tabel tambahan 1), lan kita ora nemokake korélasi antarane tingkat ΔFosB lan eksposur antidepresan. Ing panliten kita, yen perawatan antidepressan mundhakaken tingkat ΔFosB ing mouse NAc (ndeleng ngisor), panemon iki nuduhake yen kegagalan kanggo ngidinake ΔFosB ing NAc bisa dadi penentu penting kanggo lack respon antidepresan ing manungsa.
ΔFosB ing NAc mediates action antidepressant
Penyakit antidepresan kronis mbédakaké panyisih sosial sing bisa dideteksi akibat kekalahan sosial sing katon ing tikus rentan11. Mulane kita sinaoni yen induksi ΔFosB ing NAc bisa dadi mekanisme ora mung kanggo resiliensi nanging tumindak antidepresan uga. Tikus kontrol sing ora dikalahaké sing diobati kanthi fluoxetine kanggo dina 20 ora ngapalake owah-owahan ing prilaku sosial, nanging ngetokake akumulasi ΔFosB ing shell NAc (Gambar 3a, b) lan inti (Tambahan 4 Gambar). Pengobatan fluuetetine saka tikus-tikus rentan nyebabake panyegelan sosial (Gambar 3a), kaya sing kacarita sadurunge, lan luwih ditingkatake tingkat ΔFosB ing NAc (Gambar 3b, Tambahan 4 Gambar).
ΔFosB induction in NAc mediates the antidepressant effect of fluoxetine
Kanggo langsung ngetokake keterlibatan induksi ΔFosB kasebut sajrone efek prilaku fluoxetine, kita bisa ditekanake banget ΔJunD utawa GFP piyambak (minangka kontrol) ing NAc sing wis dikalahake sadurunge. Setengah tikus ing saben kelompok banjur diobati kanthi telung minggu tambahan kanthi fluoxetine utawa kendaraan. Minangka sing dikarepake, perawatan fluoxetine tikus overexpressing GFP ing NAc nuduhake mbatalake panyegahan sosial sing diakibatake dening kekalahan sosial kronis. Contone, overexpression saka ΔJunD mbatesi efek terapi saka fluoxetine (Gambar 3c), ndhukung hipotesis sing ΔFosB induksi ing NAc dibutuhake kanggo tumindak antidepresan. Saliyane, overexpression-mediated ΔFosB virus ing tikus NAc ngasilake efek antidepresan sing signifikan kaya ngukur wektu immobility dina 2 saka tes nglangiTambahan Gambar 5a). Analisis prilaku liyané sajrone test iki nyatakake ΔFosB-induced increase ing loro nglangi lan climbing (Tambahan Fig. 5b-d), fitur sing gegandhengan karo mekanisme serotonergik lan noradrenergis26. Ingkang paling penting, tikus overexpressing ΔFosB ing NAc nuduhaken penurunan wektu immobility ing dina pisanan tes kasebut, minangka interpretasi pro-motivasi (ndeleng Metode Online lan Tambahan 5e-h Gambar).
Regulasi reseptor AMPA ing NAc mediates resilience
ΔFosB ngatur transkripsi akeh gen ing NAc24,27. Salah siji target gene yaiku subunit reseptor glutamat AMPA GluR2: tikus overexpressing ΔFosB ing NAc duwe tingkat GluR2, tanpa efek ing subunit reseptor glutamat liyane22. Upregulation selektif GluR2 ing NAc wis disambung menyang tambahan obat lan ganjaran alam22,28. Kanggo ngatasi kemungkinan modulasi GluR2 nyumbangake aksi pro-daya ΔFosB uga, kita sinau ekspresi GluR2 ing NAc sawise kekalahan sosial kronis. Tikus susceptible nedahake penurunan GluR2 ing wilayah otak iki tinimbang kontrol, dene tikus resiken nuduhake tingkat GluR2 sing tambahGambar 4a). Nalika mekanisme sing ndadekake paningkatan ekspresi GluR2 ing tikus-tikus susceptible tetep ora dingerteni, induksi GluR2 katon ing tikaman resikona katon kanggo nggambarake efek langsung saka ΔFosB ing gen GluR2, amarga kita nemokake tambah pengikatan ΔFosB kanggo promotor GluR2 kanthi nggunakake chromatin immunoprecipitation (Chip) (Gambar 4b), lan kuantitatif PCR (qPCR) ngumumake induksi mRNA GluR2 ing tikus tikus resikonaGambar 4c), kang cocog karo induksi saka ΔFosB. Menarik, GluR1 minangka regulasi sing diadhepi sawise kekalahan sosial: kita ngetokake ekspresi tambah ing tikaman rentan lan ngurangi ekspresi ing tikus resikona (Gambar 4a). Nanging, ora ana owah-owahan sing cocog karo ekspresi mRNA GluR1, sing nuduhake mekanisme pasca translasi. Kajaba iku, perawatan fluoxetine kronis saka tikus sing ora kalah, nambah tingkat GluR2 ing NAc (Gambar 4d), lan analisis postmortem manungsa Tisu NAc saka pasien sing nandhang sungkowo ngungkapake mudhun tingkat GluR2 dibandhingake kontrol (Gambar 4e). Ora ana owah-owahan ing tingkat GluR1 sing dideteksi (Gambar 4e).
Pro-daya, efek antidepresan saka GluR2 ing NAc
Ing ngarsane GluR2 duwe efek sing penting ing reseptor AMPA: reseptor AMPA reseptor GluR2 yaiku Ca2+-permeable, lan nampilake konduktivitas reseptor luwih kuat lan sapunika mbenerake arus, tinimbang karo reseptor sing mengandung GluR229. Kanggo ngrampungake asil biokimia, kareben kita nganakake rekaman bolongan-sel kabeh-neuron srengenge ing neuron menengah sing ana ing NAc saka tikus sing ora bisa dikalahake lan sawise asor sosial ing kéwan sing kuwat lan kuwat. Hubungan tegangan arus arus AMMS-dimediasi arus postsynaptic (EPSCs) sing ngasilake AMD ngungkapake rektekan sing luwih gedhe ing tikus rentan (Gambar 5a-c) dibandhingake karo kontrol, konsisten karo rasio GluR1: GluR2 sing katon ing kahanan kasebut. Sanajan tingkat pembetulan ing sel sing kacathet saka tikus rentan ana variabel, kita nonton owah-owahan sing pinunjul banget babagan pembetulan dibandhingake karo kelompok kontrol lan resilien. Konsistensi saka temuan kasebut dituduhake kanthi nyatane yen tingkat pembetulan kabeh sel saka tikus susceptible ngluwihi nilai rata-rata sing katon kanggo sel kontrol. Kajaba iku, kita nemokake yen tingkat rektifikasi ora langsung hubungane karo panyisihane sosial (Gambar 5d), sing nyatakake owah-owahan ing GluR1: Rasio GluR2 bisa mbedakake prilaku iki kanthi sebagéyan. Kanggo ngonfirmasi prevalensi reseptor GluR2 sing kurang ing tikus susceptible, kita diinkubasi irisan saka kontrol lan tikus rentan karo 1-naphtylacetylsperimine (NASPM), pemblokiran selektif GluR2-kurang AMPA reseptor. Nimbulaké EPSC ing neuron sing kacathet saka tikus rentan (Gambar 5e-f) sacara signifikan dikurangi dening NASPM, nuduhake yen reseptor AMPA reseptor GluR2 luwih gedhe nyedhiyakake transmisi glutamaterik ing tikus rentan tinimbang kontrol. Cathetan, efek NASPM ing tikus susceptible kurang saka sing diprediksi considering owah-owahan sing luwih gedhe diamati ing reresik. Nanging panyimpangan iki ora ana sadurunge30 lan bisa uga amarga modifikasi pasca translasi utawa interaksi protein-protein sing nglibatake GluR2 (pirembagan Diskusi), utawa mung jangkep NASPM. Kena kenaikan tekanan ing pembetulan mlebu diamati ing tikus rentan ora ana ing tikus resikGambar 5a-d), konsisten karo penurunan GluR1 lan nambah ing GluR2 ing kahanan kasebut. Nanging, kita ora weruh penurunan ing pambentukan tikus ing tikus sing resiken dibandhingake kontrol (pirembagan Diskusi).
Komposisi reseptor AMPA béda diatur ing tikus rentan lan kuwat
Efek kaya antidepressant saka AMPA receptor blockade ing NAc
Data kasebut nyatake yen fungsi reseptor AMPA (tambah GluR1: GluR2 ratio) ing tikus tikus rentan nyedhiyakake panyegahan sosial, dene ngurangi fungsi AMPA (nyuda GluR1: GluR2 ratio) nyumbang kanggo ketahanan. Kanggo nguji hipotesis iki, kita nyelehake antagonis NBQX reseptor AMPA langsung menyang tikus tikus dikalahake langsung sadurunge tes panyegelan sosial. NBQX ningkatake wektu interaksi sosial (Gambar 4f), sing nduduhake mblokade input excitatory cepet menyang NAc nentang ekspresi efek iki ngilangi stres sosial kronis. NBQX ora ngowahi aktivitas umum lokomotif (Tambahan 6 Gambar). Kajaba iku, efek kaya antidepresan saka infus tunggal NBQX ing panyegahan sosial isih tahan nalika tikus diuji maneh seminggu banjur nunjukake peningkatan interaksi sosial luwih lanjut.
Kita sabanjure virally ditekan GluR2 selektif ing NAc saka tikaman rentan. Ekspresi GluR2 saksampune ngelingke pengikisan sosial sing diakibatake dening kekalahan sosial kronis (Gambar 4g), ndhukung tampilan sing upregulation GluR2 ing NAC minangka mekanisme kunci ketahanan. Apike, efek saka ekspresi GluR2 tetep sethithik sakwise 10 sawise operasi (Gambar 4g) nalika ekspresi GluR2 virus-mediated wis rampung dissipated. Kosok baline, ing tikus resilient, overexpression saka versi GluR2, GluR2Q, sing meh podho karo GluR1 ing studi fungsional, dijaluk tikus luwih rentan marang kekalahan sosial (Gambar 4g), ndhukung tampilan sing nambah reseptor AMPA ing NAc nyumbang kanggo kerentanan.
SC1, target liyane ΔFosB, uga mediator resiliensi
Kanggo nemtokaké gen target ΔFosB tambahan sing nyumbang kanggo ketahanan, kita dibandhingake dataset array ekspresi gen sing dijupuk saka tikus tikransgenic overexpressing ΔFosB lan saka jam tikus C57Bl / 6J 48 sawise kekalahan sosial kronis sing nampilake phenotype10,24. Gambar 6a nuduhake tumpang tindih (> 75%) ing antarane gen sing diinduksi ing NAc kanthi ΔFosB lan resiliensi. Antarane gen kasebut (didhaptar ing Tabel tambahan 2), kita milih kanggo analisis luwih lanjut SC1, adhedhasar magnitudo induksi kasebut ing loro daya tahan lan marang overexpression ΔFosB. SC1, uga dikenal minangka Sparc (kaya protein, asam, kaya kaktus) - kaya 1 utawa hevin, minangka molekul matrik anti-adhus sing banget ditulis ing otak dewasa, ing endi ana ing dosis postsynaptic lan sinambungan plastisitas31. Kanggo netepke langsung peran potensial saka SC1 ing daya tahan, kita kena ditindakake SC1 ing NAc saka tikaman rentan. SC1 sacara signifikan nyuda panyisih sosial sing didhasiake dening kekalahan sosial kronis (Gambar 6b). Overexpression SC1 uga ngetokake efek kaya antidepresan ing dina 2 saka tikus dipeksa nguji (Gambar 6c lan Tambahan 7a-c), nanging ora duwé pangaruh ing kegiatan basomotor basal lan tindak tanduk sing ana hubungané karo kacilakanTambahan 7d-g Gambar). Kajaba iku, kita nemokake gaya kuat kanggo ngurangi tingkat SC1 ing postmortem manungsa jaringan NAC saka pasien depresi (Gambar 6d).
Pro-daya, efek antidepresan saka SC1 ing NAc
DISCUSSION
Asil saka panlitèn saiki nyedhiyakake bukti pisanan adaptasi molekul ing neurons neuron menengah sing njalari respon resikah kanggo stres kronis lan sing nyumbang marang efek terapeutik perawatan antidepresan kronis. Kita nuduhake yen level basal ΔFosB ing NAc nemtokake kerentanan awal individu kanggo stres asor sosial, lan derajat induksi ΔFosB kanggo nanggepi stres nemen nemtokake rentan vs resilient tanggapan marang stres. Kita nunjukake maneh yen owah-owahan klinis normal sing disebabake ing kéwan rentan dening administrasi fluoxetine kronis mbutuhake induksi ΔFosB narkoba ing wilayah otak iki. Panemon iki nuduhaké yèn ΔFosB induksi ing NAc yaiku mekanisme resiliensi sing perlu lan cekap lan tanggapan antidepresan. Penemuan tingkat ngisor ΔFosB ing NAc saka manungsa sing nandhang sungkowo ndhukung relevansi observasi iki ing model mouse kanggo depresi klinis. ΔFosB ngatur fungsi NAc kanthi ngindhakke utawa ngatasi akeh gen sing target24,27. Kita nemtokake loro gen sing targete, subunit reseptor AMPA GluR2 lan SC1, protein matriks ekstrasel, lan langsung nyebabake wong-wong mau ing mediating resilience kanggo stress sosial.
Peran pro-resili kaya kasebut ing ΔFosB ing konteks stres nemen menarik babagan cahya saka bukti-bukti kanggo keterlibatan Δ FosB ing ngatur respon kanggo obat-obatan penyalahgunaan lan ganjaran alami kayata pangan, jinis, lan latihan19. ΔFosB diprodhuksi ing NAC dening tamba lan ganjaran alami, lan ningkatake respon rangsangan kasebut. Punika dipengaruhi minangka mediator saka aspek tartamtu saka kecanduan narkoba. Temuan saiki ing model stres nyedhiyakake wawasan anyar babagan peran protein iki ing anggepan prilaku emosi sing kompleks. Ing kahanan normal, ΔFosB diandharake ing tingkat paling dhuwur ing NAc dibandhingake karo kabeh wilayah otak liyane19. Kita hypothesize yen tingkat ΔFosB ing NAc nduwe peran penting ing nyetel tingkat motivasi individu lan ngetrapake tumindak motivasi marang rangsangan rewarding sing penting. Penyisihan stimulasi lingkungan sajrone isolasi sing nyuda nyuda tingkat basal ΔFosB ing tikus mouse, ngganggu motivasi lan nambah kerentanan marang stres sosial sing kronis, kaya sing kita tuduhake ing kene. Penurunan ing tingkat ΔFosB ing postmortem NAc saka pasien depresi adhedhasar hipotesis iki, lan nyaranake peran ΔFosB ing motivasi sing rusak lan ganjaran sing ditemokake ing akeh wong sing depresi. Kosok baline, kemampuan kanggo ngindhakaken ΔFosB ing NAc minangka respon marang stres kronis mbisakake individu kanggo ningkatake motivasi lan ganjaran alami senadyan stres sing ditindakake, hipotesis sing konsisten karo pandangan saiki ing ketahanan ing manungsa1,2. We hypothesize luwih sing induksi saka ΔFosB ing NAc dening cahya nemen kanggo obatan saka penyalahgunaan, kang luwih gedhe ing magnitudi saka sing katon karo kaku utawa alam ganjaran19, nimbulaké tingkat patologis motivasi sing luwih dhuwur kanthi cara sing ngrusak sirkuit ganjaran menyang stimul tamba kuwati.
Cetha, fitur-fitur spesifik saka hipotesis iki perlu diselidiki maneh. Induksi saka ΔFosB ing NAc kanthi stres nemen utawa fluoxetine bisa uga bakal ningkatake ganjaran obat. Pancen, comorbidity saka depresi lan kecanduan uga diadegaké ing manungsa, lan lintas-sensitization antarane obatan saka penyalahgunaan lan kaku wis tontonan ing rodents32-34. Ing sisih liyane, depresi lan kecanduan iku loro banget kompleks, sindrom heterogen lan paling wong sing depresi ora duwe kecanduan lan kosok balene. Menapa malih, fluoxetine mboten nindakaken pangertosan ingkang jelas babagan respon narkoba ing kéwan, sanadyan punika minangka obat kecanduan ingkang efektif kanggé para pecandu ingkang boten remen sanget. Konsisten karo kerumitan iki, kita wis nemokake tikus sing ora pati cendhak, ora kuwat cendhak, ing paradigma kesalahan sosial nampilake respon marang obat-obatan penyalahgunaan10. Iki bakal suggest yen kerentanan sing luwih dhuwur saka tikus-tikus rentan kanggo obat-obatan saka penyalahgunaan ditengahi liwat adaptasi liyane sing diprakirake ing NAc lan ing panggon liya, minangka salah sijine conto, BDNF, sing diprakirake ing rentan, ora resik, tikus ing NAc lan nambah mekanisme ganjaran obatndeleng 10.
Interpretasi yen ΔFosB nyedhiyakake aspèk kecanduan, nalika ningkatake ketahanan kanggo stres, ora kaget yen hubungan rumit ditindakake antarane peran protein sing diwenehi ing NAc ing kecanduan lan model depresi. Sawetara protèin (kayata BDNF) ningkataké respon marang obat-obatan penyalahgunaan lan kanggo stres, nalika akeh protèin liya ngetrapaké efek sing sabeneré ing rong kondisi kasebut: misale, CREB ing NAc nyiptakaké phenotype pro depresi, nanging mbebayani tumrap obat-obatan penyalahgunaan ndeleng 4,10.
Temuan kasebut nandheske perlu kanggo riset luwih lanjut ngenalake prilaku molekuler ing prilaku emosional sing rumit, lan pentinge nggunakake tes tingkah laku sing paling cepet ing penyelidikan kasebut. Hasil kasebut uga nuduhake yen, kaya sing bakal diduga, ΔFosB piyambak ora bisa nerangake fenomena lengkap depresi lan kecanduan, malah, iku minangka regulator kunci mekanisme ganjaran gumantung NAc lan kanthi mangkono penting kanggo nengahi aspek tartamtu saka kondisi kasebut.
Nanging, panuntun utama saka diskusi iki yaiku jinis sel sing beda ing NAc ing ngendi ΔFosB dipengaruhi babagan model stres lan kecanduan. Obat-obatan penyalahgunaan lan ganjaran alami ngindhuksi ΔFosB utamane ing subclass neuron menengah-tengah ing NAc sing nyebut D1 reseptor dopamin19,22, dene stres ngasilake ΔFosB sacara kasar ing D1 lan D2 neuron spiny medium sing ngemot reseptor20. Induksi diferensial iki bisa nduweni akibat fungsional dramatis, amarga kemampuan ΔFosB kanggo nambah ganjaran wis dituduhake kanggo D1 neuron kelas mung19.
Identifikasi GluR2 minangka gene target sing melu mediasi efek pro-daya ΔFosB ngecakake sawetara pertimbangan kasebut. Kita nedahake yen kerentanan ing tikus, lan depresi manungsa, digandhengake karo Tambah ing GluR1: GluR2 rasio ing NAc, sing nyatakake tambah keganjilan neuron menengah kanggo nanggepi glutamat.
NAc nampa input glutamaterg saka sawetara wilayah otak, utamane, korteks prefrontal, amygdala, lan hippocampus35. Input glutamaterik kuwi modulates valensi lan saliency saka stimulus rewarding lan aversive lan kanthi mangkono ngontrol motivasi prilaku36-38. Pasinaon sing anyar konsisten karo hipotesis kita sing kasedhiyan NAc ditingkatake bisa ningkatake kerentanan kaku. Tekanan nglangi sing dipikoake nambahake kekuatan synaptik lan fungsi reseptor AMPA ing NAc39, nalika infus glutamat menyang NAc ngurangi prilaku berenang ing tes nglangi, efek kaya-pro depresi40. Luwih umum, tambah NAc firing encodes nyatakake negara ing sawetara model kewan41. Alterasi ing kegiatan NAC wis diamati ing pasien karo depresi utama42 lan prajurit khusus prajurit sing wis dipilih lan dilatih dadi resiken ing pasuryan trauma abot43. Uga, stimulasi otak jero cortex cingulate subgenual utawa NAc (target utama korteks cingulate subgenual), lan intervensi dikira ngurangi kegedhen otak sing stimulus, ngurangi gejala depresif ing pasien-pasien sing ngobati3,44.
Kaya model stres, tambah responsif glutamatergik ing NAc uga disebabake kecanduan narkoba30,45-47. Iki kalebu peningkatan GluR2-kurang AMPA reseptor ing wilayah otak30,47, padha karo apa sing kita lapor kanggo kahanan kerentanan. Bebarengan, pengamatan iki nambah kemungkinan sing narik paningkatan glutamatergik ing NAC nyebabake kerentanan kanggo kecanduan lan depresi. Perubahan sebrang, yaiku: GluR1: Rasio GluR2 sing ditampilake ing kene ing NAc saka tikus resikona, nyatake yen fungsi glutamatergik bisa dadi protèktif marang akibat kronis sing kronis. Iki konsisten karo pengamatan sing nambah kegiatan GluR2, utawa ngurangi kegiatan GluR1, ing NAC nambah ganjaran lan motivasi28,37,48. Kemampuan fluoxetine kanggo ngasilake ekspresi GluR2 ing NAc uga ngasilake kemungkinan ngurangi konsentrasi glutamat ing wilayah otak iki uga bisa nyumbang marang respon antidepresan. Pancen, kita nuduhake yen pamblokiran fungsi reseptor AMPA ing NAC ngasilake respon kaya antidepresan sing kuat lan tahan suwe.
Nalika owah-owahan kita nduduhake ing ekspresi reseptor AMPA ing tikus tikus susceptible sing konsisten karo pengamatan elektrofisiologis kita, owahan sing diamati ing resiliensi luwih rumit. Kita ora nampa bukti electrophysiological kanggo ngurangi GluR2-kurang AMPA reseptor ing NAc tikus resilient dibandhingake kontrol. Kita hypothesize yen induksi ΔFosB saka GluR2 ing ketahanan mung salah siji saka akeh adaptasi sing kedadeyan ing NAC sing nimbulake transmisi glutamatergik lan sing, nalika adaptasi iki cukup kanggo mbalikke fungsi reseptor AMPA sing berlebihan katon ing kerentanan, ora ndadekake perubahan net ing arah ngelawan. Pancen, data kita ngumumake regulasi kelancaran transmisi glutamatergik ing NAC sawise kaku kesalahan sosial sing kronis. Owah-owahan ing gegandhèngan ing ekspresi GluR1 ing wilayah otak iki ing kelemahan vs. daya tahan ora katon ing tingkat mRNA, utawa tingkat GluR2 ing tingkat kerentuhan sing katon ing tingkat mRNA. Iki cocog karo modifikasi post-translational, kalebu perubahan ing reseptor reseptor AMPA, uga main peran penting, kaya sing wis diamati ing model penyalahgunaan narkoba30,47.
Regulasi kompleks transmisi glutamatergia di NAc dengan stres kronis disorot oleh penemuan kami SC1 minangka gene target lain untuk ΔFosB, yang, seperti induksi GluR2, memantapkan resiliensi. SC1 dikenal kanggo ngatur plasticity synaptic31. Minangka asil saka anti-adesif, induksi SC1 ing NAc bisa nyebabake lingkungan luwih permisif kanggo owah-owahan struktural sing ngiringi plastisitas ing synapses glutamaterg sing katon penting kanggo ketahanan. Contone, bukti anyar nuduhake yen mateni matriks ekstraselular ngidini kanggo panyebaran reseptor AMPA lan kanthi mangkono ningkatake plasticity synaptic49.
Ing ringkesan, asil kita ndhukung rencana kanthi ΔFosB ing NAc mediates resilience ing ngadhepi stres nemen ing bagean dening ngindhuksi wangun plasticity synaptic sing counteracts sing kuwat negatif associative learning dumadakan ing tikaman rentan. Contone, mundhak ing reseptor AMPA reseptor GluR2 ing NAc, sing kita deleng ing tikaman rentan, wis ditampilake kanggo nambah respon marang isyarat kokain sing ningkatake idaman lan kambuh ing model kecanduan30,47. Contone, dampening nada glutamatergik ing tikus resilient, kanthi nambah gluR2 lan mbok menawa induksi SC1, bisa ndadekake rangsangan penting, kayata mouse novel ing paradigma sosial sing asor, kurang bisa ngaktifake neuron NAc, lan kanthi mangkono bisa ngaktifake goal -Directed behaviour to continue despite stress. Susunan gene kita nyatake keterlibatan akeh target tambahan saka ΔFosB sing nyumbang kanggo ketahanan. Peran dominan kang dimainake dening ΔFosB lan target ing kemampuan individu kanggo ngganti kanthi positif ing stres kronis ngundakake cara-cara anyar kanggo pengembangan antidepresan novel.
METODE
Metode lan referensi sing gegandhengan kasedhiya ing versi online ing kertas ing http://www.nature.com/natureneuroscience/.
Bahan Tambahan
Suppl
Klik kene kanggo ndeleng.(1024K, doc)
Klik kene kanggo ndeleng.(136K, pdf)
Acknowledgments
Karya iki didhukung dening dana saka Institut Kesehatan Mental Nasional lan dening aliansi riset karo AstraZeneca. We thank Drs. P. McKinnon lan H. Russell kanggo hadiah dermawan saka cDNA SC1. Kita uga matur: I. Maze, Drs. R. Oosting, S. Gautron lan D. Vialou kanggo diskusi lan komentar ing naskah.
Cathetan sikil
Kontribusi panganggo VV lan EJN padha tanggung jawab kanggo desain study sakabèhé. QL lan VV ngrancang, nganakake, lan nganalisis eksperimen RNA lan Chip. AJ Robison ngrancang, nganakake, lan nganakake studi elektrofisiologis. HEC lan VV ngrancang lan nganakake eksperimen farmakologis NBQX. QL, DMD, ELW, lan VV nindakaken operasi stereotoksik. YNO kloning cDNA SC1 menyang vektor HSV. YHO nganakake assim AP1 luciferase. QL, DMD, DW, lan VV dirancang lan nganakake eksperimen isolasi sosial. VV, ELW, lan AJ Rush nganakake tes tatal sosial lan kuantifikasi imunohistokimia. Si, QL, BW, lan VV operasi tikus sing dilakoni lan dianalisis lan tes nglangi. EM lan RN nyedhiyakake vektor virus kanggo virus-transgenesis. MAS, VK, lan OB sinau VV ing asor sosial lan analisis biokimia lan nyedhiyakake kontrol kualitas kanggo data asor sosial. SG lan CAT nyedhiyakake jaringan otak pasang bedah manungsa. VV lan EJN nulis kertas kanthi bantuan saka penulis liyane.
Informasi Pangarang Informasi tulisan cetak lan ijin kasedhiya ing www.nature.com/reprints.
tambahan Informasi tambahan wis disambung menyang versi online ing kertas ing situs web www.nature.com/natureneuroscience/.
Cathetan Suku
1. McEwen BS. Fisiologi lan neurobiologi stres lan adaptasi: peran utama otak. Physiol Rev. 2007; 87: 873-904. [Sunting]PubMed]
2. Federasi A, Nestler EJ, Charney DS. Psikobiologi lan genetika molekuler saka ketahanan. Nat Rev Neurosci. 2009; 10: 446-457. [Sunting]Artikel gratis PMC] [PubMed]
3. Ressler KJ, Mayberg HS. Ngarahake sirkuit saraf abnormal ing swasana ati lan kelainan ati: saka laboratorium menyang klinik. Nat Neurosci. 2007; 10: 1116-1124. [Sunting]Artikel gratis PMC] [PubMed]
4. Krishnan V, Nestler EJ. Neurobiologi molekular depresi. Alam. 2008; 455: 894-902. [Sunting]Artikel gratis PMC] [PubMed]
5. Yehuda R, Flory JD, Southwick S, Charney DS. Ngembangake agenda kanggo translational studies of resilience and vulnerability following trauma exposure. Ann NY Acad Sci. 2006; 1071: 379-396. [Sunting]PubMed]
6. Tornatzky W, Miczek KA. Kekirangan jangka panjang irama sirkulasi otonom sawise stres sosial intermiten sing ringkih. Physiol Behav. 1993; 53: 983-993. [Sunting]PubMed]
7. Koolhaas JM, Meerlo P, De Boer SF, Strubbe JH, Bohus B. Dinamika temporal saka respon stres. Neurosci Biobehav Rev. 1997; 21: 775-782. [Sunting]PubMed]
8. De Kloet ER. Hormon lan otak sing ditekan. Ann NY Acad Sci. 2004; 1018: 1-15. [Sunting]PubMed]
9. Rygula R, et al. Anhedonia lan kekurangan motivasi ing tikus: pengaruh stres sosial sing kronis. Behav Brain Res. 2005; 162: 127-134. [Sunting]PubMed]
10. Krishnan V, et al. Adaptasi molekular sing ndarbeni kerentanan lan perlawanan marang kekalahan sosial ing ganjaran otak. Cell. 2007; 131: 391-404. [Sunting]PubMed]
11. Berton O, et al. Peran penting BDNF ing jalur dopamin mesolimbi ing stres asor sosial. Science. 2006; 311: 864-868. [Sunting]PubMed]
12. Tidey JW, Miczek KA. Pengirangan cocaine self-administration sawise stress sosial: peran accumbens dopamin. Psychopharmacology (Berl) 1997; 130: 203-212. [Sunting]PubMed]
13. Martinez M, Calvo-Torrent A, Herbert J. Mapping respon otak kanggo stres sosial ing rodents karo ekspresi c-fos: review. Stress. 2002; 5: 3-13. [Sunting]PubMed]
14. Kollack-Walker S, Don C, Watson SJ, Akil H. Ekspresi diferensial kayadene mRNA c-fos jroning neurocircuits hamster lanang kapedhot akut utawa kronis. J Neuroendocrinol. 1999; 11: 547-559. [Sunting]PubMed]
15. Becker C, et al. Tingkat tambah materi ekstrasel kortikal materi kaya cholecystokinin sajrone model ngantem kekalahan sosial ing tikus. J Neurosci. 2001; 21: 262-269. [Sunting]PubMed]
16. Rygula R, Abumaria N, Domenici E, Hiemke C, Fuchs E. Efek fluoxetine ing kekuwatan perilaku sing ditimbulake dening stres sosial sing kronis ing tikus. Behav Brain Res. 2006; 174: 188-192. [Sunting]PubMed]
17. Wilkinson MB, et al. Pengobatan lan ketahanan Imipramine ngetokake angger-angger kromatin sing padha ing inti nukleus sing akrab ing model depresi. J Neurosci. 2009; 29: 7820-7832. [Sunting]Artikel gratis PMC] [PubMed]
18. Covington HE, 3rd, et al. Tindakan antidepresan inhibitor histone deacetylase. J Neurosci. 2009; 22: 11451-11460. [Sunting]Artikel gratis PMC] [PubMed]
19. Nestler EJ. Deleng. Mekanisme transkripional saka kecanduan: peran DeltaFosB. Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci. 2008; 363: 3245-3255. [Sunting]Artikel gratis PMC] [PubMed]
20. Perrotti LI, et al. Induksi deltaFosB ing struktur otak sing gegandhengan karo imbuhan sawise stres kronis. J Neurosci. 2004; 24: 10594-10602. [Sunting]PubMed]
21. Nikulina EM, Arrillaga-Romany I, Miczek KA, Hammer RP., Jr. Pangowahan langgeng ing struktur mesokortikolimbi sawise tekanan sosial sing dialami dening tikus: tikus mRNA reseptor mu-opioid lan immunoreaktivitas FosB / DeltaFosB. Eur J Neurosci. 2008; 27: 2272-2284. [Sunting]Artikel gratis PMC] [PubMed]
22. Kelz MB, et al. Expression saka deltaFosB faktor transkripsi ing otak ngontrol sensitivitas kanggo kokain. Alam. 1999; 401: 272-276. [Sunting]PubMed]
23. Peakman MC, et al. Ekspresi spesifik wilayah utek saka mutan negatif dominan saka c-Jun ing tikus transgenik ngurangi sensitivitas kanggo kokain. Brain Res. 2003; 970: 73-86. [Sunting]PubMed]
24. McClung CA, Nestler EJ. Regulasi ekspresi gene lan ganjaran kokain dening CREB lan DeltaFosB. Nat Neurosci. 2003; 6: 1208-1215. [Sunting]PubMed]
25. Wallace DL, et al. Regulasi CREB nukleus akrab bisa diatasi dengan defisit perilaku isolasi sosial. Nat Neurosci. 2009; 12: 200-209. [Sunting]Artikel gratis PMC] [PubMed]
26. Detke MJ, Rickels M, Lucki I. Perilaku aktif ing tikus dipeksa nguji tes sing beda sing diprodhuksi dening antidepresan serotonergik lan noradrenergik. Psychopharmacology (Berl) 1995; 121: 66-72. [Sunting]PubMed]
27. Renthal W, et al. Analisis genom babagan pengaturan kromatin ku kokain ngungkapake peran kanggo sirtuin. Neuron. 2009; 62: 335-348. [Sunting]Artikel gratis PMC] [PubMed]
28. Todtenkopf MS, et al. Ganjaran otak sing diatur dening subunit reseptor AMPA ing inti sèl akrilik. J Neurosci. 2006; 26: 11665-11669. [Sunting]PubMed]
29. Bredt DS, Nicoll RA. AMPA reseptor trafficking ing synapses excitatory. Neuron. 2003; 40: 361-379. [Sunting]PubMed]
30. Conrad KL, et al. Pembentukan accumbens GluR2-kurang AMPA reseptor mediates inkubasi ngenyam kokain. Alam. 2008; 454: 118-121. [Sunting]Artikel gratis PMC] [PubMed]
31. Lively S, Brown IR. Protein matriks ekstrasel SC1 / hevin nyedhiyakake kanggo sintesis excitatory status epilepticus ing model seizure lithium-pilocarpine tikus. J Neurosci Res. 2008; 86: 2895-2905. [Sunting]PubMed]
32. Nikulina EM, Covington HE, 3rd, Ganschow L, Hammer RP, Jr, Miczek KA. Pemekaan salib perilaku dan neuronal jangka panjang kanggo amphetamine diinduksi dening stres asor sosial sing diulangi: Fos ing area tegegalal lan amygdala ventral. Neuroscience. 2004; 123: 857-865. [Sunting]PubMed]
33. Koob GF. Peran sistem kaku otak ing kecanduan. Neuron. 2008; 59: 11-34. [Sunting]Artikel gratis PMC] [PubMed]
34. Haney M, Maccari S, Le Moal M, Simon H, Piazza PV. Tekanan sosial mundhakaken koin administrasi ing tikus lanang lan wadon. Brain Res. 1995; 698: 46-52. [Sunting]PubMed]
35. Sesack SR, Grace AA. Jaringan ganjaran Cortico-Basal Ganglia: microcircuitry. Neuropsychopharmacology. 2010; 35: 27-47. [Sunting]Artikel gratis PMC] [PubMed]
36. Kalivas PW, Volkow N, Seamans J. Motivasi sing ora bisa ditindakake ing kecanduan: patologi ing transmisi glutamat akut prefrontal. Neuron. 2005; 45: 647-650. [Sunting]PubMed]
37. Reynolds SM, Berridge KC. Konstruktivisme glutamate ing nukleus accumbens: jebakan irisan rostrocaudal saka rasa wedi lan pakan. Eur J Neurosci. 2003; 17: 2187-2200. [Sunting]PubMed]
38. Grace AA, Floresco SB, Goto Y, Lodge DJ. Peraturan penembakan neuron dopaminergik lan kontrol tumindak sing diarahake tumrap tujuan. Trends Neurosci. 2007; 30: 220-227. [Sunting]PubMed]
39. Campioni M, Xu M, McGehee DS. Perubahan Stress-Nukleus Nukleus Accumbens Glutamate Synaptic Plasticity. J Neurophysiol. 2009 [PubMed]
40. Rada P, et al. Pelepasan glutamate ing accumbens nukleus melu ing depresi perilaku nalika tes nglangi PORSOLT. Neuroscience. 2003; 119: 557-565. [Sunting]PubMed]
41. Roitman MF, Wheeler RA, Carelli RM. Nucleus accumbens neurons sing diadaptasi sacara innocently kanggo rewarding lan aversive rasa rangsangan, encode predictors, lan disambung menyang output motor. Neuron. 2005; 45: 587-597. [Sunting]PubMed]
42. Tremblay LK, et al. Substansi neuroanatomik fungsional ngganti ganjaran pangolahan ing utama depressive kelainan sing dicethakaké dening probe dopaminergic. Arch Psychiatry. 2005; 62: 1228-1236. [Sunting]PubMed]
43. Vythilingam M, et al. Ganti sirkuit ganjaran kanggo mbebayani kanggo trauma abot: Penyelidikan fMRI pasukan prajurit resilien. Psychiatry Res. 2009; 172: 75-77. [Sunting]Artikel gratis PMC] [PubMed]
44. Schlaepfer TE, et al. Rangsangan otak jero kanggo nampi circuitry ngeculake anhedonia ing depresi mayoritas refraktori. Neuropsychopharmacology. 2008; 33: 368-377. [Sunting]PubMed]
45. Churchill L, Swanson CJ, Urbina M, Kalivas PW. Koin sing diulangi ngubah tingkat subunit reseptor glutamat ing inti accumbens lan area tegegalal ventral tikus sing ngembangake sensitisasi perilaku. J Neurochem. 1999; 72: 2397-2403. [Sunting]PubMed]
46. Boudreau AC, Reimers JM, Milovanovic M, Wolf ME. Ambane reseptor AMPA ing nukleus tikus meningkat nalika cocaine withdrawal nanging internalize sawise tantangan kokain sing ana hubungane karo aktivasi terubah aktif kinase protein mitogen. J Neurosci. 2007; 27: 10621-10635. [Sunting]Artikel gratis PMC] [PubMed]
47. Anderson SM, et al. CaMKII: jembatan biokimia sing ngubungake sistem dopamin lan glutamat ing cocaine seeking. Nat Neurosci. 2008; 11: 344-353. [Sunting]PubMed]
48. Taha SA, Fields HL. Kekirangan nukleus akrab neuron nyandi sinyal gating kanggo prilaku ngarahake ganjaran. J Neurosci. 2006; 26: 217-222. [Sunting]PubMed]
49. Frischknecht R, et al. Matrik ekstrasel utek mengaruhi mobilitas lateral reseptor AMPA lan plastisitas sinaptik jangka pendek. Nat Neurosci. 2009; 12: 897-904. [Sunting]PubMed]
50. Chen J, et al. Kéwan transgenik kanthi ekspresi gèn ditargetkan ing otak. Mol Pharmacol. 1998; 54: 495-503. [Sunting]PubMed]
;