DeltaFosB Induksi ing Striatal Medium Spiny Neuron Subtypes in Response to Pharmacological, Emotional, and Optogenetic Stimuli (2013)

J Neurosci. 2013 Nov 20; 33 (47):18381-95. doi: 10.1523/JNEUROSCI.1875-13.2013.

Lobo MK, Zaman S, Damez-Werno DM, Koo JW, Bagot RC, Dinieri JA, Nugent A, Finkel E, Chaudhury D, Chandra R, Riberio E, Rabkin J, Mouzon E, Cachope R, Cheer JF, Han MH, Dietz DM, DW dhewe, Hurd YL, Vialou V, Nestler EJ.

sumber

Departemen Ilmu Anatomi lan Neurobiologi, Universitas Maryland School of Medicine, Baltimore, Maryland 21201, Departemen Neuroscience Fishberg lan Friedman Brain Institute, Sekolah Kedokteran Icahn ing Gunung Sinai, New York, New York 10029, Departemen Psikiatri lan Farmakologi lan Sistem Therapeutics, Icahn School of Medicine ing Gunung Sinai, New York, New York 10029, Departemen Psikiatri, Universitas Texas Southwestern Medical Center, Dallas, Texas 75390, Departemen Pharmacology lan Toxicology lan Institut Riset ing Addictions, Universitas Negeri New York ing Buffalo, New York, New York 14214, lan Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale, U952, Pusat Nasional Recherche Scientifique, Unité Mixte de Recherche 7224, UPMC, Paris, 75005, Prancis.

Abstract

Faktor transkripsi, ΔFosB, gumantung banget ing striatum dening sawetara rangsangan kronis, kayata obatan penyalahgunaan, obat antipsikotik, ganjaran alami, lan stres. Nanging, sawetara sithik panliten sing wis nliti derajat induksi ΔFosB ing subtipe neuron spektrum medium spin medium. We make use reporter fluorescent BAC tikus transgenik kanggo ngevaluasi induksi ΔFosB ing reseptor dopamin 1 (D1) lan reseptor dopamin 2 (D2) enzim MSNs ing stratum ventral, nukleus accumbens (NAc) shell lan inti, lan dorsal striatum (dStr ) sawise paparan kronis kanggo sawetara obat panyalahgunaan kalebu kokain, etanol, Δ (9) -tetrahydrocannabinol, lan opiates; obat antipsikotik, haloperidol; Pengayaan remaja; sukrosa ngombe; watesan kalori; antidepressant inhibitor reuptake selektif serotonin, fluoxetine; lan stress sosial. Temuan kasebut nuduhake yen cahya kronis kanggo akeh stimulus ngasilake ΔFosB ing pola selektif MSN-subtipe ing kabeh telung wilayah striatal. Kanggo njelajah induksi ΔFosB ing sirkuit, kita nggunakake optogenetics kanggo nambah aktivitas ing wilayah otak limbik sing ngirim input sinaptik menyang NAc; Wilayah kasebut kalebu wilayah tegegal ventral lan sawetara wilayah glutamatergik: korteks prefrontal tengah, amygdala, lan hippocampus ventral. Kondisi optogenetik iki nyebabake indhuksi indikator ΔFosB ing subtipe MSN ing inti lan cangkang NAc. Bebarengan, temuan kasebut mbentuk pola selektif ΔFosB induksi ing subtipe MSN striatal kanggo nanggepi rangsangan kronis lan menehi wawasan anyar menyang mekanisme tingkat sirkuit induksi ΔFosB ing striatum.

Pambuka

Rangsangan kronis, kalebu obatan penyalahgunaan, obat antipsikotik, stres, lan ganjaran alami, nyebabake akumulasi stabil ΔFosB, produk sing dipotong FosB gene, ing striatum (contone, Hope et al., 1994; Hiroi lan Graybiel, 1996; Hiroi et al., 1997; Moratalla et al., 1996; Perrotti et al., 2004, 2008; Muller lan Unterwald, 2005; McDaid et al., 2006; Teegarden lan Bale, 2007; Wallace et al., 2008; Solinas et al., 2009; Vialou et al., 2010, 2011; Kaplan et al., 2011). Akumulasi iki nyebabake angger-angger bidirectional akeh gen kanthi ΔFosB ing wilayah otak (McClung lan Nestler, 2003; Renthal et al., 2008, 2009; Vialou et al., 2010; Robison lan Nestler, 2011). Striatum dumadi utaman (~ 95%) saka neuron spin medium GABAergic projection (MSN), sing dipisahake dadi rong subtipe adhedhasar pengayaan akeh gen, kalebu reseptor dopamin 1 (D1) utawa reseptor dopamin 2 (D2)Gerfen, 1992; Graybiel, 2000; Lobo et al., 2006; Heiman et al., 2008) lan output diferensial kanggo struktur subkortis sing béda (Albin et al., 1989; Gerfen, 1992; Kalivas et al., 1993; Graybiel, 2000; Nicola, 2007; Smith et al., 2013). Bubar, ana kaluwihan laporan sing nuduhaké peran molekul lan fungsional saka subtipe MSN kasebut ing striatum ventral (nukleus accumbens [NAc]) lan stroke punggung (dStr) ing mediating motivasi lan motor tindak tandukLobo lan Nestler, 2011; Gittis lan Kreitzer, 2012).

Pasinaon sadurunge wis nuduhake yen ΔFosB didhudhuk utamane ing D1-MSNs kanthi perawatan kronis karo cocaine utawa rodha kronik sing mlaku, wujud ganjaran alami (Moratalla et al., 1996; Werme et al., 2002; Lee et al., 2006), dene stres pengaman kronis nyebabake ΔFosB ing subtipe MSN (Perrotti et al., 2004). Luwih, bukti sing bisa ditemokake saka transgenik spesifik jinis sel utawa transfer gen-mediated virus nuduhake yen ΔFosB induksi ing D1-MSNs ningkatake psikologis prilaku lan struktural kanggo kokain, respon perilaku morfin, lintasan roda, ganjaran pangan, lan ketahanan kanggo kekalahan sosial kronis kaku, dene ΔFosB induksi ing D2-MSNs negatively menehi respon prilaku kanggo mlaku mlaku (Kelz et al., 1999; Werme et al., 2002; Colby et al., 2003; Olausson et al., 2006; Zachariou et al., 2006; Vialou et al., 2010; Grueter et al., 2013; Robison et al., 2013).

Given peran penting kanggo ΔFosB kanggo ngatur rangsangan motivasi kronis iki, kanthi efek sing béda ing D1-MSNs versus D2-MSNs, kita nindakake babagan studi lengkap babagan pola ΔFosB induksi ing subtipe MSN dening sawetara rangsangan kronis, kalebu pajanan nular nemen penyalahgunaan, perawatan kronis karo obat antipsikotik, paparan kronis kanggo rangsangan lingkungan lan appetitive, stres sosial sing kronis, lan perawatan kronis kanthi antidepresan. Kanggo mangerteni mekanisme sirkuit sing ngontrol induksi ΔFosB ing striatum kanthi sawetara otak limbah otak, kita nggunakake teknologi optogenetik kanggo ngaktifake awak selang-seling sajrone wilayah otak dopaminergik utawa glutamatergik lan nguji induksi ΔFosB ing subtipe MSN. Hasil kasebut menehi wawasan anyar menyang induksi ΔFosB ing stroke D1-MSNs lan D2-MSNs dening rangsangan kronis lan, kanggo pisanan, nuduhake induksi sirkuit-mediated ΔFosB ing striatum lan ing subtipe MSN sing selektif.

Bahan lan Metode

Kéwan.

D1-GFP or D2-GFP hemizygote tikus (Gong et al., 2003) ing latar C57BL / 6 didhukung ing siklus peteng 12 h ad libitum pangan lan banyu. Kabeh pasinaon ditindakake miturut pedoman sing diduweni dening Komite Pemeliharaan lan Kelangkaan Kewan Institusi ing Sekolah Perguruan Tinggi Universitas Maryland lan Sekolah Kedokteran Icahn ing Gunung Sinai. Tikus jantan (umur 8 minggu) digunakake kanggo kabeh eksperimen. Kabeh tikus padha diencerake, lan otak dikumpulake ing wayah sore siklus lampu. Hemizygote D1-GFP lan D2-GFP tikus ing latar C57BL / 6 utawa FVB / N wis dituduhake padha karo tikus liar jenis babagan prilaku, fisiologi D1-MSNs lan D2-MSNs, lan pangembangan MSN (Lobo et al., 2006; Chan et al., 2012; Nelson et al., 2012). Dene pola induksi ΔFosB sakabèhé ing panliten iki bisa ditandingake karo jinis-jinis sing ditemokake ing kéwan liar kanthi piranti sel-sel non-selektif (umpamane, Perrotti et al., 2004, 2008).

Pengobatan kokain.

D1-GFP (n = 4 saben perawatan) lan D2-GFP (n = 4 saben perawatan) tikus nampi injeksi intraperitoneum saben dinane 7 saka kokain (20 mg / kg) utawa garam 0.9% ing kandhang ngarep. Suntik 1 utawa 3 d cocaine (20 mg / kg), tikus ditampa 6 utawa 4 d saka 0.9% suntikan saline ngetutake 1 utawa 3 d saka injection cocaine. Kabeh tikus padha perfot 24 h sawise injeksi pungkasan. Dosis kokain iki dipilih miturut studi sadurunge (contone, Maze et al., 2010).

Pengobatan haloperidol.

D1-GFP (n = 3 utawa 4 saben perawatan) lan D2-GFP (n = 4 saben perawatan) tikus ditampa haloperidol (2 mg / kg) ing banyu ngombe, pH 6.0 (Narayan et al., 2007), utawa banyu ngombe biasa, pH 6.0, kanggo minggu 3 (21 d). Tikus-tikus padha diencerake ing dina 22.

Pengobatan morfin.

D2-GFP tikus (n = 4 utawa 5 saben perawatan) padha kanthi cepet diestimasi karo isoflurane lan nampa implan morfin subkutan (25 mg) utawa pelet sham nalika dina 1 lan dina 3 kaya sing diterangake sadurunge (Mazei-Robison et al., 2011). Tikus-tikus padha diencerake ing dina 5.

Etanol perawatan.

D2-GFP tikus (n = 4 utawa 5 saben perawatan) sing kapapar ing 10% etanol (EtOH), dosis sing dituduhake C57BL / 6 (Yoneyama et al., 2008). Tikus-tikus diwenehi tes pilihan rong botol kanggo 10% EtOH (botol A) lan banyu (botol B), dene D2-GFP Kontrol ditampa banyu ing loro botol (botol A lan B) kanggo 10 d. Kabeh tikus sing nampi botol EtOH nuduhaké pilihan kanggo EtOH sing diitung (100 × botol Volume / [botol Volume + botol B volume]). Tikus-tikus sing nampa botol 10% EtOH dikonsumsi kanthi luwih EtOH dibandhingake karo banyu, dene tikus-tikus sing nampi banyu ing rong botol ora nuduhake konsumsi cair. Ing wayah sore dina 10, kabeh tikus diwenehi banyu ngombe sing normal lan dipethik ing dina 11.

Δ (9) -tetrahydrocannabinol (Δ (9) -THC).

D2-GFP (n = 3 saben perawatan) tikus nampa injeksi intraperitoneal saka Δ (9) -THC (10 mg / kg) utawa kendaraan (0.9% saline karo 0.3% Tween) kaping pindho dina kanggo 7 d (Perrotti et al., 2008). Tikus padha perfek 24 h sawise injeksi pungkasan.

Cocaine mandiri-administrasi.

D2-GFP tikus (n = 4 utawa 5 saben perawatan) pisanane dilatih kanggo pengungkit tekan 20 mg sukrosa pelet ing rutin tetanen 1 (FR1) kanthi rutin nganti ukuran kritérsi 30 sukrosa pelet sing dikonsumsi kanggo dina test 3 sing diterusake miturut standarLarson et al., 2010). Tikus sing sinau kanggo pencet tekan ditransmisikan kanthi kateter jaba intravena kanggo ngijini administrasi intravena cocaine. Siji minggu sawise operasi, tikus dienalake marang paradigma dhewe-administrasi sajrone sesi dina 2 h saben dina jadwal penguatan FR1. Peralatan nyetir diri (Med Associates) diprogram kaya sing nanggepi tuas aktif ngasilake cocaine (luwih saka 2.5 s) saka kokain (infus 0.5 / kg / infus saben bener tekan press), dene respon ing tyma aktif wis ora nduweni konsekwensi. Cocaine kokain sing dikelola dhewe ing jadwal FR1 ing saben sesi 2 saben dina, 5 d saben minggu, kanggo minggu 3. D2-GFP tikus sing nampa injeksi saline 0.9 sajrone periode wektu sing padha digunakake minangka kontrol. Tikus bisa dipangan 24 h sawise kokain pungkasan utawa administrasi saline.

Heroin mandiri.

Sadurunge heroin, D2-GFP tikus (n = 4 saben perawatan) dilatih kanggo tensih kanggo ngetokake pelet coklat (BioServ, Dustless Precision Pellets) ing pitung sesi 1 h saben dina. Tikus sing sinau kanggo pencet tekan ditransmisikan kanthi kateter jaba intravena kanggo ngijini administrasi intravenous heroin sing sabanjuré. Siji minggu sawise operasi, tikus diperkenalkan marang paradigma timer administrasi nalika sesi 3 h saben dina jadwal FR1 kanggo penguatan miturut tata cara standarNavarro et al., 2001). Peralatan nyawiji dhewe (Med Associates) diprogram kaya sing nanggepi tuas aktif ngasilake heroin (5 s) heroin (30 μg / kg / injeksi; NIDA Drug Supply Program), dene respon ing ora aktif pengungkit ora ana akibat sing diprogram. Kéwan padha diwenehi akses menyang prosedur sing dilakoni heroin kanggo 14 d. D2-GFP tikus sing nampa injeksi saline 0.9 sajrone periode wektu sing padha digunakake minangka kontrol. Tikus dipethik 24 h sawise heroin pungkasan utawa administrasi saline.

Pengayaan lingkungan remaja.

D2-GFP (n = 4 saben klompok) tikus disapih menyang lingkungan sing diperkaya utawa kahanan omah sing normal ing dina sawise 21 (P21) nggunakake paradigma sing diadaptasi saka tikusGreen et al., 2010). Lingkungan sing uwis kalebu kandhang hamster sing luwih gedhe kanthi sprei-o-cob (Sprei Andersons Laboratory) diisi karo piranti pengayaan sing kalebu terowongan mouse, kubah lan roda, balung nyusup, pondok (Bio Serv), lan dolanan liyane. Tikus tetep ing kahanan omah kanggo minggu-minggu 4 nganti P50 lan banjur dadi mangsa.

Sucrose treatment.

D2-GFP tikus (n = 4 utawa 5 saben perawatan) diwenehi tes pilihan rong botol kanggo 10% sukrosa sing padha karo panaliten sadurungeWallace et al., 2008). Tikus dibutuhake 10% sukrosa (botol A) lan banyu (botol B), dene D2-GFP Kontrol ditampa banyu ing rong botol kanggo 10 d. Kabeh tikus sing nampa gendéra sukrosa nuduhaké pilihan kanggo sukrosa sing diitung (100 × botol Volume / botol Volume + botol B). Tikus sing nampa 10% sukrosa botol migunakaké sukrosa sing luwih gedhé tinimbang banyu, déné tikus sing nampa banyu ing rong botol ora nuduhaké konsumsi cair. Ing wayah sore dina 10, kabeh tikus diwenehi banyu ngombe sing normal lan dipethik ing dina 11.

Pembatasan kalori.

D2-GFP tikus (n = 4 saben genotipe) tindak liwat protokol watesan kalori, ing endi padha nampa 60% saka ad libitum kalori sabenVialou et al., 2011) kanggo 10 d. D2-GFP tikus kontrol nampa akses lengkap kanggo chow. Ing wayah sore dina 10, kabeh tikus ditampa kanthi lengkap lan bisa diobati ing dina 11.

Tekanan sosial kalah.

D2-GFP tikus (n = 4 utawa 5 saben kelompok) ngalami tekanan sosial 10 dBerton et al., 2006; Krishnan et al., 2007). Tikus padha katon agresif CD1 pensiun peternak kanggo 5 min ing kandhang hamster gedhe. Tikus-tikus banjur dipasangake kanggo 24 h ing kandhang sing padha ing sisih liya saka pembagi sing diperforasi kanggo njaga kontak sensori. Tikus-tikus sabanjure kacepetan karo mouse CD1 sing anyar miturut kondisi lan omah sing padha. Iki diulang kanggo 10 d karo CD1 anyar saben dina. Kontrol tikus disimpen ing kahanan sing padha tanpa kaku. Tikus dites kanggo interaksi sosial ing dina 11. Tikus kasebut diuji pisanan kanggo wektu sing digarap interaksi karo ruang novel ing kothak lapangan sing mbukak tanpa ana mouse saiki (ora ana target) lan banjur diuji ing wektu kanggo ngobrol karo novel CD1 mouse (target) sing ana ing mburi kamar (Berton et al., 2006; Krishnan et al., 2007). Tikus dipisahake menyang kelompok rentan utawa resiken adhedhasar paramèter sing wis ditrapake (Krishnan et al., 2007). Iki kalebu wektu sakabèhé kanthi mouse anyar lan rasio interaksi: (wektu sing digarap target / wektu sing ora ana target) × 100. Ukara iki wis ditampilake kanthi andhap ngenali kelompok-kelompok sing rentan lan tangguh, lan beda banget karo beda perilaku liyane (Krishnan et al., 2007). Kabeh tikus padha perfot 24 h sawise interaksi sosial test (48 h sawise episode asor sosial pungkasan).

Pengobatan fluuetetine.

D2-GFP tikus (n = 3 utawa 4 saben kelompok) nampa injeksi intraperitoneal saben dina kanggo 14 fluoxetine (20 mg / kg) utawa kendaraan (0.9% saline karo 10% syclodextrin) (Berton et al., 2006). Tikus padha perfek 24 h sawise injeksi pungkasan.

Stereotaxic surgery.

D2-GFP tikus ana anesthetized karo ketamin (100 mg / kg) / xylazine (10 mg / kg), diselehake ing alat stereotaxic cilik-kewan, lan lumahing tengkorak ana sing kapapar. Telung puluh telung jarum jarum suntik digunakake kanggo nyelarasake 0.5-1 μl, kanthi laju 0.1 μl per menit, virus bilateral menyang area tegegalal ventral (VTA), korteks prefrontal medal (mPFC), amygdala, utawa hippocampus ventral vHippo). AAV [virus sing gegandhengan] -hSyn-ChR2 [channelrhodopsin 2] -EYFP utawa AAV-hSyn-EYFP diinfus menyang VTA saka D2-GFP tikus (n = 5 saben klompok) ing koordinat stereotaxic (ngarep-posterior, -3.3 mm; lateral-medial, 0.5 mm; dorsal-ventral, -4.4 mm, 0 ° sudut). Iki ditemoni dening cannula bilateral (26-gauge), kanthi dawa 3.9 mm, implantasi liwat VTA (anterior-posterior, -3.3 mm; lateral-medial, 0.5 mm; dorsal-ventral, -3.7 mm) (Koo et al., 2012; Chaudhury et al., 2013). AAV-CaMKII-ChR2-mCherry utawa AAV-CaMKII-mCherry disuntikake menyang mPFC (n = 4 utawa 5 saben klompok), amygdala (n = 3 utawa 4 saben grup), utawa vHippo (n = 3 utawa 4 saben klompok) saka D2-GFP tikus diterusake dening implantasi 105 μm serat optik implantable kronis (Sparta et al., 2011). Koordinat kaya kasebut ing ngisor iki: mPFC (infralimbic ditargetake, nanging kita nemokake spillover virus kanggo prelimbic: anterior-posterior, 1.7 mm; lateral-medial, 0.75 mm; dorsal-ventral, -2.5 mm, 15 ° angle) (dorsal-ventral, -2.1 mm); amygdala (amygdala basolateral ditargetake, nanging kita nemokake spillover virus menyang inti inti saka amygdala, anterior-posterior, -1.6 mm; lateral-medial, 3.1 mm; dorsal-ventral, -4.9 mm, 0 ° sudut) lan optik serat (dorsal-ventral, -4.9 mm); vHippo (subiculum ventral ditargetake, nanging kita ngidini spillover virus menyang wilayah hippocampus ventral, anterior-posterior, -3.9 mm; lateral-medial, 3.0 mm; dorsal-ventral, -5.0 mm, 0 ° sudut) lan serat optik (dorsal-ventral, -4.6 mm).

Kondisi optogenetik.

kanggo ing vivo kontrol optik penembakan neuron VTA, kabel pita serat optik 200 μm ditrapake kanggo lampiran ing cannula. Nalika serat kasebut bisa diamanake ing cannula, tip saka serat dilapisi ~0.5 mm ngluwihi cannula (Lobo et al., 2010; Chaudhury et al., 2013). Kanggo ing vivo Kontrol optik mPFC, amygdala, lan vhippo neuronal firing, kabel patch serat pamisah 62.5 μm dipasang ing serat gunung kepala implan (Sparta et al., 2011). Serat optik ditempelake liwat adaptor FC / PC menyang dioda laser biru 473 nm Laser (Lasers Laser, BCL-473-050-M), lan pulsa cahya kasedhiya liwat stimulator (Agilent, 33220A). Kanggo VTA, cahya biru (473 nm) pulsa phasic, 20 Hz kanggo 40 ms (Chaudhury et al., 2013), dikirim kanggo 10 min dina liwat 5 d. Kanggo mPFC, amygdala, lan vHippo, pulsa biru (473 nm) pulsa, 20 Hz kanggo 30 s, dikirim kanggo 10 min dina kanggo 5 d. Panyebrangan cahya kedadeyan ing kandhang ngarep, lan kabeh tikus diombe 24 h sawise rangsangan cahya pungkasan.

Ing vitro patch-clamp electrophysiology.

Rekam-sel sakabèhé diduweni saka neuron dopamin VTA utawa neuron glutamatergif mPFC ing irisan otak akut saka tikus kanthi nyuntikake virus sing kacathet ing ndhuwur. Rekaman irisan dilakoni ing tikus kanthi ora ing vivo stimulasi, nanging kanthi 1 d stimulasi irisan (1 d) utawa 4 d ing vivo stimulasi lan 1 d saka irisan stimulasi (5 d). Kanggo ngurangi stres lan njupuk irisan sehat, tikus diawetake langsung sawise digawa menyang wilayah elektrofisiologi lan dilebokaké kanggo 40-60 karo aCSF es sing ènthèng, sing ngandung 128 mm NaCl, 3 mm KCl, 1.25 mm NaH2PO4, Glukosa 10 mm, NaHCO mm 243, 2 mm CaCl2, lan 2 mm MgCl2 (oksigen karo 95% O2 lan 5% CO2, pH 7.4, 295-305 mOsm). Irisan otak sing ngandhut mPFC utawa VTA dipotong nganggo mikrosliker (Ted Pella) ing sukrosa dingin-aCSF, sing diasilake kanthi ngganti NaCl kanthi sukrosa 254 mm lan jenuh dening 95% O2 lan 5% CO2. Irisan dijaga ing kamar sing nyangga aCSF kanggo 1 h ing 37 ° C. Patch pipette (3-5 MΩ), kanggo kabèh sel saiki, diisi karo larutan internal sing isi: 115 mm kalium glukonat, 20 mm KCl, 1.5 mm MgCl2, Phosphocreatine mm 10, 10 mm HEPES, 2 mm magnesium ATP, lan 0.5 mm GTP (pH 7.2, 285 mOsm). Rekaman sel-sel dilaksanakake kanthi nggunakake aCSF ing 34 ° C (tingkat aliran = 2.5 ml / menit). Kréta biru ringan (20 Hz kanggo mPFC utawa phasic 20 Hz, 40 ms kanggo VTA) didadekake dening stimulator disambungake liwat adaptor FC / PC menyang dioda laser biru 473 nm (OEM) lan dikirim menyang irisan mPFC lan VTA liwat 200 serat optik μm. Eksperimen percabangan lanjutan saiki dilakokake nganggo penguat Multiclamp 700B, lan akuisisi data ditindakake ing pClamp 10 (Molekuler Piranti). Resistance seri dipantau sak eksperimen, lan arus lan tegangan membran disaring ing 3 kHz (Filter Bessel).

Immunohistochemistry.

Tikus uga diawetake karo hydrate chloral lan perfused karo 0.1 m PBS lan diikuti oleh 4% paraformaldehida ing PBS. Pemikiran ngemot postfixed ing 4% paraformaldehida ing wayah wengi lan banjur ditancepake ing 30% sukrosa. Pemikiran kasebut dipotong ing cryostat (Leica) ing 35 μm menyang PBS kanthi 0.1% sodium azide. Kanggo immunohistokimia, bagean diblokir ing 3% serum kuldi normal karo 0.01% Triton-X ing PBS kanggo 1 h ing shaker ing suhu kamar. Bagian kasebut banjur diinkubake ing antibodi utamane ing blok ing sasi ing shaker ing suhu kamar. Antibodi digunakake yaiku: anti-FosB kelinci (1: 2000, katalog # sc-48, Santa Cruz Biotechnology), anti-NeuN mouse (1: 1000, katalog #MAB377, Millipore), anti-GFP ayam (1: 5000 , katalog # 10-20, Aves), lan anti-CREB kelinci (protein pengikat unsur cAMP respon; 1: 1000, katalog # 06-863, Millipore). Dina sabanjure, bagean kasebut dibersihake ing PBS, diiringi panyebaran 1 h ing antibodi sekunder: kelinci anti kelinci Cy3, kelinci anti-mouse Cy5, lan keledai anti-ayam DyLight-488 utawa Alexa-488 (Jackson ImmunoResearch Laboratories). Kanggo mCherry lan tyrosine hydroxylase immunohistochemistry, eksperimen ditindakake kaya sadurunge diterangake (Lobo et al., 2010; Mazei-Robison et al., 2011). Bagian kasebut diresiki ing PBS, dipasang ing slide, lan tutup.

Penghitungan imaging lan sel.

Immunofluorescence dianggep minangka Zeiss Axioscope utawa mikroskop confocal Olympus Bx61. Ngitung sel ditindakake nganggo piranti lunak ImageJ. Gambar sampel bregma 1.42-1.1 NAc (inti lan cangkang) lan striatum dorsal dijupuk saka 2 utawa 3 bagian / kewan kewan (ndeleng Anjir. 1A). Sebagé sel 400-500 diitung saben regioné saben mouse kanthi nggunakake 250 μm × 250 μm images. Sel-sel kasebut diitung nggunakake piranti lunak ImageJ sing padha karo studi sadurunge (Lobo et al., 2010). Kurang luwih 400-500 total sel NeuN diitung saben area otak saben mouse, lan banjur nomer GFP+, GFP+: ΔFosB+, GFP-, lan GFP-: ΔFosB+ sel diitung ing saben wilayah. Data ditaksir minangka ing ngisor iki: (GFP+: ΔFosB+ neuron × 100%) / (total GFP+ neuron) lan (GFP-: ΔFosB+ neuron × 100%) / (total GFP- neuron). Analisis statistik ditindakake nggunakake piranti lunak Prism GraphPad. ANOVA loro-lorone diikuti dening Bonferroni kirim tes digunakake kanggo ngitung kabeh sel counting.

Tokoh 1.  

Cocaine kronis selektif ngindhuksi ΔFosB ing D1-MSNs ing wilayah striatal. A, Bagian-bagian Striatal saka bregma + 1.42 kanggo + 1.10 digunakake kanggo counting sel. Gambar saka D2-GFP Bagian striat nuduhaké telung wilayah striatal sing dipelajari: NAc core, ...

results

ΔFosB didhasarake beda-beda ing D1-MSNs lan D2-MSNs sakwise kedadeyan ing cocaine versus haloperidol

Kita pisanan nliti ΔFosB induksi ing subtipe MSN ing D1-GFP lan D2-GFP tikus nggunakake kondisi kokain kronis sing sadurunge dituduhake kanthi preferensi ngasilake ΔFosB protein ing D1-MSNs (Moratalla et al., 1996). D1-GFP lan D2-GFP BAC transgenik tikus, sing ngandhakake protein ijo neon ditingkatake miturut gen reseptor D1 utawa D2 (Anjir. 1A), nampa suntikan intraperitoneal saka kokain (20 mg / kg) utawa uyah kanggo 7 d, lan otak dikoleksi 24 h sakwise injeksi finalAnjir. 1B). Kita banjur nindakake immunohistochemistry ing bagean otak nggunakake antibodi nglawan NeuN, GFP, utawa FosB lan diitung lan diitung sel ing NAc core, NAc shell, lan dStr (Anjir. 1A,C). Dene antibodi anti-FosB ngenalake FosB lan ΔFosB, akeh penelitian sing nggunakake blotting utawa imunohistokimia Kulon wis dikonfirmasi yen ΔFosB iku spesies mung bisa dideteksi ing titik wektu penarikan 24 (eg, Perrotti et al., 2008). Mulane digunakake titik 24 utawa titik wektu maneh kanggo ngumpulake otak sawise kabeh kondisi ing panliten iki kanggo mesthekake yen kita mung ndeteksi ΔFosB. Amarga stroke MSNs dumadi saka ~ 95% kabeh neuron ing striatum, kita nggunakake immunolabel NeuN kanggo ngenali GFP- neurons, sing dipercoyo ing subtype MSN (ie, D2-MSNs ing D1-GFP tikus lan D1-MSNs ing D2-GFP tikus). Kita ketemu sing D1-GFP tikus dianggep karo kokain nuduhaké induksi ΔFosB sing signifikan ing GFP+/ NeuN+ neurons (D1-MSNs) ing NAc inti, NAc shell, lan dStr, déné GFP-/ NeuN+ sel (D2-MSNs) ora nuduhake induksi ΔFosB ing kabeh wilayah striatalAnjir. 1D): ANOVA loro-lorone, NAc inti: tamba + tipe sel F(1,12) = 16.41, p <0.05, Tes kirim Bonferroni: p <0.01; Cangkang NAc: jinis × obat narkoba F(1,12) = 12.41, p <0.05, Tes kirim Bonferroni: p <0.001; dStr: jinis × obat × F(1,12) = 12.07, p <0.05, Tes kirim Bonferroni: p <0.01. Selaras karo temuan kasebut, kita diamati ing D2-GFP tikus ora ana induksi ΔFosB ing GFP+/ NeuN+ neurons (D2-MSNs) nanging induksi sing signifikan ΔFosB ing GFP-/ NeuN+ (D1-MSNs) ing kabeh wilayah striatal sawise cocaine treatment (Anjir. 1D): ANOVA loro-lorone, NAc inti: tamba + tipe sel F(1,12) = 15.76, p <0.01, Tes kirim Bonferroni: p <0.0001; Cangkang NAc: tamba × jinis sel: F(1,12) = 20.33, p <0.05, Tes kirim Bonferroni: p <0.01; dStr: jinis obat × sel: F(1,12) = 35.96, p <0.01, Tes kirim Bonferroni: p <0.001. Kita mriksa kinetik induksi ΔFosB ing MSNs sawise injeksi 1, 3, utawa 7 d kokain (20 mg / kg, ip). Kita amati induksi ΔFosB sing signifikan ing D1-MSN kanthi 3 utawa 7 d perawatan kokain dibandhingake karo perawatan saline ing kabeh wilayah striatal (Anjir. 1F): perwakilan grafik saka dStr; ANOVA loro-lorone, jinis sel saben dina F(2,13) = 17.87, p <0.01, Tes kirim Bonferroni: p <0.01, p <0.001. Iki cocog karo kursus wektu akumulasi ΔFosB ing striatum sing katon sadurunge dening Western blotting (Hope et al., 1994) lan nyengkuyung induksi selektif ΔFosB namung ing D1-MSNs saindhenging kahanan kokain.

Sabanjure kita sinau ΔFosB induksi dening immunohistochemistry ing subtipe MSN sawise paparan kronis kanggo haloperidol (Anjir. 2). Karya sadurunge diarani sacara ora langsung yen haloperidol kronis bisa ngedhukake ΔFosB sing luwih disenengi ing D2-MSNs (Hiroi lan Graybiel, 1996; Atkins et al., 1999), sanajan iki wis ora diteliti sadurunge. D1-GFP lan D2-GFP tikus ditampi haloperidol (2 mg / kg) ing banyu ngombe, pH 6.0, déné D1-GFP lan D2-GFP tikus kontrol ditampa banyu ngombe biasa, pH 6.0, kanggo 21 d (3 minggu) lan otak dikumpulake ing dina 22 (Anjir. 2A). Minangka karo kokain, kita ngerti yen kabeh immunoreaktivitas kaya FosB ing striatum ing wektu iki nggantosi ΔFosB, ora lengkap FosB (Atkins et al., 1999). Kita ketemu sing D1-GFP tikus sing nampa haloperidol ora nuduhaké indikasi ΔFosB sing signifikan ing GFP+/ NeuN+ neurons (D1-MSNs) ing inti NAc, NAc shell, utawa dStr; Nanging, kenaikan signifikan ing ΔFosB diamati ing GFP-/ NeuN+ neurons (D2-MSNs) ing kabeh wilayah striatal (Anjir. 2B,C): ANOVA rong cara, NAc inti: tamba Jenis sel: F(1,10) = 23.29, p <0.05, Tes kirim Bonferroni: p <0.01; Cangkang NAc: tamba: tamba × jinis sel: F(1,10) = 30.14, p <0.05, Tes kirim Bonferroni: p <0.01; dStr: jinis obat × sel: F(1,10) = 37.63, p <0.001, Tes kirim Bonferroni: p <0.0001. Iki dikonfirmasi kanthi mriksa D2-GFP tikus: kita mirsani induksi ΔFosB ing GFP+/ NeuN+ neurons (D2-MSNs) ing telung wilayah striatal, nanging ora ana owah-owahan sing signifikan ing ΔFosB ing GFP-/ NeuN+ (D1-MSNs) sawise perawatan haloperidol (Anjir. 2B,C): ANOVA rong cara, NAc inti: tamba Jenis sel: F(1,12) = 24.30, p <0.05, Tes kirim Bonferroni: p <0.05; Cangkang NAc: tamba × jinis sel: F(1,12) = 26.07, p <0.01, Tes kirim Bonferroni: p <0.001; dStr: jinis obat × sel: F(1,12) = 21.36, p <0.01, Tes kirim Bonferroni: p <0.01. Amarga wis diamati pola induksi ΔFosB sing padha ing D1-MSN kanthi paparan kokain kaping pindho ing kalorone D1-GFP (GFP+/ NeuN+) lan D2-GFP (GFP-/ NeuN+) tikus, lan haloperidol berulang ing D2-MSNs D1-GFP (GFP-/ NeuN+) lan D2-GFP (GFP+/ NeuN+) tikus, sisa percobaan kita digunakake D2-GFP tikus kanggo mriksa induksi ΔFosB ing D1-MSNs (GFP-/ NeuN+) lan D2-MSNs (GFP+/ NeuN+) sawise rangsangan kronis liyane.

Tokoh 2.  

Haloperidol kronis selektif ngindhuksi ΔFosB ing D2-MSNs ing wilayah striatal. A, Course wektu 21 d perawatan haloperidol (2 mg / kg, ing banyu ngombe) utawa banyu. B, Immunohistokimia cangkang NAc saka D1-GFP lan D2-GFP tikus sawise haloperidol ...

Minangka kontrol, kita mriksa tingkat ekspresi CREB ing kondisi kokain lan haloperidol kanggo nemtokake manawa temuan kita bisa umum kanggo faktor transkripsi liyane (Anjir. 3). Kita weruh ora ana prabédan signifikan ing ekspresi CREB antarane kontrol lan tikus diobati obat. Luwih, kita ora nemoni prabédan ing tingkat CREB antarane D2-MSNs lan D1-MSNs (Anjir. 3B,C).

Tokoh 3.  

Kokain kronis utawa haloperidol ora ngasilake CREB ing subtipe MSN. A, Immunostaining kanggo CREB lan GFP ing striatum saka D2-GFP tikus sawise kokain kronis utawa haloperidol kronis (Anjir. 1 lan Lan22 Legenda kanggo tamba pengobatan). Bar scale, 50 μm. ...

Pola ngemot indeks ΔFosB ing subtipe MSN dening obatan penyalahgunaan

Amarga pasinaon sadurunge wis nedahake yen obat-obatan penyalahgunaan liyane bisa nyebabake ΔFosB ing subregions striatal (Perrotti et al., 2008), kita sinau ΔFosB ing subtipe MSN sawise cahya nemen kanggo opiates, EtOH, utawa Δ (9) -THC. Kita wiwiti nliti manawa paparan morfin kronis ngasilake ΔFosB ing subtipe MSN tartamtu ing wilayah striatal. D2-GFP tikus ditampa loro implan subcutaneous saka palsu utawa morfin (25 mg) pelet ing dina 1 lan 3, lan otak dikumpulake ing dina 5 (Anjir. 4A) nalika ΔFosB, nanging ora FosB, diinduksi (Zachariou et al., 2006). Ing kontras cocaine, loro subtipe MSN nampilake ΔFosB sing signifikan (lan kira-kira sebanding) ing inti NAc, cangkang NAc, lan dStr ing klompok morfin dibanding kontrol sham, tanpa ana induksi subtipe subtipe saka ΔFosB sing ditemokake ing kabeh striat wilayah (Anjir. 4A): rong cara ANOVA; NAc inti: tamba F(1,14) = 75.01, p <0.0001, Tes kirim Bonferroni: p <0.01 (D2-MSN), p <0.001 (D1-MSN); Cangkang NAc: tamba F(1,14) = 62.87, p <0.0001, Tes kirim Bonferroni: p <0.01 (D2-MSN), p <0.05 (D1-MSN); dStr: tamba F(1,14) = 60.11, p <0.001, Tes kirim Bonferroni: p <0.01 (D2-MSN), p <0.05 (D1-MSN).

Tokoh 4.  

Obat penyalahgunaan ndadekake ΔFosB ing subtipe MSN ing wilayah striatal. A, Perawatan morfin kronis (pelet 25 mg dina dina 1 lan 3) ing D2-GFP tikus ngasilake induksi ΔFosB sing signifikan ing subtipe MSN ing inti NAc, NAc shell, lan dStr ...

Kita banjur nyusul pola induksi ΔFosB ing subtipe MSN sawise paparan kronis kanggo EtOH. D2-GFP tikus diwenehi tes pilihan rong botol kanggo 10% EtOH (botol A) lan banyu (botol B), dene D2-GFP Kontrol ditampa banyu ing rong botol (botol A lan B), kanggo 10 d lan otak dikumpulake ing dina 11 (Anjir. 4B). Tikus-tikus sing nampa botol 10% EtOH dikonsumsi luwih akeh EtOH dibandhingake karo banyu, dene tikus-tikus sing nampi banyu ing loro-pirang botol ora nuduhake prabédan ing konsumsi liku (Anjir. 4B): pilihan kanggo klompok banyu A botol: 50.00 ± 4.551%, klompok EtOH: 84.44 ± 8.511%; Siswa iku t test, p <0.05. Administrasi EtOH Kronik nyebabake induksi signifikan ΔFosB kanthi selektif ing D1-MSNs ing inti NAc, shell NAc, lan dStr, tanpa ana owah-owahan D2-MSNs (Anjir. 4B): ANOVA rong cara, NAc inti: tamba Jenis sel: F(1,14) = 24.58, p <0.05, Tes kirim Bonferroni: p <0.05; Cangkang NAc: tamba × jinis sel: F(1,14) = 36.51, p <0.01, Tes kirim Bonferroni: p <0.01; dStr: jinis obat × sel: F(1,14) = 29.03, p <0.01, Tes kirim Bonferroni: p <0.01.

D2-GFP tikus uga dianggep Δ (9) -THC (10 mg / kg, ip) kaping pindho saben dina kanggo 7 d, lan otak dikoleksi 24 h sawise injeksi pungkasan. Kaya karo kondisi kokain lan EtOH, kita nemokake kenaikan ΔFosB sacara signifikan ing D1-MSNs ing kabeh wilayah striatal ing tikus nampi Δ (9) -THC (Anjir. 3E): ANOVA loro-lorone, NAc inti: tamba + tipe sel F(1,8) = 26.37, p <0.01, Tes kirim Bonferroni: p <0.01; Cangkang NAc: tamba × jinis sel: F(1,8) = 44.49, p <0.05, Tes kirim Bonferroni: p <0.001; dStr: jinis × obat × F(1,8) = 29.30, p <0.05, Tes kirim Bonferroni: p <0.01.

Sabanjure kita nliti manawa pola observasi ΔFosB ing subtipe MSN dening administrasi penyelidikake kokain utawa opiates dumadi ing paradigma kontingen sing tikus sacara volutil ngurus dhokter kasebut. Pisanan, D2-GFP tikus dilatih kanggo nyegah kokain (0.5 mg / kg / infus) ing jadwal FR1 kanggo 2 ha dina minggu 3 lan otak dikoleksi 24 h sawise infus pungkasanAnjir. 4D), nalika ΔFosB, nanging ora FosB, dikenal minangka induksi (Larson et al., 2010). Tikus ngginakaken wiyar luwih cepet nalika nyepeng tusukan aktifAnjir. 4D; Siswa iku t test, p <0.01). Dosis kokain saben dina rata-rata yaiku 19.1 mg / kg kanthi intravena (Anjir. 4D), padha karo dosis intraperitoneal 20 mg / kg sing digunakake ing ndhuwur (Anjir. 1). Minangka karo eksposur kokain noncontingent (Anjir. 1), kita nemokake yen administrasi mandiri kokain nyebabake induksi ΔFosB sing signifikan mung ing D1-MSNs ing kabeh wilayah striatal dibandhingake karo infus salineAnjir. 4D): ANOVA loro-lorone, NAc inti: tamba + tipe sel F(1,14) = 21.75, p <0.05, Tes kirim Bonferroni: p <0.01; Cangkang NAc: tamba × jinis sel: F(1,14) = 26.52, p <0.01, Tes kirim Bonferroni: p <0.01; dStr: jinis × obat × F(1,14) = 33.68, p <0.001, Tes kirim Bonferroni: p <0.001. Kajaba, padha karo eksposur candu (morfin) sing ora kontentan (Anjir. 4A), kita nemokake sing D2-GFP tikus sing dikelola kanthi otomatis heroin (30 μg / kg saben infus), ing jadwal FR1 3 ha dina kanggo minggu 2 diteliti 24 h sawise obahing dadakan pungkasan, sing ditampilake ΔFosB induksi sing penting ing loro D2-MSNs lan D1-MSNs kabeh striatal wilayah (Anjir. 4E): ANOVA loro-lorone, NAc inti: tamba F(1,12) = 68.88, p <0.001, Tes kirim Bonferroni: p <0.01 (D2-MSN), p <0.05 (D1-MSN); Cangkang NAc: tamba F(1,12) = 80.08, p <0.0001, Tes kirim Bonferroni: p <0.01 (D2-MSN), p <0.001 (D1-MSN); dStr: tamba F(1,12) = 63.36, p <0.001, Tes kirim Bonferroni: p < 0.05 (D2-MSN), p <0.05 (D1-MSN). Dosis saben dina rata-rata heroin yaiku 0.459 mg / kg, lan tikus ngenteni luwih akeh wektu kanggo nggunakake tuas aktif lan aktif (Siswa t test, p <0.05) (Anjir. 4E).

Pengayaan lingkungan lan rangsangan appetitive ndadekake ΔFosB ing loro D1-MSNs lan D2-MSNs

Amarga pasinaon sadurunge nuduhake yen ganjaran alami ngasilake ΔFosB ing wilayah striatal (Werme et al., 2002; Teegarden lan Bale, 2007; Wallace et al., 2008; Solinas et al., 2009; Vialou et al., 2011), kanthi induksi dening roda mlaku kanthi selektif kanggo D1-MSNs (Werme et al., 2002), kita mirsani manawa induksi dening ganjaran alami liyane nduduhake spesifik seluler. Kita pisanan nggunakake paradigma pengembang remaja ing ngendi D2-GFP tikus disimpen ing lingkungan sing enriched saka weaning (3 minggu) kanggo periode minggu 4 (Anjir. 5A). Pendekatan iki sadurunge dituduhake kanggo ngasilake ΔFosB ing mouse NAc lan dStr (Solinas et al., 2009; Lehmann lan Herkenham, 2011). Dibandhingake karo kahanan omah sing normal, lingkungan sing èncèng tambah ΔFosB ing kabeh wilayah striatal nanging ora dienggo kanthi cara sing spesifik kanggo sel, kanthi indikator induksi sing katon ing D1-MSNs lan D2-MSNs (Anjir. 5A): rong arah ANOVA, NAc inti: lingkungan F(1,12) = 89.13, p <0.0001, Tes kirim Bonferroni: p <0.0001 (D2-MSN), p <0.0001 (D1-MSN); Cangkang NAc: lingkungan F(1,12) = 80.50, p <0.0001, Tes kirim Bonferroni: p <0.001 (D2-MSN), p <0.001 (D1-MSN); dStr: lingkungan F(1,12) = 56.42, p <0.01, Tes kirim Bonferroni: p <0.05 (D2-MSN), p <0.05 (D1-MSN).

Tokoh 5.  

Pengayaan lingkungan lan rangsangan appetitive ndadekake ΔFosB ing subtipe MSN. A, D2-GFP tikus sing ana ing lingkungan sing diwiwiti wiwit ing P21 kanggo minggu 4 ngetokake induksi ΔFosB ing subtipe MSN ing kabeh striat ...

Sabanjure kita mriksa ekspresi ΔFosB ing subtipe MSN sawise rangsangan appetitive kronis. Kita wiwiti nguji efek ngombe sukrosa kronis, sing sadurunge dituduhake kanggo ngasilake ΔFosB ing tikus NAc (Wallace et al., 2008). D2-GFP tikus diwenehi tes pilihan rong botol kanggo 10% sukrosa (botol A) lan banyu (botol B), dene D2-GFP Kontrol ditampa banyu ing rong botol (botol A lan B) kanggo 10 d lan otak dikumpulake ing dina 11 (Anjir. 5B). Tikus sing nampa 10% sukrosa migunakaké sukrosa sing luwih gedhé, déné tikus sing nampa banyu ing rong botol ora nuduhaké prabédan ing konsumsi liku (Anjir. 5B): pilihan kanggo botol A, banyu: 50.00 ± 4.749%, sukrosa: 89.66 ± 4.473%; Siswa iku t test, p <0.001. Kita nemokake manawa konsumsi sukrosa kronis nyebabake ΔFosB ing inti NAc, shell NAc, lan dStr lan kedadeyan ing kaloro subtipe MSN (Anjir. 5B): ANOVA loro-lorone, NAc inti: perawatan F(1,12) = 76.15 p <0.0001, Tes kirim Bonferroni: p <0.01 (D2-MSN), p <0.01 (D1-MSN); Cangkang NAc: perawatan F(1,12) = 63.35, p <0.001, Tes kirim Bonferroni: p <0.05 (D2-MSN), p <0.01 (D1-MSN); dStr: perawatan F(1,12) = 63.36, p <0.001, Tes kirim Bonferroni: p <0.01 (D2-MSN), p <0.05 (D1-MSN).

Pungkasan, kita maca ekspresi ΔFosB ing subtipe MSN sawise larangan kalori amarga kondisi iki, sing ningkatake kegiatan lokomotif lan negara motivasi, sadurunge dituduhake nambah tingkat ΔFosB ing mouse NAc (Vialou et al., 2011). D2-GFP tikus ngliwati protokol sing kalorone kalori, ing ngendi dheweke nampa% 60 ad libitum kalori saben dina kanggo 10 d lan pemikiran dikoleksi ing dina 11 (Anjir. 5C). Pembatasan kalori tambah tingkat ΔFosB ing inti NAc lan cangkang NAc kaya sadurunge dituduhake (Vialou et al., 2011) lan uga nambah tingkat ΔFosB ing dStr. Nanging, kita ora weruh induksi diferensial ing D1-MSNs versus D2-MSNs (Anjir. 5C): ANOVA loro-lorone, NAc inti: perawatan F(1,12) = 67.94 p <0.0001, Tes kirim Bonferroni: p <0.01 (D2-MSN), p <0.01 (D1-MSN); Cangkang NAc: perawatan F(1,12) = 67.84, p <0.0001, Tes kirim Bonferroni: p <0.001 (D2-MSN), p <0.01 (D1-MSN); dStr: perawatan F(1,12) = 82.70, p <0.0001, Tes kirim Bonferroni: p <0.001 (D2-MSN), p <0.001 (D1-MSN).

Tekanan kekalahan sosial kronis lan perawatan antidepresan nyebabake induksi diferensial ΔFosB ing subtipe MSN

Saderengipun kita nedahaken bilih ΔFosB tambah ing tikus tikus sasampunipun stres asor sosial kronis (Vialou et al., 2010). Senajan induksi kasebut diamati ing loro tikus sing rentan (sing ngasilake sekuler stres) lan uga ing tikus sing resilient (sing nylametake akeh efek sing nguntungake), ΔFosB induksi luwih gedhe ing subkelompok sing kuat lan dituduhake langsung kanggo ngatasi kondisi ketahanan. Ing panliten iki, kita nemokake spesifik seluler seluler kanggo induksi ΔFosB ing rong kelompok phenotypic kasebut. D2-GFP tikus padha tundhuk marang tekanan sosial 10 lan dipisahake dadi populasi rentan lan tangguh adhedhasar interaksi sosial (Anjir. 6A), sing gegandhèngan banget karo gejala tindak tanduk liya (Krishnan et al., 2007). Tikus-tikus sing dikembangake kanthi tingkah-tingkah raksasa sawise tekanan sosial kalah nuduhake induksi sing gedhene ΔFosB ing D2-MSNs ing NAc core, NAc shell, lan dStr dibandhingake karo tikus kontrol lan resiken, tanpa indikator indikator ing D1-MSNs. Ing kontras striking, tikus resilien nuduhaké ΔFosB induksi sing signifikan ing D1-MSNs ing kabeh wilayah striatal dibandhingake tikus rentan lan kontrol, kanthi ora ana induksi ing D2-MSNs (Anjir. 6A; ANOVA loro-lorone, inti NAc: kelompok × jinis sel F(1,20) = 20.11, p <0.05, Tes kirim Bonferroni: D2-MSN / rentan p <0.05, D1-MSN / tahan banter p <0.05; Cangkang NAc: klompok × jinis sel F(1,20) = 27.79, p <0.01, Tes kirim Bonferroni: D2-MSN / rentan p <0.001, D1-MSN / tahan banter p <0.01; dStr: klompok × jinis sel F(1,20) = 19.76, p <0.01, Tes kirim Bonferroni: D2-MSN / rentan p <0.05, D1-MSN / tahan banter p <0.01).

Tokoh 6.  

Tekanan kekalahan sosial kronis lan fluoxetine kronis nyebabake ΔFosB induksi ing subtipe MSN sing béda ing striatum. A, D2-GFP sing rentan kanggo dalan sosial 10 ngetemake kekalahan sosial ΔFosB induksi ing D2-MSNs kabeh striatal ...

Perawatan kronis kanthi antidepresan SSRI, fluoxetine, ngelingke tingkah laku kaya depresi sing dipirsani dening tikus rentan sakwise stress sosial kronis (Berton et al., 2006). Kajaba iku, perawatan kasebut nyebabake ΔFosB ing NAc sing rentan uga tikus kontrol, lan kita wis nunjukake manawa prabawa kasebut dibutuhake kanggo efek perilaku sing migunani fluoxetine (Vialou et al., 2010). Mulane, kita nemtokake spesifik seluler saka ΔFosB induksi sawise administrasi fluoxetine kronis. D2-GFP tikus ditampa fluoxetine (20 mg / kg, ip) kanggo 14 d, lan otak dikoleksi ing dina 15 (Anjir. 6B). Kita mirsani induksi ΔFosB sing signifikan ing D1-MSNs, nanging ora ing D2-MSNs, ing tikus fluoxetine-dianggep karo kontrol kendaraan (Anjir. 6B; ANOVA loro-lorone, inti NAC: jenis sel obat F(1,10) = 14.59, p <0.05, Tes kirim Bonferroni: p <0.01; Cangkang NAc: tamba × jinis sel: F(1,10) = 26.14, p <0.05, Tes kirim Bonferroni: p <0.01; dStr: jinis × obat × F(1,10) = 8.19, p <0.05, Tes kirim Bonferroni: p <0.001).

Ing manipulasi optogenetik ing vivo ing area otak NAc afferent nyebabake pola indikator ΔFosB sing béda ing wilayah striatal lan subtipe MSN

Given sing input dopaminergic lan glutamatergic kanggo NAc bisa nggampangake ganjaran seeking lan ngowahi tindak tanduk-kaya tumindak (Tsai et al., 2009; Covington et al., 2010; Adamantidis et al., 2011; Witten et al., 2011; Britt et al., 2012; Lammel et al., 2012; Stuber et al., 2012; Chaudhury et al., 2013; Kumar et al., 2013; Tye et al., 2013), kita sinau ΔFosB induksi ing subtipe MSN striatal sawise manipulating kegiatan sawetara kunci area otak afferent. Kita ngandharake ChR2 ing saben wilayah lan ngaktifake cahya biru (473 nm) kaya sing dijlentrehake sadurunge (Gradinaru et al., 2010; Yizhar et al., 2011). Amarga studi sing anyar nuduhake yen stimulasi phasic karo cahya biru, sawise ekspresi non-sel-selektif ChR2 ing VTA, ngasilake phenotype perilaku kang padha minangka stimulasi phasic ChR2 neuron dopamin VTA (Chaudhury et al., 2013), kita nyatake ChR2 nggunakake AAV-hsyn-ChR2-EYFP ing VTA saka D2-GFP tikus; tikus kontrol disuntikake karo AAV-hsyn-EYFP. Bagéyan VTA dikembangaké kanthi tyrosine hydroxylase lan GFP kanggo nggambaraké ekspresi ChR2-EYFP (Anjir. 7C). D2-GFP tikus sing nuduhaké ChR2-EFYP utawa EYFP piyambak ing VTA pikantuk 5 d saka 10 min stimulasi phasic cahya biru saka VTA kaya sing kasebut sadurunge (Koo et al., 2012; Chaudhury et al., 2013) (Anjir. 7A), lan otak dikoleksi 24 h sawise stimulasi pungkasan. Ora ana desensitisasi kemampuan ChR2 kanggo ngaktifake neuron VTA dopamin sawise 5 d saka stimulasi (Anjir. 7B). Kita nemu sing stimulasi phasic saka neuron VTA sing nuduhake ChR2-EYFP mundhak ΔFosB ing subtipe MSN ing inti NAc, nanging mung ing D1-MSNs ing shell NAc (Anjir. 7C; ANOVA loro-lorone, inti NAc: rangsangan optogenetic F(1,16) = 51.97, p <0.0001, Tes kirim Bonferroni: p <0.001; (kaloro subtipe MSN) Cangkang NAc: rangsangan optogenetik × jinis sel: F(1,16) = 13.82, p <0.05, Tes kirim Bonferroni: p <0.01). Kita ora ngerteni induksi ΔFosB ing dStr sawise stimulasi fase cahya biru menyang ChR2-EYFP sing nyuarakake VTA dibandhingake karo kontrol EYFP. Asil kasebut kudu ditafsirake kanthi ati-ati, amarga kita ora target target neuron dopamin VTA kanggo stimulasi optik, lan panliten anyar nuduhake neuron prekiraan nondopaminergik ing VTA uga heterogenitas saka VTA, sing bisa nyebabake respons tindak tanduk sing beda-beda gumantung saka tembakan paramèter lan subpopulasi neuron sing kena pengaruh (Tsai et al., 2009; Lammel et al., 2011, 2012; Witten et al., 2011; Kim et al., 2012, 2013; Tan et al., 2012; van Zessen et al., 2012; Stamatakis lan Stuber, 2012; Chaudhury et al., 2013; Tye et al., 2013).

Tokoh 7.  

Aktivisme optogenetik wilayah otak sing nyenengake NAc nyebabake pola indikator ΔFosB sing béda ing subtipe MSN lan wilayah striatal. A, Paradigma stimulasi Optogenetik kanggo kabeh kondisi. Pemikiran ditemokake 24 h sawise 5 d saka optogenetik ...

Kita banjur digunakake AV-CaMKII-ChR2-mCherry lan AAV-CaMKII-mCherry vektor kanggo nyebut ChR2-mCherry, utawa mCherry piyambak minangka kontrol, ing mPFC, amygdala, utawa vHippo D2-GFP tikus (Anjir. 7D-F). ChR2 lan mCherry expression mediated dening virus CaMKII-ChR2 sadurunge wis tontonan kanggo colocalize karo ekspresi CaMKII, kang predominantly label neuron glutamatergic (Gradinaru et al., 2009; Warden et al., 2012). We activated cells expressing ChR2 in these regions with 20 Hz blue light for 10 min for 5 d, lan otak dikoleksi 24 h sawise stimulasi pungkasan (Anjir. 7A). Pola stimulasi iki ngasilake ~ 27-33 Hz sing diperlokaké, utamané amarga didol spiking. Ora ana desensitisasi nyata saka ChR2 dumadi karo stimulasi 5; Nanging, kita ngidhentikake nambahake tembakan saka 1 menyang 5 d (32-33 Hz) saka stimulasi. Kita nemokake yen aktifitas optogenetik neuron mPFC ngasilake ΔFosB induksi ing D1-MSNs ing inti NAc, dene induksi FΔBE dumadi ing subtipe MSN ing shell NAc (Anjir. 7D; ANOVA loro-lorone, inti NAc: rangsangan optogenetic × jinis sel F(1,14) = 10.31, p <0.05, Tes kirim Bonferroni: p <0.01; Cangkang NAc: rangsangan optogenetik F(1,14) = 57.17, p <0.001, Tes kirim Bonferroni: p <0.05 (D2-MSN), p <0.01 (D1-MSN)). Ora ana pangowahan level ΔFosB sing diamati ing dStr sawise aktivasi mPFC. Bentenipun, aktivasi optogenetik neuron amigdala nyebabake ΔFosB ing kaloro subtipe MSN ing inti NAc, lan kanthi selektif ing D1-MSN ing cangkang NAc, tanpa ana pangowahan ing dStr (Anjir. 7E; ANOVA loro-lorone, inti NAc: rangsangan optogenetic F(1,10) = 78.92, p <0.0001, Tes kirim Bonferroni: p <0.001 (D2-MSN), p <0.0001 (D1-MSN); Cangkang NAc: rangsangan optogenetik × jinis sel: F(1,10) = 30.31, p <0.0001, Tes kirim Bonferroni: p <0.0001). Pungkasane, aktivasi optogenetik neuron vHippo nyebabake induksi ΔFosB sing signifikan mung ing D1-MSN ing inti NAc lan cangkang NAc, kanthi ora ana owah-owahan sing diamati ing dStr (Anjir. 7F; ANOVA loro-lorone, inti NAc: rangsangan optogenetic × jinis sel F(1,10) = 18.30, p <0.05, Tes kirim Bonferroni: p <0.01; Cangkang NAc: rangsangan optogenetik × jinis sel: F(1,10) = 22.69, p <0.05, Tes kirim Bonferroni: p <0.01).

Diskusi

Panaliten saiki nliti ΔFosB induksi ing D1-MSNs lan D2-MSN ing wilayah striatal sawise rangsangan kronis (Tabel 1). We pisanan netepake kelayakan nggunakake D1-GFP lan D2-GFP garis reporter kanggo nduduhake ΔFosB induksi selektif ing D1-MSNs sawise kokain kronis lan ing D2-MSNs sawise haloperidol kronis. Temuan kokaine konsisten karo studi sadurunge (Moratalla et al., 1996; Lee et al., 2006) lan peran ing ΔFosB ing D1-MSNs ing promosi ganjaran kokain (Kelz et al., 1999; Colby et al., 2003; Grueter et al., 2013). Sadurungé kita nedahake yen penyelidik- lan cocaine sing dikelola dhewe ngakibatake ΔFosB kanggo sing padha karo NAc (Winstanley et al., 2007; Perrotti et al., 2008), lan wigati banget dituduhake yen loro mode cocaine intake ndadekake ΔFosB sacara selektif ing D1-MSN ing kabeh telung wilayah striatal. Temuan kasebut konsisten karo studi sadurunge sing nuduhake cocaine akut ngakibatake gen wiwitan lan fosforilasi liyane saka protèin intrasélular sing mung ana ing D1-MSNs (Bateup et al., 2008; Bertran-Gonzalez et al., 2008). Demikian uga, pola sing ngelawan ΔFosB induksi sawise haloperidol kronis sing konsisten karo blokade induksi iki dening agonis reseptor kaya D2 (Atkins et al., 1999), lan kanthi induksi selektif haloperidol akut gen awal lan fosforilasi sawetara protein sinyal ing D2-MSN (Bateup et al., 2008; Bertran-Gonzalez et al., 2008).

Tabel 1.  

ΔFosB induksi ing subtipe MSN striatal sawise rangsangan pharmacological, emosional, lan optogenetic kronisa

Minangka karo kokain, kita nemokake cahya kronis saka rong obat penyalahgunaan, EtOH lan Δ (9) -THC, ngasilake ΔFosB sacara selektif ing D1-MSN ing kabeh wilayah striatal. Sadurungé kita nedahake EtOH ngasilake ΔFosB ing inti NAc, cangkang NAc, lan dStr, nanging sing Δ (9) -THC sacara signifikan upregulates ΔFosB ing inti NAc, kanthi gaya katon ing wilayah liyanePerrotti et al., 2008). Kita uga mirsani kene Δ (9) -THC paling gedhé saka ΔFosB ing NAc inti ing D1-MSNs; kemampuan kita kanggo nduduhake induksi ing wilayah striat liyane mungkin amarga analisis sel sing spesifik sing digunakake. Apike, morfin lan heroin kronis sing kronis, ora kaya obat-obatan penyalahgunaan liyane, meksa ΔFosB ing loro subtipe MSN menyang sebanding sing padha ing kabeh wilayah striatal. Sawijining studi anyar nuduhaké yèn morfin akut ngasilaké c-Fos ing D1-MSN, déné mundhaké naloxone-precipitated sakwise morfin kronis nyebabake c-Fos ing D2-MSNs (Enoksson et al., 2012). Senadyan kita ora mirsani pratandha opiate ing panliten kita, bisa ditemokake yen penundaan luwih cetha karo administrasi morfin utawa heroin ing wektu sing dipelajari dadi tanggung jawab kanggo induksi ΔFosB ing D2-MSNs sing katon ing kene. Kita nuduhake sadurungé sing ΔFosB ing D1-MSNs, nanging ora D2-MSN, ningkatake respon kanggo morphine (Zachariou et al., 2006). Saiki bakal dadi menarik kanggo nyoba kamungkinan yen induksi ΔFosB ing D2-MSNs nyumbang efek efek opiate mundur. Kanthi mangkono, kontribusi potensial penundaan narkoba lan keinginan kanggo ΔFosB induksi katon karo kabeh obat kudu diselidiki.

Pasinaon sadurungé nuduhaké yen pengayaan lingkungan sajrone pembangunan ngasilake ΔFosB ing NAc lan dStr (Solinas et al., 2009; Lehmann lan Herkenham, 2011). Data kita nuduhake yen akumulasi iki ana ing D1-MSNs lan D2-MSN ing kabeh wilayah striatal. Paradigma pengayaan kasebut sadurunge ditudhuhake kanggo nolak rewarding lan lokomotor tanggapan marang kokain (Solinas et al., 2009); Nanging, phenotype prilaku iki ora ana akibat saka akumulasi ΔFosB amarga induksi ΔFosB ing D1-MSNs mung nambah respon perilaku marang kokain, dene induksi kasebut ing D2-MSNs ora ana efek sing bisa didelok (Kelz et al., 1999; Colby et al., 2003; Grueter et al., 2013). Konsumsi sukrosa kronis sadurungé dituduhake nambah ΔFosB ing NAc, lan overexpression saka ΔFosB, ing D1-MSNs utawa ing loro subtipe, ing NAC nambah konsumsi sukrosaOlausson et al., 2006; Wallace et al., 2008). Ing ngisor iki, kita mirsani induksi ΔFosB sing padha karo subtipe MSN ing NAc lan dStr sawise ngombe sukrosa. Pungkasan, kita nemtokake sadurunge yen induksi ΔFosB ing NAc mediates respon adaptif tartamtu kanggo watesan kalori liwat motivasi meningkat kanggo pangan lemak dhuwur lan ngurangi energi energi (Vialou et al., 2011). Sakabèhé, asil kasebut nuduhaké akumulasi ΔFosB ing NAc lan dStr ana ing D1-MSNs lan D2-MSNs kanggo nanggepi ganjaran alami. Penemuan iki nggumun amarga observasi yen ΔFosB akumulasi ing D1-MSNs mung sawise ganjaran alami liyane, rol kronis, lan overexpression saka ΔFosB ing roda D1-MSNs sing ditingkatake, dene overexpression ΔFosB ing roda D2-MSNs sing diputer (Werme et al., 2002). Nanging, lintasan roda bisa ngaktifake jalur motor sing béda, sing tanggung jawab kanggo pola induksi ΔFosB sing beda. Ing acara apa wae, hasil karo ganjaran alam liyane menehi rekomendasi sing beda-beda ngontrol ΔFosB ing striatum dibandhingake karo hadiah obat sing luwih kuat, kayata kokain, EtOH, lan Δ (9) -THC. ΔFosB induksi ing subtipe MSN ing ngisor iki kondisi sing menehi ganjaran alami konsisten karo studi anyar sing nuduhake wiwitan aksi kanggo ganjaran pangan ngaktifake subtipe MSN (Cui et al., 2013).

Tekanan kronis sosial kronis nyebabake ΔFosB ing cangkang NAc saka tikus rentan lan kuwat nanging ing inti NAC mung ing tikus resikVialou et al., 2010). Luwih, overexpression ΔFosB ing D1-MSNs nyedhiyakake ketahanan sawise stres asor sosial kronis. Pengobatan kronis kanthi fluoxetine uga nimbulaké akumulasi FFB ing tikus tikus naif stres lan tikus rentan sakwise stres asor sosial kronis, lan overexpression ΔFosB dituduhake kanggo ngatasi respon perilaku antidepresan miturut kondisi terakhir (Vialou et al., 2010). Pungkasan, studi sadurunge nuduhake induksi ΔFosB ing subtipe MSN sawise stres ngamanake kronis (Perrotti et al., 2004). Hasil panaliten saiki, ing ngendi kita nuduhake induksi ΔFosB selektif ing D1-MSNs ing tikus sing dianggep resikate lan fluoxetine, nanging selektif ing D2-MSNs ing tikaman rentan, nyedhiyakake wawasan penting marang temuan kasebut lan ndhukung hipotesis sing ΔFosB ing D1- MSNs mediates aksi resiliensi lan antidepresan, dene ΔFosB ing D2-MSNs bisa ngatasi kecenderungan. Karya luwih saiki perlu kanggo nyoba hipotesis iki.

Karya pungkasan nggunakake optogenetics nduduhake peran potensial dopaminergic lan glutamatergic afferents kanggo NAc ing modulating ganjaran lan respon kaku (ndeleng Results). Kita nggunakake piranti optogenetic iki kanggo mriksa induksi ΔFosB ing D1-MSNs lan D2-MSNs sakwise pengaktifan ulang wilayah NAc afferent. Kita nemu sing stimulasi phasic neuron VTA, utawa aktivasi utamane neuron glutamatergik ing amygdala, ngindhuksi ΔFosB ing D1-MSNs ing shell NAc lan ing subtipe MSN ing inti NAc. Sabanjure, aktivasi neuron mPFC bakal nyebabake indikator ΔFosB, kanthi tingkat tambah ing D1-MSNs ing inti NAc nanging induksi ing subtipe MSN ing shell NAc. Akhire, aktivasi optogenetik neuron vHippo nyebabake akumulasi ΔFosB mung ing D1-MSNs ing NAc core lan shell. Temuan vHippo konsisten karo pasinaon anyar sing nuduhake input hippocampal akeh sing luwih lemah marang D2-MSNs dibandhingake karo D1-MSNs (MacAskill et al., 2012) lan kontrol input kasebut cocometer-induced locomotion (Britt et al., 2012). Menapa malih, demonstrasi ΔFosB induksi utami ingkang wonten ing D1-MSNs kanthi sedaya input punika konsisten kaliyan studi saderengipun nedahaken ΔFosB ing D1-MSNs ningkataken respon narkoba babagan penyalahgunaan ugi studi ingkang nedahaken stimulasi optogenetik neuron dopamine VTA utawi mPFC, amygdala, utawa terminal vHippo ing NAC ningkatake ganjaran (Kelz et al., 1999; Zachariou et al., 2006; Tsai et al., 2009; Witten et al., 2011; Britt et al., 2012; Grueter et al., 2013).

Akhire, ana kemungkinan ana ensembel neuron sing selektif ing loro subtipe MSN sing diaktifasi sacara béda dening rangsangan positif utawa negatif. Iki bisa nyebabake pengamatan saka ΔFosB induction ing D2-MSNs ing kondisi tartamtu hadiah (opiates lan alam ganjaran) uga aversive (sosial asor) kondisi. Striatum banget manéterogene ngluwihi subtipe MSN, kalebu kompartemen matriks lan matriks ing striatum dorsal lan ventralGerfen, 1992; Watabe-Uchida et al., 2012). Salajengipun, studi sadurungé nuduhaké aktifitas persentase neuronal striatal kanthi psikostimulus, kanthi induksi tambahan FosB gene ing neuron aktif (Guez-Barber et al., 2011; Liu et al., 2013), sanajan ora dingerteni yen neuron aktif kasebut yaiku D1-MSNs utawa D2-MSNs. Fungsi ΔFosB ing inti tinimbang cangkang ing mediating rewarding lan aversive behaviors are likewise unknown. Overexpression ΔFosB ing D1-MSNs nambah sinapsis bisu ing loro inti lan cangkang, nanging ekspresi D2-MSNs ngurangi sinapsis bisu ing cangkang mung (Grueter et al., 2013). Luwih, induksi ΔFosB ing inti sajrone cangkang kerep ditengahi liwat mekanisme sing beda-beda, saéngga kita nemoni stabilisasi CaMKIIα sing cocog karo ΔFosB ing shell nanging ora inti sing ndadékaké akumulasi ΔFosB ing shellRobison et al., 2013). Pasinaon ing mangsa sing selektif nyasarake subtipe MSN ing inti sajrone cangkang, ensembelasi neuronal sing aktif, utawa tetanduran saka kompartemen matriks bakal mbudidaya peran perilaku ΔFosB ing wilayah heterogen kasebut.

Sakabèhé, pola-pola induksi tipe-sel kanthi ΔFosB ing NAc iki ngandharake yen stimulus rewarding lan stres beda-beda nyedhiyakake afiliasi NAc sing béda kanggo ngode fitur spesifik rangsangan kasebut. Hasil kasebut ora mung nyedhiyakake wawasan lengkap babagan induksi ΔFosB ing subtipe MSN striatal dening rangsangan kronis nanging uga nggambarake sarana nggunakake ΔFosB minangka penanda molekuler kanggo mangerteni efek langgeng sirkuit saraf tartamtu ing mengaruhi fungsi NAc.

Cathetan sikil

Para penulis ngandharake ora ana kapentingan finansial sing saingan.

Cathetan Suku

  1. Adamantidis AR, Tsai HC, Boutrel B, Zhang F, Stuber GD, Budygin EA, Touriño C, Bonci A, Deisseroth K, de Lecea L. Interogasi optogenetik saka modulasi dopaminergik saka macem-macem fase perilaku ganti ganjaran. J Neurosci. 2011; 31: 10829-10835. aja: 10.1523 / JNEUROSCI.2246-11.2011. [Sunting]Artikel gratis PMC] [PubMed] [Ref]
  2. Albin RL, Young AB, Penney JB. Anatomi fungsi gangguan basal ganglia. Trends Neurosci. 1989; 12: 366-375. kalebu: 10.1016 / 0166-2236 (89) 90074-X. [Sunting]PubMed] [Ref]
  3. Atkins JB, Chlan-Fourney J, Nye HE, Hiroi N, Carlezon WA, Jr, Nestler EJ. Induksi RegionFosB khusus wilayah kanthi administrasi obat antipsikotik khas khas ati. Sinaps. 1999; 33: 118–128. doi: 10.1002 / (SICI) 1098-2396 (199908) 33: 2 <118 :: AID-SYN2> 3.0.CO% 3B2-L. [PubMed] [Ref]
  4. Bateup HS, Svenningsson P, Kuroiwa M, Gong S, Nishi A, Heintz N, Greengard P. Regulasi spesifik tipe seluler saka phosphorylation DARPP-32 dening obat psikostimulant lan antipsikotik. Nat Neurosci. 2008; 11: 932-939. aja: 10.1038 / nn.2153. [Sunting]Artikel gratis PMC] [PubMed] [Ref]
  5. Berton O, McClung CA, Dileone RJ, Krishnan V, Renthal W, Russo SJ, Graham D, Tsankova NM, Bolanos CA, Rios M, Monteggia LM, Timer DW, Nestler EJ. Peran penting BDNF ing jalur dopamin mesolimbi ing stres asor sosial. Science. 2006; 311: 864-868. doi: 10.1126 / science.1120972. [Sunting]PubMed] [Ref]
  6. Bertran-Gonzalez J, Bosch C, Maroteaux M, Matamales M, Hervé D, Valjent E, Girault JA. Pola penolakan aktivasi signaling ing dopamin D1 lan D2 reseptor-ekspresi neuron striatal minangka respon kanggo kokain lan haloperidol. J Neurosci. 2008; 28: 5671-5685. aja: 10.1523 / JNEUROSCI.1039-08.2008. [Sunting]PubMed] [Ref]
  7. Britt JP, Benaliouad F, McDevitt RA, Stuber GD, Bijaksana RA, Bonci A. Synaptic lan profil perilaku macem-macem input glutamatergik marang accumbens nukleus. Neuron. 2012; 76: 790-803. doi: 10.1016 / j.neuron.2012.09.040. [Sunting]Artikel gratis PMC] [PubMed] [Ref]
  8. Chan CS, Peterson JD, Gertler TS, Glajch KE, Quintana RE, Cui Q, Sebel LE, Plotkin JK, Heiman M, Heintz N, Greengard P, Surmeier DJ. Regulasi spesifik strain phenotype striatal ing tikus transgenik Drd2-eGFP BAC. J Neurosci. 2012; 32: 9124-9132. aja: 10.1523 / JNEUROSCI.0229-12.2012. [Sunting]Artikel gratis PMC] [PubMed] [Ref]
  9. Rudolf D, Walsh JJ, Friedman AK, Juarez B, Ku SM, Koo JW, Ferguson D, Tsai HC, Pomeranz L, Christoffel DJ, Nectow AR, Ekstrand M, Domingos A, Mazei-Robison MS, Mouzon E, Neve RL, Friedman JM, Russo SJ, Deisseroth K, et al. Regulasi cepet saka tingkah laku sing gegandhengan karo depresi kanthi ngontrol neuron dopamin tengah. Alam. 2013; 493: 532-536. aja: 10.1038 / nature11713. [Sunting]Artikel gratis PMC] [PubMed] [Ref]
  10. Colby CR, Whisler K, Steffen C, Nestler EJ, DW Self. ΔFosB nambah incentive kanggo kokain. J Neurosci. 2003; 23: 2488-2493. [Sunting]PubMed]
  11. Covington HE, 3rd, Lobo MK, Maze I, Vialou V, Hyman JM, Zaman S, LaPlant Q, Mouzon E, Ghose S, Tamminga CA, Neve RL, Deisseroth K, Nestler EJ. Efek antidepresan saka stimulasi optogenetik saka korteks prefrontal medial. J Neurosci. 2010; 30: 16082-16090. aja: 10.1523 / JNEUROSCI.1731-10.2010. [Sunting]Artikel gratis PMC] [PubMed] [Ref]
  12. Cui G, Jun SB, Jin X, Pham MD, Vogel SS, Lovinger DM, Costa RM. Aktifitas aktif jalur langsung lan ora langsung nalika wiwitan aksi. Alam. 2013; 494: 238-242. aja: 10.1038 / nature11846. [Sunting]Artikel gratis PMC] [PubMed] [Ref]
  13. Enoksson T, Bertran-Gonzalez J, Christie MJ. Nucleus accumbens D2- lan D1-reseptor sing njenengake neuron spiny medium sing selektif diaktifake kanthi morphine withdrawal lan morphine akut. Neuropharmacology. 2012; 62: 2463-2471. doi: 10.1016 / j.neuropharm.2012.02.020. [Sunting]PubMed] [Ref]
  14. Gerfen CR. Mochis neostriatal: multi tingkat organisasi kompartemen ing ganglia basal. Annu Rev Neurosci. 1992; 15: 285-320. doi: 10.1146 / annurev.ne.15.030192.001441. [Sunting]PubMed] [Ref]
  15. Gittis AH, Kreitzer AC. Mikro-sirkuit lan gangguan gerakan striatal. Trends Neurosci. 2012; 35: 557-564. doi: 10.1016 / j.tins.2012.06.008. [Sunting]Artikel gratis PMC] [PubMed] [Ref]
  16. Gong S, Zheng C, Doughty ML, Losos K, Didkovsky N, Schambra UB, Nowak NJ, Joyner A, Leblanc G, Hatten ME, Heintz N. Atlas expression gene saka sistem saraf tengah adhedhasar kromosom buatan bakteri. Alam. 2003; 425: 917-925. aja: 10.1038 / nature02033. [Sunting]PubMed] [Ref]
  17. Gradinaru V, Mogri M, Thompson KR, Henderson JM, Deisseroth K. Deconstruksi optik sirkuit neural parkinson. Science. 2009; 324: 354-359. doi: 10.1126 / science.1167093. [Sunting]PubMed] [Ref]
  18. Gradinaru V, Zhang F, Ramakrishnan C, Mattis J, Prakash R, Diester I, Goshen I, Thompson KR, Deisseroth K. Molekuler lan selular pendekatan kanggo diversifying lan ndawakake optogenetics. Cell. 2010; 141: 154-165. doi: 10.1016 / j.cell.2010.02.037. [Sunting]PubMed] [Ref]
  19. Graybiel AM. Ganglia dasar. Curr Biol. 2000; 10: R509-R511. kalebu: 10.1016 / S0960-9822 (00) 00593-5. [Sunting]PubMed] [Ref]
  20. Green TA, Alibhai IN, Roybal CN, Winstanley CA, Theobald DE, Birnbaum SG, Graham AR, Unterberg S, Graham DL, Vialou V, Bass CE, Terwilliger EF, Bardo MT, Nestler EJ. Pengayaan lingkungan ngasilake phenotype perilaku sing dimediasi dening aktivitas adenosin monophosphate cyclic reaksi cyclic (CREB) sing kurang ing accumbens nukleus. Biol Psychiatry. 2010; 67: 28-35. doi: 10.1016 / j.biopsych.2009.06.022. [Sunting]Artikel gratis PMC] [PubMed] [Ref]
  21. Grueter BA, Robison AJ, Neve RL, Nestler EJ, Malenka RC. ΔFosB beda modulates nukleus kanggo ngasilake fungsi jalur langsung lan ora langsung. Proc Natl Acad Sci US A. 2013; 110: 1923-1928. aja: 10.1073 / pnas.1221742110. [Sunting]Artikel gratis PMC] [PubMed] [Ref]
  22. Guez-Barber D, Fanous S, Golden SA, Schrama R, Koya E, Stern AL, Bossert JM, Harvey BK, Picciotto MR, Hope BT. FACS ngenali regulasi gen sing cocaine cocaine sing unik ing neuron striatal diwasa sing wis aktif. J Neurosci. 2011; 31: 4251-4259. aja: 10.1523 / JNEUROSCI.6195-10.2011. [Sunting]Artikel gratis PMC] [PubMed] [Ref]
  23. Heiman M, Schaefer A, Gong S, Peterson JD, Day M, Ramsey KE, Suárez-Farinas M, Schwarz C, Stephan DA, Surmeier DJ, Greengard P, Heintz N. Panyunting translasi translasi kanggo karakterisasi molekuler tipe sel SSP . Cell. 2008; 135: 738-748. doi: 10.1016 / j.cell.2008.10.028. [Sunting]Artikel gratis PMC] [PubMed] [Ref]
  24. Hiroi N, Graybiel AM. Pangobatan neuroleptik atipikal lan khas nyebabake program ekspresi faktor transkripsi sing beda ing striatum. J Comp Neurol. 1996; 374: 70-83. doi: 10.1002 / (SICI) 1096-9861 (19961007) 374: 1 <70 :: AID-CNE5> 3.0.CO% 3B2-K. [PubMed] [Ref]
  25. Hiroi N, Brown JR, Haile CN, Ye H, Greenberg ME, Nestler EJ. Tikus mutan FosB: Ilang induksi kokain kronis protein sing ana gandhengane Fos lan sensitivitas kanggo psikomotor kokain lan efek sing bermanfaat. Proc Natl Acad Sci US A. 1997; 94: 10397-10402. doi: 10.1073 / pnas.94.19.10397. [Artikel gratis PMC] [PubMed] [Ref]
  26. Hope BT, Nye HE, Kelz MB, DW DW, Iadarola MJ, Nakabeppu Y, Duman RS, Nestler EJ. Induksi komplek AP-1 sing dumadi saka protèin kaya fosok ing otak kanthi kokain kronis lan pangobatan kronis liya. Neuron. 1994; 13: 1235-1244. aja: 10.1016 / 0896-6273 (94) 90061-2. [Sunting]PubMed] [Ref]
  27. Kalivas PW, Churchill L, Klitenick MA. Proyeksi GABA lan enkephalin saka accumbens inti lan pallidum ventral menyang area tegegalal ventral. Neuroscience. 1993; 57: 1047-1060. aja: 10.1016 / 0306-4522 (93) 90048-K. [Sunting]PubMed] [Ref]
  28. Kaplan GB, Leite-Morris KA, Fan W, Young AJ, Guy MD. Sensitisasi opiate nyebabake ekspresi FosB / ΔFosB ing korteks prefrontal, striatal lan amygdala wilayah otak. PLOS One. 2011; 6: e23574. doi: 10.1371 / journal.pone.0023574. [Sunting]Artikel gratis PMC] [PubMed] [Ref]
  29. Kelz MB, Chen J, Carlezon WA, Jr, Whisler K, Gilden L, Beckmann AM, Steffen C, Zhang YJ, Marotti L, Self DW, Tkatch T, Baranauskas G, Surmeier DJ, Neve RL, Nestler EJ. Ekspresi faktor transkripsi ΔFosB ing otak ngontrol sensitivitas kanggo kokain. Alam. 1999; 401: 272-276. aja: 10.1038 / 45790. [Sunting]PubMed] [Ref]
  30. Kim KM, Baratta MV, Yang A, Lee D, Boyden ES, Fiorillo CD. Optik mimitri saka aktivasi neuron dopamin ing alam semesta kanthi ganjaran alam cukup kanggo penguat operan. PLOS One. 2012; 7: e33612. doi: 10.1371 / journal.pone.0033612. [Sunting]Artikel gratis PMC] [PubMed] [Ref]
  31. Kim TI, McCall JG, Jung YH, Huang X, Siuda ER, Li Y, Song J, Song YM, Pao HA, Kim RH, Lu C, Lee SD, Song IS, Shin G, Al-Hasani R, Tan MP, Huang Y, Omenetto FG, Rogers JA, et al. Optik, optoelektronik kanthi skala sel mawa aplikasi optogenetika nirkabel. Science. 2013; 340: 211-216. doi: 10.1126 / science.1232437. [Sunting]Artikel gratis PMC] [PubMed] [Ref]
  32. Koo JW, Mazei-Robison MS, Chaudhury D, Juarez B, LaPlant Q, Ferguson D, Feng J, Sun H, Scobie KN, Damez-Werno D, Crumiller M, Ohnishi YN, Ohnishi YH, Mouzon E, Dietz DM, Lobo MK, Neve RL, Russo SJ, Han MH, Nestler EJ. BDNF minangka modulasi negatif saka tindakan morfin. Science. 2012; 338: 124-128. doi: 10.1126 / science.1222265. [Sunting]Artikel gratis PMC] [PubMed] [Ref]
  33. Krishnan V, Han MH, Graham DL, Berton O, Renthal W, Russo SJ, Laplant Q, Graham A, Lutter M, Lagace DC, Ghose S, Reister R, Tannous P, Green TA, Neve RL, Chakravarty S, Kumar A , Eisch AJ, Self DW, Lee FS, et al. Adaptasi molekular sing ndarbeni kerentanan lan perlawanan marang kekalahan sosial ing ganjaran otak. Cell. 2007; 131: 391-404. doi: 10.1016 / j.cell.2007.09.018. [Sunting]PubMed] [Ref]
  34. Kumar S, Black SJ, Hultman R, Szabo ST, DeMaio KD, Du J, Katz BM, Feng G, Covington HE, 3rd, Dzirasa K. Kontrol cortikal jaringan afektif. J Neurosci. 2013; 33: 1116-1129. aja: 10.1523 / JNEUROSCI.0092-12.2013. [Sunting]Artikel gratis PMC] [PubMed] [Ref]
  35. Lammel S, Ion DI, Roeper J, Malenka RC. Modulasi khusus kanggo proyeksi dapinan neuron neuron kanthi rangsangan lan ganjaran sing bermanfaat. Neuron. 2011; 70: 855-862. doi: 10.1016 / j.neuron.2011.03.025. [Sunting]Artikel gratis PMC] [PubMed] [Ref]
  36. Lammel S, Lim BK, Ran C, Huang KW, Betley MJ, Tye KM, Deisseroth K, Malenka RC. Kontrol khusus kanggo ganjaran lan aversion ing area tegegal ventral. Alam. 2012; 491: 212-217. aja: 10.1038 / nature11527. [Sunting]Artikel gratis PMC] [PubMed] [Ref]
  37. Larson EB, Akkentli F, Edwards S, Graham DL, Simmons DL, Alibhai IN, Nestler EJ, Self DW. Peraturan striatal ΔFosB, FosB, dan cFos nalika kokain diri lan mundur. J Neurochem. 2010; 115: 112-122. doi: 10.1111 / j.1471-4159.2010.06907.x. [Sunting]Artikel gratis PMC] [PubMed] [Ref]
  38. Lee KW, Kim Y, Kim AM, Helmin K, Nairn AC, Greengard P. Cocaine-induced forming spine dendritic ing D1 lan D2 dopamin receptor-containing neuron spiny medium ing inti accumbens. Proc Natl Acad Sci US A. 2006; 103: 3399-3404. aja: 10.1073 / pnas.0511244103. [Sunting]Artikel gratis PMC] [PubMed] [Ref]
  39. Lehmann ML, Herkenham M. Pengayaan lingkungan ngasilake ketegangan kanggo ngalahake sosial liwat jalur neuroanatomi sing gumantung korteks infralimbi. J Neurosci. 2011; 31: 6159-6173. aja: 10.1523 / JNEUROSCI.0577-11.2011. [Sunting]Artikel gratis PMC] [PubMed] [Ref]
  40. Liu QR, Rubio FJ, Bossert JM, Marchant NJ, Fanous S, Hou X, Shaham Y, Hope BT. Deteksi perubahan molekular ing neuron Fos-ekspresi methamphetamine saka tikus dorsal striatum nggunakake pemijahan sel sing aktif fluorenasi (FACS) J Neurochem. 2013 doi: 10.1111 / jnc.12381. doi: 10.1111 / jnc.12381. Maju online publication. Dipetik Juli 29, 2013. [Sunting]Artikel gratis PMC] [PubMed] [Ref]
  41. Lobo MK, Covington HE, 3rd, Chaudhury D, Friedman AK, Sun H, Damez-Werno D, Dietz DM, Zaman S, Koo JW, Kennedy PJ, Mouzon E, Mogri M, Neve RL, Deisseroth K, Han MH, Nestler EJ. Panyebab khusus BDNF mundhut cocog karo optogenetic kontrol hadiah cocaine. Science. 2010; 330: 385-390. doi: 10.1126 / science.1188472. [Sunting]Artikel gratis PMC] [PubMed] [Ref]
  42. Lobo MK, Nestler EJ. Tindakan balancing striatal ing kecanduan narkoba: peran sing beda saka neuron spin medium sing langsung lan ora langsung. Ngarep Neuroanat. 2011; 5: 41. doi: 10.3389 / fnana.2011.00041. [Sunting]Artikel gratis PMC] [PubMed] [Ref]
  43. Lobo MK, Karsten SL, Grey M, Geschwind DH, Yang XW. Panyeratan fase-FACS saka subjungtip neuron ing projection striat ing otak tikus juvenile lan diwasa. Nat Neurosci. 2006; 9: 443-452. aja: 10.1038 / nn1654. [Sunting]PubMed] [Ref]
  44. MacAskill AF, Little JP, Cassel JM, Carter AG. Konektivitas sub-selular nglandhati pandhuan khusus kanggo pathokan ing inti sèl. Nat Neurosci. 2012; 15: 1624-1626. aja: 10.1038 / nn.3254. [Sunting]Artikel gratis PMC] [PubMed] [Ref]
  45. Maze I, Covington HE, 3rd, Dietz DM, LaPlant Q, Renthal W, Russo SJ, Mechanic M, Mouzon E, Neve RL, Haggarty SJ, Ren Y, Sampath SC, Hurd YL, Greengard P, Tarakhovsky A, Schaefer A, Nestler EJ. Peranan penting saka methyltransferase histone G9a ing plastisitas cocaine-induced. Science. 2010; 327: 213-216. doi: 10.1126 / science.1179438. [Sunting]Artikel gratis PMC] [PubMed] [Ref]
  46. Mazee-Robison MS, Koo JW, Friedman AK, Lansink CS, Robison AJ, Vinish M, Krishnan V, Kim S, Siuta MA, Galli A, Niswender KD, Appasani R, Horvath MC, Neve RL, Worley PF, Hurd YL, Cheer JF, Han MH, Russo SJ, et al. Peran kanggo mTOR lan aktivitas neuronal ing adaptasi morfin sing ditimbulake ing area tegal ventral neuron dopamin. Neuron. 2011; 72: 977-990. doi: 10.1016 / j.neuron.2011.10.012. [Sunting]Artikel gratis PMC] [PubMed] [Ref]
  47. McClung CA, Nestler EJ. Regulasi ekspresi gene lan ganjaran kokain dening CREB lan ΔFosB. Nat Neurosci. 2003; 6: 1208-1215. aja: 10.1038 / nn1143. [Sunting]PubMed] [Ref]
  48. McDaid J, Graham MP, Napier TC. Methamphetamine-induced sensitization differ alters pCREB and ΔFosB saindeng sirkuit limbic otak mamalia. Mol Pharmacol. 2006; 70: 2064-2074. doi: 10.1124 / mol.106.023051. [Sunting]PubMed] [Ref]
  49. Moratalla R, Vallejo M, Elibol B, Graybiel AM. Deptan kelas D1 reseptor ngasilake cocaine-induced expression ekspirasi saka protein fos-related ing striatum. Neuroreport. 1996; 8: 1-5. aja: 10.1097 / 00001756-199612200-00001. [Sunting]PubMed] [Ref]
  50. Muller DL, Unterwald EM. Reseptor dopamin D1 modulate δFosB induksi ing striatum tikus sawise administrasi morfin intermittent. J Pharmacol Exp. 2005; 314: 148-154. doi: 10.1124 / jpet.105.083410. [Sunting]PubMed] [Ref]
  51. Narayan S, Kass KE, Thomas EA. Penyakit haloperidol kronis nyebabake ngurangi ekspresi gen related myelin / oligodendrocyte ing otak tikus. J Neurosci Res. 2007; 85: 757-765. doi: 10.1002 / jnr.21161. [Sunting]PubMed] [Ref]
  52. Navarro M, Carrera MR, Fratta W, Valverde O, Cossu G, Fattore L, Chowen JA, Gomez R, del Arco I, Villanua MA, Maldonado R, Koob GF, Rodriguez de Fonseca F. Fungsi interaksi antara opioid lan cannabinoid reseptor ing tamba dhewe. J Neurosci. 2001; 21: 5344-5350. [Sunting]PubMed]
  53. Nelson AB, Hang GB, Grueter BA, Pascoli V, Luscher C, Malenka RC, Kreitzer AC. A comparison of behavioral dependent striatal in wild-type and hemizygous Drd1a and Drd2 BAC transgenic tikus. J Neurosci. 2012; 32: 9119-9123. aja: 10.1523 / JNEUROSCI.0224-12.2012. [Sunting]Artikel gratis PMC] [PubMed] [Ref]
  54. Nicola SM. Nukleus akrab minangka bagéan saka sirkuit pilihan aksi ganglia dasar. Psychopharmacology. 2007; 191: 521-550. aja: 10.1007 / s00213-006-0510-4. [Sunting]PubMed] [Ref]
  55. Olausson P, Jentsch JD, Tronson N, Neve RL, Nestler EJ, Taylor JR. ΔFosB ing accumbens nucleus ngatur prilaku lan motivasi instrumental sing diperkuat karo panganan. J Neurosci. 2006; 26: 9196-9204. aja: 10.1523 / JNEUROSCI.1124-06.2006. [Sunting]PubMed] [Ref]
  56. Perrotti LI, Hadeishi Y, Ulery PG, Barrot M, Monteggia L, Duman RS, Nestler EJ. Induksi δFosB ing struktur otak sing menehi ganjaran sawise stres nemen. J Neurosci. 2004; 24: 10594-10602. aja: 10.1523 / JNEUROSCI.2542-04.2004. [Sunting]PubMed] [Ref]
  57. Perrotti LI, Weaver R, Robison B, Renthal W, Maze I, Yazdani S, Elmore RG, Knapp DJ, Selley DE, Martin BR, Sim-Selley L, Bachtell RK, DW Self, Nestler EJ. Cacahing pola DeltaFosB induksi ing otak kanthi obatan penyalahgunaan. Synapse. 2008; 62: 358-369. doi: 10.1002 / syn.20500. [Sunting]Artikel gratis PMC] [PubMed] [Ref]
  58. Renthal W, Carle TL, Maze I, Covington HE, 3rd, Truong HT, Alibhai I, Kumar A, Montgomery RL, Olson EN, Nestler EJ. ΔFosB mediates desensitization epigenetic saka gen c-fos sawise paparan amphetamine kronis. J Neurosci. 2008; 28: 7344-7349. aja: 10.1523 / JNEUROSCI.1043-08.2008. [Sunting]Artikel gratis PMC] [PubMed] [Ref]
  59. Renthal W, Kumar A, Xiao G, Wilkinson M, Covington HE, 3rd, Maze I, Sikder D, Robison AJ, LaPlant Q, Dietz DM, Russo SJ, Vialou V, Chakravarty S, Kodadek TJ, Nestler EJ. Analisis lebar saka regulasi chromatin dening kokain ngungkapake peran novel kanggo sirtuin. Neuron. 2009; 62: 335-348. doi: 10.1016 / j.neuron.2009.03.026. [Sunting]Artikel gratis PMC] [PubMed] [Ref]
  60. Robison AJ, Nestler EJ. Mekanisme transkriptif lan epigenetik saka kecanduan. Nat Rev Neurosci. 2011; 12: 623-637. aja: 10.1038 / nrn3111. [Sunting]Artikel gratis PMC] [PubMed] [Ref]
  61. Robison AJ, Vialou V, Mazei-Robison M, Feng J, Kourrich S, Collins M, Wee S, Koob G, Turecki G, Neve R, Thomas M, Nestler EJ. Respon behavioral lan struktural kanggo cocaine kronis mbutuhake daur ulang feedforward sing nglibatake ΔFosB lan kalsium / calmodulin-gumantung protein kinase II ing shell accumbens nukleus. J Neurosci. 2013; 33: 4295-4307. aja: 10.1523 / JNEUROSCI.5192-12.2013. [Sunting]Artikel gratis PMC] [PubMed] [Ref]
  62. Smith RJ, Lobo MK, Spencer S, Kalivas PW. Adaptasi kokain ing D1 lan D2 akselerasi proyeksi neuron (dikotomi ora kudu sinonim karo jalur langsung lan ora langsung) Curr Opin Neurobiol. 2013; 23: 546-552. aja: 10.1016 / j.conb.2013.01.026. [Sunting]Artikel gratis PMC] [PubMed] [Ref]
  63. Solinas M, Thiriet N, El Rawas R, Lardeux V, Jaber M. Pengayaan lingkungan nalika awal ngurangi efek perilaku, neurokimia, lan molekul kokain. Neuropsychopharmacology. 2009; 34: 1102-1111. aja: 10.1038 / npp.2008.51. [Sunting]PubMed] [Ref]
  64. Sparta DR, Stamatakis AM, Phillips JL, Hovelsø N, van Zessen R, Stuber GD. Konstruksi serat optik sing bisa ditindakake kanggo manipulasi optogenetik jangka panjang sirkuit saraf. Nat Protoc. 2012; 7: 12-23. doi: 10.1038 / nprot.2011.413. [Sunting]PubMed] [Ref]
  65. Stamatakis AM, Stuber GD. Pengaktifan input habenula tambahan ing sisih tengah ventral nganjurake panyegahan prilaku. Nat Neurosci. 2012; 24: 1105-1107. aja: 10.1038 / nn.3145. [Sunting]Artikel gratis PMC] [PubMed] [Ref]
  66. Stuber GD, Britt JP, Bonci A. Modulasi optik optik neural sirkuit sing ndadekake ganjaran seeking. Biol Psychiatry. 2012; 71: 1061-1067. doi: 10.1016 / j.biopsych.2011.11.010. [Sunting]Artikel gratis PMC] [PubMed] [Ref]
  67. Tan KR, Yvon C, Turiault M, Mirzabekov JJ, Doehner J, Labouèbe G, Deisseroth K, Tye KM, Lüscher C. GABA neuron saka VTA drive avency panggonan kahanan. Neuron. 2012; 73: 1173-1183. doi: 10.1016 / j.neuron.2012.02.015. [Sunting]PubMed] [Ref]
  68. Teegarden SL, Bale TL. Ngurangi ing pilihan dietary gawé tambah emosionalitas lan resiko kanggo dietapse relapse. Biol Psychiatry. 2007; 61: 1021-1029. doi: 10.1016 / j.biopsych.2006.09.032. [Sunting]PubMed] [Ref]
  69. Tsai HC, Zhang F, Adamantidis A, Stuber GD, Bonci A, de Lecea L, Deisseroth K. Phasic ing neuron dopaminergic cekap kanggo kahanan prilaku. Science. 2009; 324: 1080-1084. doi: 10.1126 / science.1168878. [Sunting]PubMed] [Ref]
  70. Tye KM, Mirzabekov JJ, Warden MR, Ferenczi EA, Tsai HC, Finkelstein J, Kim SY, Adhikari A, Thompson KR, Andalman AS, Gunaydin LA, Witten IB, Deisseroth K. Dopamine neurons modulate encoding neural and expression of depression-related prilaku. Alam. 2013; 493: 537-541. aja: 10.1038 / nature11740. [Sunting]PubMed] [Ref]
  71. van Zessen R, Phillips JL, Budygin EA, Stuber GD. Pengaktifan neuron VTA GABA ngganggu konsumsi ganjaran. Neuron. 2012; 73: 1184-1194. doi: 10.1016 / j.neuron.2012.02.016. [Sunting]Artikel gratis PMC] [PubMed] [Ref]
  72. Vialou V, Robison AJ, Laplant QC, Covington HE, 3rd, Dietz DM, Ohnishi YN, Mouzon E, Rush AJ, 3rd, Watts EL, Wallace DL, Iñiguez SD, Ohnishi YH, Steiner MA, Warren BL, Krishnan V, Bolaños CA, Neve RL, Ghose S, Berton O, Tamminga CA, et al. ΔFosB ing sirkuit ganjaran otak ngiringi ketahanan kanggo kaku lan respon antidepresan. Nat Neurosci. 2010; 13: 745-752. aja: 10.1038 / nn.2551. [Sunting]Artikel gratis PMC] [PubMed] [Ref]
  73. Vialou V, Cui H, Perello M, Mahgoub M, Yu HG, Rush AJ, Pranav H, Jung S, Yangisawa M, Zigman JM, Elmquist JK, Nestler EJ, Lutter M. Peran kanggo ΔFosB ing kalori larutan métabolik . Biol Psychiatry. 2011; 70: 204-207. doi: 10.1016 / j.biopsych.2010.11.027. [Sunting]Artikel gratis PMC] [PubMed] [Ref]
  74. Wallace DL, Vialou V, Rios L, Carle-Florence TL, Chakravarty S, Kumar A, Graham DL, Green TA, Kirk A, Iñiguez SD, Perrotti LI, Barrot M, DiLeone RJ, Nestler EJ, Bolaños-Guzmán CA. Pengaruh DeltaFosB ing inti kasebut akrab karo prilaku sing ana gandhengane karo ganjaran. J Neurosci. 2008; 28: 10272-10277. aja: 10.1523 / JNEUROSCI.1531-08.2008. [Sunting]Artikel gratis PMC] [PubMed] [Ref]
  75. Warden MR, Selimbeyoglu A, Mirzabekov JJ, Lo M, Thompson KR, Kim SY, Adhikari A, Tye KM, Frank LM, Deisseroth K. A projection neuronal prefrontal system that controls response to challenge behavior. Alam. 2012; 492: 428-432. aja: 10.1038 / nature11617. [Sunting]PubMed] [Ref]
  76. Watabe-Uchida M, Zhu L, Ogawa SK, Vamanrao A, Uchida N. Pemetaan otak-otak langsung menyang neuron dopamin tengah. Neuron. 2012; 74: 858-873. doi: 10.1016 / j.neuron.2012.03.017. [Sunting]PubMed] [Ref]
  77. Werme M, Messer C, Olson L, Gilden L, Thoren P, Nestler EJ, Brené S. ΔFosB ngaturake roda. J Neurosci. 2002; 22: 8133-8138. [Sunting]PubMed]
  78. Winstanley CA, LaPlant Q, Theobald DE, Green TA, Bachtell RK, Perrotti LI, DiLeone RJ, Russo SJ, Garth WJ, Self DW, Nestler EJ. ΔFosB induction in cortex orbitofrontal mediates tolerence to cocaine-induced dysfunction cognitive. J Neurosci. 2007; 27: 10497-10507. aja: 10.1523 / JNEUROSCI.2566-07.2007. [Sunting]PubMed] [Ref]
  79. Witten IB, Steinberg EE, Lee SY, Davidson TJ, Zalocusky KA, Brodsky M, Yizhar O, Cho SL, Gong S, Ramakrishnan C, Stuber GD, Tye KM, Janak PH, Deisseroth K. Recombinase- tèknik, lan aplikasi optogenetic kanggo tetulang dopamine. Neuron. 2011; 72: 721-733. doi: 10.1016 / j.neuron.2011.10.028. [Sunting]Artikel gratis PMC] [PubMed] [Ref]
  80. Yizhar O, Fenno LE, Davidson TJ, Mogri M, Deisseroth K. Optogenetika ing sistem saraf. Neuron. 2011; 71: 9-34. doi: 10.1016 / j.neuron.2011.06.004. [Sunting]PubMed] [Ref]
  81. Yoneyama N, Crabbe JC, Ford MM, Murillo A, Finn DA. Konsumsi etanol sukarela ing 22 strain mouse inbred. Alkohol. 2008; 42: 149-160. doi: 10.1016 / j.alcohol.2007.12.006. [Sunting]Artikel gratis PMC] [PubMed] [Ref]
  82. Zachariou V, Bolanos CA, Selley DE, Theobald D, Cassidy MP, Kelz MB, Shaw-Lutchman T, Berton O, Sim-Selley LJ, Dileone RJ, Kumar A, Nestler EJ. Peran penting kanggo DeltaFosB ing inti sèl akrhens ing tumindak morfin. Nat Neurosci. 2006; 9: 205-211. aja: 10.1038 / nn1636. [Sunting]PubMed] [Ref]