Wiwit awal urip karo diet lemak dhuwur bisa ningkatake owah-owahan jangka panjang ing preferensi diet lan sinyal ganjaran panggona (Deltafosb nyuda dopamine signaling) (2009)

Neuroscience. Manuskrip penulis; kasedhiya ing PMC Sep 15, 2010.
Diterbitake ing wangun pungkasan sing diowahi minangka:
PMCID: PMC2723193
NIHMSID: NIHMS119686
Versi edisi pungkasan penerbit saka artikel iki kasedhiya ing Neuroscience
Waca artikel liya ing PMC kasebut nyebut Artikel diterbitake.

Abstract

Kelobike lan obesitas ing Amerika Serikat terus berkembang ing tingkat epidemi ing sebagian besar amarga konsumsi panganan sing enak banget. Identifikasi faktor-faktor sing mengaruhi preferensi macronutrient jangka panjang bisa njlentrehake poin pencegahan lan modifikasi prilaku. Ing panlitaan kita saiki, kita nliti preferensi macronutrient diwasa saka tikus kanthi akut sing ana ing diet lemak ing minggu sabanjure. Kita hypothesized yen konsumsi diet lemak dhuwur sak awal urip bakal ngowahi program jalur tengah penting ing pilihan dietary diwasa. Minangka wong diwasa, tikus sing didol awal nuduhaké pilihan utama kanggo diet dhuwur lemak tinimbang kontrol. Efek iki ora amarga kawruh diet minangka tikus sing dipirsani karo diet karbohidrat sing dhuwur ing novel nalika periode awal sing padha gagal nuduhake perbedaan ing preferensi macronutrient minangka wong diwasa. Asupan lemak dhuwur ing tikus sing didol ing wiwitan luwih spesifik kanggo preferensi diet amarga ora ana owah-owahan sing dideteksi kanggo ngasilake kalorik total utawa efisiensi kalori. Sacara mechanistically, tikus sing ngalami diet lemak dhuwur ing awal urip nuduhaké owah-owahan sing signifikan ing tandha-tandha dosis sinyal biokimia ing accumbens nukleus, kalebu owah-owahan tingkat fosfo-DARPP-32 Thr-75, ΔFosB, lan Cdk5. Hasil kasebut ndhukung hipotesis kita sing malah nuduhake awal urip awal kanggo diet kalori sing padat-padhet ngowahi pemrograman jangka panjang mekanisme sentral penting ing preferensi diet lan pahala. Owah-owahan kasebut bisa ditindakake dening overconsumption pasif panganan dhuwur lemak sing nyumbang kanggo massa awak sing mundhak ing donya Barat.

keywords: dopamin, striatum, macronutrient, pembangunan

Epidemi obesitas ing Amerika Serikat terus berkembang, kanthi statistik anyar sing nuduhake yen luwih saka 60% wong diwasa Amerika saiki kelangan utawa obesitasOgden et al. 2006). Liyane, gaya sing penting banget yaiku tingkat tambah banget tumrap obesitas (Ogden et al. 2002). Anak-anak ing masyarakat Barat, ing salebetipun gaya hidup sedentary, sampun gadhah kathah panganan ingkang ageng ing lemak lan kalori ingkang nyumbangaken pangembangan obesitas. Bocah-bocah ketat sing luwih cenderung dadi wong diwasa obes, sing mbokmenawa sebagéyan amarga kegiyatan tabiat lan pemrograman preferensi diet sing dikembangaké nalika bocahSerdula et al. 1993).

Studies wis nuduhaké menawa cahya kanggo rangsangan rasa tartamtu sajrone mangsa ngarep lan bocah cilik bisa ngubah preferensi diet ing bocah-bocah taun sabanjuré (Johnson et al. 1991; Kern et al. 1993; Liem lan Mennella 2002; Mennella lan Beauchamp 2002). Nanging, mekanisme ing ngendi efek jangka panjang kuwi kedadeyan durung elucidated. Mulane, kita mirsani efek saka cahya awal kanggo diet lemak dhuwur ing preferensi macronutrient diwasa ing tikus. Tikus-tikus uga ngalami diet lemak sajrone seminggu, wiwit dina paceklik 21-28 (P21-28), wektu ing sajrone mangan pangan sing padhet lan ora gumantung ing bendungan kanggo nutrisi. Ing wayah wengi, tikus dikon bali menyang chow house standar lan diteliti kanggo preferensi pilihan macronutrient lan asupan kalori ing diet dhuwur lemak banget minangka wong diwasa. Adhedhasar panaliten sadurunge nuduhake efek diet palatable ing pusat ganjaran otak lan owah-owahan ing dopamin signaling (Teegarden lan Bale 2007; Teegarden et al. 2008), uga ditemokake panandha biokimia ing striatum ventral kasebut. We hypothesized sing cahya lan mundur saka diet lemak dhuwur sak awal urip bakal mimpin kanggo tambah pilihan kanggo diet dhuwur ing lemak ing diwasa liwat owah-owahan ing ganjaran circuitry sing ningkataké intake saka energi-padhet, palatable pangan.

Prosedur Eksperimental

Kewan lan Penyakit Diet Awal

Tikus dicipta ing campuran C57Bl / 6: 129 minangka bagéan saka koloni breeding ing omah. Tikus iki wis ana ing populasi latar mburi campuran luwih saka sepuluh taun (Bale et al. 2000), kanthi introduksi blumbang gen anyar saben rong taun sawise breeding karo F1 C57Bl / 6: 129 salib. Ing umur 3, litters ngalami diet dhuwur lemak (Research Diets, New Brunswick, NJ) suwene sak minggu. Diet lemak dhuwur yaiku 4.73 kcal / g lan kapérang saka lemak 44.9, karbohidrat 35.1, lan protein% 20. Tenggorokan kontrol tetep ing chow house standar (Purina Lab Diet, St. Louis, MO). House chow duwé 4.00 kcal / g lan isiné lemak 12, 60% karbohidrat, lan protein% 28. Periode wekdal kanggo pajanan diet kapilih minangka 3 wks umur, turunan ngonsumsi pangan sing padhet lan ora gumantung marang ibu kanggo nutrisi. Sawisé rusak, kabeh tikus (kontrol n = 16, 14 awal lemak dhuwur sing dituduhake) dikelola ing chow house nganti 3 wulan. Kabeh pasinaon ditindakake miturut protokol sing disetujoni dening Komite Perlindungan Kewan lan Kewan Kelembagaan Universitas Pennsylvania, lan kabeh prosedur ditindakake miturut pedoman lembaga.

Preferensi Macronutrient Pilihan

Supaya bisa ndeleng babagan paparan awal kanggo diet macronutrient sing bakal mengaruhi preferensi panganan diwasa, tikus 3 wis diperiksa kanggo preferensi pilihan macronutrient ing dina 10. Tikus-tikus diijini mangan hablur ing omah kanggo 1 wk sadurunge pilihan. Pelet sing wis ditimbang banget ing dhuwur lemak, karbohidrat dhuwur, lan diet protein dhuwur (Diet Riset) diselehake ing lantai kandhang. Tikus lan pelet pangan ditimbang saben dina. Diet karbohidrat sing dhuwur yaiku 3.85 kcal / g sing kasusun saka lemak 10%, 70% karbohidrat lan protein% 20. Diet protein dhuwur yaiku 4.29 kcal / g lan kapérang saka lemak 29.5, 30.5% karbohidrat, lan protein% 40. Ing diet dhuwur lemak sing dipigunakaké padha karo sing dipigunakaké kanggo paparan awal.

Kanggo ngatasi efek saka pamrih diet ing preferensi macronutrient, kita uga nyinaoni tenggorokan sing beda-beda sing katon ing diet karbohidrat sing dhuwur (Diet Riset, kaya sing kasebut ing ndhuwur), maneh saka umur 3-4 lan diuji kanggo pilihan pilihan macronutrient minangka wong diwasa (n = 6).

Eksposur diet lemak tabrakan dewasa

Ngurutake preferensi pilihan macronutrient, subset tikus (kontrol N = 7, 9 awal pajanan lemak dhuwur) wis katon ing diet lemak dhuwur dhewe kanggo 15 wks kanggo mriksa konsumsi lan efek diet lemak dhuwur kronis lan pangembangan bisa obesitas ing tikus sing wis katon ing diet iki sajrone urip awal. Tikus-tikus ditimbang saben minggu ing wektu iki, lan konsumsi pangan 24-hr diukur sajrone wektu seminggu sawise 6 minangka pajanan nemen. Ing pungkasan periode diet lemak sing kronis, tikus-tikus dikorbanaken dening decapitation sasampuning anesthesia isoflurane singkat, lan jaringan adiposa, plasma, lan otak dikoleksi kanggo analisis.

Adipositas lan plasma leptin

Ing pengorbanan, tikus ditimbang lan jaringan adipose coklat lan depot jaringan adipose putih reproduksi lan ginjel uga dibuwang lan uga ditimbang. Darah gedhe diklumpukake ing tabung sing ngandung 50 mM EDTA lan centrifuged kanggo 10 min ing 5000 rpm lan 4 ° C kanggo megahan plasma. Plasma disimpen ing -80 ° C nganti ditetepake. Tingkat leptin ditemtokake dening pengujian radioimun (Linco Research, St. Charles, MO). Lima puluh microliters saka plasma digunakake saben sampel, lan kabeh sampel padha mbukak ing duplikat. Sensitivitas saka tes kasebut yaiku 0.2 ng / ml, lan koefisien interferensi sing beda yaiku 7.2% lan 7.9%.

Analisis biokimia

Nalika korban, otak kanthi cepet dicopot, striatum ventral (udakara 0.5 - 1.75 mm saka bregma, kanthi jerone 3.5 - 5.5 mm) dibedah (Teegarden lan Bale 2007), lan jaringan kasebut langsung beku ing nitrogen cair. Blot Kulon (n = kontrol 4, n = 5 awal pajanan lemak dhuwur) dileksanakake minangka sadurunge ditetepake nggunakake cocktail inhibitor phosphatase (P2850 Sigma, St Louis, MO) kanggo ngreksa negara phosphorylationBale et al. 2003; Teegarden lan Bale 2007). Antibodi sing digunakake yaiku FosB (1: 200; Bioteknologi Santa Cruz, Santa Cruz, CA), Cdk5 (1: 500; Bioteknologi Santa Cruz), phospho-DARPP-32 Thr 75 (1: 200; Teknologi Cell Signaling, Danvers, MA) , phospho-DARPP-32 Thr 34 (1: 500; PhosphoSolutions, Aurora, CO), total DARPP-32 (1: 500; Sistem R&D, Minneapolis, MN), lan reseptor mu opioid (1: 500; Abcam, Cambridge, MA). ΔFosB dibedakake karo FosB kanthi bobote (Nestler et al. 2001). Kabeh blots diudani lan diculake kanggo β-actin kanggo normalisasi (1: 1000; Sigma, St. Louis, MO). Blots dianalisis nggunakake piranti lunak IPLab (Teegarden lan Bale 2007). Nilai-nilai densitas optik kanggo protein target dibagi dening nilai-nilai kanggo β-actin ing saben sampel kanggo mbenerake kesalahan loading.

Statistik

Kabeh data dianalisis nggunakake tes-t siswa kanthi perawatan diet awal minangka variabel independen. Kabeh data ditampilake minangka tegese ± SEM.

results

Preferensi Macronutrient Pilihan

Kanggo nemtokake cara diet awal disebabake kena dietary diwasa, tikus sing didhesain diet lemak saka 3-4 wks umur wis diperiksa kanggo preferensi pilihan macronutrient kanggo dina 10 diwiwiti ing sasi 3. Preferensi kanggo diet dhuwur lemak (kacarita minangka persen saka total kalori sing dikonsumsi minangka diet dhuwur lemak; Gambar 1A) tikus sing luwih gedhe banget sing wis ngalami pola makan lemak nalika urip dini (P <0.05). Preferensi kanggo diet protein sing akeh ora diowahi sacara signifikan amarga ekspos diet awal (P = 0.17). Tikus sing sadurunge ngalami diet lemak sing akeh dikonsumsi luwih murah tinimbang diet karbohidrat sing luwih dhuwur tinimbang kontrol (P <0.05). Rata-rata asupan kalori saben dina ing antarane kontrol lan tikus sing kakehan lemak dhisik ora beda (Gambar 1B). Nalika asupan saben dina ditulis minangka gram pangan sing dikonsumsi, ora ana maneh beda antarane kelompok (kontrol = 3.29 ± 0.13 g / dina, awal lemak dhuwur sing dituduhake = 3.15 ± 0.14 g / dina).

Tokoh 1 

Pandhuan urip awal sing ringkes kanggo diet lemak dhuwur nyebabake tambah lemak ing mangsa dewasa. (A) Tikus kapapar ing diet dhuwur lemak saklajengipun sadurunge weaning (HF Awal) migunakaken proporsi langkung ageng kalori ing ...

Rata-rata bobot awak ora nyata beda antarane klompok perawatan sadurunge utawa sawise pilihan pilihan macronutrient (Gambar 1C). Efisiensi kalori dihitung minangka bobot yang didapat (g) / kalori sing dikonsumsi (kcal) liwat eksperimen. Ora ana prabédan ing kalori efisiensi antarane klompok nalika pilihan preferensi macronutrient (Gambar 1D). Iki ngandhakake yen nalika isih enom, diet diet lemak dhuwur mundhak dadi larang diwasa kanggo diet lemak dhuwur, ora ngakibatake owah-owahan ing asupan kalori utawa efisiensi.

Supaya ngontrol efek saka pamrih diet ing preferensi diet jangka panjang, kohort tikus kapisah nampa diet karbohidrat sing dhuwur saka umur 3-4. Tikus-tikus iki ora nuduhake perubahan ing preferensi macronutrient kanggo diet karbohidrat utawa diet lemak dhuwur kanggo kontrol (Gambar 1E), ndhukung efek kuat tartamtu kanggo diet dhuwur lemak ing sistem otak sing ngatur pilihan pangan.

Diet Lemak Kronis

Tikus-tikus wis ngalami diet lemak dhuwur lan asupan pangan, bobot awak, adipositas lan tingkat leptin plasma sing diukur. Ora ana beda sing signifikan ing asupan pangan saben dina rata-rata, bobot awak final, utawa kalorik nalika paparan diet dhuwur lemak (Gambar 2A-C). Ora ana bedane ing jumlah lemak ing antarane kelompok sawise 3 ing diet dhuwur lemakGambar 2D). Luwih, ora ana beda antarane kelompok ing tingkat leptin plasma sawise diet dhuwur lemak kronis (Gambar 2E).

Tokoh 2 

Ora ana perbedaan sing ditularake antarane kelompok kanggo asupan pangan lan bobot awak sajrone paparan diet dhuwur lemak 3-sasi. (A) Asupan kalorik saben ora béda antarane kontrol (Ctrl) lan tikus lemak awal sing kapapar (Awal HF) nalika tikus padha ...

Biokimia ing Striatum Ventral

Sawise kena diet lemak lemak kronis sing akeh, tandha biokimia sing menehi tandha hadiah dianalisis ing tikus kasebut. Tikus sing kena diet lemak nalika urip dini ditampilake faktor transkrip ΔFosB (P <0.05; Gambar 3A). ΔFosB wis dituduhake kanthi ekspresi kinase 5-gumantung siklus (Cdk5) (Bibb et al. 2001). Selaras karo model iki, tikus sing diet dhisik lemak awal uga nuduhake level Cdk5 sing dhuwur ing striatum (P <0.05; Gambar 3B). Cdk5 phosphorylates dopamin protein lan phosphoprotein cAMP-diatur, bobot molekul 32 kDa (DARPP-32) ing threonine 75 (Bibb et al. 1999). Tikus sing kena diet lemak nalika urip dini uga nuduhake tingkat phospho-DARPP 32 Thr 75 (P <0.05; Gambar 3C). Tikus iki uga nuduhake tren sing ora signifikan kanggo nyuda fosforilasi sing cocog karo DARPP-32 ing Thr 34 (P <0.10; Gambar 3D). Tingkat total protein DARPP-32 ing striatum ora diowahi kanthi perawatan awal (P = 0.78; Gambar 3E). Pengaktifan sistem opioid ing striatum uga kena nambah konsumsi panganan palatable. Khususé, reseptor mu opioid wis gegandhèngan karo diet konsumsi sing luwih dhuwur. Mulane, kita nyelidiki tingkat saka reseptor mu ing wilayah iki (Zhang et al. 1998). Tingkat ora beda antara kontrol lan awal diet lemak dhuwur sing dicakake (P = 0.90; Gambar 3F).

Tokoh 3 

Tandha-tandha dopamin ing tandha ing striatum ventral diowahi ing tikus kanthi cepet kapapar ing diet dhuwur lemak ing awal urip (HF Awal). (A) Tataran faktor transkripsi ΔFosB sacara signifikan ditemokake ing striatum ventral tikus dewasa ...

Diskusi

Studi pilihan panganan ing bayi lan bocah-bocah wis nunjukake yen cahya awal kanggo rasa sing beda-beda bisa nimbulaké paningkatan lan pilihan kanggo rasa iki ing salajengipun (Liem lan Mennella 2002; Mennella lan Beauchamp 2002). Minangka bocah-bocah sing lagi ngalami panganan ing dhuwur lemak ing awal urip, penting kanggo nemtokake cara mangan panganan ing wektu tartamtu bisa nimbulaké pilihan panganan nalika diwasa lan dadi faktor sing bisa nyumbang kanggo ngonsumsi panganan palatable sing energik. Ing panelitèn saiki, kita nyinaoni babagan paparan diet lemak ing jaman periweaning (3-4 wks umur), nalika tikus ngonsumsi pangan sing padhet lan ora gumantung ing bendungan kanggo nutrisi, bakal ndadekake preferensi macronutrient diwasa, asupan pangan, lan bobot gain.

Ing tes preference macronutrient dina 10, tikus ing dhuwur lemak gedhe-gedhe nuduhaké prewakan sing luwih gedhé kanggo diet lemak dhuwur minangka wong diwasa, diukur minangka proporsi total asupan kalori saben dina. Minangka kontrol kanggo akrabeitas diet, tikus sing katon ing diet karbohidrat sing dhuwur sajrone urip awal ora nemtokake beda ing preferensi macronutrient diwasa, yen owah-owahan ing prekara diwasa ora mung minangka asil pengalaman sadurunge karo diet. Owah-owahan ing diet kaline wis digandhengake karo preferensi sing diobahake kanggo makronutrien, kanthi protein rendah lan diet lemak dhuwur nambahake pilihan kanggo diet lemak dhuwur ing umur awal, sanajan bedane iki kanthi umur (Bellinger et al. 2004; Kozak et al. 2005). Nanging, manipulasi iki dumadi nalika nandhang siklus lan lactation nalika otak isih berkembang lan mula ora bisa tanggung jawab kanggo efek sing diamati ing kene. Apike, terapi kanggo nambani manis novel (Froot Loops cereal) saka P22-27 wis ditampilake kanggo nambah konsumsi saka barang iki nalika diwasa (Silveira et al. 2008). Nanging, kesimpulan saka karya iki luwih lanjut ngandhakake yen pangowahan konsumsi amarga akses winates sing diwenehake lan lingkungan anyar sing diwenehi panganan tinimbang owah-owahan sing disenengi karo tikus. Kanthi nggunakake pola diet makronutrien sing lengkap kanthi nutrisi, nampilake libitum iklan ing lingkungan kandang omah, kita bisa nganalisis pangowahan pilihan panganan global. Amarga wektu presentasi diet pungkasan tuwuh, mula ora ana owah-owahan sambungan kabel saraf ing sirkuit pakan lan hadiah kanggo owah-owahan prilaku sing diamati, lan mekanisme liyane, kayata pangowahan epigenetik, bisa uga ana.

Sanajan intake tambah proporsi diet dhuwur lemak sing diamati ing tikus awal sing kapapar, ora ana beda total asupan kalori saben dina utawa gain bobot sajrone periode preferensi pilihan macronutrient. Tikus nyandhang luwih saka diet dhuwur lemak menehi ganti rugi kanggo kalori sing keluwihan kanthi cara ngurangi asupan diet dietasi macronutrien sing liyane, utamane diet karbohidrat sing dhuwur. Sakabèhé, asil kasebut nuduhaké yèn pangaruh saka cahya awal mung disengaja, lan ora sakabèhé asupan panganan utawa metabolisme. Mesthi wae sing wis suwe test tes pilihan macronutrient wis tambah, beda bobot awak lan efisiensi kalorik bakal metu amarga tambah akeh paningkatan lemak dietary. Nanging, sajrone paparan diet dhuwur lemak sing kronis, kita ora mirsani beda-beda ing kelompok ing asupan, gain bobot, utawa adipositas, luwih ndhukung efek pajanan urip awal sing spesifik kanggo preferensi diet.

Secara mekanis, kita nyelidiki faktor-faktor sing bisa nyumbang kanggo nambah karbohidrat dietary diet. Wektu pajanan diet ing panliten saiki pancen ora mungkin yen efek langsung marang hipotalamus pancen tanggung jawab marang fenotip kasebut. Circuit ing nukleus arcuate, pusat utama sing ngatur intake pangan, dibentuk utamané ing minggu kapindho, kanthi sambungan kaya kewan diwasa dening P18 (Bouret et al. 2004). Ekspresi peptida orexigenic lan anorexigenic utama, neuropeptide Y (NPY) lan pro-opiomelanocortin (POMC), uga owah-owahan ing mangsa perkembangan awal, nyedhaki tingkat diwasa ing minggu katelu urip (Ahima lan Hileman 2000; Grove et al. 2003; Leibowitz et al. 2005). Saraf neuron dadi responsif marang leptin lan ghrelin antara rong lan papat minggu sawise lairMistry et al. 1999; Proulx et al. 2002). Paling nyinaoni babagan efek saka awal nutrisi ing rodents nyebabake manipulasi diet nalika gestation lan / utawa lactation, supaya bisa kapitalisasi ing periode plastisitas ing hypothalamus rodent. Miturut minggu kaping papat gesang, nalika paparan diet dhuwur lemak ditindakake, pangembangan hipotalamus diisi lengkap. Nanging, ana bukti sing cukup kanggo plastisitas ing hypothalamus diwasa (Horvath 2005; Kokoeva et al. 2005). Kita ora bisa ngetrapake sumbangan sing bisa nyebabake owah-owahan kasebut marang fenotip mburi.

Preferensi kanggo diet palatable wis gegandhèngan karo sistem ganjaran, kanthi asupan pangan sing disenengi kanthi efek sing nyebabake dopamin (DA) dibebasake ing accumbens nukleus, lan owah-owahan ing fungsi DA sing ndadekake owah-owahan ing perilaku pakanBlum et al. 2000; Colantuoni et al. 2001; Colantuoni et al. 2002; Cagniard et al. 2006). Kajaba iku, manawa manipulasi nutrisi utawa cahya kanggo nulung stimulus ing rodents wis dituduhake kanggo mengaruhi fungsi jangka panjang sistem DA (Sato et al. 1991; Zippel et al. 2003; Kelley lan Rowan 2004). Kita sadurunge wis kacathet yen mundur saka diet dhuwur lemak bisa duwe efek sing kuat banget lan dawa ing sistem DA (Teegarden lan Bale 2007; Teegarden et al. 2008). Mangkono, sajrone panliten iki, kita nyinaoni yen ganjaran panjaluk bisa diganti ing tikus sing disebabake ing diet lemak ing awal urip. Kanggo nyoba hipotesis iki, tikus dikorbanake sakwise paparan diet lemak dhuwur lan penanda ganjaran menehi tandha ing striatum ventral diteliti. Kita sumurup, yen tikus-panganiaya sing ditandhani ing diet lemak dhuwur sajrone urip awal nduweni tingkat transkripsi ΔFosB sing luwih gedhé ing striatum ventral sajroning paparan diet lemak dhuwur ing jaman diwasa. ΔFosB didhudhuk ing accumbens nukleus sawise paparan nemen kanggo obat-obatan penyalahgunaan lan ganjaran alam (Nestler et al. 2001; Teegarden lan Bale 2007; Wallace et al. 2008). Mice overexpressing ΔFosB ing dromorin-positif accumbal medium spiny neurons nuduhake motivasi tambah kanggo njupuk ganjaran pangan amarga dysregulation basal DA signaling (Olausson et al. 2006; Teegarden et al. 2008). Karya kita dhewe wis nampilake yen tikus iki luwih rentan kanggo mundurake diet lemak dhuwur lan nuduhake owah-owahan dramatis ing spektrum DA signaling sawise paparan diet dhuwur lemak (Teegarden et al. 2008). Kita uga mirsani kenaikan Kinase 5 (Cdk5) lan kinase 32 (Cdk32) lan dosis fosfoprotein dopamine lan cAMP, bobot molekul 75 kDa (DARPP-32) phosphorylated ing threonine 34, uga minangka trend ngurangi pDARPP-5 Thr XNUMX. Ing kemajuan panjenegan babagan pengalaman ganjaran lan elevasi ΔFosB, tingkat CdkXNUMX mulai meningkat (Bibb et al. 2001). Minangka regulator negatif saka neurotransmission DA lan neuronal excitability (Chergui et al. 2004; Benavides et al. 2007), Cdk5 phosphorylates DARPP-32 ing threonine 75 (Bibb et al. 1999). Menarik, fosforilasi DARPP-32 ing situs iki ngasilake aktivitas reseptor D1 DA liwat inhibisi langsung protein kinase A lan nyegah fosforilasi ing Thr 34 (Benavides lan Bibb 2004). Secara sakabèhé, panalitiyan biokimia kasebut tegese ngurangi transduksi sinyal DA ing striatum sajroning paparan lemak dhuwur ing tikus sing sadurunge kapapar lan banjur ditarik saka diet lemak dhuwur sajrone urip awal. Kita nyathet hipotesis yen tandha DA sing kurang sithik ditindakake sajrone paparan diet lemak dhuwur bisa nyebabake pilihan sing luwih dhuwur kanggo diet lemak dhuwur sajrone pilihan pilihan macronutrient. Sajrone paparan diet dhuwur lemak sing kronis, kemungkinan asupan diwatesi kanthi total konsumsi kalori, lan ora ana beda prilaku sing diamati. Data kita seiring karo laporan klinis sing ngandhut senyawa DA suda ing penderita obesitas (Wang et al. 2001). Tambah ing pilihan kanggo diet lemak ing umur diwasa uga minangka respon compensatory dening organisme kanggo nada dopaminergik normalBlum et al. 2000; Wang et al. 2004; Teegarden et al. 2008).

Mekanisme ing mburi owah-owahan kasebut ing dopamin signaling tetep elucidated. Penting kanggo mangerteni yen owah-owahan opioid tandha ing striatum ventral uga wis gegandhèngan kanthi rapet karo owah-owahan ing pakan liyané lan dopaminergic signaling. Utamane, stimulasi reseptor mu opioid ngasilake tambah akeh ing intake diet dhuwur lemak (Zhang et al. 1998), lan paparan diet dhuwur lemak bisa ngowahi sinyal opioid (Blendy et al. 2005; Jain et al. 2004). Nanging, kita ora nemoni beda-beda ing reseptor mu opioid ing striatum ing antarane kontrol lan wiwitan tikus ing dhuwur lemak banget. Nalika iki ora ngendhegake peran kanggo sinyal reseptor mu utawa faktor opiodergic liya, data kita nuduhake yen owah-owahan ing preferensi diet amarga owah-owahan dopamin signaling sing ora ana hubungane karo owah-owahan ing tingkat reseptor mu opioid.

Ing tikus, neuron dopamin lair watara dina embrio 12 (E12) lan wiwit ngluwihi pangolahan ing E13. Konsentrasi striatum ngluwihi minggu sabanjure, lan reorganisasi terus nganti paling ora nganti minggu sabanjure (Van Den Heuvel lan Pasterkamp 2008). Mangkono, paradigma manipulasi dietary ing panaliten saiki ora mungkin ngowahi pambentukan awal saka sistem dopamin mesolimbi. Owah-owahan ing tingkat asam lemak ing mangsa perkembangan lan urip salajengipun uga bisa nandhang tingkat reseptor DA lan DA ing korteks frontal saka tikus dewasa (Delion et al. 1994; Delion et al. 1996; Zimmer et al. 1998), lan konsumsi ibu ing diet gizi dhuwur bisa ngowahi fungsi sistem DA ing keturunan diwasa, mbokmenawa nimbulaké desensitisasi reseptor dopamin (Naef et al. 2008). Senajan diet sing digunakake sajrone panliten iki nduweni macem-macem asam lemak seimbang, kamungkinan tetep variasi subtle ing isi lemak bisa uga ngganti tandha DA jangka panjang. Kajaba iku, efek perkembangan langsung sing bisa ditliti ing model manipulasi diet ibu ora mungkin tanggung jawab kanggo asil saiki amarga wektu pungkasan saka paparan diet, nuduhaké manawa mekanisme epigenetik bisa muter peran. Plastik ing accumbens inti uga diamati sawise perawatan kanthi obat-obatan nyiksa. Cocaine, nikotin lan amphetamine nambahake kepadatan spine ing wilayah iki (Robinson lan Kolb 2004). Owah-owahan iki suwene sasi sawise eksposur obat pungkasan, lan bisa diindhuksi dening mung pengalaman siji (Kolb et al. 2003). Kita sadurunge nedahake yen mundur saka diet dhuwur lemak ing wong diwasa mrodhuksi owah-owahan stres lan ganjaran dalan ing tikus (Teegarden lan Bale 2007). Mulane, bisa ditrapake yen ringkes lan mundurake diet iki sajrone urip awal ngasilake efek sing padha sing nyusun ulang sirkuit kasebut. Akhire, calon liyane kanggo nengah-nengahake owah-owahan jangka panjang ing ekspresi gen yaiku regulasi epigenetik. Manipulasi pemakanan uga bisa nyebabake pemrograman ekspresi gen jangka panjang liwat perubahan-perubahan metilasi DNA atau asetilasi histone. Owah-owahan metethikasi gèn ing sistem DA wis disambung karo gangguan psikiatri lan swasana ati, uga kecanduan (Abdolmaleky et al. 2008; Hillemacher et al. 2008). Nalika pasinaon iki ora langsung nemtokake efek saka diet lemak dhuwur ing sistem plastik DA, padha ningkatake kamungkinan nyenengake yen fungsi sistem iki bisa diowahi kanthi long-term dening ganjaran alami nalika awal urip. Mekanisme iki bisa luwih diselidiki ing studi mangsa.

Ing paneliten, panliten iki nuduhake yen paparan sing ringkes kanggo diet sugih dhuwur ing sajroning program awal urip sing luwih dhuwur ing diet nalika umur diwasa sing ora adhedhasar familiaritas diet. Sacara mekanis, transmisi sinyal DA sing cetha ing striatum ventral ing tikus kasebut bisa nambahake pilihan kanggo diet lemak dhuwur ing upaya ngormati tingkat DA. Data kasebut banjur nuduhaké menawa pajanan kanggo diet sugih dhuwur ing awal urip bisa nyebabake pemrograman jangka panjang sistem ganjaran, ninggalaké organisme kanthi risiko ora mung kanggo maladaptive kebiasaan mangan nanging uga bisa uga kanggo sistem ganjaran liyane.

Acknowledgments

Kita ngaturake K. Carlin kangge pitulungan kaliyan peternakan lan peternakan. Karya iki didhukung dening Universitas Pennsylvania Institute of Diabetes, Obesitas, lan Metabolisme, DK019525.

Dhaptar singkatan

  • P
  • dina pasnatal
  • Cdk5
  • kinase 5 sing gumantung karo siklus
  • DARPP-32
  • dopamin lan siklik adenosin monofosphat diatur phosphoprotein, bobot molekul 32 kDa
  • Thr
  • threonine
  • NPY
  • neuropeptide Y
  • POMC
  • pro-opiomelanocortin
  • DA
  • dopamin
  • E
  • dina embrio

Cathetan sikil

Penafian Penerbit: Iki minangka file PDF saka manuskrip sing ora diedit sing wis ditampa kanggo publikasi. Minangka layanan kanggo pelanggan, kita nyedhiyakake versi awal manuskrip iki. Manuskrip bakal ngalami copyediting, typesetting, lan review bukti kasebut sadurunge diterbitake ing wangun citig final. Wigati dimangerteni menawa sajrone kasalahan proses produksi bisa ditemokake sing bisa mengaruhi isi, lan kabeh penafian legal sing ditrapake ing jurnal pertain.

Cathetan Suku

  1. Abdolmaleky HM, Smith CL, Zhou JR, Thiagalingam S. Perkawis epigenetik sistem dopaminergik ing kelainan kejiwaan. Metode Mol Biol. 2008; 448: 187-212. [Sunting]PubMed]
  2. Ahima RS, Hileman SM. Regulasi postnatal ekspresi neuropeptide hipotalamis dening leptin: implikasi kanggo keseimbangan energi lan pengaturan bobot awak. Regul Pept. 2000; 92 (13): 1-7. [Sunting]PubMed]
  3. Bale TL, Contarino A, Smith GW, Chan R, Emas LH, Sawchenko PE, KOob GF, Vale WW, Lee KF. Kélangan tikus kanggo reseptor hormon reseptor kortikotropin-2 nuduhake perilaku kaya-ati lan minangka hipersensitif kanggo kaku. Nat Genet. 2000; 24 (4): 410-4. [Sunting]PubMed]
  4. Bale TL, Anderson KR, Roberts AJ, Lee KF, Nagy TR, Vale WW. Resikor reseptor kortikotropin-resikor reseptor-2 kekurangan respon homeostatic ora normal kanggo tantangan lemak lan dietum sing tambah. Endokrinologi. 2003; 144 (6): 2580-7. [Sunting]PubMed]
  5. Bellinger L, Lilley C, Langley-Evans SC. Prekawis prenatal ing program diet protein rendah ibu minangka pilihan kanggo panganan lemak ing tikus dewasa. Br J Nutr. 2004; 92 (3): 513-20. [Sunting]PubMed]
  6. Benavides DR, Bibb JA. Peran Cdk5 ing penyalahgunaan narkoba lan plastik. Ann NY Acad Sci. 2004; 1025: 335-44. [Sunting]PubMed]
  7. Blendy JA, Strasser A, Walters CL, Perkins KA, Patterson F, Berkowitz R, Lerman C. Ganjaran nikotin dikurangi ing obesitas: cross-comparison ing manungsa lan mouse. Psychopharmacology. 2005; 180 (2): 306-15. [Sunting]PubMed]
  8. Benavides DR, Quinn JJ, Zhong P, Hawasli AH, Dileone RJ, Kansy JW, Olausson P, Yan Z, Taylor JR, Bibb JA. Cdk5 Modulates Cocaine Reward, Motivasi, lan Striatal Neuron Excitability. J Neurosci. 2007; 27 (47): 12967-12976. [Sunting]PubMed]
  9. Bibb JA, Chen J, Taylor JR, Svenningsson P, Nishi A, Snyder GL, Yan Z, Sagawa ZK, Ouimet CC, Nairn AC, Nestler EJ, Greengard P. Efek paparan cocaine kanggo kokain diatur dening protein neuronal Cdk5. Alam. 2001; 410 (6826): 376-80. [Sunting]PubMed]
  10. Bibb JA, Snyder GL, Nishi A, Yan Z, Meijer L, Fienberg AA, Tsai LH, Kwon YT, Girault JA, Czernik AJ, Huganir RL, Hemmings HC, Jr., Nairn AC, Greengard P. Phosphorylation of DARPP-32 dening Cdk5 modulates dopamin signaling ing neurons. Alam. 1999; 402 (6762): 669-71. [Sunting]PubMed]
  11. Blum K, Braverman ER, Pemegang JM, Lubar JF, Monastra VJ, Miller D, Lubar JO, Chen TJ, Comings DE. Sindrom kakurangan ganjaran: model biogenetik kanggo diagnosa lan perawatan tindak tanduk impulsif, adiktif, lan kompulsif. J Psychoactive Drugs. 2000; 32 (Suppliv iiv): 1-112. [Sunting]PubMed]
  12. Bouret SG, Draper SJ, Simerly RB. Formasi jalur projection saka inti arupa hipotalamus menyang wilayah hipotalamus sing dikembangake ing kontrol saraf perilaku pakan ing tikus. J Neurosci. 2004; 24 (11): 2797-805. [Sunting]PubMed]
  13. Cagliard B, Balsam PD, Brunner D, Zhuang X. Mice kanthi pameran dopamine munggah duwur, motivasi tambah, nanging ora sinau, kanggo ganjaran pangan. Neuropsychopharmacology. 2006; 31 (7): 1362-70. [Sunting]PubMed]
  14. Chergui K, Svenningsson P, Greengard P. Kinematika kinase 5 gumantung marang transmisi dopaminergic lan glutamatergik ing striatum. Proc Natl Acad Sci US A. 2004; 101 (7): 2191-6. [Sunting]Artikel gratis PMC] [PubMed]
  15. Colantuoni C, Rada P, McCarthy J, Patten C, Avena NM, Chadeayne A, Hoebel BG. Bukti sing intermiten, intake gula sing berlebihan nyebabake ketergantungan opioid endogen. Obes Res. 2002; 10 (6): 478-88. [Sunting]PubMed]
  16. Colantuoni C, Schwenker J, McCarthy J, Rada P, Ladenheim B, Kadet JL, Schwartz GJ, Moran TH, Hoebel BG. Asupan gula sing berlebihan bisa mbandhingake reseptor dopamin lan mu-opioid ing otak. Neuroreport. 2001; 12 (16): 3549-52. [Sunting]PubMed]
  17. Delion S, Chalon S, Guilloteau D, Besnard JC, Durand G. alpha-Linolenic dietary deficiency ngowahi owah-owahan age-related neopotransmission dopaminergic lan serotoninergik ing korteks frontal tikus. J Neurochem. 1996; 66 (4): 1582-91. [Sunting]PubMed]
  18. Delion S, Chalon S, Herault J, Guilloteau D, Besnard JC, Durand G. Kurang asam alpha-linolenic dietine ngubah neurotransikasi dopaminergik lan serotoninergik ing tikus. J Nutr. 1994; 124 (12): 2466-76. [Sunting]PubMed]
  19. Grove KL, Allen S, Grayson BE, Smith MS. Perkembangan pasca natal sistem neuropeptida Y hipotalamus. Neuroscience. 2003; 116 (2): 393-406. [Sunting]PubMed]
  20. Hillemacher T, Frieling H, Hartl T, Wilhelm J, Kornhuber J, Bleich S. Promotor métilasi spesifik saka gunggung transporter dopamin diowahi sajroné ketergantungan alkohol lan gegandhèngan karo keinginan. J Psychiatr Res. 2008 [PubMed]
  21. Horvath TL. Kesulitan obesitas: hipotalamus alus. Nat Neurosci. 2005; 8 (5): 561-5. [Sunting]PubMed]
  22. Jain R, Mukherjee K, Singh R. Pengaruh solusi ngicipi manis ing opioid mundur. Brain Res Bull. 2004; 64 (4): 319-22. [Sunting]PubMed]
  23. Johnson SL, McPhee L, Birch LL. Preferensi kadadosan: bocah-bocah cilik seneng rasa sing digandhengake karo lemak dietary dhuwur. Physiol Behav. 1991; 50 (6): 1245-51. [Sunting]PubMed]
  24. Kelley BM, Rowan JD. Dosis nikotin remaja sing nyuda tingkat rendah, nyebabake owah-owahan dosis sing gumantung ing sensitivitas kokain lan pahala ing tikus dewasa. Int J Dev Neurosci. 2004; 22 (56): 339-48. [Sunting]PubMed]
  25. Kern DL, McPhee L, Fisher J, Johnson S, Birch LL. Konsekuensi postestive saka preferensi kondisi lemak kanggo rasa sing digandhengake karo lemak dietary dhuwur. Physiol Behav. 1993; 54 (1): 71-6. [Sunting]PubMed]
  26. Kokoeva MV, Yin H, Flier JS. Neurogenesis ing hypothalamus tikus diwasa: potensial peran ing imbangan energi. Science. 2005; 310 (5748): 679-83. [Sunting]PubMed]
  27. Kolb B, Gorny G, Li Y, Samaha AN, Robinson TE. Amphetamine utawa kokain mbatesi kemampuan pengalaman salajengipun kanggo ningkatake plastisitas struktural ing neocortex lan accumbens nukleus. Proc Natl Acad Sci US A. 2003; 100 (18): 10523-8. [Sunting]Artikel gratis PMC] [PubMed]
  28. Kozak R, Richy S, Beck B. Pambedaan terus-terusan ing neuropeptide Y nglewati nukleus tikus paraventricular sing ditindakake kanthi manipulasi diet nalika awal. Eur J Neurosci. 2005; 21 (10): 2887-92. [Sunting]PubMed]
  29. Leibowitz SF, Sepiashvili K, Akabayashi A, Karatayev O, Davydova Z, Alexander JT, Wang J, Chang GQ. Fungsi protein neuropeptide Y lan agouti ing weaning: hubungan kanggo kortikosteron, karbohidrat lan bobot awak. Brain Res. 2005; 1036 (12): 180-91. [Sunting]PubMed]
  30. Liem DG, Mennella JA. Preferensi manis lan asem nalika bocah: peran pengalaman awal. Dev Psychobiol. 2002; 41 (4): 388-95. [Sunting]Artikel gratis PMC] [PubMed]
  31. Mennella JA, Beauchamp GK. Pengalaman rami nalika dipanen formula terkait karo pilihan nalika bocah. Awal Hum Dev. 2002; 68 (2): 71-82. [Sunting]Artikel gratis PMC] [PubMed]
  32. Mistry AM, Swick A, Romsos DR. Leptin ngowahi tarif metabolik sadurungé mupangatake efek anorektik kanggo ngembangake tikus-tikus neonat. Am J Physiol. 1999; 277 (3 Pt 2): R742-7. [Sunting]PubMed]
  33. Naef L, Srivastava L, Gratton A, Hendrickson H, Owens SM, Walker CD. Saben diet lemak ing sajrone mangsa perinatal ngubah dopamin mesocorticolimbic ing keturunan tikus diwasa: ngurangi respon perilaku ing administrasi amphetamine berulang. Psychopharmacology (Berl) 2008; 197 (1): 83-94. [Sunting]PubMed]
  34. Nestler EJ, Barrot M, Self DW. DeltaFosB: owah-owahan molekul bakar kanggo kecanduan. Proc Natl Acad Sci US A. 2001; 98 (20): 11042-6. [Sunting]Artikel gratis PMC] [PubMed]
  35. Ogden CL, Carroll MD, Curtin LR, McDowell MA, Tabak CJ, Flegal KM. Prevalensi kegedhilan lan obesitas ing Amerika Serikat, 1999-2004. Jama. 2006; 295 (13): 1549-55. [Sunting]PubMed]
  36. Ogden CL, Flegal KM, Carroll MD, Johnson CL. Prevalensi lan tren ing keluwihan antarane bocah lan remaja AS, 1999-2000. Jama. 2002; 288 (14): 1728-32. [Sunting]PubMed]
  37. Olausson P, Jentsch JD, Tronson N, Nestler EJ, Taylor JR. dFosB ing Nucleus Accumbens Regulates Perilaku-Reinforced Instrumental Perilaku lan Motivasi. Jurnal Neuroscience. 2006; 26 (36): 9196-9204. [Sunting]PubMed]
  38. Proulx K, Richard D, Walker CD. Leptin ngatur neuropeptida sing gegayutan karo appetite ing hypothalamus ngembangake tikus tanpa kena pengaruh panganan. Endokrinologi. 2002; 143 (12): 4683-92. [Sunting]PubMed]
  39. Robinson TE, Kolb B. Plastisitas struktural digandhengake karo paparan obatan penyalahgunaan. Neuropharmacology. 2004; 47 (Suppl 1): 33-46. [Sunting]PubMed]
  40. Sato N, Shimizu H, Shimomura Y, Uehara Y, Takahashi M, Negishi M. Sucrose sing dipangan ing weaning ngowahi pilihan kanggo sukrosa ing remaja. Endokrinol Exp Clin. 1991; 98 (3): 201-6. [Sunting]PubMed]
  41. Serdula MK, Ivery D, Coates RJ, Freedman DS, Williamson DF, Byers T. Apa obese anak dadi wong diwasa obes? A review sastra. Med saiki. 1993; 22 (2): 167-77. [Sunting]PubMed]
  42. Silveira PP, Portella AK, Crema L, Correa M, Nieto FB, Diehl L, Lucion AB, Dalmaz C. Loro-lorone stimulus bayi lan cahya kanggo panganan sing manis ngasilake panganan ing panganan sing tambah akeh. Physiol Behav. 2008; 93 (45): 877-82. [Sunting]PubMed]
  43. Teegarden SL, Bale TL. Ngurangi ing pilihan dietary gawé tambah emosionalitas lan resiko kanggo dietapse relapse. Biol Psychiatry. 2007; 61 (9): 1021-9. [Sunting]PubMed]
  44. Teegarden SL, Nestler EJ, Bale TL. Perubahan alveasi Delta FosB ing sinyal dopamin ditrapake kanthi diet dhuwur lemak. Biol Psychiatry. 2008; 64 (11): 941-50. [Sunting]Artikel gratis PMC] [PubMed]
  45. Van Den Heuvel DM, Pasterkamp RJ. Mlebu ing sistem dopamin. Prog Neurobiol. 2008; 85 (1): 75-93. [Sunting]PubMed]
  46. Wallace DL, Vialou V, Rios L, Carle-Florence TL, Chakravarty S, Kumar A, Graham DL, Green TA, Kirk A, Iniguez SD, Perrotti LI, Barrot M, DiLeone RJ, Nestler EJ, Bolanos-Guzman CA. Pengaruh DeltaFosB ing inti kasebut akrab karo prilaku sing ana gandhengane karo ganjaran. J Neurosci. 2008; 28 (41): 10272-7. [Sunting]Artikel gratis PMC] [PubMed]
  47. Wang GJ, Volkow ND, Logan J, Pappas NR, Wong CT, Zhu W, Netusil N, Fowler JS. Dopamin lan obesitas otak. Lancet. 2001; 357 (9253): 354-7. [Sunting]PubMed]
  48. Wang GJ, Volkow nd, Thanos PK, Fowler JS. Katrangan antara obesitas lan kecanduan narkoba kaya ditaksir dening pencitraan neurofunctional: review konsep. J Addict Dis. 2004; 23 (3): 39-53. [Sunting]PubMed]
  49. Zhang M, Gosnell BA, Kelley AE. Intake panganan dhuwur lemak dipercaya ditingkatake kanthi stimulasi mu opioid ing inti accumbens. J Pharmacol Exp. 1998; 285 (2): 908-14. [Sunting]PubMed]
  50. Zimmer L, Hembert S, Durand G, Breton P, Guilloteau D, Besnard JC, Chalon S. Kronis n-3 asam lemak tak tepung asam lemak ing metabolisme dopamin ing korteks frontal tikus: studi microdialysis. Neurosci Lett. 1998; 240 (3): 177-81. [Sunting]PubMed]
  51. Zippel U, Plagemann A, Davidowa H. Tumindak dopamin lan cholecystokinin ing neuron hipotalamus lateral ing tikus sing dibedakake miturut kahanan sing beda-beda. Behav Brain Res. 2003; 147 (12): 89-94. [Sunting]PubMed]