Potensi obat-obatan sing bisa ditemokake ing sintesis excitatory ing VTA

Sinau pioneering dening Ungless lan kolega ing 2001 nuduhake yen cahya siji kanggo kokain nyebabake peningkatan kekuatan synaptik ing synapses excitatory ing neuron VTA DA nalika diukur 24 h ing irisan otak (Ungless et al., 2001). Iki diukur minangka kenaikan rasio arus postsynaptic banget (AMPS / EPSCs) liwat AMPA / NMDA. LTP listrik sakbanjure dituduhake ing kasus sintesis VTA excitatory ing tikus dianggep cocaine, dene LTD ditingkatake. Pengamatan kasebut uga sawetara langkah elektrofisiologis sing nuduhake yen owah-owahan ing plastisitas diamati kaya mekanisme sing padha karo sinapsis-ngasilake LTP (Ungless et al., 2001). Saiki wis ditampilake yen administrasi obat-obatan liyané kayata amphetamine, morfin, etanol, nikotin, lan benzodiazepine uga bisa ningkatake kekuatan synaptik ing VTA, efek sing ora katon karo obat psikoaktif sing ora duwe potensi penyalahgunaan (Saal et al., 2003; Gao et al., 2010; Tan et al., 2010). Pengamatan iki nduduhake serat respon seluler ing VTA dening kabeh obat sing dilecehke lan menehi mekanisme syaraf sing bisa nyebabake kecanduan neuroadaptasi dhisikan bisa dipicu.

Efek saka administrasi tamba non kontingen ing VTA synaptic transiently ditulis, langgeng ing paling 5 nanging kurang saka 10 dina lan wis ditampilake kanggo hubungan positif karo perkembangan awal sensitization prilaku nanging ora karo expression (Ungless et al., 2001; Saal et al., 2003; Borgland et al., 2004). Yen kokain ditrapake kanthi otomatis, hasil kasebut beda-beda amarga kelenturan ing VTA dadi gigih lan bisa dideteksi sanajan dina 90 dadi penarikan (Chen et al., 2008).

Potensi sinapsis glutamatergis ing sel VTA DA wis disambungake karo kemampuan obatan penyalahgunaan kanggo nambah DA ekstraselular ing NAc (Di Chiara lan Imperato, 1988) lannd minangka potensi kanggo nggambarake wiwitan "ganjaran" ganjaran learning ing endi "stamping" saka asosiasi obat-isyarat ana. Pancen, NMDA gumantung saka reseptor sing nambah ing kekuatan synaptic glutamaterg wis kacarita ing neuron VTA DA sajrone akuisisi asosiasi cue-ganjaran (Stuber et al., 2008) lan bubar kasebut dikonfirmasi manawa cocaine kanthi selektif ningkatake rasio AMPA / NMDA saka neuron VTA kang proyèk menyang NAc tinimbang PFC (Lammel et al., 2011); wis diadegaké manawa transmisi dopamin ing NAC kritis kanggo akuisisi asosiasi Pavlovia (Kelley, 2004). Mangkono uga potènsial saka neuron VTA DA bisa makili pengkodean saraf sing padha karo LTP, bisa uga minangka proses belajar asosiatif, sing mungkin penting kanggo tanggapan prilaku kokain sing didagang awal lan nduweni kapasitas kanggo memicu adaptasi jangka panjang sing ngandhut kecanduan, sanadyan ora makili negara kecanduan dhewe. Minangka ngajokaken dening wong liya, obat-obatan gawe ketagihan bisa dianggo sajrone sirkuit ganjaran otak kanggo "overlearn" nilai obat menyang organisme (Kauer lan Malenka, 2007).

Asal-usul proyeksi glutamatergik sing ana ing VTA sing nyakup pastikitas narkotika tetep bisa ditemtokake kanthi lengkap. Siji panaliten wis ngandhakake yen synapsi glutamatergis sing ditargetake dening proyeksi saka VTA dhewe lan nuklir pedunculopontine (PPN) nuduhake potentiasi meningkat saka kokain, nanging mung sinapsis sing nampa input saka PPN sing duweni potentiated karo Δ⁹-tetrahydrocannabinol (THC) (Good and Lupica, 2010). Mangkono, katon menawa penake glutamatergia sing melu potentiasi narkotika bisa beda-beda miturut tamba kasebut lan bisa uga kasus sing nggambarake tartamtu kanggo kabeh plasticity excitatory sing ditimbulake obat ing VTA; sing terakhir durung ditemtokake. Tdheweke nampa proyeksi ekstensif saka macem-macem wilayah otak kalebu PFC, amygdala lan inti sub inti (Geisler and Wise, 2008), akeh sing wis dituduhake kanggo ngetokake peledak buron saka neuron VTA DA (Grillner lan Mercuri, 2002). Eksperimen-eksperimen sing mbutuhake teknik-teknik optogenetik bisa mbantu nemtokake proyeksi kasebut tanggung jawab potentiasi obat-obatan kasebut ing sintesis VTA kang ditularake sajrone narkoba kanggo obat-obatan sing nyalahake, saengga nguripake cahya ing alam sing tepat saka neuroadaptation iki.

Mekanisme sing ndasari tamba-ngalami plastisitas synaptic ing synapse excitatory ing VTA

Minangka karo LTP sing diakibatake listrik ing kalangan neuron DA, ningkatake kekuatan synaptik ing VTA sing diinduksi dening loro kokain lan nikotin wis dituduhake dadi gumantung ing aktivasi reseptor NMDA (Bonci lan Malenka, 1999; Ungless et al., 2001; Mao et al., 2011). Contoné, pangopènan potènasi kokain sing ditemtokaké saiki diperlokaké supaya aktivitas protein kinase Mζ (Ho et al., 2012), isoform isoform protein kinase C (PKC), dene spektrum sing nyebabake LTP ing neuron VTA DA tikus-tikus gumantung marang isoforms PKC konvensional (Luu lan Malenka, 2008). Ing kasus nikotin potentiasi sinapsis VTA mbutuhake pengujatan neuron DA sing dimediasi dening reseptor nikotinik α4β2 nicotinic acetylcholine (nAChRs) (Mao et al., 2011). Nikotin sing diakibatake mundhak saka release presynaptic glutamate uga nyumbang kanggo induksi iki plastisitas synaptic tartamtu, kamungkinan liwat tambah aktifitas reseptor NMDA (Mao et al., 2011).

Luwih luwih dikenal babagan mekanisme sing ndadekake cocaine-ningkatake plasticity synaptic saka plasmity sing didhasarake dening obat-obatan penyalahgunaan liyane. Aplikasi kokaine kanggo irisan kacepetan asil ing potentiation NMDA transmisi reseptor ing menit lan diusulake supaya liwat insertion NR2B-containing NMDARs menyang synapses liwat mekanisme sing mbutuhake aktifitas D₅ reseptor lan sintesis protein anyar (Schilstrom et al., 2006; Argilli et al., 2008). Orexin A uga wis ditampilake kudu digunakake kanggo insertion kokain sing dienggo kanthi cepet saka reseptor sing mengandung NR2B lan rasio AMPA / NMDA sing tambah; sabanjure sing orexin₁ reseptor antagonis SB334867 wis dituduhake kanggo nyegah perkembangan sensitisasi kanggo kokain (Borgland et al., 2006). Saliyane owahan ing ekspresi subunit reseptor NMDA, tambah tingkat GluR1 (kurang GluR2) Reseptor AMPA ing synapses wis diamati sanalika 3 h sawise cocaine exposure (Argilli et al., 2008). Observasi iki digabungake karo bukti-bukti sing anyar sing nyebabake hipotesis sing nyelipake synaptic saka reseptor GluR2 sing ngasilake dhuwur nyumbang kanggo ekspresi potentiasi sinaptasi kokain ing VTA (Dong et al, 2004; Bellone lan Luscher, 2006; Mameli et al., 2007; Brown et al., 2010; Mameli et al., 2011), kanggo review ndeleng (Kauer lan Malenka, 2007; Wolf lan Tseng, 2012). Penyisipan saka reseptor AMPA GluR2 iki gumantung marang transmisi reseptor NMDA ing neuron VTA DA amarga ora ana ing tikus sing ora nduweni reseptor NMDA fungsional ing neuron DA (Engblom et al., 2008; Mameli et al., 2009). Akunsertion saka GluR2-kurang AMPA reseptor signifikan amarga padha duwe unik properti; padha calcium permeable, duwe konduktansi saluran sing luwih gedhe tinimbang reseptor sing mengandung GluR2, lan kanthi mangkono duwe kapasitas gedhe kanggo ngowahi transmisi sinapsis (Isaac et al., 2007). Mangkono, penyisipan reseptor GluR2-kurang AMPA ing VTA nggambarake mekanisme sing bisa disebabake obat-obatan penyalahgunaan bisa nyedhiyakake adaptasi plastik sing ndadeake tataran awal penggunaan narkoba.

Penyisipan GluR2-kurang reseptor AMPA dadi synapses VTA eksitasi saiki wis ditampilake kanggo nanggepi administrasi obat saka macem-macem kelas kayata nikotin lan morfin uga marang aktivasi optogenetik neuron DA VTA (Brown et al., 2010). Tdhèwèké mimpin proposal sing nglebokake kalsium-permeable GluR2-kurang reseptor AMPA minangka mekanisme universal sing bisa ndandani potentiasi obat-ngedongkrak sinapsis VTA (Brown et al., 2010), sanadyan data kanggo amphetamine ora perlu konsisten karo hipotesis iki (Faleiro et al., 2004). Luwih, amarga GluR2-kurang reseptor AMPA sajrone mbenerake mbenerake lan kanthi mangkono nglakoni banget saiki ing + 40 mV, penyisipan piyambak ora bisa nerangake kenaikan obat-obatan ing AMPA / NMDA rasio. Sawijining panlitèn anyar sing ngukur respon sinaptik sing asifat diprodhuksi dening sumber glutamat sing paling lokal (fotolisis dua foton saka glutamat sekte) nuduhake, tinimbang kanggo nggayuh EPSCs reseptor AMPA, eksposur kokain uga ngurangi EPSC reseptor sing dimediasi NMDA (Mameli et al., 2011), saéngga nyedhiyakake mekanisme sing bisa ningkatake rasio AMPA / NMDA ing skenario iki (kanthi ngedhunake panyandhang rasio). Iki durung diselidiki karo obat-obatan penyalahgunaan liyane.

Gugus sing diduweni dening obat-obatan GluR2 karo GluR2-kurang AMPA reseptor bisa dibalik kanthi ngaktifake reseptor mGluR1 ing VTA (Bellone lan Luscher, 2006; Mameli et al., 2007). Mangkono, ijol-ijolan mGluR1-reseptor saka reseptor AMPA nyedhiyakake mekanisme sing bisa nerangake ngapa potentiasi obat-bisa ngembangake sinapsis VTA minangka sifat transient, langgeng 5 nanging ora dina 10 (Ungless et al., 2001; Mameli et al., 2007). Pancen, yen fungsi mGluR1 ing VTA wis ngurangi 24 h sadurunge administrasi kokain, banjur mbenerake cocaine cocaine tetep ngluwihi 7 dina (Mameli et al., 2007, 2009). Mulane salah sawijining panjelasan sing bisa ditandhingake kok cocaine-gawe ngembangake synaptic tetep ana ing VTA miturut administrasi diri kokain (ora kaya ngisor administrasi non-contingent) bisa dadi kokain-administrasi dhéwé ndadekake depresi mGluR1 signaling ing VTA.

Obat-obatan sing ningkatake synaptic ing sintesis inhibitory ing VTA

ESynapsi xcitatory ora mung jinis synapse ing neuron VTA DA sing kena pengaruh saka administrasi non-contingent saka narkoba saka penyalahgunaan. Sinapsulasi ing VTA uga duwe peran kritis kanggo ngontrol laju neuron DA, saéngga plastisitas ing sinaps GABAergic duweni kapasitas kanggo ngedhunake banget infeksi DA. Pancen, kokain, morfin, lan etanol kabeh bisa nyebabake plastisitas sinkronisasi ing VTA (Melis et al., 2002; Liu et al., 2005; Nugent et al., 2007). Kaping pindho cocaine ing vivo kanggo dina 5-7 nyebabake pangurangan ing amplitudes arus sinoptik GABA, kanthi mangkono ndadekake induksi LTP ing sel VTA kanthi ngurangi kekuatan inhibisi GABAergic (Liu et al., 2005). Panelitian saklajengipun nedahake mekanisme inhibisi kasebut endocannabinoid-dependent LTD ing synapses GABAergic nyangkut aktivasi ERK1 / 2 (Pan et al., 2008, 2011). GABA_A sinapsis reseptor ing neuron dopamin VS uga ngetokne LTP sing gumantung saka NMDA (disebut LTP_GABA) kanggo nanggepi stimulasi frekuensi dhuwur (Nugent et al., 2007). Iki LTP_GABA ora ana ing irisan VTA 2 lan / utawa 24 h sawise ing vivo administrasi morphine, nikotin, kokain utawa etanol (Nugent et al., 2007; Guan lan Ye, 2010; Niehaus et al., 2010). Ing kasus etanol, pencegahan LTP_GABA ditengahi dening reseptor μ-opioid (Guan lan Ye, 2010) Bebarengan karo potentiasi sinaptif ing sinapsis excitatory, iki mundhut LTP_GABA bakal nambah tembok neuron VTA DA sawise pajanan obat.

Panularan GABA sing alon uga nembe ditampilake kena pengaruh obatan penyalahgunaan. Mangkono siji dosis methamphetamine utawa kokain cukup kanggo nyuda kemampuan GABA_B reseptor ngontrol neuron VTA GABA nalika diukur ex vivo 24 h mengko (Padgett et al., 2012). Kerugian methamphetamine-induced saka potensial postsynaptic nyuda alon (IPSC) muncul saka abang ing GABA_B reseptor-G arus kalium-rectifying saluran-saluran (GIRK) sing digabungake protein, amarga owah-owahan ing perdagangan protein, lan disertai penurunan sensitivitas presinaptic GABA_B reseptor ing neurons GABA saka VTA. Boten kados pangaruh narkoba ing GABA_A sinambung iki depresi GABA_BSinyal R-GIRK tetep kanggo dina sawise injection (Padgett et al., 2012).

Perilaku gumantung potentiasi obat-obah ing VTA DA sel

Kaya kasebut ing ngisor iki, efek saka administrasi obat non-contingent ing plasticity synaptic ing neuron VTA DA transiently diungkap, langgeng ing paling 5 nanging kurang saka 10 dina lan wis dituduhake kanthi positif hubungane karo pengembangan awal sensitisasi perilaku nanging ora kanthi ekspresi (Ungless et al., 2001; Saal et al., 2003; Borgland et al., 2004). Kanggo ndhukung hipotesis, potentiasi obat-obatan sing ngasilake obat-obatan VTA nggambarake induksi sensitisasi prilaku, administrasi intra-VTA antagonis glutamat nyuda, lan regulasi munggah GluR1 nambah propesional sensitizing obat (Carlezon et al., 1997; Carlezon lan Nestler, 2002). Kuat bukti NR2A- lan B sing ngandung reseptor reseptor NMDA diwenehake dening pengamatan sing nyegah pharmacological saka loro ngalangi loro pembangunan sensitization lan kena cocaine-induced gegandhengan ing AMPA / NMDA rasio (Schumann et al., 2009). Nanging, tikus kanthi pambatasan ditrapake saka NR1 utawa GluR1 (selektif kanggo neuron DA) utawa pamecahan global GluR1 ngetokake sensitisasi prilaku sing utuh lan durung nuduhake gangguan AMPA reseptor sawise perawatan kokain (Dong et al., 2004; Engblom et al., 2008). Sabanjure ditambahake dening observasi yen perilaku lokalisasi CPP lan kondensasi ora ana ing tikus GluR1 (Dong et al., 2004) lan kapunahan CPP kokain ora ana ing tikus kanthi pambusakan GluR1 sing ditargetake kanggo neuron DA (Engblom et al., 2008), nanging ing NR1 tikus reinstatement saka cocaine CPP lan expression saka sensitization prilaku ditandhai (Engblom et al., 2008; Zweifel et al., 2008). Mangkono, sanajan kanthi pangeling saka kompensasi perkembangan potensial ing tikus mutah lan / utawa bisa mbusak mboten lengkap, mungkin proses pangolahan saraf babagan obat-obatan sing ngasilake obat neuron DA lan sensitisasi prilaku dipisahake. Luwih mungkin potentiation saka synapses VTA bisa nyedhiyakake atribusi pituduh insentif kanggo omongane ubar-ubengan.

Ngukur owahan synaptic sawise administrasi tamba non-contingent dibatesi babagan informasi marang penyakit nyata saka kecanduan. Liyane sing cocog karo kondisi manungsa yaiku nyinaoni owah-owahan ing plasticity synaptic sing diukur ing ngisor administrasi contingent contone, operant self-administration. Ing babagan iki, synaptic strengthening of VTA DA cells sing didhasarake kanthi administrasi kokain bisa dianggep sacara unik, sasi 3 langgeng dadi pantangan lan ditampilake bisa tahan latihan kepupusan (Chen et al., 2008). Mangkono, sanadyan ing wiwitane ngajokaken minangka acara transien, katon menawa plastisitas narkoba sing nimbulaké ing VTA nduweni kapasitas kanggo bisa tahan suwe, nuduhake yen metode administrasi (contingent versus non contingent) minangka penentu kritis saka umur panjang . Iki didhukung dening pengamatan sing kontrol yoked ing panliten iki ora nuduhake peningkatan sing padha ing rasio AMPA / NMDA; nedahake yèn learning saka asosiasi cue-reward utawa action-outcome sing nyopir plastik. Contone, panganan pangan utawa sukrosa ing sajroning paramèter sing padha ngasilake paningkatan ing AMPA / NMDA rasio sing tahan kanggo 7 nanging ora dina 21 dadi abstinence, ora bisa ditindakake tinimbang sing diduweni dening kokain (Chen et al., 2008). Kurangé ketabaran plastisitas panganan sing nuduhaké yèn owah-owahan kekuatan synaptik sing diindentifikasi déning kokain ora mung minangka perwakilan saraf saka proses belajar instruméntal utawa penghargaan sing melu ing paradigma pangurus diri kanggo yen, tinimbang efek khusus obat sing duweni potensi nguatake patologis patologi asosiasi obat-obatan. Kaya kasebut ing ngisor iki, anane prediksi pahala uga ditemokake kanggo ningkatake rasio AMPA / NMDA ing VTA, sanadyan ora minangka gigih, ndhukung peranan modifikasi fungsi synaptic excitatory sajrone proses ganjaran (Stuber et al., 2008).

Apike, gedhene kenaikan rasio AMPA / NMDA iku padha, sanajan jumlah suntikan (tunggal vs kaping), protokol administrasi (contingent vs. non-contingent), lan dawa akses (akses winates vs. akses lengkap) (Borgland et al., 2004; Chen et al., 2008; Mameli et al., 2009). Iki nuduhake yen kenaikan rasio AMPA / NMDA sing diamati ing sel VTA DA pancen minangka acara permisif, mbok menawa menehi tandha "salience" minangka oposisi minangka wujud wiwitan neuropatologi sing bakal ningkatake kanthi eksposur terus.

Obat-obatan gumantung ing sintesis excitatory ing NAc

Boten kados VTA, injeksi kokain tunggal mboten nimbulaken tuwuhing kekuatan synaptik ing NAC nalika diukur 24 h mengko (Thomas et al., 2001; Kourrich et al., 2007). Observasi lan kaping arah bidirectional sing nerusake karo administrasi lan mundur demonstrates sing plastik-nimbulaké tamba ing NAC wis kanthi nyata beda saka sing diamati ing VTA. Dadi, nalika inject injeksi cocaine diterbitake (supaya bisa ngrasakake sensitisasi prilaku), pangurang ing rasio AMPA / NMDA diamati ing sinaps cangkang NAc nalika diukur 24 h sawise administrasi pungkasann (Kourrich et al., 2007). Depresi synaptic saka cocaine berulang katon disambung karo plastik ing VTA; nalika mili fungsi mGluR1 ing VTA mung siji injeksi kokain banjur dibutuhake kanggo nyebabake depresi sing padha karo sinapsis NAc (Mameli et al., 2009). Tdheweke nulis postulate iki yen eksitasi sing luwih dhuwur saka proyeksi VTA bisa nggampangake release rintisan DA lan glutamat ing NAc liwat release rilis DA. Iki banjur bisa mindhah bates kanggo indentasi plastisitas lokal ing NAc kanthi nggayuh excitability sirkuit utawa kanthi nggabungake proses signaling intraseluler (Mameli et al., 2009).

Penting signifikansi fungsi depresi sinapsis NAc nalika mundur akut ora jelas ing tahap iki. Salah siji panjelasan sing bisa ditandhani yaiku yen depresi neuron spek medium NAc (MSNs) ngurangi respon marang stimulus nikmate alam, saéngga kontribusi marang anhedonia nemu nalika mundur akut. Uga ana pangurangan ing diamati ing AMPA / NMDA rasio amarga asil panahan reseptor reseptor NMDA sing ngandung NR2B (kanthi mangkono nambah denominator rasio) minangka sinapsis diam anyar sing ditemokake ing cangkang NAc nalika eksposur kokain (Huang et al., 2009). Sinaps glutamatergik, sing nyatakake arus reseptor NMDA fungsional kanthi anané arus reseptor reseptor AMPA, dianggep nduweni kapasitas tambah kanggo ngalami penguatan transmisi sinapsis (Isaac et al., 1995). Sawise dibentuk, synapses iki bisu bisa nggampangake rekrutmen reseptor AMPA kanthi mangkono nambahi transmisi sinaptik excitatory. Iki menehi mekanisme bisa kanggo nerangake mundhut ing tingkat permukaan reseptor AMPA lan Rasio AMPAR / NMDAR sakteruse sing diamati ing NAC sak suwene mundur (Boudreau lan Wolf, 2005; Boudreau et al., 2007; Kourrich et al., 2007; Conrad et al., 2008). NR2B sing ngandung reseptor NMDA ing NAC bisa uga dilebokake ing pembentukan asosiasi konteks narkoba minangka siRNA knockdown subunit iki ngalangi CPP morphine ing tikus nanging ora sensitisasi behavioral (Kao et al., 2011).

Ora kaya kokain, regimen etanol intermiten sing bola-bali ngasilake potentiasi sinapsis minangka tanggepan protèin stimulasi LTD nalika ngukur 24 h sawise paparan pungkasan (Jeanes et al., 2011). Potentiasi sing gumantung saka NMDA iki minangka transient sawise sawise 48 luwih mundur saka mundur, lan ora bisa ditindakake LTP utawa LTD (Jeanes et al., 2011). Penulis mengartikake owah-owahan kaya kasebut ing plastis NAc minangka indikator sing penting potensial proses iki ing neuroadaptasi sing diakibatake ethanol. Kajaba iku, ora kaya psychostimulants, etanol bisa tumindak ing reseptor NMDA saéngga nduweni kapasitas kanggo langsung ngasilake sinyal glutamatergik.

Potensi sinaptik diamati ing NAC sawise periode mundur

Sacoro kontras karo depresi ditindakake nalika mundur akut, potentiasi sinaps cangkang NAC dititiake sawise dina-dina mundur saka 10-14 saka kokain utawa administrasi morfin sing bola-bali (Kourrich et al., 2007; Wu et al., 2012). Sabanjure, sawise dina-dina larik 7 saka administrasi cocaine siji, nambah amplitudo mEPSCs uga mundhut LTP amarga stimulasi frekuensi dhuwur (HFS) ditemokake ing loro inti lan cangkang neuron NAC sing ngetokake dopamin D₁ reseptor (Pascoli et al., 2012). Towah-owahan ing kemampuan kanggo ngindhuksi plasticity synaptic kasebut minangka metaplasticity. Metaplasticity sing diakibatake cocaine uga diamati sawise mundur saka kokain. Mangkono, kupu-kupu sing nduweni kokain sing dikelola dhéwé lan ditemoni ing minggu-minggu 3 yaiku salah sawijine punah utawa pantangan nampilake ditandhani ing vivo defisit ing kemampuan kanggo ngembangake LTP ing inti NAc sawise stimulasi saka PFC. Observasi iki diiringi shift shift ing kurva input-output sing menehi potentiation amplitudo fEPSP (Moussawi et al., 2009). Potensi sinapsis NAc uga diamati ing wangun arus-mediated AMPA sing ditindakake sawisé abstinensi suwé sawise dhéwèké dhéwé (Conrad et al., 2008). Secara kolektif, data kasebut nyaranake menawa potentiasi synaptic ing NAC bisa gawe fungsi minangka durasi penarikan, utawa minangka fungsi wektu wiwit administrasi pertama kokain. A panalitene anyar ndhukung interpretasi sing terakhir minangka mundhak frekuensi mEPSCs sing diamati ing D₁ reseptor sing ngandhut MSN ing tikus senadyan ora ana utawa anané periode pananduran protracted sawise ngisor cocaine administration (Dobi et al., 2011). Mulane, misale jek acara sing ndadekake owah-owahan transmisi glutamatergik ing NAC njupuk wektu kanggo berkembang.

Kontribusi saka subunit reseptor AMPA tartamtu kanggo owah-owahan iki beda-beda miturut tataran mundur lan cara administrasi; 10-21 dina menyang penarikan saka loro pasif lan poto-administrasi GluR2-sing ana reseptor AMPA katon tanggung jawab kanggo owah-owahan ing transmisi AMPA (Boudreau lan Wolf, 2005; Boudreau et al., 2007; Kourrich et al., 2007; Ferrario et al., 2010) déné ngluwihi 21 dina GluR2-kurang AMPA reseptor ditambahake ing sinapsis. Temuan kasebut katon kaya mengkono nalika kokain ditrapake dhéwé (Conrad et al., 2008; McCutcheon et al., 2011), senadyan ndeleng (Mameli et al., 2009). Given regane tambah saka GluR2-kurang AMPA reseptor, sing bisa diselipake minangka nanggepi depresi nyinkronisasi NAc sing disebabake kokain-administrasi, sahingga nambah responsivitas MSN menyang input excitatory sing ngarahake cocaine-seeking ing mangsa ngarep. Pancen, blocking GluR2-kurang AMPA reseptor ing NAC ngalangi ekspresi nggolek cue-induced cocaine seeking (Conrad et al., 2008), lan cocaine-seeking sing diakibatake dening AMPA utawa kokain uga diblokir dening suntikan oligonukleotida antisense GluR1 mRNA menyang NAc (Ping et al., 2008).

Tantangan narkoba sawise mundur dibalikake potensi sinapsis kanggo depresi

Tambahake kekuatan synaptik lan ekspresi permukaan reseptor AMPA sing diinduksi dening kokain ing NAC sawise mundur saka administrasi non-contingent sabanjuré dibalik nalika administrasi injection cocaine luwih (re-challenge) (Thomas et al., 2001; Boudreau et al., 2007; Kourrich et al., 2007; Ferrario et al., 2010). Mangkene, depresi sinapsis maneh diamati ing cangkang NAc nalika diukur 24 h sawise injeksi kokain (Thomas et al., 2001), senadyan ndeleng (Pascoli et al., 2012). Behaviorally iki katon hubungane karo ekspresi sensitisasi, lan ing kasus amphetamine paling sithik, wis dituduhake klathrin-mediated lan reliant ing endocytosis GeniR2 saka reseptor AMPA postsynaptic (Brebner et al., 2005). Pangurangan ing ekspresi permukaan reseptor AMPA sawise tantangan kokain transien kaya ing dina-dina ekspresi permukaan 7 bisa pulih menyang tingkat sing cocog karo tikus cocaine-pretreated sing ora dicolok (Ferrario et al., 2010). Minangka kaya, katon yen cahya paparan cocaine lan mundur bisa kanthi gampang ngganti arah plasticity synaptic ing NAc.

Sawijining pranala langsung bubar digawe ing antarane sinapsis cortico-accumbal ing D₁ sel-sel reseptor sing ngetutake mundur dina 7 lan ekspresi sensitisasi. Kaya kasebut ing ngisor iki, sawisé 7 dina mundur saka administrasi siji kokain, sinapsis kasebut bisa dipérang dadi loro inti lan cangkang (kaya sing diukur kanthi amplitudo mEPSC) lan LTP sing dipengaruhi dening HFS. Padha ora ditemokake kanggo synapses ing D₂ sel-sel positif reseptor (Pascoli et al., 2012). Nalika diaktifake optogenetically ing vivo liwat protokol sing dikenal kanggo induce LTD, sinopsis cortico-accumbal ing D₁- sel positif reseptor sing ditampilake mEPSCs sing dikurangi lan ekspresi sensitisasi lokomotif dicegah. Penting, kemampuan HFS kanggo ngindhuksi LTP diuripake kanggo neuron kasebut (Pascoli et al., 2012), saéngga nuduhaké hubungan langsung antara adaptasi sinaptik kasebut ing sinapsis cortico-accumbal lan ekspresi sensitisasi kanggo kokain.

Faktor transkripsi

Faktor transkripsi yaiku protèin sing mbungkus urutan DNA spesifik kanggo ngatur transkripsi gene kanthi sesambungan karo kompleks polymerase II RNA (Mitchell lan Tjian, 1989). Faktor transkripsi bisa diindentifikasi utawa ditindakake kanggo nanggepi stimulus lingkungan, ngakibatake owahan ekspresi gen lan pungkasane fungsi neuronal. Sapérangan faktor transkripsi wis diidentifikasi minangka potènsi potensial ing kecanduan amarga ekspresi lan aktivasi diatur ing jalur mesokortikolimbi sajrone paparan obat-obatan penyalahgunaan. ΔFosB yaiku salah sawijining faktor transkripsi kaya sing ditampa kanthi spesifik amarga stabilitas sing ora normal. ΔFosB minangka varian sambetan saka gen FosB, lan nuduhake homology karo anggota kulawarga Fos liyane kayata c-Fos, FosB, Fra1, lan Fra2 sing kabeh heterodimerise karo protein Jun (c-Jun, JunB, utawa JunD) kanggo mbentuk faktor transkripsi protein-1 (AP-1) (Morgan lan Curran, 1995). Anggota kulawarga Fos liyane iki diinduksi kanthi cepet ing striatum kanggo nanggepi administrasi akut psychostimulants, ananging amarga ketidakstabilan ekspresi kasebut transient lan bali menyang level basal sajrone jam (Graybiel et al., 1990; Young et al., 1991; Hope et al., 1992). Sabanjure, ΔFosB akumulasih ing striatum sasampunipun administrasi narkoba kronis, lan ekspresioné tetep nganti pirang-pirang minggu sawisé paparan obat pungkasan (Hope et al., 1994; Nye et al., 1995; Nye lan Nestler, 1996; Pich et al., 1997; Muller lan Unterwald, 2005; McDaid et al., 2006). Data saka percobaan prilaku ndhukung peran kanggo ΔFosB ing sawetara efek sing langgeng sing disebarake dening obatan penyalahgunaan. Eksposur ΔFosB ing striatum ngasilake respon lokomotor sing meningkat kanggo kokain sing akut lan kronis, lan nambah sifat kokomphase loro kokain lan morfin (Kelz et al., 1999; Colby et al., 2003; Zachariou et al., 2006), nalika inhibisi ΔFosB ngasilake efek tindak pidana (Peakman et al., 2003). Amarga kemampuan kanggo nambah sipat motivasi nyurung narkoba saka penyalahgunaan, faktor transkripsi iki wis diusulake kanggo makili "switch molekuler" sing ndadekake transisi menyang kecanduan (Nestler, 2008).

Protein-ikatan protein CAMP respon (CREB) yaiku faktor transkripsi liyane sing wis dadi fokus tumrap riset amarga peran sing ngajokaken ing plastikitas sing diasilake narkoba (McPherson and Lawrence, 2007). CREB diandharake ing ngendi wae ing otak, lan bisa diaktifake kanthi akeh jalur signaling intraselular sing culminate ing fosforilasi ing serine 133 (Mayr lan Montminy, 2001). Phosphorylated CREB (pCREB) ngrangsang rekrutmen protein CREB-binding (CBP) sing nggampangake transkripsi maneka jinis aliran mudhun (Arias et al., 1994). pCREB kanthi cepet didhokumentasikake ing striatum marang paparan psychostimulants (Konradi et al., 1994; Kano et al., 1995; Walters lan Blendy, 2001; Choe et al., 2002) lan iki minangka hipotesis kanggo makili mekanisme homeostatic sing nanggepi respon perilaku marang obat-obatan penyalahgunaan (McClung lan Nestler, 2003; Dong et al., 2006). Konsisten karo iki, overexpression saka CREB ing cangkang NAc nyuda sifat rewarding kokain ing paradigma preference tempat kahanan (CPP), dene sebaliknya ditindakake nalika inhibisi CREB ing wilayah iki (Carlezon et al., 1998; Pliakas et al., 2001). Kajaba iku, pamblokiran utawa pamblokiran genetik saka CREB ing striatum dorsal nyedhiyakake sensitivitas kanggo sifat ngaktifake lokomotor saka psychostimulants, nambah dukungan luwih lanjut kanggo hipotesis iki (Fasano et al., 2009; Madsen et al., 2012).

Nalika data saka eksperimen CPP ndhukung gagasan CREB tumindak minangka modulator negatif ganjaran obat, paling ora babagan kokain, iki bisa dadi oversimplification. Sawetara studi nggunakake macem-macem teknik kanggo ngowahi fungsi CREB ing cangkang NAc wis ngungkapake yen inhibisi CREB nyuda reaksi kokain ing paradigma self-administration (Choi et al., 2006; Green et al., 2010; Larson et al., 2011), nanging kokainan kokain ditingkatake dening overexpression CREB ing wilayah iki (Larson et al., 2011). Temuan iki beda amarga beda fundamental antara prosedur kahanan instrumental lan Pavlovan uga sukarela vs. administrasi narkoba. CPP nglibatake proses pembelajaran asosiatif, lan dianggep minangka langkah ora langsung saka sifat hedonik tamba tinimbang tambelan obat kanggo yen (Bardo lan Bevins, 2000). Obat-obatan dhokter sukarela bisa dipengaruhi dening sawetara faktor emosional, lan kemampuan aktivitas CREB ing NAC kanggo ngurangi respon rangsangan anxiogenik (Barrot et al., 2002) lan ngrampungake prilaku depresi (Pliakas et al., 2001) bisa nimbulaké propensity kanggo obat-obatan dhéwé. Menarik, pambusakan CREB saka PFC ngasilake motivasi sing mudhun kanggo ngurus kokain (McPherson et al., 2010), nuduhake yen manipulasi CREB marang prilaku uga beda-beda kanggo wilayah otak sing beda. Iki mbok menawa ora ngagetake manawa transkriptase CREB beda banget miturut tipe sel (Cha-Molstad et al., 2004) lan saora-orane dadi penting kanggo ngenali owah-owahan ekspresi gen sing kedadeyan mudhun CREB sing nyumbang marang phenotypes. Komplikating perkara luwih lanjut yaiku pengamatan sing CREB ing cangkang NAc penting kanggo nikotin CPP (Brunzell et al., 2009), sing nerangake yen mekanisme sing ana gandhèngan kothak nikotin sing béda-béda béda karo kokain lan morfin sing ndarbèni, sing ditambahaké déning pamblokiran CREB ing cangkang NAc (Carlezon et al., 1998; Pliakas et al., 2001; Barrot et al., 2002).

Mekanisme epigenetik

Epigenetika duwé sawetara definisi, nanging ing neuroscience dianggep umum minangka owah-owahan ing ekspresi gene sing dumadi liwat modulasi kromatin sing ora digawa dening owah-owahan ing urutan DNA sing ndasari (McQuown lan Wood, 2010). Chromatin nggambarake keadaan DNA nalika di rangkepake ing sel kasebut. Unit pambalik dhasar saka chromatin yaiku nukleosom, sing kasusun saka pasangan basa DNA 147 sing dibungkus sak octamer sing kapérang saka pasangan papat histon inti (H2A, H2B, H3, lan H4) (Luger et al., 1997). Ing buntut terminal amino saka histograpi inti iki bisa ngalami modhifikasi pasca translasi, kayata acetylation, metilation, phosphorylation, ubiquitination, lan sumoilasi (Berger, 2007). Penambahan lan pambusakan klompok-klompok iki saka buntut histon ditindakake kanthi enzim modifikasi histone sing akeh, kalebu asetiltransferase, deacetylase, methyltransferase, demethylase, lan kinase (Kouzarides, 2007). Modifikasi histon iki ndadekake sinyal rekrutmen faktor transkripsi lan protèin liya sing melu regulasi transkripsional, lan ngubah konformasi chromatin kanggo nggawe DNA luwih utawa kurang diakses mesin transkrip (Strahl and Allis, 2000; Kouzarides, 2007; Taverna et al., 2007). Mekanisme epigenetik kuwi minangka sarana penting kanggo menehi stimulasi lingkungan kanggo ngatur ekspresi gen lan pungkasanipun prilaku.

Bubar, modifikasi chromatin wis diakoni minangka mekanisme penting kanggo owah-owahan nimbulaké owah-owahan ing plastik lan prilaku (Renthal lan Nestler, 2008; Bredy et al., 2010; McQuown lan Kayu, 2010; Maze lan Nestler, 2011; Robison lan Nestler, 2011). Bukti pisanan iki teka saka eksperimen dening Kumar lan kanca-kanca sing nggunakake imunopresipulasi suhu chromatin (Chip) kanggo nuduhake yen kokain ngowahi modifikasi histone ing promotor gene spesifik ing striatum (Kumar et al., 2005). Khusus, kokain saka kokain ngasilake hyperacetylation H4 saka cFos promotor, dene administrasi kronis nyebabake hyperacetylation H3 saka BDNF lan Cdk5 promotor Asetilasi histone nglibatake transfer enzimatik klompok asetil menyang buntut N-terminal dhasar histone, sing netralake interaksi elektrostatik antarane histone lan DNA sing negatip negatif, saengga luwih gampang digayuh menyang aparat transkripsi (Loidl, 1994). Iki cocog karo kemampuan cocaine kanggo nambah ekspresi faktor transkripsi keluarga Fos akut (Graybiel et al., 1990; Young et al., 1991), déné BDNF lan Cdk5 mung bisa didhéfinisèkaké jroning paparan kronis (Bibb et al., 2001; Grimm et al., 2003).

Negara hyperacetylated histon uga bisa ditindakake kanthi eksperimen dening inhibitor administrasi penghambat histone deacetylase (HDAC), lan obat kasebut wis digunakake kanggo nliti efek saka peningkatan global ing asetilasi histon marang respon perilaku marang obat-obatan penyalahgunaan. Inhibitor inhibitor sistemik sistemik sacara synergistically ningkatake hyperacetylation diamati minangka nanggepi cocaine ing striatum (Kumar et al., 2005), lan iki bisa ngasilake gunggung locomotion lan cocaine cocaine (Kumar et al., 2005; Sun et al., 2008; Sanchis-Segura et al., 2009). Inhibisi HDAC uga bisa ningkatake sensitisasi lokomotif ing etanol lan morfin, lan mampangna morfin CPP (Sanchis-Segura et al., 2009), Nanging, inhibitor HDAC uga ditemokake kanggo nyegah pangembangan sensitisasi menyang paparan morfin tunggal (Jing et al., 2011), lan ngurangi motivasi kanggo ngurus awak kokain (Romieu et al., 2008). Temuan kasebut mbedakake bisa nggambarake beda-beda ing protokol administrasi, lan pentinge wong-wong mau nduduhake inhibitor HDAC ora nggatekake psikologis tindak tanduk narkoba ing kabeh kondisi.

Amarga efek sing permisif marang transkripsi gene, inhibitor HDAC uga bisa tumindak kanggo nggampangake jinis-jinis tèknik tartamtu (Bredy et al., 2007; Lattal et al., 2007). Nganti saiki wis dituduhake yen pamariksa inhibitor HDAC ing ngisor iki nyatanake maneh karo lingkungan sing cocaine-cocaine sing sadurunge bisa mbongkar kepunahan CPP sing diakibatake kokain, lan iki mungkin ana hubungane karo asetilasi histone H3 ing NAc (Malvaez et al, 2010). Infus HDAC inhibitor suberoylanilide hydroxamic acid (SAHA) langsung menyang NAc nalika tahap kahanan CPP mundhakake hadiah cocaine (Renthal et al., 2007), sing nuduhake yen hambatan HDAC ing wilayah iki bisa nggampangake pembelajaran lan kepuasan sing gegandhengan karo ganjaran, gumantung marang konteks ing ngendi obat kasebut diterbitake. Eksperimen lanjutan wis ngungkapake peran kanggo HDAC5, lan HDAC endogenous banget ing NAC ing modulasi ganjaran kokain. Pemrograman kokaine nambahake fungsi HDAC5 kanthi ngontrol dephosphorylation lan impor nuklir sakteruse, lan dephosphorylation saka HDAC5 ing NAc nyebabake pangembangan CPP kokain (Taniguchi et al., 2012). Kajaba iku, ekspresi HDAC5 ing NAC nalika phase kahanan CPP ngasilake ganjaran kokain, lan efek kasebut dibalik nalika ekspresi bentuk mutant HDAC5 ing NAc (Renthal et al., 2007). Sampeyan bisa mbutuhake HDAC5 kanggo ngetrapake efek kasebut kanthi cara nyegah transkripsi gene sing nimbulake obat sing biasane ningkatake sifat-sifat bermanfaat kokain.

Analisis genom saka chromatin modifikasi sing kedadeyan ing NAC minangka akibat saka eksposur kokain wis ngumumake akeh modifikasi chromatin ing wilayah promotor aliran mudhun gen loro CREB lan ΔFosB (Renthal et al., 2009). Analisis iki uga ngandharake regulasi loro sirtuin, SIRT1 lan SIRT2, yaiku protein sing nduweni aktivitas HDAC lan uga bisa ngefektifake protein protèktif liya (Denu, 2005). Induksi saka SIRT1 lan SIRT2 digandhengake karo asetilasi H3 sing luwih dhuwur lan tambah pengikatan ΔFosB ing para promotor gene, sing nyatakake target-target turunane ΔFosB (Renthal et al., 2009). Kawicaksanan SIRT1 lan SIRT2 diprakirake nduweni relevansi prilaku; sirtuin ngurangi kasenengan saka NAc MSNs in vitro, lan inhibisi pharmacological sirtuin ngurangi ganjaran kokain, dene aktivasi kasebut nambah reaksi sing nanggepi cocaine (Renthal et al., 2009).

Saliyane peran fungsi kanggo HDACs, studi genetis uga nyatakake peran kanggo asetiltransferase histone (HATs) ing mediating sawetara respon perilaku marang obatan penyalahgunaan. Dipercaya mekanisme paling penting sing CBP bisa ningkatake transkripsi gene liwat aktivitas HAT intrinsik (Bannister lan Kouzarides, 1996), lan penemuan anyar nyebabake aktivitas HAT saka CBP ing sawetara owah-owahan epigenetik sing arupa akibat pajanan obat. Kanggo nanggepi cocaine akut, CBP direkrut menyang FosB promotor ing ngendi iku acetylates histone H4 lan mundhak ekspresi saka FosB (Levine et al., 2005). Ing haploinimun tikus kanggo CBP, kurang CBP direkrut kanggo promotor asil ing asetilasi histone lan ekspresi FosB. Iki uga cocog karo akumulasi ΔFosB ing striatum, lan ora kaget yen pameran tikus iki ngurangi sensitisasi minangka nanggepi tantangan kokain (Levine et al., 2005). Saiki, nggunakake sistem rekombinasi crevom Malvaez lan kolega nyelidiki peran kegiatan CBP khusus ing NAc nalika transkripsi lan prilaku gene cocaine (Malvaez et al., 2011). Dilapurake yen pambusakan CBP ing NAC ngasilake acetylation histone lan ekspresi c-Fos, lan mbebayani aktivasi lokomotor minangka tanggapan marang kokain sing akut lan kronis (Malvaez et al., 2011). Ganjaran kokain sing dianggone uga dicegah ing tikaman iki, nyedhiyakake bukti pisanan yen kegiatan CBP ing NAC penting kanggo mbentuk kenangan sing terkait obat (Malvaez et al., 2011).

Bubar, eksperimen saka laboratorium Kandel ngandhakake manawa mekanisme epigenetik bisa nyebabake kemampuan hipotesis nikotin kanggo tumindak minangka "obat gateway". Tikus kanthi rutin nikotin sadurunge eksposur kokain nuduhake sensitivitas lokomotor lan pahala kokain dibandhingake karo tikus naif nikotin (Levine et al., 2011). Kajaba iku, pretreatment nikotin ngasilake depresi cocaine-induced LTP ing synapses excitatory ing inti NAc, efek sing ora katon karo nikotin piyambak. Analisis modhifikasi histon sing dipicu dening paparan nikotin ing dina-7 ngumumake asetilasi H3 lan H4 tambah FosB promotor ing striatum, efek sing ora bisa diucapake kanggo nanggepi administrasi kokain 7 dina. Aktivitas HDAC dikurangi ing striatum tikus sing diobati nikotin, nanging tikus sing diobati karo kokain. Kaget banget, infus hambatan HDAC langsung menyang NAc bisa niru efek saka perawatan nikotin ing efek kokain sing nyebabake. Ora ana pangowahan kasebut sing diamati nalika tikus diobati karo kokain sadurunge nikotin, sing negesake kekhasan temporal saka efek kasebut. Rangkaian eksperimen sing elegan iki nyedhiyakake panjelasan epigenetik babagan sebab kenapa ngrokok udakara mesthi ndhisiki panggunaan kokain ing populasi manungsa (Kandel, 1975; Kandel et al., 1992).

Kajaba asetilasi histon, methylation histon uga diakoni minangka modifikasi chromatin sing cocog ditindakake dening obat-obatan penyalahgunaan (Laplant et al., 2010; Maze et al., 2010, 2011). Histone methylation nglibatake tambahan enzim, siji, loro, utawa telung klompok metil kanggo residu lisin utawa arginine ing terminal N saka buntut histon, lan ana hubungane karo aktivasi transkripasi utawa penindasan, gumantung marang sifat modifikasi (Beras lan Allis , 2001). Panelitèn pisanan kanggo mriksa métilasi histon sing diakibatake dening kokain mimpin kanggo identifikasi rong methyltransferases histone, protein G9a lan G9a (GLP), sing terus diandharake ing NAc 24 h sawise kedadeyan kokain sing ora ana contingent lan self cocaine -administration (Renthal et al., 2009; Maze et al., 2010). Iki regulasi mudhun disambung karo penurunan ing histone H3 lysine 9 (H3K9) lan 27 (H3K27) metilasi. Sakliyane kuwi, ekspresi G9a ing NAc dituduhake kanggo ngurangi ekspresi kokain sing diakibatake saka gen sing dipilih, ngurangi ganjaran kokain sing diukur dening CPP, lan nyegah ngedhung dengrapi duri seng bobot sing biasane ditindakake sajrone nanggepi cocaine berulang (Maze et al., 2010). Ngelawane dumadi nalika ekspresi G9a ing NAC diencerake, nimbulake keruwetan tulang dendritik lan ningkatake ganjaran kokain. Ana bukti-bukti sing owah-owahan cocaine iki ing ekspresi G9a lan penurunan ing H3K9 lan H3K27 diatur dening ΔFosB (Maze et al., 2010). Secara kolektif, eksperimen kasebut nemtokake peran penting kanggo métilasi histon dening G9a sajroning sawetara perilaku prilaku lan biokimia akibat saka paparan berulang menyang kokain.

Bubar, trimetilasi histone H3 lysine 9 (H3K9me3) sing sadurunge dikira dadi tandha heterokromatik sing stabil, dituduhake sacara dinamis ing NAc kanthi pajanan cocaine akut lan kronis (Maze et al., 2011). Koin sing diulangi ngasilake ngurangi pengikisan ing H3K9me3 sing bisa ditambani sing utamané didandani ing wilayah genom non-coding (Maze et al., 2011). Temuan wiwitan iki ngandharake yen eksposisi kokain sing berulang bisa nyebabake unsilencing unsur retrotransposable tartamtu ing neuron NAc, lan bakal dadi kapentingan gedhe kanggo nemtokake konsekwensi akibat saka adaptasi epigenetic novel kasebut.

Given sifat kekarepan ing kecanduan, riset anyar uga nliti peran methylation DNA, sing minangka adaptasi epigenetik sing luwih stabil dibandhingake karo modifikasi histone. Métilasi DNA nglibataké panambahan métil klompok kanggo pangkalan cysteine ​​ing DNA, lan sacara umum digandhengake karo penindasan transkriptif (Stolzenberg et al., 2011). Analisis tikus otak sing nampi injeksi kokain pasif liwat dina 7, utawa cocaine sing dikelola dhewe liwat dina 13 ngungkapake regulasi DNA methyltransferase DNMT3a ing NAc 24 h sawise paparan cocaine pungkasan (Laplant et al., 2010). Kosok baline, ngetutake pajanan kokain sing luwih kronis (loro-lorone pasif lan dikelola dhewe kanggo minggu 3 utawa luwih) lan periode penarikan dina 28, dnmt3a mRNA ditemokake kanthi signifikan ditingkat ing NAc (Laplant et al., 2010). Werna DNA methylation / DNMT3a khusus ing NAc banjur dituduhake kanggo nambah sensitivitas CPP lan lokomotor ing kokain, dene sebaliknya ditemoni sawise overexpression saka DNMT3a ing wilayah iki. Kajaba iku, inhibisi DNMT3a ing NAC uga nyegah cocaine-induced increase in dendritic spine density (Laplant et al., 2010). Relasi prilaku ngalami owah-owahan cocaine ing kerapatan NAc spine isih durung dimangerteni. Manipulasi sing nyegah induksi spine akibat narkoba wis dituduhake kanggo ngurangi sifat-sifat rewarding cocaine (Russo et al., 2009; Maze et al., 2010); Nanging, studi liyane nemokake yen inhibisi spinogenesis bisa ngasilake ganjaran kokain (Pulipparacharuvil et al., 2008; Laplant et al., 2010). Minangka kokain katon kanggo nimbulaké angger-angger sing banget rumit maneka warna dendritik dhadha sajrone eksposisi lan mundur (Shen et al., 2009), wis disaranake menawa beda kasebut bisa gumantung marang jenis dendritik duri sing diowahi (Laplant et al., 2010).

Saka eksperimen sing dijelasake ing ngisor iki, cetha yen regulasi narkoba sing ditimbulake saka potensial transkripsi sel nggambar mekanisme kunci sing ngedhunake respon perilaku marang narkoba lan learning ganjarane. Langkah sabanjure penting kanggo ngenali sing owah-owahan epigenetik iki sing paling relevan kanggo penyakit kecanduan manungsa. Dadi yen eksposisi obatan ora cukup kanggo ngasilake "kecanduan" ing manungsa lan kéwan, pemanfaatan modhèl sing luwih cedhak karo ciri-ciri kecanduan tartamtu, kayata migunakaké narkoba kompulsif lan kambuh bakal dadi penting.