Relasi klinis neuroplastisitas ing jaringan kortikostrialis nalika learning operan (2013)

Neurosci Biobehav Rev. Pengarang manuskrip; kasedhiya ing PMC 2014 Nov 1.

Diterbitake ing wangun pungkasan sing diowahi minangka:

PMCID: PMC3830626

NIHMSID: NIHMS464960

Versi edisi pungkasan penerbit saka artikel iki kasedhiya ing Neurosci Biobehav Rev

Menyang:

Abstract

Dopamin lan glutamat nyiapake fungsi sing penting ing plastik, learning lan memori neural, lan kecanduan. Teori kontemporer nyatakaké yèn sistem neurotransmitter loro sing disebaraké sacara wiyar kasebut minangka peran integratif ing pangolahan informasi motivasi lan asosiatif. Sinyal gabungan saka sistem kasebut, utamané liwat reseptor N-methyl-D-aspartate D1 lan glutamat (Glu), ngasilake lenga tandha intraselular kritis sing nyebabake owah-owahan ing struktur kromatin, ekspresi gen, plastisitas sinaptik, lan pungkasanipun prilaku. Obat-obatan adiktif uga ngindhuksi neuroadaptasi jangka-panjang ing tingkat molekul lan genomik sing nyebabake owah-owahan struktural sing ngowahi konektivitas dhasar. Pancen, bukti yen obat-obatan penyalahgunaan enggo bareng D1- lan NMDA-mediated neuronal cascades bebarengan karo learning ganjaran normal nyedhiyakake salah siji saka wawasan paling penting saka pasinaon kontemporer ing neurobiologi kecanduan. Neuroadaptations sing dipigunakaké ing tamba kasebut mbokmenawa nyumbang pangolahan lan prilaku informasi sing ora normal, nyebabake pengambilan keputusan sing mlarat, mundhut kontrol, lan kompulsivitas sing nggambarake kecanduan. Ciri kasebut uga umum kanggo akeh neuriosyatrik liyane. Masalah prilaku, kasebut minangka kesulitan sing gegayutan karo pembelajaran lan prilaku operan, tantangan saiki lan kesempatan unik kanggo perawatan sing mbutuhake studi luwih lanjut. Tinjauan saiki nyoroti karya integratif Ann E. Kelley lan kanca-kanca, nuduhake peran kritis ora mung kanggo NMDAR, D1 reseptor (D1R), lan kasil menehi tandha sing gegandhengan, nanging uga kanggo reseptor Glu liyane lan sintesis protèktif ing learning operan ing saindhenging jaringan cortico-striatal-limbic. Karya pungkasan sampun ngrembaka babagan pangertosan appetitive tumrap pangolahan epigenetik. Pangertosan sing luwih apik saka proses kasebut bakal mbantu nemokake terapeutik kanggo ngalami proses-proses sing terkait psikologis neural lan ningkatake adaptasi perilaku fungsional.

Learning operasi iku salah sawijining wujud adaptasi prilaku sing paling dhasarRescorla, 1994). Liwat interchange karo lingkungan, kewan bisa sinau babagan akibat saka tumindak, lan kanthi mangkono ngowahi lingkungan saiki liwat tindak tanduk anyar kanggo gawé kondisi luwih apik (Skinner, 1953). Owah-owahan akibat prilaku sing dramatis lan langgeng. Sawetara sarjana wis ndhukung sing operan learning minangka basis saka "kawruh" (Schnaitter, 1987), bisa ndandani "kreativitas" (Pryor et al., 1969), minangka basis saka pengambilan keputusan, lan nyumbangake sifat kecanduan narkoba. Minangka prilaku organisme diowahi dening contingencies respon-asil, mekanisme fisiologis diaktifake sing mesthekake yen owah-owahan dadi meh permanen; padha "dicithak," kaya Thorndike hypothesized (Thorndike, 1911). Malah Skinner intimated contingences respon-asil ngganti kita: "Wong tumindak marang donya, lan ngganti, lan sing diganti ing wayahe akibat konsekuensi tumindak. "(Skinner, 1957, p. 1).

Miturut kawicaksanan sesambungan tindak tanduk operan ing gesang psikologis kita, neurobiologi sinau operan (yaiku, akuisisi awal saka respon operan) wis ora pati digatekake yen dibandhingake karo proses pembelajaran dhasar liyane kayata pembelajaran tata ruang (kayata Morris Maze Banyu) utawa kahanan wedi wedi Pavlovia. Nanging, hubungan operan dianggep bisa digunakake meh saben wayahe lan ing kahanan neuropsychiatrik sing misuwur: penyalahgunaan narkoba, autisme, lan prilaku masalah liyane sing parah. Ing paninjauan iki, kita nyorot rong dekade pungkasan karir riset Ann Kelley, nalika dheweke ngupayakake pangerten sing luwih gedhe babagan neurobiologi sinau operan kanthi pangarep-arep supaya pembelajaran operan molekul, seluler, lan genomik, diwiwiti ing jaringan sing disebar, ngandhani alternatif perawatan sing luwih apik.

Masalah prilaku kesehatan lan prilaku operant

Penyalahgunaan narkoba iku salah sawijining masalah perilaku kesehatan sing paling ngrusak lan kuwat ana ing Amerika Serikat, lan uga ing donya. Penyalahgunaan obat ing negara iki mung kira-kira $ 484 milyar saben taun ing masalah kesehatan, kacilakan, karya sing ilang, lan premi asuransiKebijakan, 2001). Uga dikira wong 540,000 mati saben taun saka penyakit sing kena nambani. Perkiraan iki ora kalebu biaya psikososial non-moneter utawa ora dibayar dening wong tuwa1, pasangan, sedulur, kanca, lan komunitas kita ing umum. Wigati banget manawa saben warga negara iki wis kena pengaruh kanthi kacilakan narkoba lan kecanduan ing sawetara cara (kayata, minangka korban tindak pidana, kacilakan mobil, utawa tumindak tumrap anggota kulawarga). Kecanduan narkoba lagi ditliti sajroning owah-owahan dhasar ing kognisi lan tindak tanduk, kanthi penekanan nyatakake sifat kompulsif kecanduan kanggo owah-owahan patologis ing keputusan- lan jaringan pengkodean emosiEveritt et al., 2001). Mangkono, pemahaman sing luwih apik saka sistem pembelajaran operan bisa ningkatake pangerten kita bab lelakone syaraf saka kecanduan.

Miturut Centers for Disease Control (CDC), 1 ing bocah-bocah 88 wis diidentifikasi minangka nduweni autis (Kontrol, 2012). Kelainan spektrum autisme (ASD) mengaruhi individu saka kabeh latar etnis lan tingkat sosial ekonomi. ASD bisa mbuktekake nyuda banget lan bisa uga mbutuhake perawatan seumur hidup kanthi biaya sing luwih gedhe kanggo masarakat (> $ 3,000,000 saben individu) (Ganz, 2007). Luwih anyar, analisis perilaku sing diterapake (ABA) lan turunan tartamtu (contone, Denver Start Model), sing nandheske akademik, fungsionalitas sosial, lan komunikatif kanthi dinamis lan fleksibel, wis nuduhake yen kenaikan luar biasa kanthi awal, terapi intensifSallows lan Graupner, 2005, Dawson et al., 2010, Warren et al., 2011). Model-model kasebut wis sukses banget lan bocah-bocah sing diarani ASD bakal diarani "ora bisa dibedakake" saka kanca-kanca. Sawetara ngira sing 40-50% anak-anak sing diaknosa kanthi autis bisa diatasi (McEachin et al., 1993). Kajaba iku, sukses banget ABA ing therapy ing perawatan autisme wis mimpin kanggo idea umum sing iku sinonim karo therapy autism (Dillenburger lan Keenan, 2009), akeh sing disenengi para praktisi, jeneng sawetara, manajemen perilaku organisasi (OBM), analisis prilaku klinis, lan latihan kewan; profesi sing nggunakake analisis prilaku digunakake kanggo kahanan ora nyangkut autisme. Kapentingan ing kene yaiku prakara yen prinsip ABA paling adhedhasar teori operan kontemporer lan analisis eksperimen perilaku: ngevaluasi operasi sing bisa mbentuk, ngenali fungsi konsekuensine prilaku sing ora cocog, nguatake prilaku sing becik, ngukum prilaku sing ora dikarepake, lan ngetrapake hubungan kasebut ing konteks sosio-ekonomi luwih gedhe (contone, ekonomi perilaku). Ing bagian manawa ana ing ABA, Baer, ​​Wolf, lan Risley (1968) ngandharake hubungan jelas antarane teori operan lan dimensi ABA, sanajan tujuwan lengkap kuwi ora ana maneh. Mangkono, amarga etiologi ASD luwih ditrapake minangka neuro-genetis, lan sajroning cahya peran laku peran penting ing pembelajaran lan terapi saka ASDs, pangerten sing luwih gedhe babagan neurobiologi saka tindak operan bisa mbantu anggepan kita ASDs.

Istilah "prilaku masalah abot" nyakup maneka masalah saka bullying sekolah kanggo nyiksa awak. Perilaku masalah sing abot bisa ditampilake dening bocah-bocah sing biasane berkembang, nanging luwih umum ing bocah-bocah kanthi cacat perkembangan lan / utawa intelektual. Perilaku masalah sing abot nggawe kendala sosial lan pendidikan sing substansial kanggo individu amarga intensitas lan ora bisa diprediksi. Pengobatan bisa nyebabake suspensi saka sekolah, panggonan ing lingkungan khusus, nglakoni sistem peradilan pidana, penjara utawa lembaga. Tinimbang ngelingi pola kasebut minangka "maladaptive" utawa "ora pantes," psikolog lan pendidik saiki ndeleng akeh saka tingkah laku masalah iki minangka fungsional. Ing tembung liya, nalika dianggep minangka perilaku operator, contingencies reinforcing sing ningkataké masalah prilaku abot iki bisa ditemtokake, ditaksir, lan diganti. Amarga sipat mbebayani masalah kasebut lan gangguan saka kemungkinan masalah neurofisiologis, akeh wong sing dadi kahanan utawa kahanan urip sing ora angel utawa ora bisa ditangani. Kemungkinan yen masalah serius iki muncul liwat kombinasi interaksi lingkungan genetika saiki saiki wis ditangani kanthi serius. Pangerten luwih becik saka neurobiologi perilaku operator bakal ningkatake alternatif perawatan.

Mekanisme neuralitas plastik ing owah-owahan prilaku sing tahan lama

Saiki wis ditampa kanthi apik yen modhifikasi prilaku abadi liwat contingencies operan yaiku asil owah-owahan sing signifikan ing otak: nguatake sambungan sinaptik, ngonfigurasi ulang ensembel neural, sintesis protein anyar, upregulasi ekspresi gen, lan modifikasi epigenetik . Potensi jangka panjang (LTP) wis dadi salah sawijining sistem lan data sing gegandhengan karo kepribadian ingkang paling sering diinterogasi, sangat mengaruhi aktivasi NMDAR sebagai acara inisiasi kunci. Tegese, pola frekuensi tinggi stimulasi sinaptik ngaktifake NMDAR ing asil saka influx Ca2+, kanthi mangkono ngaktifake mekanisme panjelasan sing luwih akeh, sawetara diantarane konvergensi ERK (Kinase Pamisahan Reseptor Extrasellular). ERK dianggep ngatur macem-macem faktor transkripsi sing ngoordinasi pembentukan lan stabilitas kenangan jangka panjang (Levenson et al., 2004). Ana data substansial sing nyengkuyung peran NMDAR-Ca2+-ERK cascade ing owah-owahan prilaku lan pembentukan memori tahan lama ing rasa kuwat lan learning Morris Water Maze (Atkins et al., 1998, Blum et al., 1999, Schafe et al., 2000); laporan sing luwih anyar nyebabake kahanan iki minangka kahanan pangan, uga sanajan ana model invertebratRibeiro et al., 2005). Plastik neural sing diakibatake dening NMDAR, lumantar peraturan transkrip liwat jalur ERK, mulane, nyedhiyakake perwakilan syaraf kahanan operan lan model elegan kanggo sinau owah-owahan perilaku sing tahan lama.

Ing extension langsung saka model iki, Kelley lan kolega (Kelley et al., 1997) kawiwitan nliti peran aktivasi NMDAR ing pembelajaran operand ing inti accumbens, sawijining situs kanthi hipotesa kanggo main peran ing integrasi rumit saka sensori, pahala lan informasi motor. Saliyané habituasi kanggo kamar kahanan baku lan latihan majalah, injeksi antagonis NMDAR (+/-) - asam 2-amino-5-phosphonopentanoic (AP-5) digawe langsung menyang inti accumbens inti (NAc) tikus langsung sadurunge papat pisanan, 15-menit dawa, operasional kahanan. Kanthi tungku saiki diselehake menyang kamar, meksa dikuatake karo pelet sukrosa2. Wonten ing sesi pelatihan 4 ingkang kapisan, tikus-tikus ingkang dianggep AP-5 damel kinten-kinten tekanan ingkang benten-benten, saupami tikus-tikus ingkang dipunolah. Kabeh tikus ora ditangani kanggo sesi 5 sabanjure lan loro kelompok kasebut kanthi cepet tekan tingkat asimtotik saka penekanan. Penting, microinjection AP-5 menyang NAc sadurunge 10th sesi ora duwe efek sing bisa dideleng. Eksperimen kapisah ora nemu efek AP-5 ing pamakean spontan, tanpa syarat lan motor sing bisa diombe kanthi lisan (umpamane, operasi, nyuda, lan liya-liyane). Mulane, yen dibandhingake karo infusions, infusions AP-5 / NMDAR ing NAC mbebayani learning operan awal, nanging ora duwe pengaruh ing kinerja sakteruse, utawa blockade NMDAR kena motivasi kanggo sukrosa utawa prilaku motor spontan. Mangkono, data kasebut katon konsisten karo konsensus umum sing aktivasi NMDAR wigati kanggo sinau liwat perané ing plastik neural.

Panaliten kasebut, sing ditindakake ing laboratorium Ann Kelley, minangka sing pertama nuduhake peran reseptor NMDA ing pembelajaran operan ing simpul kunci jaringan kortik-limbik-striatal. Hernandez dkk (Hernandez et al., 2005) kanthi langsung niru efek kasebut, lan, nyatakake, peran kontekstual wektu-terbatas kanggo aktivasi NMDAR ing pembelajaran operasional kanggo infus AP-5 pasca sesi ora duweni pangaruh ing proses belajar. Ing tembung liyane, aktivasi NMDAR nalika kedadeyan ruang lan kontingensi operasional dibutuhake kanggo sinau kedadeyan nanging ora perlu sawise sesi kasebut. Temuan iki mbandhingake karo efek obat pasca sesi ing preparasi tindak tanduk liyane, kayata kahanan kahananCastellano et al., 1993). Kelley et al. (Kelley et al., 1997) uga nuduhaké yèn infusi AP-5 menyang inti NAS duwé pengaruh banget marang pangoperasian operan, sing nyatakaké kahanan operan kasebut ngowahi plastik ing jaringan sing diskrèsi tinimbang tumindak saraf sing ana ing NMDARs. Karakterisasi jaringan sing luwih tepat kasebut bisa nguntungaké kondisi neuropsikiatri sing ora kaétung sing ndadekake kekurangan pembelajaran utawa kelainan plastisitas kanthi mbantu neurobiologist ngenali inti diskrèt sing penting kanggo nindakake prilaku nalika bebarengan ngenali mediasi reseptor tartamtu saka prilaku kasebut.

Kanggo nggedhekake asil kasebut, Baldwin et al. (2000) nemokake infusions AP-5 ing amygdala basolateral (BLA) lan korteks prefrontal medal (mPFC) uga ngganggu pembelajaran operan, nanging AP-5 ora duweni pangaruh ing learning operan nalika ditrapake ing dorsal (dSUB) utawa ventral vSUB) subiculum. Salajengipun, efek kasebut maneh diwatesi marang fase kahanan wiwitan minangka blokade NMDAR ora duweni pangaruh ing performa operan, kinerja motor spontan utawa pakan spontan. McKee et al. (McKee et al., 2010) nggedhekake peran aktivasi NMDAR ing operant learning kanggo striatum medial dorsal (DMS) lan cortex cingulate anterior (ACC), nanging ora ana peran kanggo korteks orbito-frontal (OFC) ing pembelajaran operan. Pasinaon kontrol ora nemokake bukti kanggo defisit motivasi utawa motor. Andrzejewski et al. (Andrzejewski et al., 2004) uga njlajah peran NMDARs ing inti inti saka amygdala (CeA) lan 2 subnuclei striatal liyane. Nalika learning deficits diamati sawise infus AP-5 menyang CeA lan lateral lateral striatum (PLS), nanging ora dorso lateral striatum (DLS), ana uga efek sing nyebabake motor spontan lan perilaku pakan karo infus AP-5 ing CeA lan PLS. Hasil kasebut nerangake yen pembelajaran operan gumantung marang aktivasi NMDAR ing jaringan sing disebarake, saben bisa nyumbang pangolahan sensori, motivasi, motor, lan learning sing béda. Mesthine, pasinaon mangsa perlu kanggo ngira-ngira watesan "operator".

Saliyané, studi awal iki nuduhaké yèn NAC, BLA, mPFC, DMS, lan ACC arupa wilayah kritis ing jaringan striatal kortikuler sing ngontrol learning operan sing ora dibutuhake kanggo kinerja pungkasan. Sanajan karya sing luwih lengkap bisa njlentrehake jaringan iki lan uga peran sing luwih spesifik ing saben wilayah, jaringan kaya kasebut nate nyinaoni pembelajaran perilaku adiktif utawa maladaptive sing bisa diatur sacara reguler sakwise digawé.

Keterlibatan dopamin ing proses ganjaran lan plastik

Pengolahan basis manufaktur uga gumantung banget marang sistem DA mesocorticolimbic, sing kasusun saka neuron DA ing wilayah Tegmental Ventral (VTA) lan proyeksi kanggo inti accumbens (NAc), amygdala, korteks prefrontal (PFC), lan daerah forebrain liyane, saka peran DA ing ganjaran pangolahan isih dadi sumber perselisihan. Siji teori awal ngandharake yen DA-nyediakake kepuasan ganjaran amarga akeh ganjaran alami lan obat-obatan sing ngaktifake sistem mesokortikolimbi lan blokade sing nyebabake efektifitas perilaku paling dikuatake (Wise and Bozarth, 1985). Hipotesis kapindho nyatakaké yèn DNA neuron mesokortikolimbi sinau lan prédhiksi pangiriman ganjaran, amarga padha mèlu mèlu rangsangan kanggo rangsangan sing kondhang, nanging ora kanggo rangsangan tanpa syarat (utawa kanggo ganjaran dhéwé) (Schultz, 1998, 2002). Hipotesa banget sing katelu, nyatakaké yèn sistem DA mesokortikolimbi nyandi sifat-sifat insentif sing diakibataké minangka perwakilan saraf lan rangsangan saraf. Pancen, DA ora ngeterake pangaruh hedonik babagan ganjaran sing manis, nanging dibutuhake kanggo prilaku sing dituju marang ganjaran sing padha (Berridge lan Robinson, 1998). Kaping papat, sawetara sing nyatakaké yèn sistem mesokortikolimbi DA nduwèni fungsi sing nduwèni daya upaya sing bisa ningkataké tingkah laku amarga kasalahan panyimpenan DA duwé pangaruh cilik marang operan sing nanggapi nalika dikuwataké minangka "gampang" (sawijining FR-5, umpamane), nanging duwe efek dramatis ing jadwal luwih gaweyan (Salamone et al., 1994, Salamone et al., 2001). Nanging, nalika peran DA ing tumindak operan ora jelas, sifat lan rincian peran sing nyata bisa uga tetep dadi fungsi persiyapan sing digunakake lan orientasi teori eksperimen.

Kita nguji peran DA ing pembelajaran operan liwat kegiatan D1R ing sapérangan struktur sing padha ing ndhuwur. Baldwin et al. (Baldwin et al., 2002b) nuduhake yen pemblokiran D1R ing pembelajaran PFC cacat pembelajaran nanging ora nduweni pengaruh marang kinerja. Pemblokiran D1R ing BLA lan CeA uga ngganggu pembelajaran operan (Andrzejewski et al., 2005), kanthi cara gumantung dosis. Nanging, peran D1R ing struktur liyane wis angel dipisahake saka efek obat-mediasi D1R liyane. Contone, Hernandez et al (Hernandez et al., 2005) nuduhake efek sing penting ing tindak operasional sawise pemblokiran D1R pre-sesi ing NAc; Nanging, irung-poking menyang tray panganan (asring dianggep wujud Pavlovian sing narik kawigaten) uga kalah. Andrzejewski et al (Andrzejewski et al., 2006) nemokake pemblokiran D1R ing vSUB, ananging ora njangkepi, mbusak pembelajaran, nanging maneh, kekurangan motivasi ditemokake. Sanadyan katon sing aktifitas DA D1R minangka wigati kanggo ngarahake plastisitas sing gegayutan karo pembelajaran operan, peran sing tepat tetep rada angel dipahami. Bukti akeh, Nanging, mimpin kanggo ngetrapake peran interaktif kritis NMDAR lan D1R ing pembelajaran operan.

Konvergensi intracellular aktivasi NMDAR lan DA D1R: deteksi kebetulan

Saka bukti iki, kita mulai ngetungake yen NMDARs karo DA D1Rs, lan utamane sing ndeteksi sinyal sing lumayan, duweni peran kritis kanggo mbentuk konfigurasi sinaptik, lan kemungkinan ensemble saraf utamane, sing ndadekake learning operanJay et al., 2004). NDMARs lan DA D1Rs berinteraksi karo cara dinamis. Contone, LTP gumantung NMDA ing irisan striatal diblokir dening D1 nanging ora antagonis D2 (Weiss et al., 2000). Ing vivo bukti kanggo interaksi NMDA-D1 ing fenomena sing gegandhèngan karo plastisitas nuduhaké menawa LTP dumadi ing sawetara circuitries lan struktur. Contone, LTP ing sinaps hippocampal-prefrontal korteks gumantung marang ko-aktivasi reseptor NMDA lan D1, lan uga kaskade intrasel nglibatake PKA (Jay et al., 2004). Ing loro striatum lan korteks prefrontal, aktivasi D1 bakal nemokaké respon-reseptor-mediasi NMDA (Cepeda et al., 1993, Seamans et al., 2001, Wang lan O'Donnell, 2001). Potentiasi aktivitas spiking hippocampal-nganyari neuron akrab mbutuhake tindakan kooperatif saka reseptor D1 lan NMDA, nalika sinergisme sing padha diamati kanggo jalur amygdalo-accumbens (Floresco et al., 2001b, a). Pasinaon molekular nglengkapi panemon iki, nuduhake ketergantungan reseptor NMDA saka fosforilasi mediasi D1 saka CREB (protein respon ikatan protokol cAMP) (Das et al., 1997, Carlezon lan Konradi, 2004), faktor transkripsi sing dianggep minangka modulator proses pangempalan evolusioner sing konservatis lan protèin kunci ing jalur selular sing kena pengaruh obat obah (Silva et al., 1998, Nestler, 2001). Dhukungan kuat kanggo pratelan saka aktivasi bertepatan diwiwiti saka demonstrasi penambahan jangka panjang kekuatan synaptik nalika eksitasi kortikostrialis lan aktivasi dopaminergik sing dikoordinasikake (Wickens et al., 1996). Data liyane nuduhake sinyal glutamat lan dopamin, liwat aktivasi NMDA lan D1, ngubungake kanggo ngindhari aktivasi ERK ing hippocampus lan striatum, kanthi mangkono ngaturake maneh jaringan sing digunakake kanggo sinau lan nggunakake obat (Valjent et al., 2005, Kaphzan et al., 2006). Mangkono, miturut syarat-syarat sing dibutuhake kanggo sinau, sing nyenengake kanggo nduga yen kedadean sing terkoordinasi saka sinyal dopaminergic lan glutamatergik, lan konsekuensi neuromolecular, minangka detektor kebetulan sing ngowahi owah-owahan transkripsine sing ndhisiki ngalami owah-owahan sinapsis. Penting kanggo dicatet yen papane iki minangka sing diusulake supaya bisa diowahi ing proses gawe ketagihan (Hyman lan Malenka, 2001).

Ing test langsung saka hipotesis iki, Baldwin et al. (Baldwin et al., 2002b) nemokake dosis AP-5 lan R (+) - 7-kloro-8-hydroxy-3-methyl-1-phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepine hydrochloride (SCH-23390) (a antagonist D1R) ing PFC sing ora nduweni pengaruh ing operand learning. Nanging, nalika dikombinasikaké lan ditrapake menyang PFC saka tikus naif, pangertosan operan sacara signifikan kacepeng, nyatake sinergi sing kuat antarane rong reseptor kasebut. Mangkono, keluwesan sing digandhengake karo prilaku operasional bisa dimupangatake kanthi alangan NMDAR utawa D1R, nanging ora loro-lorone. Senajan kita wis ndeleng sawetara efek gumantung saka dosis, kita kepingin weruh yen operan sinau minangka fenomena "kabeh utawa ora", kayata konsep learning (Osler lan Trautman, 1961). Ing pengalaman kita, muncul, menawa tikus-panganan kita pisanan ngenteni wektu ing njero ruangan njelajah, nyedhot irung, ngendhog, ngresiki, mbeseli, lan liya-liyane, nanging mung sok-sok. Sawise pirang-pirang sesi, ngontrol tikus "entuk" lan dilanjutake menyang pengungkit sing luwih kerep, lan diterusake, digali, dihirup, diasah, lan liya-liyane, kurang (contone, tanggapan sing ora ana konsekuensi sing diprogram), kaya Staddon lan Simmelhag tampil ing eksperimen seminal ing prilaku superstitious (Staddon lan Simmelhag, 1971). Mulane, learning operan awal bisa nglakoni proses "tipping point" utawa mbatesi, saimbang karo siji sing luwih bertahap lan lancar. Tokoh 1 nuduhake tanggepan kumulatif saka loro tikus kanthi cannulae nargetake NAc. Salah siji ditrapake ing kendaraan sadurunge limang sesi pisanan nalika kaloro diinfus karo AP-5. Persamaan ing fungsi wis katon lan misale jek sing cocog karo pemahaman kita: ana peningkatan sing rada bertahap lan alon nalika nanggapi, transisi, relatif cepet, kanthi tingkat sing luwih dhuwur, lan mantep. Elinga yen tikus AP-5 sing ditangani wis ditundha ing transisi iki, sing nerangake yen "tipping point" wis telat dening blokade NMDAR.

Tokoh 1 

Pengungkit kumulatif dumadi saka sesi. Prilaku loro tikus perwakilan, siji sing diolah kendaraan lan siji sing dianggep AP-5, miturut infusions menyang inti accumbens inti (NAc) sadurunge pisanan 5, 15-menit sesi. Infusions mandheg sawise ...

Data prilaku kasebut lan pengamatan-pengamatan liyane bisa ngatonake argumen sing mesthi ngenani hipotesis "tipping point" kasebut, bakal ngimpor gedhe yen neurobiologi ditindakake, amarga iki bakal nemtokake "periode kritis" kanggo learning operan lan suggest target intervensi ing fashion wektu gumantung. Ing paling ora, katon sing operan learning Highly kontekstual vis-a-vis temporal, lingkungan lan neurophysiological hubungan.

Model intrapellular of learning operant

Konstituen molekuler intraselular ing pembelajaran (ing umum, ora perlu operan sinau), kaya sing kacathet sadurungé, wis nampa kapentingan sing akeh. Temuan kita dhewe babagan peran aktivasi NMDAR wis dilaporake kanthi bener babagan temuan iki babagan LTP. Nanging, kasil penandaan intraselular sing tanggung jawab kanggo LTP saiki wis ditemtokake. Apa padha kaya sing tanggung jawab kanggo nyetujoni ulang path synaptic sajrone operan sinau? Baldwin et al (Baldwin et al., 2002a) ngalangi aktivitas protein kinase, konstituen intraselular signaling sing dibutuhake kanggo LTP, ing tikus tikus sadurunge latihan operan karo senyawa 1- (5-isoquinolinesulfonyl) -2-methylpiperazine dihydrochloride (H-7). Ing kelompok tikus kapisah, aktivitas kinase (PKA) gumantung marang cAMP kapasang dening obat-obatan Rp-adenosin 3 ', 5'-tri-kristal monokotosit siklik (Rp-cams) langsung sadurunge latihan operan. Ing kasus kasebut, learning disimpulake yen protein kinase pancen umum, lan aktivitas PKA khusus, perlu kanggo pembelajaran operan. Mangkono, saperangan komponen intrasel utama saka neural plasticity sing gegayutan karo learning operan wis diidentifikasi.

PKA, PKC lan aktivitas kinase protèin liyane ngubungake intracellularly, miturut sawetara model utama, ing ERK (Valjent et al., 2005, Kaphzan et al., 2006). ERK (pERK) fosforilasi translocates menyang nukleus neuron, ing ngendi modulates aktivitas CREB, digunakake minangka mediator evolusioner konservasi neural plasticity jangka panjang. Kaget, kita nemokake peran cilik kanggo ERK ing pembelajaran operan. Kaping pisanan, U0126 (pérangan inhibitor pérak) ditindakake ing NAC sadurungé operasi pembelajaran operan ora ana efek sing bisa ditonton (Tokoh 2, panel A). Kita nggunakake paradigma lan persiapan sing samesthine karo laporan sadurungé, ananging amargi kurang pengalaman karo obat kasebut, mungkin efek negatif iki minangka akibat saka masalah teknis sing ora dingerteni. Kapindho, kita nggoleki fosforilasi ERK sawise operan sinau nggunakake blots Kulon standar lan antibodi sing kasedhiya kanggo iklan. Loro klompok tikus 6 dikelola: 1) latihan kendali standar (FR-1 / VR-2) lan 2) kontrol yoked (ditampa kanthi jumlah reinforcers sing padha nanging ora kudu ngetokake tekan). Pemikiran sing dikumpulake ing limang menit saka 5th sesi lan diproses déning Kulon. Ora ana perbedaan ERK, pERK utawa rasio pERK / ERK sing dicathet ing salah sijine wilayah 12 sing dipelajari, klebu NAc (Tokoh 2, panel B). Ana sing rada cilik, nanging sacara signifikan wujud, pérangan ing pERK ing vSUB lan PFC, kanthi dhasar kasile 20% tambah relatif marang kontrol yoked. Sanajan efek kasebut sacara statistically pinunjul, iku banget andhap lan mèh ana kacepetan Tipe 1 diwenehi jumlah banding sing kita tindakake. Katelu, kita nyoba nggambarake, lan muga-muga, semi-ngitung pERK ing otak sawisé operan sinau kanthi nggunakake metode imunohistokimia standar ing bagean otak sing ngambang. Kéwan-kèwan iki dianggep identik karo eksperimen blot Kulon, nanging miturut koleksi otak, kabèh otak diiris lan pérk antibodi digunakaké kanggo nglebokaké pérk.

Tokoh 2 

Peran ERK ing pembelajaran operan. Panel A nuduhake yen U0126 diinfus menyang NAC sadurunge sesi sinau ora ana efek yen dibandhingake karo kontrol infus kendaraan. Panel B ora nuduhake yen fosforilasi ERK-1 utawa ERK-2 ditambahake ing tikus sing mbutuhake operator ...

Sawise maneh, nalika ana pENDEKATAN pERK sing signifikan ing PFC lan vSUB, ana sing cilik banget ing NAc (Tokoh 2, panel C). Data iki salaras karo asil saka Kulon lan suggest peran winates kanggo ERK ing pembelajaran operan, beda karo akeh studi sing nuduhake peran penting kanggo kinase iki ing wangun liyane (Levenson et al., 2004, Chwang et al., 2006, Kaphzan et al., 2006). Nanging, ing aktifitas NMDAR / D1R bisa nganakake rute panjelasan ERK-independen menyang nukleus.

Peran CREB ing plastisitas saraf

Modulasi pERK pCREB kritis sajrone sinau amarga CREB minangka faktor transkripsi sing nambah utawa nggawe bisu ekspresi gen tartamtu. Gen kasebut dianggep minangka regulator sintesis protein tartamtu sing mbentuk blok reseptor, membran, lan struktur liyane sing penting kanggo plastisitas saraf. Pancen, kita wis nunjukake manawa sintesis protein ing NAc kritis sajrone sinau operan (Hernandez et al., 2002). Nggunakake inhibitor sintesis protein, anisomisin, kita nunjukake yen infus suntingan sawise-sesi menyang NAC diblokir operasi operan sakteruse, nyebabake faktor transkripsi lan de novo sintesis protein. Apike, infus jam 2 utawa 4 sawise sesi ora ana efek; Anisomisin uga ora ana efek nalika tes kinerja utawa tes pakan. Sawise maneh, kita nemokake fitur-fitur kunci sistem pembelajaran, sing bisa dikontrol, temporal lan kontekstual, sing mbutuhake struktur, reseptor, mekanisme sinyal, lan saiki, sintesis protein.

Deleng saka ketergantungan sintesis protèktif panguripan operan bisa dipérang dadi salah sawijining sing luwih penting ing laboratorium kita, nanging ndadèkaké pitakonan kabuka sing gedhé babagan spesifik sintèsis protein iki. Mulane kita nindakake sawetara eksperimen kanggo ngenali gen sing bisa disintesis / upregulated sak operan learning. Nggunakake standar ing situ Metoda hibrida karo tikus diobati kaya sing digunakake kanggo studi PERK Barat, kita nemokake yen gen awal langsung (IEGs) Homer1a lan egr1 (zif-268) padha upregulated, dibandhingake ngontrol tikus, sasampunipun 3rd sesi latihan operator ing discrete cortico-limbic-striatal nodes. Ekspresi gene diandhap kanthi wiyar saindhenging korteks lan striatum, lan ing sawetara kasus, hippocampus, ananging kaget, ora ing striatum ventral (yaiku, NAc). Benten kaliyan "kelompok belajar awal", kelompok tikus kapindho ingkang ngalami sesi pembelajaran operasional 23. Nanging Homer1a lan egr1 Ekspresi saiki saiki kurang dibandhingake karo kelompok sinau awal, sajrone sinau meh kabeh inti, sing ngandhut yen gen-gen iki ana ing fungsi sing gegandhengan karo plastik sajrone pendhidhikan awal, nanging ora kedadeyane, kanggo kontingen kecenderungan. Pengecualian siji yaiku striatum ventrolateral (VLS), sing tetep tetep, kanthi genetis, "on line" sanajan isih ana ing ekspedisi operan. Sanajan akeh sarjana nyebut istilah "latihan kabiasaan", respon kasebut tetep adaptif lan fleksibel (nganggep efek "sementara" panularan utawa pengurangan bakal katon nalika kontingen kecenderungan diilangi utawa dipateni): ing VLS bisa subserve fungsi ngawasi.

Reseptor glutamat sabanjure uga mbantu plastisitas sing gegayutan karo pembelajaran operan

Homer1a diduga ngatur lan grup lalu lintas reseptor glutamat 1 metabotrophik (mGluR1 lan mGluR5). mGluR5s ngetrapake kegiatan NMDARs kanthi ngganti permeabilitas kasebut ing Ca2+ (Pisani et al., 2001), nambah kemungkinan sing menarik yen mekanisme siji-sijine plastisitas NMDAR bisa gumantung banget marang aktivitas mGluR5. Bubar, kita langsung nguji peran aktivitas mGluR5 ing pembelajaran operan kanthi mblokir kegiatan karo obat 3 - ((2-Methyl-4-thiazolyl) pyridine (MTEP). Hasil awal kita nyatake yen mblokade kegiatan mGluR5 ing DMS nyebabake learning operan, senadyan ngetutake eksperimen ing nemokake iki lagi aktif.

Pengaktifan lan operasi reseptor AMPA uga wis ditlusuri ing laboratorium kita. Hernandez et al. (2002) nuduhake wektu-watesan wektu kanggo aktivasi AMPAR ing NAC sak operan learning. Nanging, efek kasebut ditindakake kanggo akeh sesi lan uga dadi asil saka sawetara regulasi mudhun utawa internalisasi jangka panjang reseptor glutamat. Nalika pidana iki mbutuhake dhukungan empiris tambahan, kita nemokake banget kaget yen pamblokiran pra-sesi AMPAR bakal ngasilake efek jangka panjang kayadene blokade pasca sesi, sing ora ngowahi owah-owahan ing pembelajaran operan.

Owah-owahan epigenetik sajrone pembelajaran operan

Saliyane ngaktifake faktor transkripsi, kegiatan NMDAR lan D1R uga ngindhuksi modifikasi, kayata acetylation histone, kanggo chromatin, protein sing ngatur lan nggenepi DNA genom. Modifikasi iki nyedhiyakake sinyal rekrutmen sing melu transkripsi / silencing gen lan pangaruh akses menyang DNA dening mesin transkripasi. Aktivasi NMDAR lan cascades penandaan intraselular, kayata acetylation histone 3 (H3), ngatur owah-owahan prilaku langgeng, pengaruhe kethek Pavlovian lan instrumen instrumen Morris Water MazeAtkins et al., 1998, Blum et al., 1999, Schafe et al., 2000). Kita bubar wiwit njajahi manawa pembelajaran operator modifies kromatin. Pancen, ekspresi asetilasi Histone H3 tambah ing struktur tartamtu sajrone kinerja prilaku operant, contone sukrose feed kontrol. Ing eksperimen iki, tikus pengungkit ing RI-30 "jadwal dikorbanaken menit 30 sawisé sesi. Otak dikoleksi, diolah lan diinkubasi karo anti-asetil-Histone H3 (Lysine 14) nggunakake protokol standar.

Menarik, relatif marang kontrol yoked, kita weruh asetilasi H3 histone munggah ing DMS, struktur sing dianggep minangka kontributor utama kanggo operan learning. Iki minangka sawetara data pisanan sing kita kenal nuduhake modifikasi histone sajrone pembelajaran operan. Nanging, akehehe ing tingkat global histone asetilasi H3 bisa dadi asil modifikasi para promotor gen liyane saka IEG lan, luwih lanjut, tikus sing digunakake ing eksperimen iki wis latihan ekstensif. Mangkono, informasi tambahan ing panggonan sing asetilasi sajrone operan perlu. Nanging, data kasebut, sajrone akeh laporan liyane, banget nyaranake manawa proses epigenetik digunakake sajrone pembelajaran operan. Modifikasi langgeng, kayata asetilasi histon, bisa mbantu kita mangerteni sifat langgeng operan, resistensi kanggo owah-owahan, lan kuwatasan tumrap gangguan tartamtu kanggo perawatan.

Pangolahan epigenetik uga katon dimodifikasi sajrone administrasi lan pembelajaran. Sajrone administrasi-diri kokain, paradigma gumantung D1R, modifikasi chromatin diindhuksi ing wilayah tartamtu saka striatum ing para promotor saka akeh gen sing gegandhengan karo plastik, kayata Cbp, NR2B, Psd95, Lan GluR2. Cbp kritis kanggo aktivasi CREB sing stimulasi lan aktivitas asetiltranferase histone (HAT) intrinsik (Shaywitz lan Greenberg, 1999). Printah tikus transgenik sing dicithak wujud Cbp duwe sawetara kekurangan learning (Wood et al., 2005). NR2B, sawijining subunit kompleks NMDAR, ngandhut situs ikatan glutamat lan penting kanggo LTP, dene subunit NR2A ora (Foster et al., Foster et al., 2010). Ing NR2B subunit didokumentasikan dening CaMKII, disintegrasi dening PP1, lan nyadani internalisasi NMDAR (Roche et al., 2001). Psd-95 nyegah NR2B-memandu internalisasi NMDAR (Roche et al., 2001) lan ngatur lokalisasi lan stabilitas synaptic NMDARs (Li et al., 2003). GluR2 yaiku subunit saka AMPAR lan ngandhut situs fosforilasi sing wigati uga dimodulasi déning kinase protein intraselular lan aktivitas fosfatase protein. Phosphorylation of GluR2 sebagian ngatur permeabilitas AMPAR kanggo kalsium lan kation liya. Menarik, stimulasi mGluR5 ing stroatum dorsal ngindhuksi GluR2 fosforilasi, efek sing diblokir dening antagonisme NMDAR (Ahn lan Choe, 2009).

Model konvergensi intra-selular pembelajaran operan

Latar mburi karo karya dinamis lan nyenengake iki, kita nyipta model konvergensi NMDAR-DA D1R sing bisa ningkatake pemahaman sing luwih apik babagan plastik neural sing melu ing pembelajaran operan. Tokoh 4 nggambarake hipotesis sing dumadi yen sinyal pangolahan sensori / informasi glutamate diaktivasi NMDAR, lan AMPAR, anjog menyang Ca2+ influx menyang sel. DA aktivasi D1Rs ngaktifake adenyl cyclase (AC, sing dituduhake karo panah ireng), lan kanthi cara kasebut, cAMP. Jalur pijet loro berinteraksi ing sawetara panggonan, contone, minangka CaM, sing diakibatake dening aktivasi NMDAR, pangaruh AC (sanajan iki minangka perwakilan sing rada oversimplified). PKA ngaktibna MEK, nanging uga nyegah Ras / Raf (ditemtokake karo baris garis bar), sing nuduhaké ora mung jalur sing bisa dianggo, nanging uga bisa ngalahake dominasi sinyal.

Tokoh 4 

Model penandaan intraselularitas operasi operator. Owah-owahan fungsional lan struktural melu plasticity neural nyebabake aktifitas NMDAR lan DA D1R sing dikoordinasi liwat jaringan kortikal-striatal. Gambaran iki ngringkes wujud ...

Saperangan poin saka kemungkinan konvergensi dituduhake, sing paling umum yaiku aktivasi CREB, MEK, lan ERK. Efek sing gegandhengan karo kritikal kritis uga dituduhake, kaya transkripsi IEG sing gumantung saka CREB Arc, Homer1a, lan egr1. Homer1a reseptor mGluR5 traffick (diwakili dening panah werna abu-abu), kanthi mangkono potentiate Ca2+ influx liwat aktivitas Gαq-protein digabungake phospholipase C (PLC) (potentiation iki diwakili panah panah lan bolted lightening); Aktivitas mGluR5 uga nggampangake aktifitas DA D1R. gandhewo wis diangkut menyang synapses sing diaktifake, kamungkinan ngasilake "tagging" peran. Bubar, data sing anyar muncul minangka peranan penting kanggo gandhewo lan ERK ing pamblokiran AMPAR-lan regulasi tegangan L-kalsium. DARPP-32, sing diaktivasi dening aktivitas PKA, ngasilake ing inti sel, aktivitas protein phosphatase 1 inhibisi (PP1), sing langsung terlibat ing modifikasi chromatin liwat aktivitas dephosphorylation intrinsik (dilambangkan karo panah setengah bunder sing "nyekel" sawijining gugus fosfat ). Tumindak Histone deactylease (HDACs) diwakili karo kelompok asetil klompok "grasping" saka Histone 3 (H3). Modifikasi histon iki ngendhokke utawa chromatin kompak saéngga bisa mbiyantu utawa nyegah transkripsi gen (modifikasi tartamtu sing kacathet ing gambar ora kudu nggambar modifikasi sing nyata sing dibutuhake ing promotor IEG kanggo transkripsi) (Tokoh 4 adhedhasar (Sweat, 2001, Kelley lan Berridge, 2002, Haberny lan Carr, 2005, Ostlund lan Balleine, 2005, Valjent et al., 2005). Mulane, konvergensi neuromolecular informasi saka NMDAR lan DA D1R cortico-striatal-limbic nyedhiyakake sawijining substrat bisa kanggo plastisitas ing piwulangan dhasar. Inti inti lan neuron otak sing dituduhake ing model iki mung saiki dadi fokus, nanging uga nduweni situs utama striatis, limbic, lan korteks. Kekuwatan kita sing kuat yaiku neuron spin medium, ing striatum utamané, bisa uga cocok kanggo fungsi sing duwé papat plasticity amarga saluran ion sing gumantung saka voltase sing ora biasa sing ngasilaké transisi negara sing luar biasa (Houk lan Wise, 1995) kanthi kombinasi convergensi, panyebaran kortik, limbic, lan thalamic, uga monoaminergic saka midbrain.

Kelley lan kolega (Kelley et al., 1997) wiwitane nyatakake peran penting kanggo NAc ing plastisitas saraf lan pembelajaran operan. Laboratorium kita wis nemokake peran inti accumbens ing macem-macem pola prilaku nggunakake pendekatan multi-disiplin sing disusun kanthi ahli (kayata analisis eksperimen prilaku, neurosains perilaku, neurosains molekul lan seluler, lan liya-liyane). Dr. Kelley minangka salah sawijining ahli babagan struktur, fisiologi, konektivitas lan fungsi inti accumbens. Nanging, sawetara eksperimen kita dhewe sing mbantah karo pernyataan awal Dr. Kelley. Kurang nyengkuyung keterlibatan MEK / ERK ing NAc sajrone sinau operan lan kekurangan ekspresi gen minangka loro pangecualian sing kandel yen plastisitas ing NAc penting banget kanggo sinau operan. Kaping pisanan, bisa uga MEK / ERK ora melu sinau babagan operan ing endi wae ing otak. Panliten babagan 12 situs liyane ora ana bedane banget antarane pembelajaran operan lan kontrol kukul. Mungkin, jalur MEK / ERK kalebu sajrone "periode kritis" utawa "titik tip" nalika tikus katon "entuk" lan paneliten ora duwe resolusi temporal kanggo ndeteksi efek iki, utamane amarga aktivasi ERK minangka dinamis lan acara sing cukup cepet. Mbok dosis U0126 kita kurang banget kanggo nyegah aktivasi ERK. Nanging, hipotesis sing padha kemungkinan yaiku transkripsi gen saka CREB sing ana ing plastisitas saraf diaktifake langsung dening jalur sinyal liyane, kayata PKAc utawa CAM (waca Tokoh 4), ngliwati dalan MEK / ERK. Lan mbok menawa, kita durung nemtokake gen sing gegandhengan karo kepekaan kritis utawa akeh kemungkinan modifikasi epigenetik kanggo neuron NAc sing ngaktifake lan instantiate behavior behavior. Kita ngarep-arep pitakonan iki kanthi semangat lan semangat sing ditindakake Ann.

Inflasi klinis

Hipotesis sing dumadi saka review iki yaiku model sing diwenehi Tokoh 4 bisa ngandhani perawatan saka akeh masalah klinis. Rasio relevansi sing jelas yaiku kecanduan narkoba, amarga penyalahgunaan narkoba duweni pangaruh akeh proses pangolahan molekul sing padha sing ditindakake dening operan sinau. Ing taun-taun pungkasan, sawetara penemuan sing paling luar biasa ing riset kecanduan yaiku sing nuduhake tumpang tindih mekanisme mediasi kecanduan narkoba lan learning ganjaran normal (Hyman lan Malenka, 2001, Nestler, 2001, Wang et al., 2009). Kita yakin manawa akeh review ing edhisi khusus iki kanthi elegan nyoroti hubungan antarane kecanduan narkoba lan sinau sing ana gandhengane karo ganjaran sing normal. Mesthine, hubungan iki kabukten penting banget kanggo ngerteni kecanduan, nanging, kita pengin nyebutake sawetara link anyar sing penting antarane Dr. Kelley sajrone sinau babagan operan kanthi data lan temuan anyar babagan masalah klinis liyane. Implikasi kasebut dadi rong tema umum: 1) masalah klinis karo gangguan pembelajaran sing ana gandhengane sing bisa ditindakake kanthi pangerten sing luwih apik babagan cara operan learning nerusake liwat mekanisme neuromolekuler saka plasticity lan 2) masalah klinis sing ana hubungane karo sing lagi ditindakake, wis sinau, lan bisa uga tahan, perilaku operan lan konstituen neuromolecular. Kasus pungkasan iki nyebabake masalah kecanduan, saengga kita mikir minangka tindak lanjut operan kanthi efek samping banget lan bakal ngrusak.

Kaya sing kacathet ing pitepangan, kelainan spektrum autisme saiki dianggep kena pengaruh 1 saka 88 bocah. Defisit komunikasi, masalah interaksi sosial lan pola tumindak stereotypic nggambarake autisme, sanajan katrampilan komunikasi bisa khas ing bocah-bocah sing duwe Asperger. Terapi prilaku intensif awal (EIBT), adhedhasar prinsip operan, mbentuk tulang punggung regimen perawatan lengkap sing ngasilake asil sing luar biasa. Terapi awal iki, sing sacara individualitas lan kontekstualisasi, biasane nganakake paling ora 40 jam terapi siji-siji saben minggu, asring suwene wis pirang-pirang taun. Data nuduhake manawa intervensi diwiwiti luwih cepet, tingkat sukses luwih apik. Ing pirang-pirang kasus kasebut (sawetara prakiraan antara 40-50%), mainstreaming lengkap menyang kelas biasa bisa ditindakake kanthi dhukungan minimal utawa ora ana tambahan (Lovaas, 1987, Sallows lan Graupner, 2005, LeBlanc lan Fagiolini, 2011). Temuan kasebut minangka plasticity neural intim minangka komponen driving ing sukses EIBT. Para panaliti ing komunitas perawatan autisme nyathet babagan "periode kritis" pembangunan sing pas karo panjeluman saraf dhuwurLeBlanc lan Fagiolini, 2011). Mangkono, riset kita ing pembelajaran operan bisa duwe rong implikasi: 1), yen otak "otak" bisa uga ngurangi potensial plastik, lan mung kanthi laku sing intensif lan terapi iki bisa ngatasi lan 2) bisa uga, kanthi pangerten sing luwih lengkap babagan operan sinau, kanggo nyebabake periode plastisitas supaya bocah luwih gedhe bisa entuk manfaat saka terapi.

Nalika ana perselisihan banget speculative sing operant learning, EIBT, lan psikologis neural nuduhake under ASD, ana sawetara sumber converging bukti supportive. Kanggo miwiti, penyebab utama ASD yaiku sindrom Fragile X (FXS), masalah repeat gen trinukleotida karo gen FMR1. FXS gegayutan karo gangguan learning, defisit perilaku sosial lan uga kelainan fisik (utamane rai). Gen FMR1 encode protein retardasi mental Fragile X (FMRP), yang dibutuhake kanggo pangembangan neural normalCrawford et al., 2001, Antar et al., 2004). Kajaba iku, FMRP banget ngowahi aktivitas grup 1 mGluR, lan kekurangan aktivitas FMRP ndhasi NMDAR LTP (Antar et al., 2004). Karya anyar kita karo MTEP inhibitor mGluR5 nyatake peran ing operan sinau kanggo reseptor iki ing kahanan "normal". Pharmacotherapies based on modulating mGluR5 activity are now being investigated for use in humans with FXS (Hagerman et al., 2012).

Bentuk liyane autis, disebut minangka "autisme regresif" amarga bocah kanthi bentuk iki berkembang biasane kanggo periode lan banjur ilang "komunikasi" lan keterampilan sosial "normal", anyar-anyar iki terkait karo penurunan aktivitas PKA lan PKA subunit katalitik c-isoform. Yen dibandhingake mati-mati kanggo non-regressive autistic controls, regressive autism frontal cortices nunjukake kegiatan lan ekspresi PKA (Ji et al., 2011). Ora ana perbedaan sing kacathet ing wilayah cortikal, utawa ora ana bedane antarane autisme non-regressive lan kontrol non-autistik. Mangkono, autisme regresif bisa digandhengake karo fosforilasi PKA-mediated protein lan sinyal intrasel anomali. Sepisan maneh, karya kita wis nduduhake peran penting kanggo PKA ing pembelajaran operan, kanthi apik karo karya anyar iki babagan autisme résiko.

Senyawa Rubenstein-Taybi (RTS) yaiku gunggunge dominan autosomal sing disebabake dening mutasi saka protein CREB Binding (CREBBP). Tenggorokan sing ringkes, jempol sing jembar, fitur rai sing khas, lan kesulitan belajar sing moderat lan ngasilake RTS (Bartsch et al., 2010). Impor kritis ing kene yaiku hubungan jelas antara operan pembelajaran, fungsi CREB, lan RTS. Mbok menawa bocah-bocah RTS bisa entuk manfaat saka EIBT utawa sawetara terapi farmakologis sing mbisakake, nambah, utawa ngrampungake modulasi transkripsi gen CREB. CREB fosforilasi katon kanggo ngontrol fungsi IEG lan sintesis protèin anyar, lan kamungkinan ngatur plastisitas saraf sing gegayutan karo learning operan.

Pamungkas, data kita lan model intraselabel nyebabake pangolahan epigenetik minangka tanggung jawab kanggo sifat tetep operan. Konsentrasi umum saka laku operan minangka "tatanan kabiasaan", ngulang-ulang tontonan pemulihan spontan, lan wektu nambani kahanan sing ora ana hubungane karo repertoar operan nyumbang banget marang gagasan iki. Pancen, akèh tindak tanduk masalah sing wis ditemtokake wis mbuktikake banget tumrap perawatan, saéngga mbudidaya kanggo kesempatan sosial sing diwatesi, pengendalian kimia, rawat inap lan kelembagaan. Nanging, kelas alat diagnostik sing akeh, asring diarani minangka "analisis fungsional saka prilaku masalah" utawa "fungsional prilaku fungsional (FBA)", wis dikembangake kanggo ngenali hubungan ngontrol tingkah laku abot kasebut. Umumé, kelas tingkah laku iki ditampilake minangka operator, dikuatake dening manungsa waé, akses menyang item / aktivitas sing disenengi, utawa nyingkiri / ngindhari kahanan sing ora dikarepakeLerman lan Iwata, 1993). Kanthi informasi iki ing tangan, terapi bisa diarahake kanthi cara kaya kanggo nyedhiyani sumber alternatif penguat utawa alternatif operant cocok sing ngasilake kahanan sing dikarepake, sacoro-cenderung malah suwe sawisé learning operant asli prilaku sing ora cocog. Apa sampeyan bisa mangertos babagan pangerten operan bisa menehi target pharmacotherapeutic, kayata acetylation histone, sing nambah kepunahan operan lan / utawa ningkatake learning operan anyar?

Nalika akeh pangertene iki banget spekulatif, karya Dr. Ann Kelley lan kanca-kanca ing area pembelajaran operan bisa menehi informasi, paling ora, sifat lan dalan kecanduan narkoba. Kita uga seneng ngluwihi téori lan temuan kita kanggo mangertos kekurangan learning sing gegayutan karo ASD, FXS lan RTS, lan uga ora angel digandhengake karo kekuwatan repertoir operator operasional bermasalah.

​ 

Tokoh 3 

Asil H3 histone asetilasi sak kinerja operasional diunggahake ing DMS relatif marang kontrol yoked, nanging ora ing NAc, PFC, utawa ACC. Representative pictomicrographs saka bagean DMS diarani ing sisih tengen.

highlights

Learning Operant minangka proses piwulang dhasar

Operasi operasional mbutuhake aktifitas terkoordinasi reseptor NMDAR lan D1R

Cascades signaling intracellular bakal kena pengaruh sing dinamis sajrone operan sinau

Potensi target terapi kanggo kecanduan, autisme, lan perilaku masalah sing abot

Cathetan sikil

1Coba nyinau, nanging angel kanggo ngira, biaya "bengi tanpa ngaso" utawa tambah kaku ing kesehatan lan kesejahteraan wong tuwane anak-anak kanthi masalah tingkah laku narkoba.

2Prosedur pisanan iki digunakake rong tungku, kanthi jadwal VR-2 sing diprogram ing salah sijine, ngimbangi tikus. Kapindho, "ora bener" pengungkit ana saiki kanggo ngukur pamindahan bisa utawa ora ditindakake. Kita nemokake iku luwih gedhe lan rumit, tinimbang clarifying, interpretasi sakteruse. Mangkono, kita ngilangi pengungkit kapindho iki ing studi sing pungkasan. Kajaba iku, kita ngganti jadwal pambuka wiwitan menyang FR-1, nalika alon-alon migrasi menyang VR-2 sak 5, tinimbang 4, sesi wiwitan. Owah-owahan prosedural suntingan iki ora katon kanggo nliti apa wae temuan kita diwenehi sawetara replikasi.

Penafian Penerbit: Iki minangka file PDF saka manuskrip sing ora diedit sing wis ditampa kanggo publikasi. Minangka layanan kanggo pelanggan, kita nyedhiyakake versi awal manuskrip iki. Manuskrip bakal ngalami copyediting, typesetting, lan review bukti kasebut sadurunge diterbitake ing wangun citig final. Wigati dimangerteni menawa sajrone kasalahan proses produksi bisa ditemokake sing bisa mengaruhi isi, lan kabeh penafian legal sing ditrapake ing jurnal pertain.

Cathetan Suku

  1. Ahn SM, Choe ES. Alterasi ing phosphorylation reseptor GluR2 AMPA ing serum 880 kelompok iki aku stimulasi metabolisme glutamat metabotropic ing stroke dorsal striatum. J Neurosci Res 2009 [PubMed]
  2. Andrzejewski ME, Sadeghian K, Kelley A. Amygdalar Tengah lan dorsal striatal NMDA-reseptor keterlibatan ing instrumental learning lan prilaku spontan. Neuroscience Behavioral. 2004; 118 [Artikel gratis PMC] [PubMed]
  3. Andrzejewski ME, Spencer RC, Kelley AE. Learning instrumental, nanging ora kinerja, mbutuhake dopamin D1-reseptor aktivasi ing amygdala. Neuroscience. 2005; 135: 335-345. [Sunting]Artikel gratis PMC] [PubMed]
  4. Andrzejewski ME, Spencer RC, Kelley AE. Dissociating Ventral and Dorsal Dopamine Subicular D-sub-1 Receptor Involvement in Learning Instrumental, Spontan Motor Behavior, and Motivation. Neuroscience Behavioral. 2006; 120: 542-553. [Sunting]Artikel gratis PMC] [PubMed]
  5. Antar LN, Afroz R, Dictenberg JB, Carroll RC, Bassell GJ. Aktivasi reseptor glutamat metabotropic ngatur rapuh × protein retardasi rapuh lan lokalisasi FMR1 mRNA sacara béda ing dendrit lan sinapsis. Jurnal neuroscience: jurnal resmi Society for Neuroscience. 2004; 24: 2648-2655. [Sunting]PubMed]
  6. Atkins CM, Selcher JC, Petraitis JJ, Trzaskos JM, Sweat JD. Cascade MAPK dibutuhake kanggo pembelajaran asosiasi mamalia. Saraf neurosains. 1998; 1: 602-609. [Sunting]PubMed]
  7. Baldwin AE, Sadeghian K, Sulaiman MR, Kelley AE. Penetapan instrumental sing enteng bisa disebabake dening inhibisi kinase protein gumantung saka CAMP ing inti accumbens. Neurobiologi saka pembelajaran lan memori. 2002a; 77: 44-62. [Sunting]PubMed]
  8. Baldwin AE, Sadeghian K, Kelley AE. Penekanan instrumental sing enteng mbutuhake aktifitas aktivasi reseptor NMDA lan dopamin D1 ing korteks prefrontal medial. Jurnal neuroscience: jurnal resmi Society for Neuroscience. 2002b; 22: 1063-1071. [Sunting]PubMed]
  9. Bartsch O, Kress W, Kempf O, Lechno S, Haaf T, Zechner U. Inheritance lan ekspresi variabel ing sindrom Rubinstein-Taybi. Jurnal Amérika genetika medis Bagian A. 2010; 152A: 2254-2261. [Sunting]PubMed]
  10. Berridge KC, Robinson TE. Apa peran dopamine ing ganjaran: impact hedonic, reward learning, utawa incentive salience? Brain Res Brain Res Rev. 1998; 28: 309-369. [Sunting]PubMed]
  11. Blum S, Moore AN, Adams F, Dash PK. A protein kinase cascade-activated ing subyek CA1 / CA2 saka hippocampus dorsal penting kanggo memori spasial jangka-panjang. Jurnal neuroscience: jurnal resmi Society for Neuroscience. 1999; 19: 3535-3544. [Sunting]PubMed]
  12. Carlezon WA, Jr., Konradi C. Ngerteni akibat neurobiologis nalika kena infeksi psikotropika: ngubungake prilaku karo molekul. Neuropharmacology. 2004; 47 (1): 47-60. [Sunting]Artikel gratis PMC] [PubMed]
  13. Castellano C, Introini-Collison IB, McGaugh JL. Interaksi beta-endorphin lan obat GABAergik ing angger-angger babagan panyimpenan memori. Biologi behavioral lan neural. 1993; 60: 123-128. [Sunting]PubMed]
  14. Cepeda C, Buchwald NA, Levine MS. Tindakan neuromodulator dopamin ing neostriatum gumantung marang subtipe reseptor asam amino excitatory. Tindakan Akademi Ilmu Pengetahuan Nasional Amerika Serikat. 1993; 90: 9576-9580. [Sunting]Artikel gratis PMC] [PubMed]
  15. Chwang WB, O'Riordan KJ, Levenson JM, Sweatt JD. ERK / MAPK ngatur fosforilasi histone hippocampal sawise kahanan wedi wedi kontekstual. Sinau Mem. 2006; 13: 322–328. [Artikel gratis PMC] [PubMed]
  16. Kontrol CFD. Gangguan Spektrum Autisme. Pusat Penyakit Penyakit; 2012.
  17. Crawford DC, Acuna JM, Sherman SL. FMR1 lan sindrom X rapuh: review epidemiologi génom manungsa. Genetika ing kedhokteran: jurnal resmi ing American College of Medical Genetics. 2001; 3: 359-371. [Sunting]PubMed]
  18. Das S, Grunert M, Williams L, Vincent SR. Reseptor NMDA lan D1 ngatur fosforilasi CREB lan induksi c-fos ing neuron striatal ing budaya utami. Synapse. 1997; 25: 227-233. [Sunting]PubMed]
  19. Dawson G, Rogers S, Munson J, Smith M, Winter J, Greenson J, Donaldson A, Varley J. Rilis acak, intervensi dikontrol kanggo bocah cilik karo autisme: Model Awal Mula Denver. Pediatrik. 2010; 125: e17-23. [Sunting]PubMed]
  20. Dillenburger K, Keenan M. Ora ana As ing ABA sing menehi autisme: ngilangi mitos. Jurnal cacat intelektual & pangembangan. 2009; 34: 193-195. [PubMed]
  21. Everitt BJ, Dickinson A, Robbins TW. Dasar neuropsikologis perilaku kecanduan. Brain Res Brain Res Rev. 2001; 36: 129-138. [Sunting]PubMed]
  22. Floresco SB, Blaha CD, Yang CR, Phillips AG. Dopamine D1 lan reseptor NMDA ngeterake potentiation saka amolgala-basolateral sing ditemokaké nukleus neuron accumbens. Jurnal neuroscience: jurnal resmi Society for Neuroscience. 2001a; 21: 6370-6376. [Sunting]PubMed]
  23. Floresco SB, Blaha CD, Yang CR, Phillips AG. Modulasi aktivitas hippocampal lan amygdalar-nuklir saka inti saraf accumbens neuron dening dopamin: mekanisme seluler pilihan seleksi. Jurnal neuroscience: jurnal resmi Society for Neuroscience. 2001b; 21: 2851-2860. [Sunting]PubMed]
  24. Foster KA, McLaughlin N, Edbauer D, Phillips M, Bolton A, Constantine-Paton M, Sheng M. Peranan Khusus NR2A lan NR2B Cytoplasmic Tails in Potentiation Long-Term. J Neurosci. 30: 2676-2685. [Sunting]Artikel gratis PMC] [PubMed]
  25. Foster KA, McLaughlin N, Edbauer D, Phillips M, Bolton A, Constantine-Paton M, Sheng M. Peranan khusus NR2A lan NR2B cytoplasmic tails ing potentiation jangka-panjang. Jurnal neuroscience: jurnal resmi Society for Neuroscience. 2010; 30: 2676-2685. [Sunting]Artikel gratis PMC] [PubMed]
  26. Ganz ML. Distribusi seumur hidup saka biaya sosial sosial kanggo otisme. Arsip pediatrik & obat remaja. 2007; 161: 343–349. [PubMed]
  27. Haberny SL, Carr KD. Watesan pangan nambahake kalsium-kalmodulin kinase II-NMDA receptor-mediated lan reseptor NMDA / kinase sinyal-diatur kinase 1 / 2 respon siklik-respon siklik-mengikat unsur fosforilasi ing nukleus accumbens marang D-1 dopamin reseptor reseptor ing tikus. Neuroscience. 2005; 132: 1035-1043. [Sunting]PubMed]
  28. Hagerman R, Lauterborn J, Au J, Berry-Kravis E. Fragile X sindrom lan uji coba perawatan sing dituju. Asil lan masalah ing pembedahan sel. 2012; 54: 297-335. [Sunting]Artikel gratis PMC] [PubMed]
  29. Hernandez PJ, Andrzejewski ME, Sadeghian K, Panksepp JB, Kelley AE. Fungsi reseptor DPA / kainate, NMDA, lan dopamin D1 ing inti accumben inti: peran sing kontekstual ing pengkodean lan konsolidasi memori instrumental. Sinau Mem. 2005; 12: 285-295. [Sunting]Artikel gratis PMC] [PubMed]
  30. Hernandez PJ, Sadeghian K, Kelley AE. Konsolidasi awal pembelajaran instrumental mbutuhake sintesis protein ing accumbens nukleus. Saraf neurosains. 2002; 5: 1327-1331. [Sunting]PubMed]
  31. Houk JC, Wise SP. Distribusi arsitèktur modular sing ngubungaké basal ganglia, cerebellum, lan cerebral cortex: perané ing planning and controlling action. Cereb Cortex. 1995; 5: 95-110. [Sunting]PubMed]
  32. Hyman SE, Malenka RC. Ketergantungan lan otak: neurobiologi kepekaan lan ketekunan. Nat Rev Neurosci. 2001; 2: 695-703. [Sunting]PubMed]
  33. Jay TM, Rocher C, Hotte M, Naudon L, Gurden H, Spedding M. Plastik ing hippocampal kanggo sintesis korteks prefrontal ora bisa diatasi kanthi mundhut dopamin lan stres: pentinge kanggo penyakit psikiatri. Riset neurotoksisitas. 2004; 6: 233-244. [Sunting]PubMed]
  34. Ji L, Chauhan V, Flory MJ, Chauhan A. Kurang utaman wilayah otak ing aktivitas lan ekspresi protein kinase A ing korteks frontal saka autisme regressive. PloS siji. 2011; 6: e23751. [Sunting]Artikel gratis PMC] [PubMed]
  35. Kaphzan H, O'Riordan KJ, Mangan KP, Levenson JM, Rosenblum K. NMDA lan dopamin gabung ing reseptor NMDA kanggo ngindhuksi aktivasi ERK lan depresi sinaptik ing hippocampus diwasa. PloS siji. 2006; 1: e138. [Artikel gratis PMC] [PubMed]
  36. Kelley AE, Berridge KC. Neuroscience saka ganjaran alam: relevansi kanggo obat-obatan adiktif. Jurnal neuroscience: jurnal resmi Society for Neuroscience. 2002; 22: 3306-3311. [Sunting]PubMed]
  37. Kelley AE, Smith-Roe SL, Sarang MR. Pembelajaran respons-bertentangan gumantung marang aktivasi reseptor N-methyl-D-aspartate ing inti inti accumbens. Tindakan Akademi Ilmu Pengetahuan Nasional Amerika Serikat. 1997; 94: 12174-12179. [Sunting]Artikel gratis PMC] [PubMed]
  38. LeBlanc JJ, Fagiolini M. Autisme: gangguan "kritis"? Plastik saraf. 2011; 2011: 921680. [Sunting]Artikel gratis PMC] [PubMed]
  39. Lerman DC, Iwata BA. Analisis deskriptif lan eksperimental saka variabel njaga prilaku kriminal. Jurnal analisis prilaku sing diterapake. 1993; 26: 293-319. [Sunting]Artikel gratis PMC] [PubMed]
  40. Levenson JM, O'Riordan KJ, Brown KD, Trinh MA, Molfese DL, Sweatt JD. Regulasi asetilasi histone sajrone pembentukan memori ing hippocampus. Jurnal kimia biologis. 2004; 279: 40545-40559. [PubMed]
  41. Li B, Otsu Y, Murphy TH, Raymond LA. Pengurangan pangembangan ing NMDA resensor desensitization sing digandhengake karo shift kanggo synapse lan interaksi karo postsynaptic Kapadhetan-95. Jurnal neuroscience: jurnal resmi Society for Neuroscience. 2003; 23: 11244-11254. [Sunting]PubMed]
  42. Lovaas OI. Perawatan behavioral lan fungsi pendidikan lan intelektual normal ing bocah-bocah autis enom. Jurnal konsultasi lan psikologi klinis. 1987; 55: 3-9. [Sunting]PubMed]
  43. McEachin JJ, Smith T, Lovaas OI. Hasil jangka panjang kanggo anak-anak kanthi autisme sing nampa perawatan perilaku intensif awal. Amérika jurnal mental retardation: AJMR. 1993; 97: 359-372. diskusi 373-391. [Sunting]PubMed]
  44. McKee BL, Kelley AE, Moser HR, Andrzejewski ME. Learning operasi mbutuhake aktivasi reseptor NMDA ing cortex cingulate sadurunge lan striatum dorsomedial, nanging ora ing korteks orbitofrontal. Neuroscience Behavioral. 2010; 124: 500-509. [Sunting]PubMed]
  45. Nestler EJ. Basis molekular long-term kelenturan pendaptaran ndasari. Nat Rev Neurosci. 2001; 2: 119-128. [Sunting]PubMed]
  46. Osler SF, Trautman GE. Konsep antuk: II. Efek kerumitan rangsangan tumrap konsep ing rong tingkat intelijen. Jurnal psikologi eksperimental. 1961; 62: 9-13. [Sunting]PubMed]
  47. Ostlund SB, Balleine BW. Lesions cortex prefrontal disturb disrupt ing disualekno nanging ora expression saka goal-diarahake learning. Jurnal neuroscience: jurnal resmi Society for Neuroscience. 2005; 25: 7763-7770. [Sunting]PubMed]
  48. Pisani A, Gubellini P, Bonsi P, Conquet F, Picconi B, Centonze D, Bernardi G, Calabresi P. Reseptor glutamat metabotropik 5 nyadap potentiasi respon N-methyl-D-aspartate ing neuron striatal spin medium. Neuroscience. 2001; 106: 579-587. [Sunting]PubMed]
  49. Kebijakan OoNDC. Biaya Ekonomi Narkoba ing Amérika Sarékat. 2001: 1992-1998.
  50. Pryor KW, Haag R, O'Reilly J. Panjaluk kreatif: latihan prilaku novel. J Exp Anal Behav. 1969; 12: 653-661. [Artikel gratis PMC] [PubMed]
  51. Rescorla RA. Cathetan babagan depresi instrumental nanggapi sawise siji nyoba hasil devaluasi. QJ Exp Psychol B. 1994; 47: 27-37. [Sunting]PubMed]
  52. Ribeiro MJ, Schofield MG, Kemenes I, O'Shea M, Kemenes G, Benjamin PR. Aktivasi MAPK perlu kanggo konsolidasi memori jangka panjang sawise kahanan hadiah-hadiah. Sinau Mem. 2005; 12: 538-545. [Artikel gratis PMC] [PubMed]
  53. Roche KW, Standley S, McCallum J, Dune Ly C, Ehlers MD, Wenthold RJ. Detektor molekular NMDA internalisasi reseptor. Saraf neurosains. 2001; 4: 794-802. [Sunting]PubMed]
  54. Salamone JD, Cousins ​​MS, McCullough LD, Carriero DL, Berkowitz RJ. Nucleus accumbens dopamine ngetokake rilis nalika tongkat instrumèntèr bisa kanggo panganan nanging ora konsumsi pangan gratis. Farmakologi, biokimia, lan prilaku. 1994; 49: 25-31. [Sunting]PubMed]
  55. Salamone JD, Wisniecki A, Carlson BB, Correa M. Nucleus ngakibatake kekuwatan dopamin nggawe sato sing sensitif banget karo syarat rasio tetep sing dhuwur nanging ora ngrusak rangsangan panganan utamane. Neuroscience. 2001; 105: 863-870. [Sunting]PubMed]
  56. Sallows GO, Graupner TD. Pengobatan prilaku intensif kanggo anak-anak kanthi autisme: kasil lan prediktor papat taun. Amérika jurnal mental retardation: AJMR. 2005; 110: 417-438. [Sunting]PubMed]
  57. Schafe GE, Atkins CM, Swank MW, Bauer EP, Sweat JD, LeDoux JE. Pengaktifan ERK / MAP kinase ing amygdala dibutuhake kanggo konsolidasi memori kekuwatan pavlovian. Jurnal neuroscience: jurnal resmi Society for Neuroscience. 2000; 20: 8177-8187. [Sunting]PubMed]
  58. Schnaitter R. Kawruh minangka tumindak: Epistemologi saka behaviorism radikal. Ing: Modgil S, Modgil C, editors. BF Skinner: Konsensus lan Kontroversi. New York: Routledge; 1987. pp. 57-68.
  59. Schultz W. Prediktif sinyal ganjaran neuron dopamin. Jurnal neurofisiologi. 1998; 80: 1-27. [Sunting]PubMed]
  60. Schultz W. Njupuk formal kanthi dopamin lan ganjaran. Neuron. 2002; 36: 241-263. [Sunting]PubMed]
  61. Seamans JK, Durstewitz D, Christie BR, Stevens CF, Sejnowski TJ. Dopamine D1 / D5 modulasi reseptor saka input synaptic excitatory kanggo lapisan neuron cortex prefrontal neuron. Tindakan Akademi Ilmu Pengetahuan Nasional Amerika Serikat. 2001; 98: 301-306. [Sunting]Artikel gratis PMC] [PubMed]
  62. Shaywitz AJ, Greenberg ME. CREB: faktor transkripsi sing diakibatake stimulus sing diaktifake kanthi macem-macem sinyal ekstraselular. Annu Rev Biochem. 1999; 68: 821-861. [Sunting]PubMed]
  63. Silva AJ, Kogan JH, Frankland PW, Kida S. CREB lan memori. Annu Rev Neurosci. 1998; 21: 127-148. [Sunting]PubMed]
  64. Skinner BF. Ilmu lan Human Behavior. New York: Perusahaan MacMillan; 1953.
  65. Skinner BF. Prilaku Rawuh. New York: Appleton-Century-Crofts; 1957.
  66. Staddon JER, Simmelhag VL. Eksperimen "superstition": reexannnation saka implikasi kanggo prinsip prilaku adaptif. Psikologis Review. 1971; 78: 3-43.
  67. Sweat JD. MAP kinase cascade neuronal: sistem integrasi sinyal biokimia ngliputi plastisitas lan memori synaptic. J Neurochem. 2001; 76: 1-10. [Sunting]PubMed]
  68. Thorndike E. Animal intelligence. New York: Macmillan; 1911.
  69. Valjent E, Pascoli V, Svenningsson P, Paul S, Enslen H, Corvol JC, Stipanovich A, Caboche J, Lombroso PJ, Nairn AC, Greengard P, Herve D, Girault JA. Regulasi saka cascade fosfatase protein ngidinake sinyal dopamin lan glutamat kanggo ngaktifake ERK ing striatum. Tindakan Akademi Ilmu Pengetahuan Nasional Amerika Serikat. 2005; 102: 491-496. [Sunting]Artikel gratis PMC] [PubMed]
  70. Wang J, O'Donnell P. D (1) reseptor dopamin bisa ningkatake rasa seneng sing ditengahi karo midda ing piramida korteks prefrontal kort V. Cereb Cortex. 2001; 11: 452-462. [PubMed]
  71. Wang L, Lv Z, Hu Z, Sheng J, Hui B, Sun J, Ma L. L. Cocaine-Inuksi H3 Asetilasi lan Aktivasi Transkripasi CaMKIIalpha ing Nucleus Accumbens Kritikal Motivasi Penegakan Narkoba. Neuropsychopharmacology 2009 [Artikel gratis PMC] [PubMed]
  72. Warren Z, McPheeters ML, Sathe N, Foss-Feig JH, Glasser A, Veenstra-Vanderweele J. Tinjauan sistematis babagan intervensi intensif awal kanggo gangguan spektrum autisme. Pediatrik. 2011; 127: e1303-1311. [Sunting]PubMed]
  73. Weiss F, Maldonado-Vlaar CS, Parsons LH, Kerr TM, Smith DL, Ben-Shahar O. Control of cocaine-seeking behavior dening rangsangan sing terkait obat ing tikus: efek ing pemulihan operator-responden sing mateni lan tingkat dopamin ekstrasel ing amygdala lan nukleus akrab. Tindakan Akademi Ilmu Pengetahuan Nasional Amerika Serikat. 2000; 97: 4321-4326. [Sunting]Artikel gratis PMC] [PubMed]
  74. Wickens JR, Begg AJ, Arbuthnott GW. Dopamine mbenerake depresi nyamuk kanker kortikostrialis sing biasane nandhani stimulasi frekuensi tinggi korteks ing vitro. Neuroscience. 1996; 70: 1-5. [Sunting]PubMed]
  75. Wicaksana RA, Bozarth MA. Mekanisme otak obat ganjaran lan euphoria. Psychiatr Med. 1985; 3: 445-460. [Sunting]PubMed]
  76. Kayu MA, Kaplan MP, Park A, Blanchard EJ, Oliveira AM, Lombardi TL, Abel T. Tokoh transgenik sing ngetokaké wangun protein CREB-binding (CBP) sing dipotong lumayan nampilake defisit ing plasticity synaptic hippocampal lan panyimpenan memori. Sinau Mem. 2005; 12: 111-119. [Sunting]Artikel gratis PMC] [PubMed]