Jussi Jokinen, Adrian E. Boström, Andreas Chatzittofis, Diana M. Ciuculete, Katarina Görts Öberg, John N. Flanagan, Stefan Arver, Helgi B. Schiöth
DOI: http://dx.doi.org/10.1016/j.psyneuen.2017.03.007
highlights
- • Pasien sing kelainan hypersexual wis ngurangi tingkat methylation ing panggonan gèn CRH.
- • Pasien sing kelainan hypersexual luwih dhuwur (TNF) -α dibandhingake karo sukarelawan sehat.
Abstract
Hypersexual Disorder (HD) sing ditemokake minangka kelainan kepinginan seksual non-paraphilic kanthi komponen compulsivity, impulsivity lan kecanduan prilaku, lan ngajokaken minangka diagnosis ing DSM 5, nuduhake sawetara fitur tumpang tindih karo gangguan panggunaan substansi kalebu sistem neurotransmitter umum lan disfleksibel hipotalamus-hipofisis -adrenal (HPA) fungsi sumbu. Ing panliten iki, kalebu pasien lanang 67 HD lan sukarelawan lanang lanang 39, kita ngarahake kanggo ngenali HPA-sumbu sing digabungake karo CpG, ing ngendi modifikasi profil epigenetik digandhengake karo hiperseksualitas.
Pola metilasi ing genom ukuran diukur ing getih kanthi nggunakake Illumina Infinium Methylation EPIC BeadChip, ngukur kondisi metilasi liwat situs 850 K CG. Sadurungé analisis, pola métilasi DNA global wis diolah miturut protokol standar lan diatur kanggo heterogenitas jinis sel getih putih. Klebu situs CpG sing ana ing 2000 bp saka situs wiwitan transparan ing sumbu HPA: Korticotropin releasing hormone (CRH), kortikotropin ngeculake protein hormon ngikat (CRHBP), kortikotropin ngeculake reseptor hormon 1 (CRHR1), kortikotropin ngeculake hormon reseptor 2 (CRHR2), FKBP5 lan reseptor glucocorticoid (NR3C1). Kita nindakake sawetara model linear regression methylation M-values kanggo variabel hiperseksualitas, ngatur kanggo depresi, deksametason status non-panejahan, Skor saku kanak-kanak Trauma lan tingkat plasma TNF-alpha lan IL-6.
Saka 76 situs CpG individu sing diuji, papat ana nominal sing signifikan (p <0.05), digandhengake karo gen CRH, CRHR2 lan NR3C1. Cg23409074 – dununge 48 bp hulu saka situs wiwitan transkripsi saka gen CRH - kanthi signifikan hypomethylated ing pasien hipersexual sawise koreksi kanggo macem-macem testing nggunakake metode FDR. Tingkat methylation of cg23409074 positif hubungane karo ekspresi gen gen CRH ing kelompok bebas 11 subyek lanang sehat. Tingkat metilasi ing situs CRH, cg23409074, sacara signifikan ana hubungane antara getih lan papat wilayah otak sing beda.
CRH minangka integrator penting ing respon stres neuroendokrin ing otak, kanthi peran utama ing proses kecanduan. Hasil kita nuduhake owah-owahan epigenetik ing gen CRH sing ana hubungane karo kelainan hypersexual ing wong.
Diskusi
Ing panliten iki, kita nemokake yen pasien lanang sing kelainan hypersexual wis ngurangi tingkat metilasi ing situs lokus metilasi (cg23409074) sing ana ing 48 bp ing wiwitan situs transkripsi gen CRH. Salajengipun, lokus methylation iki sacara signifikan positif hubungane karo ekspresi gen CRH ing kelompok bebas saka subjek lanang sehat. Kanggo kawruh kita, iki minangka laporan pisanan babagan owah-owahan epigenetik sing gegandhèngan karo kelainan hypersexual. Kita digunakake kripik methylation genome kanthi liwat situs 850K CpG, Nanging, adhedhasar temuan kita sadurungé ing degradasi HPA ing wong sing kelainan hypersexual (Chatzittofis et al., 2016), kita nganakaké pendekatan sing dituju ing gèn calon sumbu HPA.
CRH minangka integrator penting saka respon stres neuroendokrin ing otak, modulasi prilaku lan sistem saraf otonom (Arborelius et al., 1999), uga ing neuroplasticity (Regev & Baram, 2014). Ngelingi kelainan hiperseksual ing pigura neurobiologi kecanduan, mesthine manawa CRH duwe peran penting ing proses kecanduan (Zorrilla et al., 2014). Ing model rodent, sistem CRF nyurung kecanduan liwat tumindak ing amygdala sing ditambahi tengah, ngasilake prilaku kaya kuatir, defisit hadiah, pamrentahan obat-obatan sing kompulsif lan prilaku golek obat sing nyebabake stres (Zorrilla et al., 2014). Kajaba iku, aktivasi neuron CRF ing korteks prefrontal medial bisa uga nyuda kontrol sing katon ing subyek HD. Dituduhake manawa panggunaan obat kronis nyebabake sumbu HPA hiperaktif kanthi tingkat ACTH sing tambah, lan CRH duwe peran utama kanggo mediasi tanggapan afektif negatif kanggo stres sajrone penarikan obat (Kakko et al., 2008; Koob et al., 2014). Kajaba iku, sumbu HPA hiperaktif kanthi tingkat ACTH sing luwih dhuwur lan pangowahan epigenetik ing gen CRH ing pasien lanang sing kelainan hiperseksual bisa nyebabake bunderan idaman lan kambuh, kanthi kahanan allostatik emosi negatif sing anyar, njaga prilaku hiperseksual kanthi upaya sia-sia menehi ganti rugi kanggo kahanan emosi sing disfori. Kanggo melu khayalan seksual, dorongan utawa prilaku nanggepi kahanan swasana ati lan / utawa nanggepi prastawa urip sing stres minangka gejala utama ing kriteria diagnostik kelainan hiperseksual sing diusulake (Kafka, 2010). Temuan hypomethylation saka gen CRH sing ana gandhengane karo lokus pasangan sing digandhengake kanthi ekspresi gene ing kelompok bebas, nambah temuan sadurunge dysregulation sumbu HPA ing pasien lanang kanthi kelainan hypersexual ing tingkat molekul. Perilaku self-administration heroin ana gegayutane karo ekspresi gen pensinyalan CRH sing diandharake dening pergeseran methylation ing model kewan (McFalls et al., 2016) lan methylation promotor wis dilaporake marang pola ekspresi CRH (Chen et al., 2012). Nanging, gedhene prabédan métilasi ing lokus gen CRH (cg23409074) cukup kurang (beda-beda bedane kira-kira 1.60%), lan relevansi fisiologis owahan methylation subtle ora sacara lengkap diucapake. Sanadyan, ana literatur sing akeh ing gen sing spesifik, sing nyedhiyakake amba kanthi transkriptif lan translasi akibat subtle owahan metilasi (1-5%), utamane ing kompleks multifaktorial saraf kayata depresi utawa schisoprenia (Leenen et al., 2016).
Ing panliten iki, kita njupuk klompok sing paling penting, kayata depresi, status non-penekanan DST, skor total CTQ lan tingkat plasma TNF-alpha, sing dipikirake, ing asosiasi analisis antara metilasi geng-gali hubungane HPA lan kelainan hypersexual . Apike, patients karo kelainan hiperseksual wis luwih dhuwur (TNF) -α tingkat dibandhingake sukarelawan sehat (Jokinen et al., 2016). amarga kanggo interaksi antara glukokortikoid lan inflamasi lan beda klompok TNF-alpha lan IL-6 tingkat antarane patients lan kontrol sehat, kita nggunakake tandha inflamasi minangka covariates kanggo njupuk potensial perkiraan neuroinflammation kelas kurang. Dysregulation kekebalan penting banget ing patofisiologi sing nduwe sawetara kelainan kejiwaan, kalebu depresi utama, kelainan bipolar lan skizofrenia (Danzer et al., 2008). Neuroinflammation kelas kurang asring ditemokake ing pasien kanthi dysregulation sumbu HPA (Horowitz et al., 2013) lan hipotesis inflamasi nandheske peran disfungssi psiko-neuroimunologis (Zunszain et al., 2013). Sampeyan bisa nyebabake tandha inflamasi lan glukokortikoid bisa tumindak kanthi bebas ing struktur lan proses sing padha tanpa interaksi langsung ing efek kerusakan aditif; ing pasien lanang iki karo HD nduweni tingkat TNFα luwih dhuwur tinimbang sukarelawan lanang sehat tanpa disysosiasi HPA-sumbu (Jokinen et al., 2016). As sadurungé dilapurake (Chatzittofis et al., 2016), pengobatan antidepressant utawa keruwetan depresi ora sacara signifikan digandhengake karo fungsi HPA ing pedunung iki.
Luwih lanjut ing panliten iki, amarga kasunyatan manawa pasien nglaporake luwih akeh kesulitan awal nalika dibandhingake karo kontrol sing sehat lan efek trauma bocah sing kondhang ing epigenome, mula nggunakake kasusahan awal ing model regresi kanggo njupuk efek sing mbingungake nalika bocah trauma ing pola metilasi. Disregulasi sumbu HPA sing ana gandhengane karo kesusahan urip dini nuduhake kerentanan lan upaya ganti rugi efek saka bocah cilik (Heim et al. 2008) lan kasusahan awal urip gegayutan karo owah-owahan epigenetik gen sing gegandhengan karo sumbu HPA (Turecki & Meaney, 2016).
Konsep konsistensi kelainan hiperseksual wis diadopsi sacara intensif lan sanadyan diagnosis ora dileksanakake ing DSM-5, bidang studi wis nunjukake tingkat kehandalan lan validitas sing dhuwur kanggo kriteria diagnostik sing diusulake kanggo kelainan hypersexual (Reid et al. , 2012).
Kekuwatan sinau minangka pendhudhuk pasien sing relatif homogene kanthi diagnostik lengkap saka kelainan hiperseksual, umur sing cocog karo kelompok kontrol sukarelawan sehat, tanpa gangguan psikiatri saiki utawa kepungkur uga tanpa riwayat kulawarga gangguan kejiwaan utama lan pengalaman traumatik sing abot. Kajaba iku, wawasan sing bisa dianggep kaya bocah cilik, depresi, tandha neuroinflammatory, lan test test dexamethasone bisa ditemokake minangka kekuatan.
Sawetara keterbatasan: laporan diri saka adversity awal urip lan desain cross-sectional saka studi, sing ora ngidini sembarang kesimpulan babagan kausalitas. Luwih maneh, amarga iki minangka panaliten pisanan sing nyelidiki epigenomik ing wong sing kelainan hypersexual, bakal dadi tunjangan kanggo niru temuan kita ing kelompok subtitle HD. Kajaba iku, nalika cg23409074 ditrapake kanggo nggandhengake karo ekspresi gen gen CRH ing kontrol sehat, durung dituduhake manawa babagan iki bisa nggambarake modifikasi ing subyek HD lan ukuran CRF mesthi larang regane. Pasinaon luwih ditrapake kanggo naliti pola ekspresi diferensial potensial CRH ing wong kanthi HD. An Pitakonan penting yen sakabehe CRH komponen getih nuduhake efek ing otak. Nggunakake alat sing dipercaya kanggo mbandhingake metilasi antarane getih lan otak kabeh, tingkat metilasi ing Situs CRH sing diidentifikasi, cg23409074, sacara signifikan ana hubungane karo getih lan papat beda wilayah otak, kanthi korelasi paling kuat kanggo korteks prefrontal, minangka regulator tombol respon kaku. Iki nyedhiyakake sawetara dhukungan yen status metilasi diferensial diamati ing kabeh getih bisa nggambarake modifikasi sing kedadeyan ing wilayah otak tartamtu. Salajengipun, analisis asosiasi methylation lan ekspresi dipunlaksanakaken wonten ing kelompok sukarelawan sehat ingkang relatif alit lan signifikan wonten ing model ingkang langkung mantap, ananging ora kanthi korelasi Pearson. Hasil kasebut bisa diterangake yen model linear sing kuat dianjurake supaya bisa digunakake kanggo kasus ukuran sampel sing cilik, kanggo nyatakake apa wae sing outliers utawa heteroscedasticity ing data sing bias bisa diasilake (Joubert et al., 2012). Saliyane, kanthi nganalisa korélasi nganalisa intra-individu, kita bisa ngurangi kemungkinan mbingungake amarga varians interindividual. Faktor-faktor liya sing ora bisa dipertanggesaken uga bisa ngowahi owah-owahan pola metilasi, kayata pola diet utawa prandial (Rask-Andersen et al. 2016) lan ora ngontrol konsentrasi plasma dexamethasone sajrone DST (Menke et al., 2016).
Ing kesimpulan kita nemokake epigenetik negara ing gen CRH, sing nyambungake literatur ing neurobiologi kecanduan, ing wong sing kelainan hiperseksual, bisa nyumbang kanggo njlentrehake mekanisme biologi patofisiologis gangguan hiperseksual.
;