ДелтаФосБ у Нуцлеус Аццумбенсу је критичан за јачање ефеката сексуалне награде. (КСНУМКС)

КОМЕНТАРИ: Делта ФосБ је маркер за све зависности, како бихејвиоралне тако и хемијске. Како се овај молекул повећава у кругу награђивања, тако се повећава и зависничко понашање. То је један од молекула укључених у неуропластичне промене. Овај експеримент показује да се повећава са сексуалним искуством, слично као и код зависности од дрога. У експерименту су користили генетски инжењеринг да би повећали његове нивое изнад „нормалних“. То је резултирало побољшаним олакшавањем сексуалних активности. Мислимо да се то дешава са зависношћу од порнографије.

ФУЛЛ СТУДИ

Питцхерс КК, Фрохмадер КС, Виалоу В, Моузон Е, Нестлер ЕЈ, Лехман МН, Цоолен ЛМ.

Генес Браин Бехав. КСНУМКС Оцт; КСНУМКС (КСНУМКС): КСНУМКС-КСНУМКС дои: КСНУМКС / ј.КСНУМКС-КСНУМКСКС.КСНУМКС.к. Епуб КСНУМКС Август КСНУМКС.

Одељење за анатомију и биологију ћелија, Медицински и стоматолошки факултет Сцхулицх, Универзитет Западни Онтарио, Лондон, Онтарио, Канада.

АПСТРАКТ

Сексуално понашање код мушких пацова је награђивање и појачавање. Међутим, мало се зна о специфичним ћелијским и молекуларним механизмима који посредују у сексуалној награди или ојачавајућим ефектима награде за накнадно изражавање сексуалног понашања. Ова студија тестира хипотезу да ΔФосБ, стабилно изражена скраћена форма ФосБ, игра кључну улогу у јачању сексуалног понашања и потицању искуства сексуалне мотивације и перформанси.

Показало се да сексуално искуство изазива акумулацију ΔФосБ у неколико лимбичких региона мозга, укључујући нуцлеус аццумбенс (НАц), медијалну префронтални кортекс, вентралну тегменталну област и каудатни путамен, али не и медијалну преоптичку језгру.

Следеће, индукција ц-Фос, низводно (потиснута) мета ΔФосБ, мерена је код сексуално искусних и наивних животиња. Број спаривања индукованих ц-Фос-имунореактивних ћелија значајно је смањен код сексуално искусних животиња у поређењу са сексуално наивним контролама.

Коначно, ΔФосБ нивои и његова активност у НАц су манипулисани коришћењем вирусног посредованог трансфера гена за проучавање његове потенцијалне улоге у посредовању сексуалног искуства и олакшаног сексуалног учинка изазваног искуством. Животиње са прекомерном експресијом ΔФосБ показале су појачано олакшавање сексуалног извођења са сексуалним искуством у односу на контроле. Насупрот томе, експресија ΔЈунД, доминантног негативног везујућег партнера ΔФосБ, ослабила је олакшавање сексуалног учинка изазваног сексуалним искуством и успоравање дугорочног одржавања олакшавања у поређењу са зеленим флуоресцентним протеинима и ΔФосБ прекомерном експресијом.

Заједно, ови налази подржавају критичну улогу изражавања ΔФосБ у НАц-у за јачање ефеката сексуалног понашања и сексуалног искуства изазваног олакшавањем сексуалног учинка.

УВОД

Сексуално понашање је веома корисно и појачано за мушке глодаре (Цоолен ет ал. КСНУМКС; Пфаус сар. КСНУМКС). Штавише, сексуално искуство мења накнадно сексуално понашање и награду (Тенк сар. КСНУМКС). Са поновљеним искуством парења, сексуално понашање је олакшано или „ојачано“, о чему свједоче смањене латенције за иницирање парења и олакшавање сексуалне изведбе (Балфоур сар. КСНУМКС; Пфаус сар. КСНУМКС). Међутим, основни ћелијски и молекуларни механизми сексуалне награде и појачања су слабо схваћени. Показало се да сексуално понашање и условљени знакови који предвиђају парење пролазно индукују експресију непосредног-раног гена ц-фос у мезолимбичком систему мужјака пацова (Балфоур сар. КСНУМКС; Пфаус сар. КСНУМКС). Штавише, недавно је показано да сексуално искуство изазива дуготрајну неуропластичност у мезолимбичком систему мужјака пацова (Фрохмадер сар. КСНУМКС; бокали сар. КСНУМКС). Поред тога, код мужјака пацова је показано да сексуално искуство индукује ΔФосБ, a Члан породице Фос, у нуцлеус аццумбенс (НАц) (Валлаце сар. КСНУМКС). ΔФосБ, скраћена варијанта спајања ФосБ-а, је јединствени члан породице Фос због своје веће стабилности (Царле сар. КСНУМКС; Улери-Реинолдс сар. КСНУМКС; Улери сар. КСНУМКС) и игра улогу у појачаној мотивацији и награди за дроге злоупотребе и дугорочну неуролошку пластичност која посредује у овисности (Нестлер сар. КСНУМКС). ΔФосБ формира хетеромерни комплекс фактора транскрипције (активатор протеин-КСНУМКС (АП-КСНУМКС)) са Јун протеинима, пожељно ЈунД (Чен сар. КСНУМКС; Хирои сар. КСНУМКС). Кроз индуковану прекомерну експресију ΔФосБ, примарно ограничену на стриатум коришћењем би-трансгених мишева, фенотип понашања налик на дроге је произведен упркос одсуству претходне изложености леку (МцЦлунг сар. КСНУМКС). Овај фенотип понашања укључује сензитивни локомоторни одговор на кокаин (Келз сар. КСНУМКС), повећана склоност ка кокаину (Келз сар. КСНУМКС) и морфиј (Зацхариоу сар. КСНУМКС), и повећана самоконтрола кокаина (Цолби сар. КСНУМКС).

Слично као и награда за лекове, ΔФосБ се регулише природним награђивањем и посредује у изражавању ових понашања. Прекомерна експресија ΔФосБ у НАц уз употребу модела глодаваца повећава волонтерски рад точкова (Верме сар. КСНУМКС), инструментални одговор за храну (Олауссон сар. КСНУМКС), унос сахарозе (Валлаце сар. КСНУМКС), и олакшава мушког (Валлаце сар. КСНУМКС) и женско (Бредли сар. КСНУМКС) сексуално понашање. Стога, ΔФосБ може бити укључен у посредовање ефеката природних искустава. ТСадашња студија проширује претходне студије тако што специфично истражује улогу ΔФосБ у НАц у дугорочним исходима сексуалног искуства у каснијем понашању парења и неуронској активацији у мезолимбичком систему.

  • Прво, установљено је који региони мозга који су укључени у систем награђивања и сексуално понашање изражавају ΔФосБ изазван сексуалним искуством.
  • Затим, ефекат ΔФосБ изазваног сексуалним искуством на експресију ц-Фос која је индукована парењем, низводни циљ потиснут од ΔФосБ (Рентхал сар. КСНУМКС), је испитан.
  • Коначно, ефекат манипулације ΔФосБ активности у НАц (прекомерна експресија гена и експресија доминантног негативно-везујућег партнера) на сексуално понашање и стимулисано сексуалном мотивацијом и перформансом изазваним искуством утврђено је коришћењем технологије доставе вирусног вектора.
Иди на:

МЕТОДЕ

životinje

Одрасли мужјаци Спрагуе Давлеи пацова (КСНУМКС-КСНУМКС грама) су добијени од Цхарлес Ривер Лабораториес (Сенневилле, КЦ, Цанада). Животиње су држане у кавезима од плексигласа са тунелском цијеви у истим полним паровима током експеримената. Соба колоније била је регулисана температуром и одржавана на КСНУМКС / КСНУМКС хр светлом мраку са храном и водом по вољи осим током тестирања понашања. Женке подражаја (КСНУМКС-КСНУМКС грама) за парење су примиле субкутани имплантат који је садржао КСНУМКС% естрадиол бензоат и КСНУМКС% холестерол након билатералне овариектомије под дубоком анестезијом (КСНУМКСг кетамин / КСНУМКСг ксилазин). Сексуална рецептивност је индукована давањем КСНУМКСµг прогестерона у КСНУМКС мЛ сезамовом уљу приближно КСНУМКС сати пре тестирања. Све процедуре су одобрене од стране Комитета за негу и коришћење животиња на Универзитету Западног Онтарија и усаглашене су са ЦЦАЦ смерницама које се односе на краљежњаке у истраживању.

Секуал Бехавиор

Сесање парења десило се током ране мрачне фазе (између КСНУМКС – КСНУМКС сати након почетка мрачног периода) под слабим црвеним осветљењем. Пре почетка експеримента, животиње су насумично подељене у групе. Током сесија парења, мужјацима је дозвољено копулирање у ејакулацију или КСНУМКС сат, а параметри за сексуално понашање су забележени укључујући: латенцију монтирања (МЛ; време од увођења женке до првог успона), латенцију интромисије (ИЛ; време од увођења женка до првог монтирања са вагиналном пенетрацијом), латенција ејакулације (ЕЛ; време од прве интромиције до ејакулације), интервал после ејакулације (ПЕИ; време од ејакулације до прве накнадне интромиције), број изданака (М; карлица без вагине пенетрација) и ефикасност копулације (ЦЕ = ИМ / (М + ИМ)) (Агмо КСНУМКС). Број узорака и интромисија није укључен у анализу за животиње које нису показале ејакулацију. Латенције планине и интромисије су параметри који указују на сексуалну мотивацију, док латенција ејакулације, број успона и ефикасност копулације одражавају сексуалне перформансе (Хулл КСНУМКС).

Експеримент КСНУМКС: Израз ΔФосБ

Сполно наивним мужјацима пацова је дозвољено да се паре у чистим тест кавезима (КСНУМКС × КСНУМКС × КСНУМКС цм) за КСНУМКС узастопне, дневне сесије парења или су остале сексуално наивне. Супплементари Табле КСНУМКС описује бихевиоралну парадигму за експерименталне групе: наивни секс (ННС; н = КСНУМКС), наивни секс (НС; н = КСНУМКС), без секса (ЕНС; н = КСНУМКС) и искусан секс (ЕС; н = КСНУМКС). НС и ЕС животиње су жртвоване КСНУМКС сат након ејакулације последњег дана парења да би се испитала експресија ц-Фос изазвана парењем. Животиње ННС су жртвоване истовремено са ЕНС животињама КСНУМКС сати након завршне сесије парења да би се испитао ΔФосБ изазван сексуалним искуством. Сексуално искусне групе биле су упарене за сексуално понашање пре накнадног тестирања. Нису уочене значајне разлике између група за било какве мере понашања у оквиру одговарајуће сесије парења и пружање сексуалног понашања изазваног сексуалним искуством.Супплементари Табле КСНУМКС). Контроле су укључивале сексуално наивне мушкарце којима се рукује паралелно са животињама за парење, чиме се осигурава излагање женским мирисима и вокализацијама без директног женског контакта.

За жртвовање, животиње су дубоко анестезиране употребом натријум пентобарбитал (КСНУМКСмг / кг; ип) и перфундиране интракардијално са КСНУМКС мЛ КСНУМКС% сланог раствора, праћено са КСНУМКС мЛ КСНУМКС% параформалдехида у КСНУМКС М фосфатном пуферу (ПБ). Мозгови су уклоњени и пост-фиксирани за КСНУМКС х на собној температури у истом фиксативу, затим уроњени у КСНУМКС% сахарозу и КСНУМКС% натријум азид у КСНУМКС М ПБ и ускладиштени на КСНУМКС ° Ц. Короналне секције (КСНУМКС µм) су изрезане са микротомом за замрзавање (ХКСНУМКСР, Мицрон, Немачка), сакупљене у четири паралелне серије у раствору криопротектора (КСНУМКС% сахароза и КСНУМКС% етилен гликол у КСНУМКС М ПБ) и чуване на -КСНУМКС ° Ц. Слободне плутајуће секције су опране са КСНУМКС М фосфатним пуфером (ПБС; пХ КСНУМКС-КСНУМКС) између инкубација. Секције су биле изложене КСНУМКС% Х2O2 за КСНУМКС мин на собној температури да се униште ендогене пероксидазе, затим блокирају у ПБС + инкубационом раствору, који је ПБС који садржи КСНУМКС% говеђи серум албумин (каталошка ставка КСНУМКС-КСНУМКС-КСНУМКС; Јацксон ИмуноРесеарцх Лабораториес, Вест Грове, ПА) и КСНУМКС% Тритон Кс -КСНУМКС (каталошка ставка БПКСНУМКС-КСНУМКС; Сигма-Алдрицх) за КСНУМКС х. Секције су затим инкубиране преко ноћи на КСНУМКС ° Ц у пан-ФосБ зечјем поликлонском антителу (КСНУМКС: КСНУМКСК; сц-КСНУМКС Санта Цруз Биотецхнологи, Санта Цруз, ЦА, УСА). Пан-ФосБ антитело је подигнуто у односу на унутрашњи регион који деле ФосБ и ΔФосБ. ΔФосБ-ИР ћелије су специфично ΔФосБ-позитивне, јер је у времену после стимулуса (КСНУМКС сати) сав ФосБ изазван стимулусом деградиран (Перротти сар. КСНУМКС; Перротти сар. КСНУМКС). Поред тога, у овом експерименту, животиње које су се париле на последњи дан (НС, ЕС) жртвоване су КСНУМКС х после парења, тако да су пре ФосБ експресије. Вестерн блот анализа потврдила је детекцију ΔФосБ на приближно КСНУМКС кД. Након инкубације примарног антитела, секције су инкубиране за КСНУМКС х у биотин-коњугованом козјем анти-зечјем ИгГ (КСНУМКС: КСНУМКС у ПБС +; Вецтор Лабораториес, Бурлингаме, ЦА, УСА) и затим КСНУМКС х у авидин-биотин-хосерад пероксидази (АБЦ елита КСНУМКС: КСНУМКСК у ПБС, Вецтор Лабораториес, Бурлингаме, ЦА, УСА). Након ове инкубације секције су обрађене на један од следећих начина:

КСНУМКС. Обележавање појединачном пероксидазом

Секције ННС и ЕНС животиња су коришћене за анализу ΔФосБ индуковане сексуалним искуством. После инкубације АБЦ, комплекс пероксидазе је визуелизован након третмана за КСНУМКС минута до хромогеног раствора који садржи КСНУМКС% КСНУМКС'-диаминобензидин тетрахидрохлорид (ДАБ; Сигма-Алдрицх, Ст. Лоуис, МО) појачан са КСНУМКС% никл сулфатом у КСНУМКС М ПБ са водоник пероксид (КСНУМКС%). Секције су темељито испране у КСНУМКС М ПБ да се оконча реакција и монтира на кодиране Суперфрост плус стаклене слајдове (Фисхер, Питтсбургх, ПА, УСА) са КСНУМКС% желатином у ддХ2КСНУМКС. Након дехидрације, сва стакалца су покривена са ДПКС (дибутил фталат ксиленом).

КСНУМКС. Дуал иммунофлуоресценце

За анализу ΔФосБ и ц-Фос коришћене су секције из све четири експерименталне групе које садрже НАц и мПФЦ. После инкубације АБЦ, секције су инкубиране за КСНУМКС мин са биотинилованим тирамидом (БТ; КСНУМКС: КСНУМКС у ПБС + КСНУМКС% Х2O2 Кит за појачање сигнала тирамида, НЕН Лифе Сциенцес, Бостон, МА) и за КСНУМКС мин са стрепавидином коњугованим са Алека КСНУМКС (КСНУМКС: КСНУМКС; Јацксон Иммуноресеарцх Лабораториес, Вест Грове, ПА). Секције су затим инкубиране преко ноћи са зечјим поликлонским антителом који специфично препознаје ц-Фос (КСНУМКС: КСНУМКС; сц-КСНУМКС; Санта Цруз Биотецхнологи, Санта Цруз, ЦА), праћено инкубацијом КСНУМКС мин са козјим анти-зечјим ЦиКСНУМКС коњугованим секундарним антителом. (КСНУМКС: КСНУМКС; Јацксон Иммуноресеарцх Лабораториес, Вест Грове, ПА, УСА). Након бојења, секције су темељито испране у КСНУМКС М ПБ, постављене на кодиране стаклене плочице са КСНУМКС% желатином у ддХ2КСНУМКС и покривен-навучен са воденим медијумом за постављање (Гелватол) који садржи средство против фадинг КСНУМКС-диазабицикло (КСНУМКС) октан (ДАБЦО; КСНУМКС мг / мл, Сигма-Алдрицх, Ст. Лоуис, МО). Имунохистокемијске контроле укључивале су изостављање једног или оба примарна антитела, што је резултирало одсуством обележавања у одговарајућој таласној дужини.

Анализа података

Анализа мозга ΔФосБ

Два експериментатора, слепа за третман, извршила су скенирање широког мозга на кодираним слајдовима. ΔФосБ-имунореактивне (-ИР) ћелије у мозгу су полу-квантитативно анализиране помоћу скале да би се представио број ΔФосБ-позитивних ћелија како је описано у Табела КСНУМКС. Поред тога, на основу полу-квантитативних налаза, број ΔФосБ-ИР ћелија је пребројан коришћењем стандардних подручја анализе у подручјима мозга који су укључени у награђивање и сексуално понашање помоћу камере за цртање луциде камере причвршћене за Леица ДМРД микроскоп (Леица Мицросистемс ГмбХ, Ветзлар) , Немачка): НАц (језгра (Ц) и љуска (С); КСНУМКС × КСНУМКСµм) анализирана на три рострално-каудална нивоа (Балфоур сар. КСНУМКС); вентрално тегментално подручје (ВТА; КСНУМКС × КСНУМКСµм) анализирано на три рострално-каудална нивоа (Балфоур сар. КСНУМКС) и ВТА реп (Перротти сар. КСНУМКС); префронтални кортекс (предња цинглулате област (АЦА); прелимбни кортекс (ПЛ); инфралимбијски кортекс (ИЛ); КСНУМКС × КСНУМКСµм сваки); каудатни путамен (ЦП; КСНУМКС × КСНУМКСµм); и медиално преоптично језгро (МПН; КСНУМКС × КСНУМКС µм) (Додатне слике КСНУМКС – КСНУМКС). Две секције су пребројане по субрегиону, и просечно по животињи за израчунавање средњих вредности групе. Сексуално наивна и искусна групна просека ΔФосБ-ИР ћелија је упоређена за сваку подрегију коришћењем неспарених т-тестова.

Табела КСНУМКС    

Резиме експресије ΔФосБ код сексуално наивних и искусних животиња
Анализа ΔФосБ и ц-Фос

Слике су снимљене помоћу хладне ЦЦД камере (Мицрофире, Оптроницс) прикључене на Леица микроскоп (ДМКСНУМКСБ, Леица Мицросистемс; Ветзлар, Њемачка) и Неуролуцида софтвера (МицроБригхтфиелд Инц) са фиксним поставкама камере за све субјекте (користећи КСНУМКСк циљеве). Број ћелија које изражавају ц-Фос-ИР или ΔФосБ-ИР у стандардним областима анализе у НАц језгру и љусци (КСНУМКС × КСНУМКСµм сваки; Супплементари Фигуре КСНУМКС) и АЦА од мПФЦ (КСНУМКС × КСНУМКСµм; Супплементари Фигуре КСНУМКС) су ручно пребројани од стране посматрача заслепљеног за експерименталне групе, у КСНУМКС секцијама по животињи користећи софтвер Неуролуцида (МБФ Биосциенце, Виллистон, ВТ) и просечно по животињи. Просечна средња вредност ц-Фос или ΔФосБ ћелија је упоређена коришћењем двосмерне АНОВА (фактори: сексуално искуство и сексуална активност) и Фисхер ЛСД за пост хоц поређења на нивоу значајности КСНУМКС-а.

Експеримент КСНУМКС: манипулација изразом ΔФосБ

Вирал Вецтор-Медиатед Гене Трансфер

Полно наивни мужјаци Спрагуе Давлеи пацова су насумично подељени у групе пре стереотаксичне хирургије. Све животиње су примиле билатералне микроињекције рекомбинантних адено-асоцираних вирусних (рААВ) вектора који кодирају ГФП (контрола; н = КСНУМКС), дивљи тип ΔФосБ (н = КСНУМКС) или доминантно-негативни везни партнер ΔФосБ назван ΔЈунД (н = КСНУМКС) у НАц. ΔЈунД смањује ΔФосБ посредовану транскрипцију путем конкурентног хетеродимеризовања са ΔФосБ пре везивања АП-КСНУМКС региона унутар промотора гена (Винстанлеи сар. КСНУМКС). Титар вируса је одређен помоћу кПЦР и процењен ин виво пре почетка студије. Титер је био КСНУМКС – КСНУМКС × КСНУМКС11 инфективне честице по мЛ. Вектори рААВ убризгани су у запремини КСНУМКС µЛ / страни током КСНУМКС минута (координате: АП + КСНУМКС, МЛ +/- КСНУМКС из Брегме; ДВ - КСНУМКС са површине лобање према Пакинос и Ватсон, КСНУМКС) помоћу Хамилтон шприца (КСНУМКСµЛ) Харвард Аппаратус, Холлистон, МА, САД). Вектори не производе токсичност већу од самих контролних инфузија (Винстанлеи ет ал., КСНУМКС; за детаље о припреми ААВ, види Хоммел ет ал., КСНУМКС). Бихевиорални експерименти почели су КСНУМКС недеље након векторских ињекција које су омогућиле оптималну и стабилну вирусну инфекцију (Валлаце сар. КСНУМКС). Експресија трансгена у мишјим врстама досеже максимум у КСНУМКС дана и остаје повишена најмање КСНУМКС месеци (Винстанлеи сар. КСНУМКС). На крају експеримента, животиње су транскардијално перфузиране и НАц секције су имуно-обрађене за ГФП (КСНУМКС: КСНУМКСК; зечје анти-ГФП антитело; Молецулар Пробес) користећи АБЦ-пероксидазу-ДАБ реакцију (као што је описано горе) на хистолошки потврдите места убризгавања користећи ГФП као маркер (Супплементари Фигуре КСНУМКС). ΔФосБ и ΔЈунД вектори такође садрже сегмент који експримира ГФП одвојен унутрашњим рибосомским местом уласка, што омогућава верификацију на месту ињекције помоћу ГФП визуелизације код свих животиња. Само су животиње са местима убризгавања и ширењем вируса ограничене на НАц укључене у статистичке анализе. Ширење вируса је углавном било ограничено на део НАц и није се ширило рострално-каудално кроз нуклеус. Штавише, ширење вируса је углавном било ограничено на љуску или језгро. Међутим, варијације места убризгавања и ширења унутар НАц нису утицале на ефекте на понашање. Коначно, ГФП ињекције нису утицале на сексуално понашање или изазвано искуство у сексуалном понашању у поређењу са животињама из претходних студија које нису биле оперативне (Балфоур сар. КСНУМКС).

Секуал Бехавиор

Три седмице након испоруке вирусног вектора, животиње које су се париле на једну ејакулацију (или за КСНУМКС сат) за КСНУМКС узастопне, дневне сесије парења како би стекле сексуално искуство (искуства сесије) и накнадно су тестиране на дугорочно изражавање искуства индукованог олакшавања сексуалног понашања КСНУМКС и КСНУМКС седмице (тестне сесије КСНУМКС и КСНУМКС) након завршне сесије искуства. Параметри сексуалног понашања су забележени током свих сесија парења као што је горе описано. Статистичке разлике за све параметре током сваке сесије парења су упоређиване унутар и између група коришћењем двосмјерних поновљених мјера АНОВА (фактори: третман и сједница парења) или једносмјерна АНОВА (латенција ејакулације, број изданака и интромисије; фактор: третман или парење Следи Фисхер ЛСД или Невман-Кеулс тестови за пост хоц поређења на нивоу значајности КСНУМКС-а. Конкретно, олакшавајући ефекти сексуалног искуства на параметре парења упоређивани су између искуства КСНУМКС (наивне) и искуствених сесија КСНУМКС, КСНУМКС, или КСНУМКС свака, као и између експерименталних група у оквиру сваке сесије искуства. Штавише, да би се анализирали ефекти третмана (вектора) на дугорочно олакшавање сексуалног понашања, параметри парења су упоређивани између искуства КСНУМКС и КСНУМКС тестне сесије и КСНУМКС у свакој третираној групи, и упоређивани између експерименталних група унутар сваке тестне сесије.

Иди на:

РЕЗУЛТАТИ

Сексуално искуство узрокује акумулацију ΔФосБ

У почетку је спроведено полу-квантитативно испитивање акумулације ΔФосБ у мозгу код сексуално искусних мушкараца у односу на сексуално наивне контроле. Сажетак укупних налаза дат је у Табела КСНУМКС. Анализа ΔФосБ-ИР је настављена одређивањем броја ΔФосБ-ИР ћелија у неколико лимбички повезаних региона мозга користећи стандардне области анализе. Слика КСНУМКС демонстрира репрезентативне слике ДАБ-Ни који обоје НАц сексуално наивних и искусних животиња. Значајна ΔФосБ уп-регулација је пронађена у субрегијама мПФЦ (Слика КСНУМКСА), НАц језгро и љуска (КСНУМКСБ), каудатни путамен (КСНУМКСБ) и ВТА (КСНУМКСЦ). У НАц-у су постојале значајне разлике на свим рострално-каудалним нивоима у НАц језгру и љусци, а подаци приказани у Слика КСНУМКС је просјек свих ростро-каудалних нивоа. Насупрот томе, није било значајног повећања ΔФосБ-ИР у хипоталамичком медијалном преоптичком језгру (ННС: Авг КСНУМКС +/− КСНУМКС; ЕНС: Авг КСНУМКС +/− КСНУМКС).

Слика КСНУМКС    

 

Репрезентативне слике које приказују ΔФосБ-ИР ћелије (црне) у НАц-у наивног пола (А) и не доживљавају полне (Б) групе. ацо: антериор цоммиссуре Сцале бар показује КСНУМКС µм.
Слика КСНУМКС     

Број ΔФосБ-ИР ћелија у: А. субрегијама инфралимбичког (ИЛ), прелимбног (ПЛ) и предњег цингулата (АЦА) медијалног префронталног кортекса; Б. Нуклеус акумбенс језгро и љуска, и каудатни путамен (ЦП); Ц. Рострал, средњи, каудални и реп ...

Сексуално искуство ослабљује ц-Фос изазвано парење

Ефекат сексуалног искуства на ΔФосБ нивое у НАц је потврђен коришћењем флуоресцентне технике бојења. Поред тога, анализирани су ефекти сексуалног искуства на експресију ц-Фос. Слика КСНУМКС демонстрира репрезентативне слике ΔФосБ- (зелене) и ц-Фос (црвене) -ИР ћелије у свим експерименталним групама (А, ННС; Б, НС; Ц, ЕНС; Д, ЕС). Сексуално искуство је значајно повећало експресију ΔФосБ у језгру НАц (Слика КСНУМКСА: Ф1,15 = КСНУМКС; п = КСНУМКС) и љуска (Слика КСНУМКСЦ: Ф1,15 = КСНУМКС; п = КСНУМКС). Насупрот томе, парење КСНУМКС сат пре перфузије није имало ефекта на експресију ΔФосБ (Слика КСНУМКСА, Ц) и није детектована интеракција између сексуалног искуства и парења непосредно пре перфузије. Постојао је укупан ефекат парења пре перфузије на ц-Фос експресију у обе језгра НАц (Слика КСНУМКСБ: Ф1,15 = 27.4; п <0.001) и љуска (Фигуре КСНУМКСД: Ф1,15 = 39.4; п <0.001). Штавише, у језгру НАц откривен је укупан ефекат сексуалног искуства (Слика КСНУМКСБ: Ф1,15 = КСНУМКС; п = КСНУМКС) и љуска (Фигуре КСНУМКСД: Ф1,15 = КСНУМКС; п = КСНУМКС) и интеракција између сексуалног искуства и парења пре перфузије је детектована у НАц језгру (Ф)1,15 = КСНУМКС; п = КСНУМКС), са трендом у љусци (Ф1,15 = КСНУМКС; п = КСНУМКС; Ф1,15 = КСНУМКС; п = КСНУМКС). Пост хоц анализе показале су експресију ц-Фос-а индуковану парењем у језгру и љусци сексуално наивних мушкараца (Слика КСНУМКСБ, Д). Међутим, код сексуално искусних мушкараца, ц-Фос није значајно повећан у НАц језгру (Слика КСНУМКСБ) и значајно ослабљен у љусци (Фигуре КСНУМКСД). Тако, сексуално искуство је изазвало смањење изражавања ц-Фос изазваног парењем. П-вредности за специфичне парне успоредбе су у легендама.

Слика КСНУМКС     

Репрезентативне слике које приказују ΔФосБ (зелено) и ц-Фос (црвено) у НАц за сваку експерименталну групу. Скала скале показује КСНУМКС µм.
Слика КСНУМКС     

ОсФосБ и ц-Фос изазвани парењем изазвани сексуалним искуством. Бројеви имунореактивних ћелија ΔФосБ (Цоре, А; Схелл, Ц; ​​АЦА, Е) или ц-Фос (Цоре, Б; Схелл, Д; АЦА, Ф) за сваку групу: ННС (н = КСНУМКС), НС (н = КСНУМКС), ЕНС (н = КСНУМКС) или ЕС (н = КСНУМКС). Подаци су изражени ...

Ефекат сексуалног искуства на нивое ц-Фос изазваних парењем није био ограничен на НАц. Слична атенуација експресије ц-Фос је уочена у АЦА код сексуално искусних животиња у поређењу са сексуално наивним контролама. Сексуално искуство је имало значајан утицај на изражавање ΔФосБ у АЦА (Фигуре КСНУМКСЕ: Ф1,15 = 154.2; п <0.001). Парење пре перфузије није утицало на експресију ΔФосБ (Слика КСНУМКСЦ) али значајно повећао ц-Фос (Фигуре КСНУМКСФ: Ф1,15 = 203.4; п <0.001) у АЦА. Штавише, експресија ц-Фос изазвана парењем у АЦА значајно је смањена сексуалним искуством (Фигуре КСНУМКСФ: Ф1,15 = КСНУМКС; п = КСНУМКС). Уочена је двосмерна интеракција између сексуалног искуства и парења пре перфузије за експресију ц-Фос (Фигуре КСНУМКСФ: Ф1,15 = 15.1; п <0.001). Вредности П за одређена поређења у пару налазе се у легендама са слика. Коначно, није дошло до значајног смањења експресије ц-Фос изазване парењем у медијалном преоптичком језгру (НС: Авг 63.5 +/− 4.0; ЕС: Авг 41.4 +/− 10.09), области у којој искуство парења није проузроковало значајну повећање експресије ΔФосБ, што указује да експресија ц-Фос-а индукована парењем није била погођена у свим деловима мозга.

ΔФосБ у НАц-у посредује у јачању сексуалног понашања

Да би се истражио потенцијални молекуларни механизам за јачање сексуалног понашања као што је показано искуственим олакшањем сексуалног понашања, утврђени су ефекти локалне манипулације ΔФосБ нивоима и његова транскрипциона активност. Сексуално искуство током четири узастопна сесија искуства је имало значајан утицај на латенцију монтирања (Слика КСНУМКСА: Ф1,23 = КСНУМКС; п = КСНУМКС), латенција интермисије (Слика КСНУМКСБ: Ф1,23 = 18.1; п <0.001) и кашњење ејакулације (Слика КСНУМКСЦ: ГФП, Ф11,45 = КСНУМКС; п = КСНУМКС). ГФП контролне животиње су показале очекивано олакшање сексуалног понашања изазвано искуством и показале су значајно ниже латенције за прво монтирање, прву интромицију и ејакулацију током сесије искуства КСНУМКС у поређењу са искуством КСНУМКС (Слика КСНУМКСА – Ц; види легенду слика за п-вредности). Ово искуство-индуковано олакшавање сексуалног понашања је такође примећено у ΔФосБ групи за латенцију монтирања и интромисије, али није откривена значајна разлика у латенцији ејакулације (Слика КСНУМКСА – Ц). Насупрот томе, ΔЈунД животиње су показале успоравање; иако су се латенције за монтирање, интромисије и ејакулације смањивале са поновљеним сесијама парења, ниједан од ових параметара није достигао статистичку значајност у поређењу између сесија искуства КСНУМКС и КСНУМКС (Слика КСНУМКСА – Ц). Између групних поређења за сваку сесију искуства, показало се да је ΔЈунД имао значајно дуже латенције за монтирање, интромит и ејакулацију током сесија искуства у односу на ΔФосБ и ГФП (Слика КСНУМКСА – Ц). Поред тога, и сексуално искуство и третман имали су значајан утицај на ефикасност копулације (Фигуре КСНУМКСФ: сексуално искуство, Ф1,12 = 22.5; п <0.001; лечење, Ф.1,12 = КСНУМКС; п = КСНУМКС). Мушкарци ΔФосБ имали су повећану ефикасност копулације током сесије КСНУМКС у односу на искуство КСНУМКС (Фигуре КСНУМКСФ). Поред тога, ΔФосБ животиње су имале знатно мање носача пре ејакулације током искуства КСНУМКС дана, у поређењу са КСНУМКС сесијом искуства (Фигуре КСНУМКСД: Ф10,43 = КСНУМКС; п = КСНУМКС), и да су ΔЈунД мужјаци имали значајно више планова пре ејакулације, тако да је значајно смањена ефикасност копулације, него било која од друге две групе (Слика КСНУМКСД и Ф). Према томе, ГФП и ΔФосБ животиње су показале олакшавање иницијације сексуалног понашања и сексуалног учинка изазване искуством, док животиње ΔЈунД нису.

Слика КСНУМКС     

Сексуално понашање ГФП (н = КСНУМКС), ΔФосБ (н = КСНУМКС) и ΔЈунД (н = КСНУМКС) животиња: латенција монтаже (А), латенција интромисије (Б), латенција ејакулације (Ц), број грана (Д), број интромисија (Е) и ефикасност копулације (Ф). Подаци су изражени ...

Да би се тестирала хипотеза да је експресија ΔФосБ критична за дугорочно изражавање олакшаног сексуалног понашања изазваног искуством, животиње су тестиране КСНУМКС недељом (КСНУМКС сесија теста) и КСНУМКС недељама (тест сесија КСНУМКС) након завршне сесије искуства. Заиста, олакшано сексуално понашање одржавано је и у ГФП и ΔФосБ групама јер се ниједан од параметара понашања није разликовао између тестних сесија КСНУМКС или КСНУМКС и завршне сесије КСНУМКС, унутар ГФП и ΔФосБ група (Слика КСНУМКСА – Ц; осим латенције ејакулације и ефикасности копулације у тестном сесији КСНУМКС за ΔФосБ животиње). Значајне разлике између ΔЈунД животиња и ГФП или ΔФосБ група откривене су на оба теста за све параметре сексуалног понашања (Слика КСНУМКСА – Ф). Није било никаквих разлика између или унутар група када се упоређују бројеви интромисија, ПЕИ или проценти животиња које су ејакулисале (КСНУМКС% мушкараца у свим групама које су ејакулиране током последња четири седења за парење).

Иди на:

ДИСКУСИЈА

Актуелна студија је показала да сексуално искуство узрокује акумулацију ΔФосБ у неколико лимбички повезаних подручја мозга, укључујући НАц језгру и љуску, мПФЦ, ВТА и каудатни путамен. Поред тога, сексуално искуство ослабљује експресију ц-Фос у НАц и АЦА. На крају, показало се да је ΔФосБ у НАц-у критичан у посредовању у олакшавању парења током стицања сексуалног искуства и дугорочног изражавања искуства изазваног доживљајем сексуалног понашања.. Конкретно, смањење ΔФосБ-посредоване транскрипције пригушено је искуство изазвано сексуалном мотивацијом и перформансом, док прекомерна експресија ΔФосБ у НАц је изазвао појачано олакшавање сексуалног понашања у смислу повећаног сексуалног извођења са мање искуства. Садашњи налази подупиру хипотезу да је ΔФосБ критични молекуларни посредник за дугорочну неуралну и бихевиоралну пластичност индуковану сексуалним искуством.

Садашња открића проширују претходне студије које показују сексуални доживљај ΔФосБ у НАц код мужјака пацова (Валлаце сар. КСНУМКС) и женски хрчак (Хедгес сар. КСНУМКС). Валлаце и др. (КСНУМКС) показали да је рААВ-ΔФосБ прекомерна експресија у НАц сексуалном понашању код сексуално наивних животиња током првог периода парења, о чему сведоче мање интромисије на ејакулацију и краћи пост-ејакулацијски интервали, али нису имали ефекта код сексуално искусних мушкараца (Валлаце сар. КСНУМКС).

Насупрот томе, тренутна студија није показала ефекте прекомерне експресије ΔФосБ код сексуално наивних мушкараца током првог теста, већ током и након стицања сексуалног искуства. ΔФосБ прекомјерни експресори показали су повећану сексуалну учинковитост (повећана ефикасност копулације) у односу на ГФП животиње.

Осим тога, тренутна студија је тестирала улогу ΔФосБ блокирањем транскрипције ΔФосБ посредством ΔЈДД-експримирајућег вирусног вектора. Превенција повећања експресије ΔФосБ изазване искуством инхибирала је искуство изазвано доживљајем сексуалне мотивације (повећане латенције у планирању и интромисији) као и сексуални учинак (повећана латенција и број ејакулација) и касније дугорочно изражавање олакшаног сексуалног понашања.

Дакле, ови подаци су први који указују на обавезну улогу ΔФосБ у стицању искуства изазваног сексуалним понашањем. Штавише, ови подаци показују да је ΔФосБ такође критички укључен у дугорочно изражавање олакшаног понашања изазваног искуством. Предлажемо да овај дугорочни израз олакшаног понашања представља облик памћења за природну награду, стога је ΔФосБ у НАц-у медијатор награђивања награде. Сексуално искуство је такође повећало ΔФосБ нивое у ВТА и мПФЦ, области имплициране у наградама и меморији (Балфоур сар. КСНУМКС; Филипс сар. КСНУМКС). Будуће студије су потребне како би се разјаснило потенцијално значење ΔФосБ уп-регулације у овим подручјима за меморијску награду.

Експресија ΔФосБ је високо стабилна, тако да има велики потенцијал као молекуларни медијатор перзистентних адаптација мозга након хроничних пертурбација (Нестлер сар. КСНУМКС). Показано је да ΔФосБ постепено повећава НАц током вишеструких ињекција кокаина и да траје до неколико недеља (Нада сар. КСНУМКС; Нада сар. КСНУМКС). Ове промене у експресији НАц ΔФосБ повезане су са сензибилизацијом и зависношћу од наплате лека (Цхао & Нестлер 2004; МцЦлунг & Нестлер 2003; МцЦлунг сар. КСНУМКС; Нестлер КСНУМКС, 2005, 2008; Нестлер сар. КСНУМКС; Зацхариоу сар. КСНУМКС). Насупрот томе, улога ΔФосБ у посредовању природне награде била је недовољна. Недавни докази су се појавили сугеришући да је индукција ΔФосБ у НАц укључена у природну награду. Нивои ΔФосБ су слично повећани у НАц-у након уноса сахарозе и покретања точкова. Прекомерна експресија ΔФосБ у стриатуму коришћењем битрансгенских мишева или вирусних вектора код пацова доводи до повећања уноса сахарозе, повећана мотивација за храном и повећано спонтано кретање точкова (Олауссон сар. КСНУМКС; Валлаце сар. КСНУМКС; Верме сар. КСНУМКС). Постојећи подаци значајно доприносе овим извештајима и даље подржавају идеју да је ΔФосБ критични медијатор за појачање награђивања и природну награду.

ΔФосБ може посредовати појачање сексуалног понашања изазваног искуством индукцијом пластичности у мезолимбичком систему. Заиста, сексуално искуство изазива бројне дуготрајне промене мезолимбичког система (Брадлеи & Меисел 2001; Фрохмадер сар. КСНУМКС; бокали сар. КСНУМКС). Ниво понашања, сензитивни локомоторни одговор на амфетамин и повећана награда за амфетамин показани су код сексуално искусних мушких пацова (бокали сар. КСНУМКС); измењени локомоторни одговор на амфетамин је такође примећен код женки хрчака (Брадлеи & Меисел 2001). Надаље, повећан број дендритичних спина и сложеност дендритичних стабала пронађени су након периода апстиненције од сексуалног искуства код мужјака пацова (бокали сар. КСНУМКС). Ова студија показује да ΔФосБ може бити специфичан молекуларни посредник дугорочних исхода сексуалног искуства. У складу са тим, недавно се показало да је ΔФосБ важан за индуковање дендритичних промена кичме као одговор на хроничну администрацију кокаина. (Диетз сар. КСНУМКС; лавиринт сар. КСНУМКС).

Није јасно који су узводни неуротрансмитери одговорни за индуковање ΔФосБ у НАц, али ДА је предложен као кандидат (Ние сар. КСНУМКС). Практично све дроге злоупотребе, укључујући кокаин, амфетамин, опијате, канабиноиде и етанол, као и природне награде, повећавају ΔФосБ у НАц (Перротти сар. КСНУМКС; Валлаце сар. КСНУМКС; Верме сар. КСНУМКС). И лекови злоупотребе и природне награде повећавају синаптичку концентрацију ДА у НАц (Дамсма сар. КСНУМКС; Хернандез и Хоебел 1988а, b; Јенкинс & Бецкер 2003). Индукција ΔФосБ лековима злоупотребе је показана у ДА рецепторима који садрже ћелије и кокаин-индуковани ΔФосБ је блокиран антагонисима ДКСНУМКС ДА рецепторат (Ние сар. КСНУМКС). Стога се претпоставља да је ослобађање ДА стимулисало експресију ΔФосБ и тиме посредовало неуропластичност повезану са наградом. Даље подржавајући идеју да су ΔФосБ нивои зависни од ДА је налаз да области мозга у којима су промењена нивоа ΔФосБ сексуалног искуства примају снажан допаминергички унос из ВТА, укључујући медијалну префронтални кортекс и базолатералну амигдалу.

Међутим, насупрот томе, ΔФосБ се не повећава у медијалном преоптичком подручју, иако ова област прима допаминергички унос, иако из извора хипоталамуса (Миллер & Лонстеин 2009). Будуће студије су потребне да би се тестирало да ли изражавање ΔФосБ изазвано парењем и ефекти сексуалног искуства на сексуалну мотивацију и учинак зависе од акције ДА. Улога ДА у сексуалној награди код мужјака пацова тренутно није потпуно јасна (Агмо и Беренфелд 1990; Пфаус КСНУМКС). Постоји довољно доказа да се ДА ослобађа у НАц током излагања женки или парењу (Дамсма сар. КСНУМКС) и ДА неурони се активирају током сексуалног понашања (Балфоур сар. КСНУМКС). Међутим, системске ињекције антагониста ДА рецептора не спречавају условљено место преференције изазване сексуалном наградом (Агмо и Беренфелд 1990и хипотеза да је ДА критична за појачање парења узроковано искуством.

Такође је нејасно шта су низводни медијатори ΔФосБ ефеката на сексуално понашање. Показано је да ΔФосБ делује као и транскрипциони активатор и репресор преко АП-КСНУМКС зависног механизма (МцЦлунг & Нестлер 2003; Пеакман сар. КСНУМКС). Идентификовани су бројни циљни гени, укључујући и рани ген ц-фос (Нада сар. КСНУМКС; Нада сар. КСНУМКС; Морган & Цурран 1989; Рентхал сар. КСНУМКС; Џанг сар. КСНУМКС), цдкКСНУМКС (Бибб сар. КСНУМКС), динорпхин (Зацхариоу сар. КСНУМКС), сиртуин-КСНУМКС (Рентхал сар. КСНУМКС), НФкБ подјединице (Анг сар. КСНУМКС), Тхеи подјединица АМПА глутаматног рецептора ГлуРКСНУМКС (Келз сар. КСНУМКС). Тренутни резултати показују да су нивои ц-Фос изазвани парењем смањени сексуалним искуством у подручјима мозга са повећаним ΔФосБ (НАц и АЦА). Супресија ц-Фос изгледа зависно од периода од последњег парења и поновљених парења, као у претходним студијама, такво смањење у ц-Фос није детектовано код мужјака пацова који су тестирани КСНУМКС недељом после завршне сеансе парења (Балфоур сар. КСНУМКС) или након сексуалног искуства које се састоји само од једне сеансе парења (Лопез и Еттенберг 2002). Штавише, тренутни налаз је у складу са доказом да ΔФосБ потискује ц-фос ген након хроничне изложености амфетамину (Рентхал сар. КСНУМКС). У складу са овим налазима, индукција неколико раних мРНК гена (ц-фос, фосБ, ц-јун, јунБ и зифКСНУМКС) смањена је након поновљених ињекција кокаина у поређењу са акутним ињекцијама лека (Нада сар. КСНУМКС; Нада сар. КСНУМКС), и ц-фос изазван амфетамином је потиснут након повлачења из хроничне примене амфетамина (Јабер сар. КСНУМКС; Рентхал сар. КСНУМКС). Функционална релевантност довн-регулације експресије ц-Фос након хроничног лијечења лијековима или сексуалног искуства остаје нејасна, те је предложено да буде важан хомеостатски механизам за регулирање осјетљивости животиње на поновљено излагање награди (Рентхал сар. КСНУМКС).

У закључку, садашња студија показује да ΔФосБ у НАц игра интегралну улогу у памћењу сексуалног награђивања, подржавајући могућност да је ΔФосБ важан за опште појачање награђивања и памћење.. Налази из садашње студије додатно објашњавају наше разумијевање станичних и молекуларних механизама који посредују у сексуалној награди и мотивацији, и додају у литературу да је ΔФосБ важан играч у развоју овисности, показујући улогу ΔФосБ у природној награди. арматура.

Иди на:

Додатни материјал

Додатак Слика С1-С4 и Табела С1-С2

Иди на:

Признања

Ово истраживање је подржано грантовима канадских Института за истраживање здравља ЛМЦ-у, Националном институту за ментално здравље ЕЈН-у, и Природно-техничком истраживачком вијећу Канаде за ККП и ЛМЦ.

Иди на:

РЕФЕРЕНЦЕ

  • Агмо А. Сексуално понашање мужјака. Браин Рес Браин Рес Протоц. КСНУМКС;1: КСНУМКС-КСНУМКС. [ЦроссРеф]
  • Агмо А, Беренфелд Р. Јачање својстава ејакулације код мужјака штакора: улога опиоида и допамина. Бехав Неуросци. КСНУМКС;104: КСНУМКС-КСНУМКС. [ЦроссРеф]
  • Анг Е, Цхен Ј, Загоурас П, Магна Х, Холланд Ј, Сцхаеффер Е, Нестлер ЕЈ. Индукција нуклеарног фактора-каппаБ у нуцлеус аццумбенс од стране хроничне администрације кокаина. Ј Неуроцхем. КСНУМКС;79: КСНУМКС-КСНУМКС. [ЦроссРеф]
  • Балфоур МЕ, Иу Л, Цоолен ЛМ. Сексуално понашање и сполно повезане еколошке сигнализације активирају мезолимбички систем код мужјака пацова. Неуропсицхопхармацологи. КСНУМКС;29: КСНУМКС-КСНУМКС. [ЦроссРеф]
  • Бибб ЈА, Цхен Ј, Таилор ЈР, Свеннингссон П, Нисхи А, Снидер ГЛ, Иан З, Сагава ЗК, Оуимет ЦЦ, Наирн АЦ, Нестлер ЕЈ, Греенгард П. Ефекти хроничног излагања кокаину регулишу неуронски протеин ЦдкКСНУМКС. Природа. КСНУМКС;410: КСНУМКС-КСНУМКС. [ЦроссРеф]
  • Брадлеи КЦ, Хаас АР, Меисел РЛ. КСНУМКС-Хидроксидопаминске лезије код женки хрчака (Месоцрицетус ауратус) укидају сензибилисане ефекте сексуалног искуства на копулаторне интеракције са мушкарцима. Бехав Неуросци. КСНУМКС;119: КСНУМКС-КСНУМКС. [ЦроссРеф]
  • Брадлеи КЦ, Меисел РЛ. Индикација сексуалног понашања ц-Фос-а у нуцлеус аццумбенс и амфетамин-стимулисана локомоторна активност сензибилизирана је претходним сексуалним искуством код женских сиријских хрчка. Ј Неуросци. КСНУМКС;21: КСНУМКС-КСНУМКС. [ЦроссРеф]
  • Царле ТЛ, Охнисхи ИН, Охнисхи ИХ, Алибхаи ИН, Вилкинсон МБ, Кумар А, Нестлер ЕЈ. Протеасом-овисни и независни механизми за дестабилизацију ФосБ-а: идентификација ФосБ дегрон домена и импликације за стабилност ДелтаФосБ-а. Еур Ј Неуросци. КСНУМКС;25: КСНУМКС-КСНУМКС. [ЦроссРеф]
  • Цхао Ј, Нестлер ЕЈ. Молекуларна неуробиологија овисности о дрогама. Анну Рев Мед. КСНУМКС;55: КСНУМКС-КСНУМКС. [ЦроссРеф]
  • Цхен Ј, Ние ХЕ, Келз МБ, Хирои Н, Накабеппу И, Хопе БТ, Нестлер ЕЈ. Регулација делта ФосБ и ФосБ-сличних протеина електроконвулзивним нападом и третманом кокаином. Молецулар пхармацологи. КСНУМКС;48: КСНУМКС-КСНУМКС. [ЦроссРеф]
  • Цолби ЦР, Вхислер К, Стеффен Ц, Нестлер ЕЈ, Селф ДВ. Стриатална тип-специфична прекомерна експресија ДелтаФосБ-а појачава стимулацију за кокаин. Ј Неуросци. КСНУМКС;23: КСНУМКС-КСНУМКС. [ЦроссРеф]
  • Цоолен ЛМ, Аллард Ј, Труитт ВА, Мцкенна КЕ. Централна регулација ејакулације. Пхисиол Бехав. КСНУМКС;83: КСНУМКС-КСНУМКС. [ЦроссРеф]
  • Дамсма Г, Пфаус ЈГ, Венкстерн Д, Пхиллипс АГ, Фибигер ХЦ. Сексуално понашање повећава пренос допамина у нуцлеус аццумбенс и стриатум мушких пацова: поређење са новостима и локомоцијом. Бехав Неуросци. КСНУМКС;106: КСНУМКС-КСНУМКС. [ЦроссРеф]
  • Диетз ДМ, Мазе И, Мецханиц М, Виалоу В, Диетз КЦ, Инигуез СД, Лаплант К, Руссо СЈ, Фергусон Д, Нестлер ЕЈ. Суштинска улога ΔФосБ у кокаинској регулацији дендритичних спина нуклеуса акумбенс неурона. Друштво за неурознаност Сажетак. 2009
  • Фрохмадер КС, Питцхерс КК, Балфоур МЕ, Цоолен ЛМ. Мешање задовољства: Преглед ефеката лекова на сексуално понашање код људи и на животињским моделима. Хорм Бехав. 2009 У штампи.
  • Хедгес ВЛ, Цхакраварти С, Нестлер ЕЈ, Меисел РЛ. Прекомјерна експресија Делта ФосБ у нуцлеус аццумбенс појачава сексуалну награду код женских сиријских хрчака. Генес Браин Бехав. КСНУМКС;8: КСНУМКС-КСНУМКС. [ПМЦ бесплатан чланак] [ЦроссРеф]
  • Хернандез Л, Хоебел БГ. Храњење и стимулација хипоталамуса повећавају промет допамина у акумбенсима. Пхисиол Бехав. КСНУМКСа;44: КСНУМКС-КСНУМКС. [ЦроссРеф]
  • Хернандез Л, Хоебел БГ. Награда за храну и кокаин повећавају екстрацелуларни допамин у нуцлеус аццумбенс, мерено микродијализом. Лифе Сци. КСНУМКСб;42: КСНУМКС-КСНУМКС. [ЦроссРеф]
  • Хирои Н, Марек ГЈ, Бровн ЈР, Ие Х, Саудоу Ф, Ваидиа ВА, Думан РС, Греенберг МЕ, Нестлер ЕЈ. Суштинска улога фосБ гена у молекуларним, ћелијским и бихејвиоралним активностима хроничних електроконвулзивних нападаја. Ј Неуросци. КСНУМКС;18: КСНУМКС-КСНУМКС. [ЦроссРеф]
  • Хоммел ЈД, Сеарс РМ, Георгесцу Д, Симмонс ДЛ, ДиЛеоне РЈ. Локално уклањање гена у мозгу коришћењем интеракције РНА посредоване вирусом. Нат Мед. КСНУМКС;9: КСНУМКС-КСНУМКС. [ЦроссРеф]
  • Хопе Б, Кософски Б, Химан СЕ, Нестлер ЕЈ. Регулација непосредне ране експресије гена и везивање АП-КСНУМКС-а у нуклеусу штакора акумбенс хроничним кокаином. Проц Натл Ацад Сци УС А. КСНУМКС;89: КСНУМКС-КСНУМКС. [ПМЦ бесплатан чланак] [ЦроссРеф]
  • Хопе БТ, Ние ХЕ, Келз МБ, Селф ДВ, Иадарола МЈ, Накабеппу И, Думан РС, Нестлер ЕЈ. Индукција дуготрајног комплекса АП-КСНУМКС који се састоји од измењених Фос-протеина у мозгу хроничним кокаином и другим хроничним третманима. Неурон. КСНУМКС;13: КСНУМКС-КСНУМКС. [ЦроссРеф]
  • Хулл ЕМ, Меисел РЛ, Сацхс БД. Мушко сексуално понашање. Хорм Бехав. КСНУМКС;1: КСНУМКС-КСНУМКС.
  • Јабер М, Цадор М, Думартин Б, Норманд Е, Стинус Л, Блоцх Б. Акутни и хронични третмани амфетамином различито регулишу нивое неуропептидних РНА и Фос имунореактивности у неуронима штакора у штакору. Неуросциенце. КСНУМКС;65: КСНУМКС-КСНУМКС. [ЦроссРеф]
  • Јенкинс ВЈ, Бецкер ЈБ. Динамичко повећање допамина током кумулације код женки пацова. Еур Ј Неуросци. КСНУМКС;18: КСНУМКС-КСНУМКС. [ЦроссРеф]
  • Келз МБ, Цхен Ј, Царлезон ВА, Јр., Вхислер К, Гилден Л, Бецкманн АМ, Стеффен Ц, Зханг ИЈ, Маротти Л, Селф ДВ, Ткатцх Т, Баранаускас Г, Сурмеиер ДЈ, Неве РЛ, Думан РС, Пицциотто МР, Нестлер ЕЈ. Експресија транскрипционог фактора делтаФосБ у мозгу контролише осетљивост на кокаин. Природа. КСНУМКС;401: КСНУМКС-КСНУМКС. [ЦроссРеф]
  • Лопез ХХ, Еттенберг А. Изложеност женским пацовима даје разлике у индукцији ц-фос између сексуално-наивних и искусних мужјака пацова. Браин Рес. КСНУМКС;947: КСНУМКС-КСНУМКС. [ЦроссРеф]
  • Мазе И, Цовингтон ХЕ, КСНУМКСрд, Диетз ДМ, ЛаПлант К, Рентхал В, Руссо СЈ, Мецханиц М, Моузон Е, Неве РЛ, Хаггарти СЈ, Рен И, Сампатх СЦ, Хурд ИЛ, Греенгард П, Таракховски А, Сцхаефер А, Нестлер ЕЈ. Основна улога хистонске метилтрансферазе ГКСНУМКСа у пластичности изазваној кокаином. Наука. КСНУМКС;327: КСНУМКС-КСНУМКС. [ПМЦ бесплатан чланак] [ЦроссРеф]
  • МцЦлунг ЦА, Нестлер ЕЈ. Регулација експресије гена и награде за кокаин од стране ЦРЕБ и ДелтаФосБ. Нат Неуросци. КСНУМКС;6: КСНУМКС-КСНУМКС. [ЦроссРеф]
  • МцЦлунг ЦА, Улери ПГ, Перротти ЛИ, Зацхариоу В, Бертон О, Нестлер ЕЈ. ДелтаФосБ: молекуларни прекидач за дугорочну адаптацију у мозгу. Браин Рес Мол Браин Рес. КСНУМКС;132: КСНУМКС-КСНУМКС. [ЦроссРеф]
  • Миллер СМ, Лонстеин ЈС. Допаминергичке пројекције на медијалну преоптичку област постпарталних пацова. Неуросциенце. КСНУМКС;159: КСНУМКС-КСНУМКС. [ПМЦ бесплатан чланак] [ЦроссРеф]
  • Морган ЈИ, Цурран Т. Стимулско-транскрипционо повезивање у неуронима: улога ћелијских непосредних раних гена. Трендс Неуросци. КСНУМКС;12: КСНУМКС-КСНУМКС. [ЦроссРеф]
  • Нестлер ЕЈ. Молекуларни механизми овисности о дрогама. Неуропхармацологи. КСНУМКС;47 Суппл КСНУМКС: КСНУМКС – КСНУМКС. [ЦроссРеф]
  • Нестлер ЕЈ. Неуробиологија зависности од кокаина. Сци Працт Перспецт. КСНУМКС;3: КСНУМКС-КСНУМКС. [ПМЦ бесплатан чланак] [ЦроссРеф]
  • Нестлер ЕЈ. Ревиев. Транскрипцијски механизми зависности: улога ДелтаФосБ-а. Пхилос Транс Р Соц Лонд Б Биол Сци. КСНУМКС;363: КСНУМКС-КСНУМКС. [ПМЦ бесплатан чланак] [ЦроссРеф]
  • Нестлер ЕЈ, Баррот М, Селф ДВ. ДелтаФосБ: одрживи молекуларни прекидач за зависност. Проц Натл Ацад Сци УС А. КСНУМКС;98: КСНУМКС-КСНУМКС. [ПМЦ бесплатан чланак] [ЦроссРеф]
  • Ние ХЕ, Хопе БТ, Келз МБ, Иадарола М, Нестлер ЕЈ. Фармаколошке студије регулације кроничне индукције антигена повезане са ФОС кокаином у стриатуму и нуцлеус аццумбенс. Ј Пхармацол Екп. КСНУМКС;275: КСНУМКС-КСНУМКС. [ЦроссРеф]
  • Олауссон П, Јентсцх ЈД, Тронсон Н, Неве РЛ, Нестлер ЕЈ, Таилор ЈР. ДелтаФосБ у нуцлеус аццумбенс регулише инструментално понашање и мотивацију ојачану храном. Ј Неуросци. КСНУМКС;26: КСНУМКС-КСНУМКС. [ЦроссРеф]
  • Пеакман МЦ, Цолби Ц, Перротти ЛИ, Текумалла П, Царле Т, Улери П, Цхао Ј, Думан Ц, Стеффен Ц, Монтеггиа Л, Аллен МР, Стоцк ЈЛ, Думан РС, МцНеисх ЈД, Баррот М, Селф ДВ, Нестлер ЕЈ , Сцхаеффер Е. Индуцибилна, специфична експресија доминантног негативног мутанта ц-Јун-а у трансгеним мишевима мозга смањује осетљивост на кокаин. Браин Рес. КСНУМКС;970: КСНУМКС-КСНУМКС. [ЦроссРеф]
  • Перротти ЛИ, Боланос ЦА, Цхои КХ, Руссо СЈ, Едвардс С, Улери ПГ, Валлаце ДЛ, Селф ДВ, Нестлер ЕЈ, Баррот М. ДелтаФосБ се акумулира у ГАБАергичној популацији станица у задњем дијелу вентралног тегменталног подручја након третмана психостимулансом. Еур Ј Неуросци. КСНУМКС;21: КСНУМКС-КСНУМКС. [ЦроссРеф]
  • Перротти ЛИ, Хадеисхи И, Улери ПГ, Баррот М, Монтеггиа Л, Думан РС, Нестлер ЕЈ. Индукција делтаФосБ у можданим структурама повезаним са наградом након хроничног стреса. Ј Неуросци. КСНУМКС;24: КСНУМКС-КСНУМКС. [ЦроссРеф]
  • Перротти ЛИ, Веавер РР, Робисон Б, Рентхал В, Мазе И, Иаздани С, Елморе РГ, Кнапп ДЈ, Селлеи ДЕ, Мартин БР, Сим-Селлеи Л, Бацхтелл РК, Селф ДВ, Нестлер ЕЈ. Разликују се обрасци индукције ДелтаФосБ у мозгу путем дрога злоупотребе. Синапсе. КСНУМКС;62: КСНУМКС-КСНУМКС. [ПМЦ бесплатан чланак] [ЦроссРеф]
  • Пфаус ЈГ. Стазе сексуалне жеље. Ј Сек Мед. КСНУМКС;6: КСНУМКС-КСНУМКС. [ЦроссРеф]
  • Пфаус ЈГ, Киппин ТЕ, Центено С. Кондиционирање и сексуално понашање: преглед. Хорм Бехав. КСНУМКС;40: КСНУМКС-КСНУМКС. [ЦроссРеф]
  • Пхиллипс АГ, Вацца Г, Ахн С. Поглед одозго према доље на допамин, мотивацију и памћење. Пхармацол Биоцхем Бехав. КСНУМКС;90: КСНУМКС-КСНУМКС. [ЦроссРеф]
  • Питцхерс КК, Балфоур МЕ, Лехман МН, Рицхтанд НМ, Иу Л, Цоолен ЛМ. Неуропластичност мезолимбичког система изазвана природном наградом и накнадном апстиненцијом награђивања. Биол Псицхиатри. КСНУМКС;67: КСНУМКС-КСНУМКС. [ПМЦ бесплатан чланак] [ЦроссРеф]
  • Рентхал В, Царле ТЛ, Мазе И, Цовингтон ХЕ, КСНУМКСрд, Труонг ХТ, Алибхаи И, Кумар А, Монтгомери РЛ, Олсон ЕН, Нестлер ЕЈ. Делта ФосБ посредује у епигенетској десензитизацији гена ц-фос након хроничне изложености амфетамину. Ј Неуросци. КСНУМКС;28: КСНУМКС-КСНУМКС. [ПМЦ бесплатан чланак] [ЦроссРеф]
  • Рентхал В, Кумар А, Ксиао Г, Вилкинсон М, Цовингтон ХЕ, КСНУМКСрд, Мазе И, Сикдер Д, Робисон АЈ, ЛаПлант К, Диетз ДМ, Руссо СЈ, Виалоу В, Чакраварти С, Кодадек ТЈ, Стацк А, Каббај М, Нестлер ЕЈ. Геномска анализа регулације кроматина кокаином открива улогу сиртуина. Неурон. КСНУМКС;62: КСНУМКС-КСНУМКС. [ПМЦ бесплатан чланак] [ЦроссРеф]
  • Тенк ЦМ, Вилсон Х, Зханг К, Питцхерс КК, Цоолен ЛМ. Сексуална награда код мужјака пацова: ефекти сексуалног искуства на условљеним преференцијама места везаним за ејакулацију и интромисије. Хорм Бехав. КСНУМКС;55: КСНУМКС-КСНУМКС. [ПМЦ бесплатан чланак] [ЦроссРеф]
  • Улери-Реинолдс ПГ, Цастилло МА, Виалоу В, Руссо СЈ, Нестлер ЕЈ. Фосфорилација ДелтаФосБ посредује њену стабилност ин виво. Неуросциенце. 2008
  • Улери ПГ, Руденко Г, Нестлер ЕЈ. Регулација стабилности ДелтаФосБ фосфорилацијом. Ј Неуросци. КСНУМКС;26: КСНУМКС-КСНУМКС. [ЦроссРеф]
  • Валлаце ДЛ, Виалоу В, Риос Л, Царле-Флоренце ТЛ, Цхакраварти С, Кумар А, Грахам ДЛ, Греен ТА, Кирк А, Инигуез СД, Перротти ЛИ, Баррот М, ДиЛеоне РЈ, Нестлер ЕЈ, Боланос-Гузман ЦА. Утицај ДелтаФосБ у нуцлеус аццумбенс на понашање везано за природно награђивање. Ј Неуросци. КСНУМКС;28: КСНУМКС-КСНУМКС. [ПМЦ бесплатан чланак] [ЦроссРеф]
  • Верме М, Мессер Ц, Олсон Л, Гилден Л, Тхорен П, Нестлер ЕЈ, Брене С. Делта ФосБ регулише рад котача. Ј Неуросци. КСНУМКС;22: КСНУМКС-КСНУМКС. [ЦроссРеф]
  • Винстанлеи ЦА, ЛаПлант К, Тхеобалд ДЕ, Греен ТА, Бацхтелл РК, Перротти ЛИ, ДиЛеоне РЈ, Руссо СЈ, Гартх ВЈ, Селф ДВ, Нестлер ЕЈ. ДелтаФосБ индукција у орбитофронталном кортексу посредује у толеранцији когнитивне дисфункције изазване кокаином. Ј Неуросци. КСНУМКС;27: КСНУМКС-КСНУМКС. [ЦроссРеф]
  • Зацхариоу В, Боланос ЦА, Селлеи ДЕ, Тхеобалд Д, Цассиди МП, Келз МБ, Схав-Лутцхман Т, Бертон О, Сим-Селлеи Љ, Дилеоне РЈ, Кумар А, Нестлер ЕЈ. Битна улога за ДелтаФосБ у нуцлеус аццумбенс у морфину. Нат Неуросци. КСНУМКС;9: КСНУМКС-КСНУМКС. [ЦроссРеф]
  • Зханг Ј, Зханг Л, Јиао Х, Зханг К, Зханг Д, Лоу Д, Катз ЈЛ, Ксу М. ц-Фос олакшава стицање и изумирање трајних промјена изазваних кокаином. Ј Неуросци. КСНУМКС;26: КСНУМКС-КСНУМКС. [ЦроссРеф]