Ј Неуросци. 2011. Јун 8;31(23):8625-33.
Ст Онге ЈР, Абхари Х, Флоресцо СБ.
извор
Одељење за психологију и центар за истраживање мозга, Универзитет Британске Колумбије, Ванкувер, Британска Колумбија В6Т 1З4, Канада
Апстрактан
Предложено је да избори између одређених и неизвесних награда различитих величина буду посредовани и фронталним режњевима и мезокортиколимбичким допаминским (ДА) системом. Код пацова, системске манипулације активности ДА или инактивација медијалног префронталног кортекса (ПФЦ) ометају доношење одлука о ризицима и наградама. Међутим, нејасно је како ПФЦ ДА пренос доприноси овим процесима. Ово питање смо се позабавили испитивањем ефеката фармаколошких манипулација Д1 и Д2 рецептора у медијалном (прелимбичком) ПФЦ-у на избор између малих, извесних и великих, а опет вероватносних награда. Пацови су обучени за задатак вероватноћег дисконтовања где је једна полуга испоручила једну куглицу са 100% вероватноћом, а друга четири куглице, али је вероватноћа добијања награде смањена у блоковима испитивања (100, 50, 25, 12.5%). Д1 блокада (СЦХ23390) у медијалном ПФЦ-у је смањила преференцију за велику/ризичном опцијом. Насупрот томе, блокада Д2 (етиклоприд) је смањила вероватноћу дисконтовања и повећала ризични избор. Д1 агонист СКФ81297 изазвао је благи, безначајан пораст преференције за велику/ризичном полугом. Међутим, стимулација Д2 рецептора (квинпирол) је изазвала истинско оштећење у доношењу одлука, изравнавајући криву дисконтовања и одбацујући избор од или ка ризичној опцији када је била мање или више повољна. Ови налази сугеришу да ПФЦ Д1 и Д2 рецептори дају раздвојни, али комплементарни, доприноси процени ризика/награде. Постижући фину равнотежу између активности Д1/Д2 рецептора, ДА може помоћи у прецизирању ових расуђивања, промовишући или искоришћавање тренутних повољних околности или истраживање профитабилнијих када се услови промене.
увод
Аберације мезокортиколимбичког допаминског (ДА) система су повезане са дубоким дефицитима у доношењу одлука повезаних са одређеним психијатријским болестима. То укључује особе са шизофренијом (Хуттон ет ал., 2002), Паркинсоновом болешћу (Пагонабаррага ет ал., 2007) и зависношћу од стимуланса (Рогерс ет ал., 1999). Животињски модели доношења одлука открили су да манипулације преносом ДА могу дубоко променити избор између малих награда које је лако добити и великих, али скупљих награда. Системска блокада Д1 или Д2 рецептора смањује преференцију да се дуже чека или ради више да би се добила већа награда, док повећање ДА преноса има различите ефекте на доношење одлука засновано на напорима или кашњењу, повећавајући или смањујући преференцију за веће награде које долазе са већи трошак (Цоусинс ет ал., 1994; Цардинал ет ал., 2000; Денк ет ал., 2005; ван Гаален ет ал., 2006; Флоресцо ет ал., 2008а; Бардгетт ет ал., 2009). Слично томе, када пацови бирају између малих, сигурних и великих, али ризичних награда на задатку вероватноће дисконтовања, системска администрација Д1 или Д2 антагониста смањује преференцију за велике, ризичне опције (Ст. Онге и Флореско, 2009). Супротно томе, Д1 или Д2 агонисти пристрасују избор према великим, ризичним опцијама. Међутим, с обзиром на то да су бројни региони мозга укључени у процену ризика/награде (нпр. фронтални режњеви, вентрални стријатум, амигдала) (Флоресцо ет ал., 2008б), крајњи региони на које ДА може деловати да утиче на ове процесе остају нејасни. .
ДА модулира вишеструке когнитивне функције посредоване различитим регионима префронталног кортекса (ПФЦ), као што су флексибилност понашања, радна меморија и процеси пажње (Виллиамс и Голдман-Ракиц, 1995; Гранон ет ал., 2000; Цхудасама и Роббинс, 2004; Флоресцо ет ал., 2006), често у кривуљи у облику слова „обрнуто У“, где премало или превише ДА активности нарушава одређене извршне функције. Међутим, било је релативно мало студија које истражују допринос преноса ПФЦ ДА различитим облицима доношења одлука о трошковима и користима.. Смањење активности ДА у предњој цингулати мења одлуке засноване на напору (Сцхвеимер ет ал., 2005; Сцхвеимер и Хаубер, 2006), док блокада или стимулација медијалних ПФЦ Д1 рецептора смањује склоност ка већим, одложеним наградама (Лоос ет ал., 2010). ). Посебно, није било студија које би истраживале допринос различитих ПФЦ ДА рецептора доношењу одлука заснованих на ризику.
Недавни рад је идентификовао прелимбички медијални ПФЦ као критичну регију у посредовању пробабилистичког дисконтовања, док се чини да активност у другим подрегионима (предњи цингулатни, орбитофронтални, инсуларни) не доприноси овом понашању (Ст. Онге и Флоресцо, 2010). Инактивација медијалног ПФЦ-а повећала је преференцију за веће, вероватноће награде када су се шансе за њихово добијање смањиле током сесије, али је смањила избор када су се вероватноће награде повећале током сесије. Резултати ове студије су нас довели до закључка да медијални ПФЦ служи за интеграцију информација о променљивим вероватноћама награде како би се ажурирале представе вредности које олакшавају ефикасније доношење одлука. С обзиром на критичну улогу коју мезокортикални ДА игра у другим облицима когниције (Флоресцо и Магиар, 2006), ова студија је истраживала допринос активности префронталног Д1/Д2 рецептора доношењу одлука заснованих на ризику користећи задатак вероватноћег дисконтовања.
Материјал и метод
Животиње.
За експеримент су коришћени мужјаци Лонг–Еванс пацова (Цхарлес Ривер Лабораториес) тежине 275–300 г на почетку тренинга понашања. По доласку, пацовима је дато 1 недељу да се аклиматизују на колонију, а храна је ограничена на 85–90% њихове тежине слободног храњења још једну недељу пре тренинга понашања. Пацовима је дат ад либитум приступ води за време трајања експеримента. Храњење се одвијало у кућним кавезима пацова на крају експерименталног дана, а телесна тежина је праћена свакодневно да би се обезбедио сталан губитак тежине током ограничења и одржавања хране или повећање телесне тежине до краја експеримента. Сва тестирања су била у складу са Канадским саветом за негу животиња и Комитетом за негу животиња Универзитета Британске Колумбије.
Аппаратус.
Тестирање понашања је спроведено у 12 оперантних комора (30.5 × 24 × 21 цм; Мед Ассоциатес) затворених у кутије за пригушивање звука, од којих је свака опремљена вентилатором за вентилацију и маскирање стране буке. Свака комора је била опремљена са две полуге које се могу увлачити, по једна која се налази на свакој страни централне посуде за храну где је појачање за храну (45 мг; Био-Серв) испоручено преко дозатора пелета. Коморе су биле осветљене једним кућним светлом од 100 мА које се налази у горњем центру зида насупрот полугама. Четири инфрацрвена фото-зрака су постављена на бочним странама сваке коморе. Локомоторна активност је индексирана бројем прекида фотоснопа до којих је дошло током сесије. Сви експериментални подаци су снимљени ИБМ персоналним рачунаром повезаним са коморама преко интерфејса.
Обука притискања полуге.
Наши почетни протоколи обуке били су идентични протоколима Ст. Онге и Флоресцо (2009), као што су адаптирани од Цардинал ет ал. (2000). Дан пре њиховог првог излагања у коморама, пацовима је дато ∼25 пелета шећера у свом кућном кавезу. Првог дана тренинга, 2-3 пелете су достављене у чашу за храну и згњечене пелете су постављене на полугу пре него што је животиња стављена у комору. Пацови су прво обучени према распореду са фиксним односом 1 до критеријума од 60 притисака за 30 минута, прво за једну полугу, а затим поновљено за другу полугу (противбалансирано лево/десно између испитаника). Пацови су затим обучени на поједностављеној верзији пуног задатка. Ових 90 пробних сесија је почело са повученим полугама и оперантном комором у мраку. Сваких 40 с почињао је оглед са паљењем кућног светла и убацивањем једне од две полуге у комору. Ако пацов није одговорио на полугу у року од 10 с, полуга је увучена, комора је затамњена, а испитивање је оцењено као пропуст. Ако је пацов одговорио у року од 10 с, полуга се повукла и једна куглица је испоручена са вероватноћом од 50%. Ова процедура је коришћена да се пацови упознају са вероватноћом потпуног задатка. У сваком пару покушаја, лева или десна полуга је приказана једном, а редослед у пар покушаја је био насумичан. Пацови су обучавани за ∼5–6 дана према критеријуму од 80 или више успешних испитивања (тј.; ≤10 пропуста).
Задатак вероватноћег дисконтовања.
Примарни задатак који се користи у овим студијама је претходно описан (Флоресцо и Вхелан, 2009; Гходс-Схарифи ет ал., 2009; Ст. Онге и Флореско, 2009, 2010; Св. Онге ет ал., 2010), а првобитно је модификован од оног који су описали Цардинал и Ховес (2005) (Сл. КСНУМКС). Укратко, пацови су примали дневне сесије које су се састојале од 72 испитивања, подељених у 4 блока од 18 испитивања. Цела сесија је трајала 48 минута, а животиње су трениране 6-7 дана недељно. Сесија је почела у мраку са обе полуге увучене (међупробно стање). Проба је почињала сваких 40 с паљењем кућног светла и, 3 с касније, убацивањем једне или обе полуге у комору (формат једног испитивања је приказан на Сл. КСНУМКС). Једна полуга је означена као велика/ризична полуга, друга као мала/одређена полуга, која је остала доследна током тренинга (противбалансирано лево/десно). Ако пацов није одговорио притиском на полугу у року од 10 с од приказа полуге, комора је ресетована у међупробно стање до следећег испитивања (пропуст). Када је изабрана полуга, обе полуге су се повукле. Избор мале/одређене полуге је увек испоручивао једну куглицу са 100% вероватноћом; избор велике/ризичне полуге дао је 4 пелета али са одређеном вероватноћом. Када је храна испоручена, кућно светло је остало упаљено још 4 с након што је дат одговор, након чега се комора вратила у стање између испитивања. Више пелета је испоручено у размаку од 0.5 с. 4 блока су се састојала од 8 покушаја принудног избора у којима је представљена само једна полуга (4 покушаја за сваку полугу, рандомизирана у паровима), што је омогућило животињама да науче о релативној вероватноћи да добију већу или мању награду у сваком блоку. Након тога је уследило 10 покушаја са слободним избором, у којима су представљене обе полуге и животиња је изабрала или малу/извесну или велику/ризичну полугу. Вероватноћа добијања 4 куглице након притиска на велику/ризичну полугу варирала је између блокова: у почетку је била 100%, затим 50%, 25% и 12.5%, респективно, за сваки следећи блок. Вероватноћа добијања велике награде за свако испитивање је извучена из постављене дистрибуције вероватноће. Користећи ове вероватноће, избор велике/ризичне полуге би био повољан у прва два блока, а лош у последњем блоку, док би пацови могли да добију еквивалентан број куглица хране након што реагују на било коју полугу током блока од 25%. Стога, у последња три пробна блока овог задатка, избор опције веће награде носи са собом инхерентни „ризик“ да се не добије награда у датом пробном поступку. Такође су забележене латенције за покретање избора и укупна локомоторна активност (прекиди фото-зрака). Пацови су обучавани за задатак све док, као група, (1) нису изабрали велику/ризичну полугу током првог пробног блока (100% вероватноће) на најмање 80% успешних испитивања, и (2) показали стабилне основне нивое избор, процењен коришћењем процедуре сличне оној коју су описали Винстанлеи ет ал. (2005) и Ст. Онге и Флореско (2009). Укратко, подаци из три узастопне сесије анализирани су АНОВА поновљеним мерама са два фактора унутар субјекта (дан и пробни блок).
Слика КСНУМКС.
Дизајн задатка. Непредвиђени трошкови/користи повезани са одговором на било којој полуги (А) и формату једног пробног процеса са слободним избором (Б) на задатку пробабилистичког дисконтовања.
Задатак дискриминације величине награде.
Као што смо раније урадили (Гходс-Схарифи ет ал., 2009; Стоппер и Флоресцо, 2011), утврдили смо а приори да ако одређени третман посебно умањи преференцију велике/ризичне полуге у задатку вероватног дисконтовања, одвојене групе животиња био би обучен и тестиран на задатку дискриминације величине награде како би се утврдило да ли је овај ефекат настао услед оштећења у разликовању величине награде која је повезана са две полуге. У овим експериментима, пацови су обучени да притискају полуге које се могу увући као у задатку вероватноће дисконтовања, након чега су обучени за задатак дискриминације. Овде су пацови бирали између једне полуге која је испоручила једну куглицу и друге која је испоручила четири куглице. И мале и велике награде су испоручене одмах након једног одговора са 100% вероватноћом. Сесија се састојала од четири блока суђења, при чему се сваки блок састојао од 2 принудна избора праћена 10 суђења са слободним избором.
Хирургија.
Пацови су подвргнути операцији када је група показала стабилне обрасце избора током 3 узастопна дана. Након што је постигнут критеријум стабилности, пацовима је дата храна ад либитум и 2 дана касније подвргнути су стереотаксичној операцији. Пацови су анестезирани са 100 мг/кг кетамин хидрохлорида и 7 мг/кг ксилазина и накнадно имплантирани билатералним канилама од нерђајућег челика 23 калибра у прелимбички регион медијалног ПФЦ (равна лобања; антеропостериорно, +3.4 мм; медијално-латерално, ± ±). 0.7 мм од брегме и дорзовентрално, -2.8 мм од дуре). Обдуратори 7 мерача, у равни са крајевима каниле за вођење, остали су на месту све док се инфузија не направи. Пацовима је дато најмање 5 дана да се опораве од операције пре тестирања. Током овог периода опоравка, са животињама се руковало најмање 85 минута сваког дана, а храна је била ограничена на XNUMX% њихове тежине слободног храњења. Телесна тежина је континуирано праћена на дневној бази како би се обезбедио сталан губитак тежине током овог периода опоравка.
Протокол микроинфузије.
Након опоравка од операције, пацови су накнадно поново обучени за задатак вероватноће дисконтовања или награђивања величине најмање 5 дана и све док, као група, нису показали стабилне нивое понашања избора. Током 3 дана пре првог дана теста микроинфузије, обдуратори су уклоњени и примењена је лажна процедура инфузије. Ињектори од нерђајућег челика су постављени у водеће каниле на 2 мин, али инфузија није извршена. Ова процедура је навикла пацове на рутину инфузија да би се смањио стрес у наредним данима тестирања. Дан након приказивања стабилног снижења, група је добила свој први дан тестирања микроинфузије.
За све експерименте коришћен је дизајн унутар субјеката. Коришћени су следећи лекови: Д1 антагонист Р-(+)-СЦХ23390 хидрохлорид (1.0 μг, 0.1 μг; Сигма-Алдрицх), Д2 антагонист етиклоприд хидрохлорид (1.0 μг, 0.1 μг; Сигма-Алдрицх), агонист Д1 рецептора СКФ81297 (0.4 μг, 0.1 μг; Тоцрис Биосциенце), и Д2 агонист квинпирол (10 μг, 1 μг; Сигма-Алдрицх). Сви лекови су растворени у физиолошком 0.9% физиолошком раствору, соникирани док се не растворе и заштићени од светлости. Све одабране дозе су добро документоване од стране наше групе и других да су бихејвиорално активне када се дају интрацеребрално (Сеаманс ет ал., 1998; Рагоззино, 2002; Цхудасама и Роббинс, 2004; Флоресцо и Магиар, 2006; Флоресцо ет ал., 2006; Халук и Флоресцо, 2009; Лоос ет ал., 2010).
Инфузије Д1 и Д2 антагониста, агониста и физиолошког раствора даване су билатерално у медијални ПФЦ преко микрошприц пумпе повезане са ПЕ цевчицом и канилама калибра 30 које су вириле 0.8 мм иза краја водича, брзином од 0.5 μл/75 с. Каниле за ињекције су остављене на месту још 1 мин да би се омогућила дифузија. Сваки пацов је остао у свом кућном кавезу још 10 минута пре тестирања понашања.
Четири одвојене групе пацова су коришћене за тестирање ефеката сваког од четири једињења (Д1 антагонист, Д2 антагонист, Д1 агонист, Д2 агонист). Редослед третмана (физиолошки раствор, ниска доза, висока доза) био је уравнотежен међу пацовима унутар одређене групе за лечење. Након првог дана теста инфузије, пацови су примили основни дан обуке (без инфузије). Ако је, за било ког појединачног пацова, избор велике/ризичне полуге овог дана одступио за >15% од основне линије пре инфузије, пацов је прошао додатни дан обуке пре другог теста инфузије. Следећег дана, пацови су примили другу уравнотежену инфузију, након чега је уследио још један основни дан, и на крају последња инфузија.
Хистологија.
Након завршетка свих тестова понашања, пацови су убијени у комори са угљен-диоксидом. Мозгови су уклоњени и фиксирани у 4% раствору формалина. Мозгови су замрзнути и исечени на делове од 50 μм пре него што су монтирани и обојени кресил љубичицом. Положаји су верификовани у односу на неуроанатомски атлас Пакиноса и Ватсона (1998). Локације прихватљивих инфузија у медијалном ПФЦ-у су представљене на десним панелима на слици 2.
Слика КСНУМКС.
Хистологија. Шема короналних пресека мозга пацова која показује опсег прихватљивих локација инфузија кроз рострално-каудални опсег медијалног ПФЦ-а за све пацове.
Анализа података.
Примарна зависна мера интересовања био је проценат избора усмерених ка великој/ризичној полузи за сваки блок испитивања са слободним избором, узимајући у обзир пропусте у суђењу. За сваки блок, ово је израчунато дељењем броја избора велике/ризичне полуге са укупним бројем успешних покушаја. Подаци о избору за сваку групу лекова су анализирани коришћењем двосмерних АНОВА унутар субјекта, са третманом (физиолошки раствор, мала доза, висока доза) и пробним блоком (100, 50, 25, 12.5%) као факторима унутар субјекта. Главни ефекат блока за податке о избору био је значајан у свим експериментима са дисконтовањем (п < 0.05), што указује да су пацови одбацили избор велике/ризичне полуге пошто се вероватноћа велике награде променила у четири блока. Овај ефекат се неће даље помињати. Латенције одговора, локомоторна активност (прекиди фото-зрака) и број пропуста у испитивању анализирани су једносмерним АНОВА-ама.
Превиоус СецтионНект Сецтион
Резултати
Четири групе животиња су првобитно обучене у одвојеним експериментима и распоређене у једну од четири групе лекова. Прве две групе од по 16, одређене за експерименте са Д1 и Д2 антагонистима, захтевале су у просеку 28 дана тренинга пре него што су достигле стабилне перформансе избора и примиле противуравнотежене микроинфузионе тестове. Друге две групе од 14 и 14 пацова за Д1 и Д2 агонисте захтевале су у просеку 34 дана тренинга пре постизања стабилног избора. Подаци о кашњењу одговора, локомотору и изостављању покушаја добијени данима тестирања за све четири групе приказани су у табели 1.
Табела КСНУМКС.
Подаци о кретању, изостављању испитивања и латенцији одговора добијени након инфузије физиолошког раствора или лека у медијални ПФЦ
Антагонизам Д1 и Д2 рецептора и вероватноћа дисконтовања
Д1 блокада
У почетку, 16 пацова је обучено за овај експеримент. Једна животиња је умрла током операције, а подаци од три друге су елиминисани због нетачног постављања, што је резултирало коначним н = 12. Анализа података о избору открила је да су интра-ПФЦ инфузије Д1 антагониста СЦХ23390 резултирале значајним главним ефектом третмана. (Ф(2,22) = 3.26, п = 0.05) али нема третмана × интеракција блока (Ф(6,66) = 0.92, нс). Висока доза СЦХ23390 (1 μг) значајно је смањила преференцију велике/ризичне полуге у последња три блока (п <0.05; слика 3А), док ниска доза (0.1 μг) није произвела поуздану промену у понашању избора. Д1 блокада није имала утицаја на латенције одговора (Ф(2,22) = 0.18, нс), пропусте у испитивању (Ф(2,22) = 0.54, нс) или на број локомотора (Ф(2,22) = 1.66, нс ).
Слика КСНУМКС.
Ефекти манипулација ДА рецептором у медијалном ПФЦ-у на пробабилистичко дисконтовање. Подаци су исцртани у смислу процентуалног избора велике/ризичне полуге током суђења са слободним избором по блоку вероватноће (к-оса). Симболи представљају средњу вредност + СЕМ. Сиве звездице означавају значајан главни ефекат (физиолошки раствор у односу на високу дозу, п < 0.05). Црне звездице означавају значајну разлику (п < 0.05) између услова лечења током одређеног главног ефекта блока вероватноће. А, Инфузије дозе од 1.0 μг Д1 антагониста СЦХ23390 убрзале су вероватноћу дисконтовања, смањујући ризичан избор. Б, Насупрот томе, инфузије дозе од 1.0 μг антагониста Д2 етиклоприда успориле су дисконтовање и повећале ризичан избор. Ц, Д1 агонист СКФ81297 изазвао је благи, безначајан пораст ризичног избора. Д, Инфузије дозе од 10 μг агониста Д2 квинпирола су укинуле попуст, смањујући ризичан избор током почетног блока и повећавајући избор током завршног блока.
Д2 блокада
У почетку, 16 пацова је обучено за овај експеримент. Једна животиња је умрла током операције, а подаци од три друге су елиминисани због нетачног постављања, што је резултирало коначним н = 12. Анализа података о избору такође је открила значајан главни ефекат лечења (Ф(2,22) = 3.76, п < 0.05), али без третмана × интеракција блока (Ф(6,66) = 0.84, нс). Међутим, за разлику од ефеката блокаде Д1 рецептора, висока доза етиклоприда (1 μг) значајно је повећала преференцију за велику/ризичну полугу у свим блоковима (п < 0.05; слика 3Б), са ниском дозом (0.1 μг). ) доводећи до благог, али безначајног повећања избора. Етиклоприд није имао ефекта на латенције одговора (Ф(2,22) = 0.63, нс), пропусте у испитивању (Ф(2,22) = 1.45, нс) или на број локомотора (Ф(2,22) = 0.99, нс) . Дакле, блокада Д1 или Д2 рецептора у медијалном ПФЦ-у имала је квалитативно супротне ефекте на пробабилистичко дисконтовање. Смањење активности Д1 рецептора повећало је дисконтовање већих, неизвесних награда, док је антагонизам Д2 рецептора смањио дисконтовање, што се одразило као очигледно смањење и повећање ризичног избора, респективно.
Стимулација Д1 и Д2 рецептора и пробабилистичко дисконтовање
Д1 стимулација
У почетку, 14 пацова је обучено за овај експеримент. Једна животиња је умрла током операције, а подаци од једног пацова су искључени јер су подаци о његовом основном избору били 2 СД испод средње вредности остатка групе, што је резултирало коначним н = 12. Након примене Д1 агониста СКФ81297 у медијални ПФЦ , пацови су имали тенденцију да покажу ефекат супротан оном изазваном Д1 антагонистом, показујући умерено повећање склоности ка великој/ризичној полузи, при чему је овај ефекат био бројчано већи након третмана са нижом дозом од 0.1 μг. Упркос овој тенденцији, анализа података о избору није открила значајан ефекат третмана (Ф(2,22) = 2.05, нс) или интеракција третман × блок (Ф(6,66) = 0.10, нс; слика 3Ц) , иако је директно поређење између услова лечења ниским дозама и физиолошким раствором показало тренд ка статистичкој значајности (п = 0.086). Д1 агонист такође није имао утицаја на латенције одговора (Ф(2,22) = 0.67, нс), пропусте у испитивању (Ф(2,22) = 0.06, нс) или на број локомотора (Ф(2,22) = 0.36 , нс).
Д2 стимулација
Поново, 14 пацова је обучено за овај експеримент. Подаци за једног пацова су искључени јер су подаци о његовом основном избору показали да није било значајног снижења након 34 дана тренинга, док су подаци који се односе на другог пацова елиминисани због нетачног постављања, што је резултирало коначним н = 12 у овој групи. Третман са Д2 агонистом квинпиролом је изазвао ефекат на избор који је био јединствен у поређењу са оним изазваним било антагонистом ДА рецептора или агонистом Д1. Анализа података о избору није открила значајан главни ефекат третмана (Ф(2,22) = 0.05, нс), али је постојала значајна интеракција третман × блок (Ф(6,66) = 2.33, п < 0.05, Дуннеттов п < 0.05). Једноставне анализе главних ефеката су даље показале да, док ниска доза (1 μг) квинпирола није имала утицаја на избор, висока доза (10 μг) је изазвала изражено „изравнавање“ криве дисконтовања. Конкретно, ова доза је значајно (п < 0.05) смањила избор велике/ризичне полуге у почетном блоку од 100%, али је значајно повећала ризичан избор током последњег блока (12.5%) у односу на инфузије физиолошког раствора (Слика 3Д). Штавише, након инфузије физиолошког раствора или дозе од 1.0 μг квинпирола, пацови су показали значајно смањење опције велике/ризичне јер су се шансе за добијање веће награде смањиле током сесије (п < 0.005). Насупрот томе, пропорција избора ове опције се није значајно променила у четири блока након третмана са 10 μг квинпирола (п > 0.25). Квинпирол није имао утицаја на пропусте у испитивању (Ф(2,22) = 0.84, нс) или на број локомотора (Ф(2,22) = 1.72, нс), иако је висока доза значајно повећала латенције избора у четири блока (Ф( 2,22) = 3.54, п < 0.05 и Дуннеттов, п < 0.05; Табела 1).
Анализа победник-останак/губитак-смена
Инфузије селективних агониста или антагониста Д1 или Д2 рецептора у медијални ПФЦ изазвале су различите ефекте на доношење одлука. Да бисмо добили даљи увид у то како су ови третмани утицали на обрасце избора и резултирајуће промене у дисконтовању, спровели смо додатну анализу података о избору. Конкретно, спровели смо анализу избора по избору да идентификујемо да ли су промене у понашању настале услед промена у вероватноћи одабира ризичне полуге након добијања веће награде (учинак победник-останак) или промена у осетљивости негативне повратне информације (губитак-померај перформансе) (Бари ет ал., 2009; Стоппер и Флоресцо, 2011). Избори животиња током задатка анализирани су према исходу сваког претходног покушаја са слободним избором (награда или ненаграда) и изражени као однос. Удео покушаја са останком на добитку израчунат је из броја пута када је пацов изабрао велику/ризичну полугу након што је изабрао ризичну опцију у претходном покушају и добио велику награду (победа), подељен са укупним бројем слободних избора испитивања у којима је пацов добио већу награду. Супротно томе, учинак губитка помака израчунат је из броја пута када су пацови пребацили избор на малу/одређену полугу након што су изабрали ризичне опције у претходном испитивању и нису били награђени (губитак), подељен са укупним бројем покушаја са слободним избором што резултира губитком.
Због вероватноће природе задатка, у четири експеримента било је најмање 4-5 случајева где појединачна животиња или није изабрала велику/ризичну полугу (и стога није могла да „остане“ или „промени“ након победе или губитак) или уопште није добио велику награду током одређеног блока вероватноће (посебно последња два блока). Дакле, у било ком од ових случајева, именилац у једначини која се користи за израчунавање ових односа био би нула за најмање један од блокова, што нас је спречило да спроведемо анализу блок по блок ових података. Да би се ово превазишло, спроведена је анализа за сва испитивања у четири блока, као што смо раније урадили (Стоппер и Флоресцо, 2011). Промене у перформансама победника коришћене су као општи индекс утицаја који је добијање велике, ризичне награде имало на накнадно изборно понашање, док су промене у перформансама при губитку смене служиле као индекс осетљивости негативне повратне информације током целог трајања теста. седница.
С обзиром да је свако од четири једињења изазвало различите ефекте на понашање избора, били смо посебно заинтересовани за директно упоређивање ефеката сваког једињења у односу на третман сланим раствором. За ову анализу користили смо податке добијене након третмана са најефикаснијим дозама сваког лека и одговарајућим ињекцијама носача (за СКФ81297 користили смо податке добијене након третмана нижом дозом од 0.1 μг). Анализа тестова са победом и губитком открила је значајну четворосмерну интеракцију типа испитивања (победа-останак против промене промене) × третман (физиолошки раствор против лека) × рецептор (Д1 против Д2) × тип лека (антагонист против агониста ) (Ф(1,44) = 11.92, п < 0.05; сл. 4, табела 2). Као што је примећено анализом општег понашања избора, ова четворосмерна интеракција је била вођена чињеницом да је сваки лек изазвао посебан ефекат на тенденције победника-останка/губи-смена. Што се тиче перформанси вин-стаи, у условима контроле, пацови су показали снажну тенденцију (између 80 и 90%) да изаберу ризичну полугу након избора ове полуге у претходном покушају и добијања награде, као што смо раније приметили (Стоппер и Флоресцо , 2011). Супротно томе, животиње су имале тенденцију да се пребаце на малу/одређену полугу након „губљења“ након што су изабрале велику/ризичну полугу у ∼25–30% ових испитивања под контролним условима.
Слика КСНУМКС.
Ефекти манипулација ПФЦ ДА рецептором на тенденције победника (сиве траке) и губитка промене (беле траке). Ради јасноће и компаративних разлога, подаци су овде представљени у смислу резултата разлике између односа добијених на третманима лека у односу на физиолошки раствор (позитивне вредности указују на повећан однос, негативне вредности на смањење након третмана леком у односу на контролне инфузије). Необрађени подаци коришћени у укупној анализи из које су ове вредности добијене представљени су у табели 2. Односи победа и останка индексирају пропорцију покушаја за које су пацови изабрали велику/ризичнију полугу након што су добили већу награду у претходном испитивању. Коефицијент губитка и померања индексира пропорцију покушаја за које су пацови пребацили избор на малу/одређену полугу након ненаграђеног избора велике/ризичне полуге. Звездице означавају значајну разлику од физиолошког раствора на нивоу од 0.05. нс, није значајно.
Табела КСНУМКС.
Односи победа и губитка/промена за пацове који обављају задатак вероватноће дисконтовања након инфузије физиолошког раствора и највеће или најефикасније дозе Д1 и Д2 антагониста или агониста
Једноставна анализа главних ефеката четворосмерне интеракције открила је да Д1 антагонист СЦХ23390 није утицао на перформансе победника, али је значајно повећао тенденцију губитка промене (Дуннетт, п < 0.05), што сугерише да је смањење ризичног избора изазваног овим третманима може се делимично приписати повећаној осетљивости на негативне повратне информације (тј. изостављање награде). Насупрот томе, блокада Д2 са етиклопридом (1 μг) значајно је повећала вероватноћу избора ризичне опције након „победе“ (п < 0.05), док је изазвала незнатно смањење тенденције губитка промене. Дакле, чини се да се повећање ризичног избора изазваног блокадом Д2 првенствено може приписати појачаном утицају добијања велике награде на каснији избор.
Д1 агонист СКФ81297 (0.1 μг) значајно је повећао перформансе у односу на физиолошки раствор (п < 0.05), али је такође имао супротан ефекат од СЦХ23390, смањујући тенденцију померања након губитка од велике/ризичне полуге (п < 0.05) . Насупрот томе, квинпирол (10 μг) је имао супротан ефекат од агониста Д1 на тенденције останка победе, значајно смањујући вероватноћу избора велике/ризичне полуге након „победе“ (п < 0.05), што указује на смањену осетљивост на пријем већих, али неизвесних награда. Овај третман није имао значајан утицај на омјер губитака. Ови налази указују на то да модулација рецептора Д1 наспрам Д2 индукује диференцијалне промене у перформансама избора за које се чини да их карактеришу различите промене у утицају или добијања веће награде или осетљивости негативне повратне информације.
Дискриминација величине награде
Блокада Д1 рецептора или стимулација Д2 рецептора смањила је преференцију за већу, неизвесну награду током одређених пробних блокова задатка дисконтовања. Да бисмо проценили да ли се ови ефекти могу приписати општем поремећају у разликовању награда различитих величина, спровели смо још један експеримент, у којем су две одвојене групе пацова обучене за једноставнији задатак. Пацови су бирали између две полуге које су испоручивале или једну или четири куглице, обе са 100% вероватноћом. Петнаест пацова је обучавано током 11 дана за овај задатак пре него што су примили уравнотежене микроинфузије високе дозе СЦХ23390 (1 μг) или квинпирола (10 μг) и физиолошког раствора. Подаци за једну животињу су уклоњени због нетачног постављања, остављајући коначно н од 6 у групи СЦХ23390 и 8 у групи са квинпиролом.
Д1 блокада
Након инфузије физиолошког раствора, пацови су показали веома јаку пристрасност према већој награди, бирајући ову опцију у скоро 100% испитивања (слика 5А). Након инфузије СЦХ23390 (1 μг), није било промене у преференцији према опцији са четири пелета (Ф(1,5) = 1.72, нс). За разлику од избора, видели смо благо повећање латенције одговора након блокаде Д1 (физиолошки раствор = 0.81 ± 0.1 с, СЦХ23390 = 0.98 ± 0.1 с; Ф(1,5) = 7.18, п < 0.05). СЦХ1,5 није утицао на локомоторну активност (Ф(4.86) = 1,5, нс) и пропусте у испитивању (Ф(1.0) = 23390, нс). Стога, иако су инфузије ове дозе СЦХ23390 смањиле избор опције веће награде током задатка вероватноће дисконтовања, изгледа да се овај ефекат не може приписати општем смањењу субјективне вредности већих награда.
Слика КСНУМКС.
Ефекти модулације ДА рецептора у медијалном ПФЦ-у на дискриминацију величине награде. Пацови су обучени да бирају између две полуге које су давале награду од четири или једне куглице одмах након једног притиска са 100% вероватноћом. Блокада А, Д1 (СЦХ23390, 1 μг) није значајно пореметила преференцију за већу награду од четири пелета током испитивања слободног избора у односу на третман физиолошким раствором. Стимулација Б, Д2 рецептора (квинпирол, 10 μг) такође није променила преференцију за велику награду.
Стимулација Д2 рецептора
Сличан профил избора примећен је за пацове који су примали високу дозу (10 μг) квинпирола у медијални ПФЦ. Поново, пацови су изабрали опцију са четири пелета у скоро свим испитивањима са слободним избором након инфузије физиолошког раствора. Ова преференција није промењена стимулацијом Д2 рецептора (Ф(1,6) = 0.53, нс; слика 5Б). Квинпирол такође није имао значајан утицај на латенције, локомоцију или пропусте (све Ф вредности <1.76, нс). Имајте на уму да су слични третмани смањили избор веће награде на задатку вероватног дисконтовања током првог блока са 100% вероватноће (слика 3Б). Могуће објашњење за ову разлику је да, за разлику од пацова обучених за дискриминацију величине награде, они који су обучени за задатак дисконтовања научили су да се релативна корисност велике/ризичне опције смањује током сесије. Стога би се очекивало да ће њихова репрезентација релативне вредности опције велике награде бити лабилнија од оне код пацова обучених за једноставнији задатак и, према томе, подложнија поремећајима. Колективно, резултати овог експеримента показују да иако блокада Д1 рецептора и стимулација Д2 рецептора значајно мењају избор између малих, извесних и великих, вероватноћа награда, изгледа да се ови ефекти не могу приписати фундаменталнијим оштећењима у способности дискриминације. између већих и мањих награда.
Дискусија
Овде извештавамо да Д1 и Д2 рецептори у медијалном ПФЦ-у врше критички утицај на избор између вероватноће и одређених награда. Штавише, смањење или повећање активности сваког од ових рецептора произвело је различите, а понекад и супротне промене у избору, што сугерише да сваки од њих врши различиту, али комплементарну модулативну контролу над овим процесима доношења одлука.
Ефекти блокаде Д1/Д2 рецептора
Колико знамо, ово је прва демонстрација да блокада Д1 или Д2 рецептора у медијалном ПФЦ-у изазива супротне ефекте на понашање. Претходне студије ове врсте су откриле да антагонизам Д1, али не и Д2, ремети функције као што су пажња или радна меморија (Виллиамс и Голдман-Ракиц, 1995; Сеаманс ет ал., 1998; Гранон ет ал., 2000) или да обоје рецептори делују кооперативно како би олакшали промену сета или понашање пристрасности даље од условљених кажњавача (Рагоззино, 2002; Флоресцо и Магиар, 2006). Наши налази да су СЦХ23390 и етиклоприд изазвали супротне ефекте на избор сугеришу да нормално доношење одлука зависи од критичне равнотеже активности рецептора Д1 и Д2 предњег режња, и да промена ове равнотеже изазива дисоцијабилне промене у избору одређених/неизвесних награда.
Блокада ПФЦ Д1 смањила је преференцију за велику/ризичну опцију на начин који зависи од дозе, најистакнутије током последња три блока вероватноће. СЦХ23390 је повећао вероватноћу дисконтовања, што подсећа на ефекте овог једињења када се примењује системски (Ст. Онге и Флоресцо, 2009). Занимљиво је да смањење преноса ДА код људи путем смањења тирозина такође доводи до конзервативнијег и лошијег квалитета доношења одлука о задатку за коцкање у Кембриџу (МцЛеан ет ал., 2004). Наши резултати сугеришу да ови ефекти могу бити делимично посредовани смањеном префронталном активацијом Д1. Анализа избора по избору је даље открила да је ова смањена преференција ризичне опције повезана са повећаном тенденцијом да се изабере мала/одређена опција након ненаграђеног ризичног избора, што сугерише да ефекти на доношење одлука могу бити резултат повећаног осетљивост на негативне повратне информације. На сличан начин, блокада Д1 рецептора у прелимбичком или предњем цингулату смањује склоност ка већим наградама када су или одложене (Лоос ет ал., 2010) или су повезане са већим трошковима напора (Сцхвеимер и Хаубер, 2006). Заједно, ови налази сугеришу да ПФЦ Д1 сигнализација врши дубок утицај на процену трошкова и користи, олакшавајући способност да се превазиђу трошкови који могу бити повезани са већим наградама у настојању да се максимизира дугорочни добитак.
Насупрот томе, блокада ПФЦ Д2 рецептора повећала је преференцију за велику/ризичном опцијом, успоравајући промену пристрасности избора како су се вероватноће награде смањивале током сесије. Приметно је да овај ефекат подсећа на онај изазван инактивацијом ПФЦ-а под сличним условима задатка (Ст. Онге и Флоресцо, 2010). Међутим, не верујемо да ово одражава опште повећање „ризичног“ понашања само по себи. Уместо тога, наши претходни налази су нас довели до закључка да медијални ПФЦ игра кључну улогу у праћењу промена у вероватноћи награђивања како бисмо прилагодили понашање у складу са тим. Садашњи резултати проширују ово, откривајући да Д2 рецептори дају суштински допринос ПФЦ регулацији овог аспекта доношења одлука. Ово очигледно повећање ризичног избора било је израженије вођено повећаном тенденцијом да се изабере ризична опција након добијања велике награде у претходном испитивању. Стога, уместо да интегрише информације о вероватноћи добијања веће награде у вишеструким испитивањима, Д2 блокада је изазвала примање веће награде да изврши већи и непосреднији утицај на смер накнадног избора. Ово је у складу са недавном студијом на људима, у којој је антагонизам Д2 повећао избор опција повезаних са већим вероватноћама награде и одговарајуће промене у вентромедијалној активности ПФЦ (Јоцхам ет ал., 2011). Заједно, ови налази показују да ПФЦ Д1 и Д2 рецептори формирају различите, али комплементарне доприносе доношењу одлука. Активност Д1 рецептора промовише избор већих, али неизвесних или скупљих награда, док Д2 рецептори ублажавају непосредан утицај који веће, вероватноће награде имају на пристрасност избора, олакшавајући могућност прилагођавања понашања на дужи рок када је вероватноћа добијања ових награда Промене.
Ефекти стимулације Д1/Д2 рецептора
Интра-ПФЦ инфузије агониста Д1 рецептора СКФ81297, унутар распона доза за које се показало да имају различите ефекте на друге облике когниције (пажња, радна меморија), нису значајно промениле ризичан избор, иако су ови третмани благо повећали преференцију за велике/ ризична полуга, најистакнутија са малом дозом. Тумачењу овог нултог ефекта треба приступити са опрезом, јер ови немонотонични ефекти доза/одговор сугеришу да СКФ81297 може имати ефективни опсег дозе који је ужи него што би могао бити за друге когнитивне функције. Штавише, доза од 0.1 μг је значајно променила обрасце избора, повећавајући перформансе победника и смањењем тенденција губитка промене, где је већа вероватноћа да ће пацови бирати велику/ризичнију полугу након и награда и пропуста у награди. Ипак, чињеница да повећање дозе СКФ81297 није значајно променило избор указује на то да супранормална стимулација ПФЦ Д1 рецептора не омета значајно доношење одлука о ризицима и наградама. Насупрот томе, слични третмани смањују избор већих, одложених награда (Лоос ет ал., 2010), пружајући даљу подршку да се различите врсте доношења одлука о трошковима и користима могу фармаколошки раздвојити.
Д2 агонист квинпирол је изазвао истинско „оштећење“ у доношењу одлука, значајно изравнавајући криву дисконтирања, при чему пацови нису показивали уочљиво дисконтовање на промене у вероватноћи награде. Избор опције са четири пелета је смањен у блоку од 100% (када је био најповољнији), али је повећан у блоку од 12.5% (када је најмање повољан). Након стимулације Д2, укупан удео великих/ризичних избора није се променио у односу на физиолошки раствор (∼73%), али су животиње биле потпуно неосетљиве на промене ових вероватноћа. Према томе, прекомерна активација Д2 рецептора озбиљно је ометала могућност прилагођавања избора, што је очигледно узроковало да пацови користе једноставнију стратегију алтернације у блоковима уз задржавање пристрасности према великој/ризичној полузи. Овај налаз, у комбинацији са ефектима етиклоприда, сугерише да релативни нивои тонуса Д2 (а не Д1) рецептора у медијалном ПФЦ имају критичан утицај на овај аспект доношења одлука, и било повећање или смањење ове активности може ометати перформансе.
Неповољан образац избора који производи квинпирол има упадљиву сличност са оним изазваним смањењем мотивације за храну кроз дуготрајно слободно храњење (Ст. Онге и Флоресцо, 2009). Ови комплементарни налази чине примамљивим спекулисати да би то могли бити повезани феномени. Заиста, предложено је да промене у медијалном ефлуксу ПФЦ ДА одражавају генерализовану награду за храну или мотивациони сигнал подстицаја (Ахн и Пхиллипс, 1999; Винстанлеи ет ал., 2006). Дакле, промене у износу награде добијене током времена могу бити сигнализиране ПФЦ-у одговарајућим флуктуацијама у мезокортикалним нивоима ДА који се, путем деловања на Д2 рецепторе, могу користити за откривање промена у износу награде добијене током времена и олакшати промене у пристрасност избора. Из тога следи да преплављивање Д2 рецептора може пореметити овај динамички сигнал, што би на крају могло произвести више статичких образаца избора.
Одвојиви доприноси ПФЦ Д1 и Д2 рецептора доношењу одлука заснованих на ризику
Остаје питање зашто би блокада Д1 или Д2 рецептора требало да има супротне ефекте на ризичан избор, с обзиром да ендогени ДА активира оба рецептора. Савремена теорија о томе како ови рецептори различито утичу на активност ПФЦ неуронске мреже може пружити увид у ово питање (Дурстевитз ет ал., 2000; Сеаманс и Ианг, 2004). Предложено је да Д1 рецептори смањују утицај слабих улаза, стабилизујући мрежну активност тако да једна репрезентација доминира ПФЦ излазом. Супротно томе, активност Д2 умањује инхибиторне утицаје, омогућавајући ПФЦ неуронским ансамблима да обрађују више стимулуса/репрезентација, стављајући тезе мреже у лабилније стање које може дозволити промене у репрезентацијама..
Током различитих фаза задатка пробабилистичког дисконтовања који се овде користи, животиње у неким тачкама морају или да одрже (унутар блока вероватноће) или да модификују (преко блокова) своју репрезентацију релативне вредности велике/ризичне опције. Дакле, супротни ефекти Д1/Д2 антагонизма који су овде описани могу одражавати различите доприносе ових рецептора током различитих фаза задатка. Активност Д1 може стабилизовати репрезентацију релативне дугорочне вредности ризичне опције унутар одређеног блока, одржавајући пристрасност избора чак и када ризичан избор доводи до изостављања награде (држање на оку на награду). Блокирање ових рецептора учинило би животиње осетљивијим на пропусте награђивања (тј. повећање склоности ка губитку промене) и смањило би ризичан избор. Супротно томе, пошто велика/ризична опција доноси мање награде у блоковима, Д2 рецептори (могуће на другој неуронској популацији) могу олакшати модификације у репрезентацијама вредности. Као такво, смањење њихове активности би пореметило ажурирање ових репрезентација и одговарајуће промене у пристрасности избора. Овај модел такође може делимично да објасни ефекте повећања активности Д1 и Д2 рецептора, за које се очекује да доведу или до упорнијег избора велике/ризичне опције или да изазову „хиперфлексибилно“ стање, респективно. Дакле, наши налази сугеришу да ПФЦ ДА тон даје критичан и сложен допринос процени ризика/награде. Постижући фину равнотежу између активности Д1/Д2 рецептора, мезокортикални ДА може помоћи да се прецизирају одлуке о трошковима и користима између опција различите величине и неизвесности, промовишући или експлоатацију тренутних повољних околности или истраживање профитабилнијих када се услови промене.
Фусноте
Овај рад је подржан грантом Канадског института за здравствена истраживања (МОП 89861) за СБФСБФ је виши научник Фондације Мајкла Смита за здравствена истраживања, а ЈРСО је прималац стипендија од стране Научно-истраживачког савета за природне науке и инжењерство Канаде и Мајкла Смита. Смит фондација за здравствена истраживања.
Преписку треба упутити др Стану Б. Флореску, Одељење за психологију и Центар за истраживање мозга, Универзитет Британске Колумбије, 2136 Вест Малл, Ванкувер, БЦ В6Т 1З4, [емаил заштићен]
Ауторска права © КСНУМКС аутори КСНУМКС-КСНУМКС / КСНУМКС / КСНУМКС-КСНУМКС $ КСНУМКС / КСНУМКС
Референце
КСНУМКС. ↵
1. Ахн С,
КСНУМКС. Пхиллипс АГ
(1999) Допаминергички корелати сензорно-специфичне ситости у медијалном префронталном кортексу и нуцлеус аццумбенс пацова. Ј Неуросци 19: РЦ29, (1–6).
Абстрацт / ФРЕЕ Фулл Тект
КСНУМКС. ↵
1. Бардгетт МЕ,
2. Депенброцк М,
3. Довнс Н,
4. Тачке М,
5. Зелени Л
(2009) Допамин модулира доношење одлука засновано на напорима код пацова. Бехав Неуросци 123:242–251.
ЦроссРефМедлине
КСНУМКС. ↵
1. Бари А,
2. Орао ДМ,
3. мар АЦ,
4. Робинсон ЕС,
КСНУМКС. Роббинс ТВ
(2009) Одвојиви ефекти блокаде узимања норадреналина, допамина и серотонина на извођење задатка заустављања код пацова. Психофармакологија 205: 273–283.
ЦроссРефМедлине
КСНУМКС. ↵
КСНУМКС. Кардинал РН,
2. Ховес Њ
(2005) Ефекти лезија нуцлеус аццумбенс језгра на избор између малих одређених награда и великих неизвесних награда код пацова. БМЦ Неуросци 6:37.
ЦроссРефМедлине
КСНУМКС. ↵
КСНУМКС. Кардинал РН,
КСНУМКС. Роббинс ТВ,
КСНУМКС. Еверитт БЈ
(2000) Ефекти д-амфетамина, хлордиазепоксида, алфа-флупентиксола и бихевиоралних манипулација на избор сигнализираног и несигнализираног одложеног појачања код пацова. Психофармакологија 152:362–375.
ЦроссРефМедлине
КСНУМКС. ↵
1. Чудасама И,
КСНУМКС. Роббинс ТВ
(2004) Допаминергичка модулација визуелне пажње и радне меморије у префронталном кортексу глодара. Неуропсицхопхармацологи 29: 1628–1636.
ЦроссРефМедлине
КСНУМКС. ↵
КСНУМКС. Цоусинс МС,
2. Веи В,
КСНУМКС. Саламоне ЈД
(1994) Фармаколошка карактеризација учинка на процедури избора истовременог притискања полуге/храњења: ефекти антагониста допамина, холиномиметика, седативних и стимулативних лекова. Психофармакологија 116: 529–537.
ЦроссРефМедлине
КСНУМКС. ↵
1. Денк Ф,
2. Волтон МЕ,
3. Јеннингс КА,
4. Схарп Т,
5. Русхвортх МФ,
6. Баннерман ДМ
(2005) Различито учешће система серотонина и допамина у доношењу одлука о исплативости одлагања или напора. Психофармакологија 179: 587–596.
ЦроссРефМедлине
КСНУМКС. ↵
КСНУМКС. Дурстевитз Д,
КСНУМКС. Сеаманс ЈК,
КСНУМКС. Сејновски ТЈ
(2000) Неурорачунарски модели радне меморије. Нат Неуросци 3 (Суппл): 1184–1191.
ЦроссРефМедлине
КСНУМКС. ↵
КСНУМКС. Флоресцо СБ,
2. Мађар О
(2006) Мезокортикална допаминска модулација извршних функција: изван радне меморије. Психофармакологија 188: 567–585.
ЦроссРефМедлине
КСНУМКС. ↵
КСНУМКС. Флоресцо СБ,
2. Вхелан ЈМ
(2009) Пертурбације у различитим облицима доношења одлука о трошковима и користима изазване поновљеном изложеношћу амфетамину. Психофармакологија 205:189–201.
ЦроссРефМедлине
КСНУМКС. ↵
КСНУМКС. Флоресцо СБ,
2. Мађар О,
3. Гходс-Схарифи С,
4. Векелман Ц,
5. Тсе МТ
(2006) Вишеструки подтипови рецептора допамина у медијалном префронталном кортексу пацова регулишу померање сета. Неуропсицхопхармацологи 31:297–309.
ЦроссРефМедлине
КСНУМКС. ↵
КСНУМКС. Флоресцо СБ,
2. Тсе МТ,
3. Годс-Шарифи С
(2008а) Допаминергичка и глутаматергијска регулација напора и доношење одлука засновано на кашњењу. Неуропсицхопхармацологи 33:1966–1979.
ЦроссРефМедлине
КСНУМКС. ↵
КСНУМКС. Флоресцо СБ,
2. Ст Онге ЈР,
3. Гходс-Схарифи С,
4. Винстанлеи ЦА
(2008б) Кортико-лимбичко-стриатални кругови који служе различитим облицима доношења одлука о исплативости. Цогн Аффецт Бехав Неуросци 8:375–389.
ЦроссРефМедлине
КСНУМКС. ↵
1. Гходс-Схарифи С,
2. Ст Онге ЈР,
3. Флоресцо СБ
(2009) Фундаментални допринос базолатералне амигдале различитим облицима доношења одлука. Ј Неуросци 29: 5251–5259.
Абстрацт / ФРЕЕ Фулл Тект
КСНУМКС. ↵
1. Гранон С,
2. Пасети Ф,
3. Тхомас КЛ,
4. Даллеи ЈВ,
КСНУМКС. Еверитт БЈ,
КСНУМКС. Роббинс ТВ
(2000) Побољшане и ослабљене перформансе пажње након инфузије агенаса Д1 допаминергичких рецептора у префронтални кортекс пацова. Ј Неуросци 20: 1208–1215.
Абстрацт / ФРЕЕ Фулл Тект
КСНУМКС. ↵
1. Халук ДМ,
2. Флоресцо СБ
(2009) Вентрална стриатална допаминска модулација различитих облика флексибилности понашања. Неуропсицхопхармацологи 34: 2041–2052.
ЦроссРефМедлине
КСНУМКС. ↵
1. Хуттон СБ,
2. Мурпхи ФЦ,
3. Јоице ЕМ,
4. Роџерс РД,
5. Цутхберт И,
6. Барнес ТР,
7. МцКенна ПЈ,
8. Сахакиан БЈ,
КСНУМКС. Роббинс ТВ
(2002) Недостаци доношења одлука код пацијената са првом епизодом и хроничном шизофренијом. Сцхизопхр Рес 55:249–257.
ЦроссРефМедлине
КСНУМКС. ↵
1. Јоцхам Г,
2. Клајн Т.А.,
3. Улспергер М
(2011) Сигнали учења појачања посредованих допамином у стриатуму и вентромедијалном префронталном кортексу су у основи избора заснованих на вредности. Ј Неуросци 31: 1606–1613.
Абстрацт / ФРЕЕ Фулл Тект
КСНУМКС. ↵
1. Лоос М,
2. Паттиј Т,
3. Јанссен МЦ,
4. Цоунтотте ДС,
5. Сцхоффелмеер АН,
6. Смит АБ,
7. Спијкер С,
8. ван Гаален ММ
(2010) Експресија гена допаминског рецептора Д1/Д5 у медијалном префронталном кортексу предвиђа импулсиван избор код пацова. Цереб Цортек 20: 1064–1070.
Абстрацт / ФРЕЕ Фулл Тект
КСНУМКС. ↵
1. МцЛеан А,
2. Рубинсзтеин ЈС,
КСНУМКС. Роббинс ТВ,
4. Сахакиан БЈ
(2004) Ефекти деплеције тирозина код нормалних здравих добровољаца: импликације за униполарну депресију. Психофармакологија 171: 286–297.
ЦроссРефМедлине
КСНУМКС. ↵
1. Пагонабаррага Ј,
2. Гарсија-Санчез Ц,
3. Ллебариа Г,
4. Пасцуал-Седано Б,
5. Гиронелл А,
6. Кулишевски Ј
(2007) Контролисана студија о доношењу одлука и когнитивним оштећењима код Паркинсонове болести. Мов Дисорд 22: 1430–1435.
ЦроссРефМедлине
КСНУМКС. ↵
КСНУМКС. Пакинос Г,
КСНУМКС. Ватсон Ц
(1998) Мозак пацова у стереотаксичким координатама (Академски, Сан Дијего), Ед 4.
КСНУМКС. ↵
1. Рагоззино МЕ
(2002) Ефекти блокаде допаминског Д(1) рецептора у прелимбичко-инфралимбичким подручјима на флексибилност понашања. Научи ме 9:18–28.
Абстрацт / ФРЕЕ Фулл Тект
КСНУМКС. ↵
1. Роџерс РД,
КСНУМКС. Еверитт БЈ,
3. Балдакино А,
4. Блацксхав АЈ,
5. Сваинсон Р,
6. Винне К,
7. Бакер НБ,
8. Хунтер Ј,
9. Цартхи Т,
10. Боокер Е,
11. Лондон М,
12. Деакин ЈФ,
13. Сахакиан БЈ,
КСНУМКС. Роббинс ТВ
(1999) Дисоцијабилни дефицити у когницији доношења одлука код хроничних зависника од амфетамина, опијата, пацијената са фокалним оштећењем префронталног кортекса и нормалних добровољаца са осиромашеним триптофаном: докази за моноаминергичке механизме. Неуропсицхопхармацологи 20: 322–339.
ЦроссРефМедлине
КСНУМКС. ↵
1. Швајмер Ј,
2. Хаубер В
(2006) Допамински Д1 рецептори у предњем цингуларном кортексу регулишу доношење одлука на основу напора. Леарн Мем 13:777–782.
Абстрацт / ФРЕЕ Фулл Тект
КСНУМКС. ↵
1. Швајмер Ј,
2. Сафт С,
3. Хаубер В
(2005) Учешће неуротрансмисије катехоламина у предњем цингулату пацова у доношењу одлука везаних за напор. Бехав Неуросци 119: 1687–1692.
ЦроссРефМедлине
КСНУМКС. ↵
КСНУМКС. Сеаманс ЈК,
2. Ианг ЦР
(2004) Главне карактеристике и механизми модулације допамина у префронталном кортексу. Прог Неуробиол 74:1–58.
ЦроссРефМедлине
КСНУМКС. ↵
КСНУМКС. Сеаманс ЈК,
КСНУМКС. Флоресцо СБ,
КСНУМКС. Пхиллипс АГ
(1998) Модулација Д1 рецептора хипокампално-префронталних кортикалних кола која интегришу просторну меморију са извршним функцијама код пацова. Ј Неуросци 18: 1613–1621.
Абстрацт / ФРЕЕ Фулл Тект
КСНУМКС. ↵
1. Ст Онге ЈР,
2. Флоресцо СБ
(2009) Допаминергичка модулација одлучивања заснованог на ризику. Неуропсицхопхармацологи 34: 681–697.
ЦроссРефМедлине
КСНУМКС. ↵
1. Ст Онге ЈР,
2. Цхиу ИЦ,
3. Флоресцо СБ
(2010) Диференцијални ефекти допаминергичких манипулација на ризичан избор. Психофармакологија 211: 209–221.
ЦроссРефМедлине
КСНУМКС. ↵
1. Ст Онге ЈР,
2. Флоресцо СБ
(2010) Префронтални кортикални допринос доношењу одлука заснованих на ризику. Цереб Цортек 20: 1816–1828.
Абстрацт / ФРЕЕ Фулл Тект
КСНУМКС. ↵
1. Чеп ЦМ,
2. Флоресцо СБ
(2011) Доприноси нуцлеус аццумбенс и његових подрегиона различитим аспектима доношења одлука заснованих на ризику. Цогн Аффецт Бехав Неуросци 11:97–112.
ЦроссРефМедлине
КСНУМКС. ↵
1. ван Гаален ММ,
2. ван Котен Р,
3. Сцхоффелмеер АН,
4. Вандерсцхурен Љ
(2006) Критична укљученост допаминергичке неуротрансмисије у импулсивно доношење одлука. Биол Псицхиатри 60:66–73.
ЦроссРефМедлине
КСНУМКС. ↵
1. Виллиамс ГВ,
2. Голдман-Ракић ПС
(1995) Модулација меморијских поља помоћу допамин Д1 рецептора у префронталном кортексу. Натуре 376:572–575.
ЦроссРефМедлине
КСНУМКС. ↵
1. Винстанлеи ЦА,
КСНУМКС. Тхеобалд ДЕ,
3. Даллеи ЈВ,
КСНУМКС. Роббинс ТВ
(2005) Интеракције између серотонина и допамина у контроли импулсивног избора код пацова: терапеутске импликације за поремећаје контроле импулса. Неуропсицхопхармацологи 30: 669–682.
медлине
КСНУМКС. ↵
1. Винстанлеи ЦА,
КСНУМКС. Тхеобалд ДЕ,
3. Даллеи ЈВ,
КСНУМКС. Кардинал РН,
КСНУМКС. Роббинс ТВ
(2006) Двострука дисоцијација између серотонергичке и допаминергичке модулације медијалног префронталног и орбитофронталног кортекса импулсивног избора. Цереб Цортек 16:106–114.
Абстрацт / ФРЕЕ Фулл Тект
;