КОМЕНТАРИ: Ериц Нестлер износи многе детаље о ДелтаФосБ-у и зависности. (Од тада је откривено више.) Једноставно речено, ДелтаФосБ расте у наградном кругу као одговор на хроничну конзумацију дрога и одређених природних награда. Његова еволуциона сврха је да је добијете док је добивање добро (храна и секс) - то јест, сензибилизирајте центар за награђивање. Међутим, супер-нормалне верзије природних награда могу довести до прекомерне потрошње и акумулације ДелтаФосБ-а ... и промена мозга које узрокују више жудње и више нагризања. Занимљиво је да тинејџери производе много више ДелтаФосБ-а него одрасли, што је један од разлога зашто су подложнији зависности.
КСНУМКС / рстб.КСНУМКС Пхил. Транс. Р. Соц. Б КСНУМКС Оцтобер КСНУМКС вол. КСНУМКС но. КСНУМКС КСНУМКС-КСНУМКС
+ Ауторске везе Одељење за неуронауку, Медицински факултет Моунт Синаи
Њујорк, НИ КСНУМКС, САД
Апстрактан
Регулација експресије гена сматра се вероватним механизмом зависности од дрога, с обзиром на стабилност поремећаја у понашању које дефинишу зависно стање. Међу многим факторима транскрипције за које је познато да утичу на процес зависности, један од најбоље окарактерисаних је ΔФосБ, који се индукује у наградним регијама мозга хроничном изложеношћу практично свим злоупотребама дрога и посредује сензибилисане одговоре на изложеност дрогама. Будући да је ΔФосБ високо стабилан протеин, он представља механизам којим дроге производе трајне промјене у експресији гена дуго након престанка употребе дроге. У току су студије о истраживању детаљних молекуларних механизама помоћу којих ΔФосБ регулише циљне гене и производи њихове ефекте понашања. Приближавамо се овом питању користећи низове експресије ДНК заједно са анализом ремоделирања кроматина - промјенама у посттранслационим модификацијама хистона код промотора гена који су регулисани леком - да би се идентификовали гени који су регулисани злоупотребом дрога путем индукције ΔФосБ и да би се добио увид детаљним молекуларним механизмима. Наши налази утврђују ремоделирање кроматина као важан регулаторни механизам који лежи у основи пластичности понашања изазване леком и обећавају да ће открити фундаментално нови увид у то како ΔФосБ доприноси овисности регулирајући експресију специфичних циљних гена у путевима награђивања мозга.
КСНУМКС. увод
Проучавање транскрипционих механизама зависности заснива се на хипотези да је регулација експресије гена важан механизам којим хронична изложеност дроги узрокује дуготрајне промјене у мозгу, које су у основи абнормалности у понашању које одређују стање зависности. (Нестлер КСНУМКС). Последица ове хипотезе је да промене у допаминергичкој и глутаматергичној трансмисији и морфологији одређених типова неуронских ћелија у мозгу, које су повезане са зависним стањем, изазване лековима, делимично су посредоване променама у експресији гена.
Рад током последњих 15 година пружио је све веће доказе о улози експресије гена у зависности од дрога, јер је неколико фактора транскрипције - протеини који се везују за специфичне елементе одговора у промоторским регионима циљних гена и регулишу експресију тих гена - умешано у дејство лека. Истакнути примери укључују ΔФосБ (протеин фамилије Фос), цАМП-одговор елемент-везујући протеин (ЦРЕБ), индуцибилни цАМП рани репресор (ИЦЕР), активирање транскрипционих фактора (АТФс), протеини раног одговора на раст (ЕГР), нуцлеус аццумбенс КСНУМКС (НАЦКСНУМКС) ), нуклеарни фактор κБ (НФкБ) и глукокортикоидни рецептор (О'Донован и сар. 1999; Мацклер ет ал. КСНУМКС; Анг ет ал. КСНУМКС; Дероцхе-Гамонет ет ал. КСНУМКС; Царлезон ет ал. КСНУМКС; Греен ет ал. 2006, 2008). Овај преглед се фокусира на ΔФосБ, за који се чини да игра јединствену улогу у процесу зависности, као начин да се илуструју типови експерименталних приступа који су коришћени за истраживање транскрипционих механизама зависности.
КСНУМКС. Индукција ΔФосБ у нуцлеус аццумбенс помоћу дрога злоупотребе
ΔФосБ је кодиран геном фосБ (Фигура КСНУМКС) и дели хомологију са другим Фос факторима транскрипције породице, који укључују ц-Фос, ФосБ, ФраКСНУМКС и ФраКСНУМКС (Морган & Цурран 1995). Ови протеини из фамилије Фос хетеродимеризују са протеинима породице Јун (ц-Јун, ЈунБ или ЈунД) да би се формирали активни протеин-КСНУМКС (АП-КСНУМКС) транскрипцијски фактори који се везују за АП-КСНУМКС места (консензус секвенца: ТГАЦ / ГТЦА) присутни у промотора одређених гена који регулишу њихову транскрипцију. Ови протеини породице Фос индукују се брзо и пролазно у специфичним регионима мозга након акутне примене многих дрога злоупотребе (Фигура КСНУМКС; Граибиел ет ал. КСНУМКС; Иоунг ет ал. КСНУМКС; Хопе ет ал. КСНУМКС). Ови одговори се најчешће виде у нуцлеус аццумбенс и дорсал стриатум, који су важни посредници награђивања и локомоторног деловања лекова. Сви ови протеини из породице Фос су веома нестабилни и враћају се на базалне нивое у року од неколико сати од примене лека.
Слика КСНУМКС
Биохемијске основе јединствене стабилности ΔФосБ: а) ФосБ (КСНУМКС аа, Мr цца. КСНУМКС кД) и (б) ΔФосБ (КСНУМКС аа, Мr ца. 26 кД) су кодирани геном фосБ. ΔФосБ се генерише алтернативним спајањем и недостаје му Ц-терминална 101 аминокиселина присутна у ФосБ. Позната су два механизма која објашњавају стабилност ΔФосБ. Прво, ΔФосБ недостају два дегрон домена присутна на Ц-терминусу пуне дужине ФосБ (а такође се налазе у свим осталим протеинима породице Фос). Један од ових домена дегрона циља ФосБ због убиквитинације и деградације у протеасому. Други домен дегрона циља на деградацију ФосБ-а механизмом независним од убиквитина и протеасома. Друго, ΔФосБ је фосфорилисан казеин киназом 2 (ЦК2) и вероватно другим протеин киназама (?) На свом Н-крају, што даље стабилизује протеин.
Слика КСНУМКС
Шема приказује постепену акумулацију ΔФосБ насупрот брзој и пролазној индукцији других протеина Фос породице као одговор на злоупотребу дрога. (а) Ауторадиограм илуструје диференцијално индуковање протеина породице Фос у нуцлеус аццумбенс акутном стимулацијом (КСНУМКС – КСНУМКС сати након једне изложености кокаину) насупрот хроничној стимулацији (КСНУМКС дан након поновљене изложености кокаину). (б) (и) Неколико таласа протеина фамилије Фос (који обухватају ц-Фос, ФосБ, ΔФосБ (КСНУМКС кД изоформа), и могуће (?) ФраКСНУМКС, ФраКСНУМКС) су индуковани у нуклеус акумбенс и дорзални стријат неурони акутном администрацијом дрога. Такође су индуковане биохемијски модификоване изоформе ΔФосБ (КСНУМКС-КСНУМКС кД); они су индуковани на ниским нивоима акутним давањем лека, али остају у мозгу дужи период због њихове стабилности. (ии) Код поновљеног давања (нпр. два пута дневно), сваки акутни стимулус индукује низак ниво стабилних ΔФосБ изоформи. Ово је назначено нижим низом преклапајућих линија које указују на ΔФосБ индукован са сваким акутним стимулусом. Резултат је постепено повећање укупног нивоа ΔФосБ са поновљеним подражајима током хроничног третмана. На то указује растућа степенаста линија у графикону.
Веома различити одговори се виде након хроничног давања дрога (Фигура КСНУМКС). Биохемијски модификоване изоформе ΔФосБ (Мr КСНУМКС-КСНУМКС кД) акумулира се у истим регионима мозга након поновљене изложености леку, док сви остали чланови породице Фос показују толеранцију (тј. Смањена индукција у поређењу са почетном изложеношћу леку); Цхен ет ал. 1995, 1997; Хирои ет ал. КСНУМКС). Таква акумулација ΔФосБ је примећена за готово све дроге злоупотребе (табела КСНУМКС; Хопе ет ал. КСНУМКС; Ние ет ал. КСНУМКС; Мораталла ет ал. КСНУМКС; Ние & Нестлер 1996; Пицх ет ал. КСНУМКС; Муллер & Унтервалд 2005; МцДаид ет ал. КСНУМКСб), иако се различити лекови донекле разликују у релативном степену индукције који се види у цоре цореусу у односу на љуску и дорзални стриатум (Перротти ет ал. КСНУМКС). Барем за неке дроге злоупотребе, индукција ΔФосБ изгледа селективно за подскуп медија који садрже динорпхин и који се налазе у овим регионима мозга (Ние ет ал. КСНУМКС; Мораталла ет ал. КСНУМКС; Муллер & Унтервалд 2005; Лее ет ал. КСНУМКС), иако је потребно још много тога да би се то са сигурношћу утврдило. КСНУМКС-КСНУМКС кД изоформи ΔФосБ димеризују претежно са ЈунД да би формирали активан и дуготрајан АП-КСНУМКС комплекс унутар ових региона мозга (Цхен ет ал. КСНУМКС; Хирои ет ал. КСНУМКС; Перез-Отао ет ал. КСНУМКС). Индукција лека ΔФосБ у нуцлеус аццумбенс чини се да је одговор на фармаколошка својства лека пер се и није у вези са вољним уносом лека, пошто животиње које само-дају кокаин или примају убризгане ињекције лека показују еквивалентну индукцију овог транскрипционог фактора. у овом региону мозга (Перротти ет ал. КСНУМКС).
Табела КСНУМКС
Лијекови злоупотребе за које се зна да индукују ΔФосБ у нуцлеус аццумбенс након хроничне примене.
| опијатиa |
| кокаинa |
| амфетамин |
| метамфетамин |
| никотинa |
| етанолa |
| пхенцицлидине |
| канабиноиди |
· ↵Индукција је пријављена за лек који је сам примењивао, поред лека који је давао истраживач. Индукција лека ΔФосБ је показана и код пацова и код мишева, осим у следећим: само миш, канабиноиди; само пацов, метамфетамин, фенциклидин.
Tизоформе КСНУМКС – КСНУМКС кД ΔФосБ акумулирају се са хроничном изложеношћу лијеку због њихових изузетно дугих полувремена (Цхен ет ал. КСНУМКС; Алибхаи ет ал. КСНУМКС). Насупрот томе, нема доказа да је спајање ΔФосБ или стабилност његове мРНК регулисано узимањем лека. Због тога је стабилност ΔФосБ протеина присутна у неуронима најмање неколико недеља након престанка излагања леку. Сада знамо да је ова стабилност последица следећа два фактора (Фигура КСНУМКС): (и) одсуство два дегрон домена у ΔФосБ, који су присутни на Ц-крају ФосБ пуне дужине и свих других протеина Фос породице и циљају те протеине на брзу деградацију и (ии) фосфорилацију ΔФосБ на Н-терминус казеин киназом КСНУМКС и можда другим протеин киназама (Улери и др. КСНУМКС; Царле ет ал. КСНУМКС). TСтабилност изоформа ΔФосБ пружа нови молекуларни механизам помоћу којег се промене у експресији гена изазване леком могу одржати упркос релативно дугим периодима повлачења лека. Стога смо предложили да ΔФосБ функционише као непрекидни 'молекуларни прекидач' који помаже иницирати и одржавати зависно стање (Нестлер ет ал. КСНУМКС; МцЦлунг ет ал. КСНУМКС).
КСНУМКС. Улога ΔФосБ у нуцлеус аццумбенс у регулисању понашајних одговора на дроге
Увид у улогу ΔФосБ у зависности од дроге долази углавном из истраживања битрансгенских мишева у којима се ΔФосБ може индуковати селективно унутар нуцлеус аццумбенс и дорсал стриатум одраслих животиња (Келз ет ал. КСНУМКС). Важно, ови мишеви прекомјерно експримирати ΔФосБ селективно у динорпхин-који садрже средњи неурони, гдје се вјерује да лијекови индукују протеин. Фенотип понашања мишева ΔФосБ који прекомерно експримирају, који на одређени начин подсећају на животиње након хроничне изложености лековима, резимиран је у табела КСНУМКС. Мишеви показују повећани локомоторни одговор на кокаин након акутне и хроничне примене (Келз ет ал. КСНУМКС). Они такође показују повећану осетљивост на ефекте награђивања кокаина и морфина у анализама условљавања места (Келз ет ал. КСНУМКС; Зацхариоу и сар. КСНУМКС), и самопримене ниже дозе кокаина него литтерматес које не прекомерно изражавају ΔФосБ (Цолби и сар. КСНУМКС). Такође, претерана експресија ΔФосБ у нуцлеус аццумбенс преувеличава развој опијатске физичке зависности и подстиче толеранцију аналгетика опијата (Зацхариоу и сар. КСНУМКС). Насупрот томе, мишеви који експримирају ΔФосБ су нормални у неколико других домена понашања, укључујући просторно учење као што је процењено у Морисовом воденом лабиринту (Келз ет ал. КСНУМКС).
Транскрипцијски механизми зависности: улога ΔФосБ
Табела КСНУМКС
Бихевиорални фенотип на индукцији ΔФосБ у динорпхин + неуронима нуцлеус аццумбенс и дорсал стриатумa.
| ПОДСТИЦАЈ | ПХЕНОТИПЕ |
| кокаин | повећани локомоторни одговори на акутну администрацију |
| повећана локомоторна сензибилизација за поновљено давање | |
| повишена условљена преференција места при нижим дозама | |
| повећана аквизиција кокаинске самоуправе у нижим дозама | |
| повећана мотивациона мотивација у поступку прогресивног односа | |
| морфин | повишене условљене преференције на нижим дозама лека |
| повећан развој физичке зависности и повлачења | |
| смањени почетни аналгетички одговори, повећана толеранција | |
| алкохол | повећани анксиолитички одговори |
| вхеел руннинг | повећан рад котача |
| сахароза | повећан подстицај за сахарозу у поступку прогресивног односа |
| висок ниво масноће | повећане анксиозне реакције након прекида исхране са високим садржајем масти |
| секс | повећано сексуално понашање |
· ↵a Фенотипови описани у овој табели су установљени након индуцибилне прекомерне експресије ΔФосБ у битрансгенским мишевима где је експресија ΔФосБ циљана на динорпхин + неуроне у нуцлеус аццумбенс и дорсал стриатум; вишеструко нижи ниво ΔФосБ се види у хипокампусу и фронталном кортексу. У многим случајевима, фенотип је директно повезан са експресијом ΔФосБ у нуцлеус аццумбенс пер се употребом вирусног преноса гена.
Специфично циљање прекомерне експресије ΔФосБ на нуцлеус аццумбенс, коришћењем преноса гена посредованог вирусом, дало је еквивалентне податке (Зацхариоу и сар. КСНУМКС), што указује да овај одређени мождани регион може објаснити фенотип опажен у битрансгеничним мишевима, где је ΔФосБ такође експримиран у дорзалном стриатуму иу мањој мери у неким другим областима мозга. Штавише, циљање на енкефалин-садржавајуће средњовјечне неуроне у нуцлеус аццумбенс и дорсал стриатум у различитим линијама битрансгенских мишева који не показују већину ових бихевиоралних фенотипа, специфично имплицира неуроне динорпхин + нуцлеус аццумбенс у овим феноменима.
За разлику од прекомерне експресије ΔФосБ, прекомерна експресија мутантног Јун протеина (ΔцЈун или ΔЈунД) - који функционише као доминантни негативни антагонист транскрипције посредоване АП-КСНУМКС-ом употребом битрансгенских мишева или вирусног посредованог трансфера гена производи супротно бихејвиорални ефекти (Пеакман ет ал. КСНУМКС; Зацхариоу и сар. КСНУМКС). Tови подаци указују да индукција ΔФосБ у средњим бодљикавим неуронима језгра аццумбенс који садрже динорфин повећава осетљивост животиње на кокаин и друге дроге које злоупотребљавају и може представљати механизам за релативно продужену сензибилизацију на лекове.
Ефекти ΔФосБ могу се проширити и изван регулације осетљивости лека пер се на сложенија понашања везана за процес зависности. Мишеви који прекомерно експримирају ΔФосБ теже раде на самопримени кокаина у тестовима прогресивног односа самоуправе, што сугерише да ΔФосБ може да сензибилизира животиње на мотивационе мотивационе особине кокаина и на тај начин доводи до склоности ка релапсу након повлачења лека (Цолби и сар. КСНУМКС). Мишеви ΔФосБ који су прекомерно експримирали такође показују појачано анксиолитичко дејство алкохола (Пицетти ет ал. КСНУМКС), фенотип који је повезан са повећаним уносом алкохола код људи. Заједно, ови рани налази указују да ΔФосБ, поред повећања осетљивости на дроге злоупотребе, производи квалитативне промене у понашању које промовишу понашање које тражи дроге и подржавају горе наведено, да ΔФосБ функционише као продужени молекуларни прекидач за овиснике. држава. Важно питање у садашњем истраживању је да ли акумулација ΔФосБ током излагања леку промовише понашање које тражи дроге након продуженог периода повлачења, чак и након што су се ΔФосБ нивои нормализовали (види испод).
КСНУМКС. Индукција ΔФосБ у нуцлеус аццумбенс природним наградама
Верује се да нуцлеус аццумбенс функционише нормално регулишући одговоре на природне награде, као што су храна, пиће, секс и друштвене интеракције. Као резултат тога, постоји значајан интерес за могућу улогу овог региона мозга у такозваним природним овисностима (нпр. Патолошко преједање, коцкање, вјежбање, итд.). Животињски модели таквих стања су ограничени; ипак, ми и други смо открили да високи нивои потрошње неколико врста природних награда доводе до акумулације стабилних КСНУМКС – КСНУМКС кД изоформи ΔФосБ у нуцлеус аццумбенс. Ово је виђено након високог нивоа рада точкова (Верме ет ал. КСНУМКС) као и након хроничне конзумације сахарозе, хране високе масноће или пола (Теегарден & Бале 2007; Валлаце и др. КСНУМКС; Теегарден ет ал. у штампи). У неким случајевима, ова индукција је селективна за динорпхин + подгрупу средњих неурона кичме (Верме ет ал. КСНУМКС). Испитивања индуцибилних, битрансгенских мишева и вирусног посредованог трансфера гена показала су да прекомерна експресија ΔФосБ у нуцлеус аццумбенс повећава погон и потрошњу за ове природне награде, док прекомерна експресија доминантног негативног Јун протеина показује супротно дејствоt (табела КСНУМКС; Верме ет ал. КСНУМКС; Олауссон ет ал. КСНУМКС; Валлаце и др. КСНУМКС). Ови налази указују да ΔФосБ у овој регији мозга сензибилизира животиње не само за награде за лијекове, већ и за природне награде, те може допринијети стањима природне овисности.
КСНУМКС. Индукција ΔФосБ у нуцлеус аццумбенс хроничним стресом
Имајући у виду значајне доказе да је ΔФосБ индукован у нуклеусу акумбенс хроничном изложеношћу лековима и природним наградама, било је интересантно приметити да је ΔФосБ такође високо индукован у овом региону мозга после неколико облика хроничног стреса, укључујући стрес код обуздавања, хронични непредвидиви стрес и друштвени пораз (Перротти ет ал. КСНУМКС; Виалоу ет ал. КСНУМКС). Међутим, за разлику од лекова и природних награда, ова индукција се види шире у овом подручју мозга по томе што се уочава видљиво у оба динорпхин + и енкепхалин + подгрупе средњих кичмених неурона.. Рани докази сугеришу да ова индукција ΔФосБ може представљати позитиван, одговор на суочавање који помаже појединцу да се прилагоди стресу. Ова хипотеза је поткријепљена прелиминарним налазима да прекомјерна експресија ΔФосБ у нуцлеус аццумбенс, употребом индуцибилних, битрансгенских мишева или вирусног посредованог трансфера гена, даје антидепресивне реакције сличне у неколико анализа понашања (нпр. Социјални пораз, тест принудног пливања), док Израз ΔцЈун узрокује ефекте сличне депресији (Виалоу ет ал. КСНУМКС). Штавише, хронично давање стандардних антидепресивних лекова има ефекат сличан стресу и индукује ΔФосБ у овом подручју мозга. Иако је потребан даљи рад да би се потврдили ови налази, таква улога би била у складу са запажањима која ΔФосБ повећава осетљивост можданих кругова награђивања и на тај начин може помоћи животињама да се носе у периодима стреса. Интересантно, ова хипотетичка улога ΔФосБ у нуцлеус аццумбенс је слична оној која је недавно показана за периакуедуцтал сиву где је транскрипцијски фактор такође индукован хроничним стресом (Бертон ет ал. КСНУМКС).
КСНУМКС. Циљни гени за ΔФосБ у нуцлеус аццумбенс
Пошто је ΔФосБ транскрипциони фактор, вероватно производи овај интересантни фенотип понашања у нуцлеус аццумбенс појачавајући или потискујући експресију других гена. Као што је приказано у Фигура КСНУМКСΔФосБ је скраћени производ фосБ гена који нема највећи део Ц-терминалног трансактивацијског домена присутног у ФосБ пуне дужине, али задржава димеризационе и ДНК-везујуће домене. ΔФосБ се веже за чланове Јун породице и резултујући димер везује места АП-КСНУМКС у ДНК. Неке ин витро студије указују на то да због тога што ΔФосБ нема много свог трансактивацијског домена, он функционише као негативни регулатор АП-КСНУМКС активности, док неколико других показује да ΔФосБ може активирати транскрипцију на АП-КСНУМКС локацијама (Добразански ет ал. КСНУМКС; Накабеппу и Натханс 1991; Иен ет ал. КСНУМКС; Цхен ет ал. КСНУМКС).
Помоћу наших индуцибилних, битрансгенских мишева који прекомерно експримирају ΔФосБ или његов доминантни негативни ΔцЈун, и анализирајући експресију гена на чиповима Аффиметрик, показали смо да, у нуцлеус аццумбенс ин виво, ΔФосБ функционише првенствено као транскрипциони активатор, док служи као репресор за мањи подскуп гена (МцЦлунг & Нестлер 2003). ИНажалост, ова диференцијална активност ΔФосБ је функција трајања и степена експресије ΔФосБ, са краткорочним, нижим нивоима који доводе до више репресије гена и дугорочних, виших нивоа који доводе до више активације гена. Ово је у складу са налазом да краткотрајни и дугорочни ΔФосБ изрази доводе до супротних ефеката на понашање: краткотрајна експресија ΔФосБ, као што је експресија ΔцЈун, смањује преференцију кокаина, док дуготрајнија експресија ΔФосБ повећава преференцију кокаина (МцЦлунг & Нестлер 2003). Механизам одговоран за ову промјену тренутно је под истрагом; једна нова могућност, која остаје спекулативна, је да ΔФосБ, на вишим нивоима, може да формира хомодимере који активирају АП-КСНУМКС транскрипцију (Јориссен ет ал. КСНУМКС).
Неколико циљних гена ΔФосБ је утврђено коришћењем приступа гена кандидата (табела КСНУМКС). Један ген за кандидовање је ГлуРКСНУМКС, алфа-амино-КСНУМКС-хидрокси-КСНУМКС-метил-КСНУМКС-изоксазолепропионска киселина (АМПА) подјединица рецептора глутамата (Келз ет ал. КСНУМКС). ΔФосБ прекомерна експресија у индуцибилним битрансгеничним мишевима селективно повећава експресију ГлуРКСНУМКС у нуцлеус аццумбенс, без утицаја на неколико других подјединица рецептора АМПА глутамата, док експресија ΔцЈун блокира способност кокаина да регулише ГлуРКСНУМКС (Пеакман ет ал. КСНУМКС). АП-КСНУМКС комплекси који садрже ΔФосБ (и вероватно ЈунД) везују консензус АП-КСНУМКС место присутно у ГлуРКСНУМКС промотору. Надаље, прекомјерна експресија ГлуРКСНУМКС-а преко виралног посредованог трансфера гена повећава ефекат кокаина, слично продуженој прекомерној експресији ΔФосБ. (Келз ет ал. КСНУМКС). Будући да АМПА канали који садрже ГлуРКСНУМКС имају мању укупну проводљивост у поређењу са АМПА каналима који не садрже ову подјединицу, регулација ГлуРКСНУМКСа у нуклеусу акумбенса посредована кокаином и ΔФосБ може, барем делимично, да објасни смањене глутаматергичне реакције које се виде у ових неурона након хроничне изложености лековима (Кауер и Маленка 2007; табела КСНУМКС).
Примери валидираних циљева за ΔФосБ у нуцлеус аццумбенсa.
| мета | регион мозга |
| Р ГлуРКСНУМКС | смањена осетљивост на глутамат |
| Ор динорпхинb | регулација низа κ-опиоидне повратне спреге |
| ЦдкКСНУМКС | ширење дендритских процеса |
| НФκБ | ширење дендритских процеса; регулација путева преживљавања ћелија |
| -Ц-Фос | молекуларни прелаз са краткотрајних Фос породичних протеина индукованих акутно на ΔФосБ индукован хронично |
· ↵а Иако ΔФосБ регулише експресију бројних гена у мозгу (нпр. МцЦлунг & Нестлер 2003), табела наводи само оне гене који испуњавају најмање три од следећих критеријума: (и) повећана (↑) или смањена (↓) експресија на ΔФосБ прекомерна експресија, (ии) реципрочна или еквивалентна регулација од ΔцЈун, доминантног негативног инхибитора транскрипције посредоване са АП-1, (иии) комплекси АП-1 који садрже ΔФосБ везују се за места АП-1 у промоторском региону гена, и ( ив) ΔФосБ изазива сличан ефекат на активност промотора гена ин витро као што се види ин виво.
· ↵б Упркос доказима да ΔФосБ потискује динорпхин ген у моделима злоупотребе дрога (Зацхариоу и сар. КСНУМКС), постоје и други докази да може дјеловати на активирање гена под различитим околностима (види Ценци КСНУМКС).
Табела КСНУМКС
Примери валидираних циљева за ΔФосБ у нуцлеус аццумбенса.
Други циљни ген ΔФосБ у нуцлеус аццумбенс је опиоидни пептид, динорпхин. Подсетимо се да ΔФосБ изгледа да је индукован лековима злоупотребе, посебно у ћелијама које производе динорфин у овом подручју мозга. Лекови злоупотребе имају комплексне ефекте на експресију динорпхина, са повећањем или смањењем у зависности од услова лечења који се користе. Ген динорпхин садржи места слична АП-КСНУМКС, која могу везати АП-КСНУМКС комплексе који садрже ΔФосБ. Осим тога, показали смо да индукција ΔФосБ потискује експресију динорпхин гена у нуцлеус аццумбенс (Зацхариоу и сар. КСНУМКС). Сматра се да динорфин активира κ-опиоидне рецепторе на ВТА допаминским неуронима и инхибира допаминергичку трансмисију и тиме смањује механизме награђивања (Схиппенберг и Реа 1997). Hодатле, ΔФосБ репресија експресије динорфин може да допринесе побољшању механизама награђивања посредованих овим транскрипционим фактором. Сада постоје директни докази који подржавају уплетеност репресије генима за динорфин у фенотипу понашања ΔФосБ (Зацхариоу и сар. КСНУМКС).
Недавни докази су показали да ΔФосБ такође потискује ц-фос ген који помаже у стварању молекуларног прекидача - од индукције неколико краткотрајних Фос породичних протеина након акутне изложености леку претежној акумулацији ΔФосБ након хроничне изложености леку- раније наведено (Рентхал ет ал. у штампи). Механизам одговоран за ΔФосБ репресију ц-фос експресије је сложен и покривен је у наставку.
Други приступ који се користи за идентификацију циљних гена ΔФосБ је измењена промена експресије гена која настаје након индуцибилне прекомерне експресије ΔФосБ (или ΔцЈун) у нуцлеус аццумбенс коришћењем низова експресије ДНК, као што је раније описано. Овај приступ је довео до идентификације многих гена који су горе или доле регулисани експресијом ΔФосБ у овом подручју мозга (Цхен ет ал. 2000, 2003; Анг ет ал. КСНУМКС; МцЦлунг & Нестлер 2003). Тгени во за које се чини да су индуковани деловањем ΔФосБ као транскрипционог активатора су циклин-зависна киназа-5 (Цдк5) и њен кофактор П35 (Бибб ет ал. КСНУМКС; МцЦлунг & Нестлер 2003). ЦдкКСНУМКС је такође индукован хроничним кокаином у нуцлеус аццумбенс, ефект блокиран на ΔцЈун експресији, а ΔФосБ се везује за и активира ЦдкКСНУМКС ген кроз АП-КСНУМКС место у свом промотору (Цхен ет ал. КСНУМКС; Пеакман ет ал. КСНУМКС). ЦдкКСНУМКС је важна мета ΔФосБ, јер је његова експресија директно повезана са променама у стању фосфорилације бројних синаптичких протеина, укључујући подјединице рецептора глутамата. (Бибб ет ал. КСНУМКС), као и повећање дендритске густине кичме (Норрхолм ет ал. КСНУМКС; Лее ет ал. КСНУМКС), у нуцлеус аццумбенс, који су повезани са хроничном примјеном кокаина (Робинсон & Колб 2004). Недавно је регулација активности ЦдкКСНУМКС у нуцлеус аццумбенс била директно повезана са променама у понашању кокаина (Таилор и др. КСНУМКС).
Други ΔФосБ циљ који је идентификован употребом микрочипова је НФкБ. Овај транскрипцијски фактор је индукован у нуцлеус аццумбенс прекомерном експресијом ΔФосБ и хроничним кокаином, ефект који је блокиран експресијом ΔцЈун (Анг ет ал. КСНУМКС; Пеакман ет ал. КСНУМКС). Недавни докази сугеришу да индукција НФкБ такође може допринети способности кокаина да индукује дендритичне кичме у неуронима нуцлеус аццумбенс (Руссо ет ал. КСНУМКС). Поред тога, НФкБ је укључен у неке од неуротоксичних ефеката метамфетамина у стриаталним регионима (Асанума и кадети 1998). Опажање да је НФкБ циљни ген за ΔФосБ наглашава сложеност механизама помоћу којих ΔФосБ посредује у ефектима кокаина на експресију гена. Тако, поред гена које регулише ΔФосБ директно преко АП-КСНУМКС места на промоторима гена, очекује се да ΔФосБ регулише многе додатне гене преко измењене експресије НФкБ и вероватно другог транскрипционог регулаторног протеинаs.
ДНК експресиони низови дају богату листу многих додатних гена који могу бити циљани, директно или индиректно, ΔФосБ. Међу тим генима су додатни неуротрансмитерски рецептори, протеини укључени у пре- и постсинаптичке функције, многи типови јонских канала и интрацелуларни сигнални протеини, као и протеини који регулишу неуронски цитоскелет и раст ћелија (МцЦлунг & Нестлер 2003). Даљи рад је потребан да би се потврдио сваки од ових бројних протеина као бона фиде мета кокаина који дјелује кроз ΔФосБ и да се утврди прецизна улога коју сваки протеин игра у посредовању комплексних неуралних и бихејвиоралних аспеката кокаинског дјеловања. На крају, наравно, биће пресудно да се крене даље од анализе појединачних циљних гена до регулације група гена чија је координисана регулација вероватно потребна за посредовање овисног стања.
КСНУМКС. Индукција ΔФосБ у другим регионима мозга
До сада се дискусија фокусирала искључиво на нуцлеус аццумбенс. Иако је ово кључно подручје за награђивање мозга и важно за дјеловање кокаина и других дрога злостављања, многа друга подручја мозга такођер су кључна у развоју и одржавању стања овисности. Важно питање је, дакле, да ли ΔФосБ, који дјелује у другим подручјима мозга изван нуклеуса аццумбенс, такођер може утјецати на овисност о дрогама. ИСада постоји све више доказа да стимулативни и опијатни лекови који изазивају злоупотребу изазивају ΔФосБ у неколико региона мозга који су укључени у различите аспекте болести зависности.н (Ние ет ал. КСНУМКС; Перротти ет ал. 2005, 2008; МцДаид ет ал. КСНУМКСа,b; Лиу и сар. КСНУМКС).
Недавна студија је систематски упоредила индукцију ΔФосБ у овим различитим регионима мозга преко четири различита лека: кокаин; морфин; канабиноиди; и етанол (табела КСНУМКС; Перротти ет ал. КСНУМКС). Сва четири лека индукују фактор транскрипције до различитог степена у нуцлеус аццумбенс и дорсал стриатум, као иу префронталном кортексу, амигдали, хипокампусу, нуклеусу слоја стриа терминалис и интерстицијалном језгру задњег екстремитета предње комисуре. Кокаин и етанол сами индукују ΔФосБ у латералном септуму, сви лекови осим канабиноида индукују ΔФосБ у периакуедуцтал сивој, а кокаин је јединствен у индуковању ΔФосБ у гама-аминобутирној киселини (ГАБА) ергијским ћелијама у постериорној вентралној тегменталној области (Перротти ет ал. 2005, 2008). Поред тога, показано је да морфин индукује ΔФосБ у вентралном палидуму (МцДаид ет ал. КСНУМКСа). У сваком од ових региона, КСНУМКС-КСНУМКС кД изоформе ΔФосБ које се акумулирају са хроничном изложеношћу леку и трају релативно дуго током повлачења.
Табела КСНУМКС
Поређење региона мозга који показују индукцију ΔФосБ након хроничног излагања репрезентативним злоупотребамаa.
| кокаин | морфин | етанол | канабиноиди | |
| језгра аццумбенс | ||||
| језгро | + | + | + | + |
| граната | + | + | + | + |
| дорсал стриатум | + | + | + | + |
| вентрал паллидумb | нд | + | нд | нд |
| префронтални кортексc | + | + | + | + |
| латерал септум | + | - | + | - |
| медиал септум | - | - | - | - |
| БНСТ | + | + | + | + |
| ИПАЦ | + | + | + | + |
| хипокампус | ||||
| зубни зуб | + | + | - | + |
| ЦАКСНУМКС | + | + | + | + |
| ЦАКСНУМКС | + | + | + | + |
| амигдала | ||||
| базолатерални | + | + | + | + |
| централни | + | + | + | + |
| средњи | + | + | + | + |
| периакуедуцтал греи | + | + | + | - |
| вентрална тегментална област | + | - | - | - |
| субстантиа нигра | - | - | - | - |
· ↵а Табела не показује релативне нивое индукције ΔФосБ различитим лековима. Видети Перротти ет ал. (КСНУМКС) за ове информације.
· ↵б Утицај кокаина, етанола и канабиноида на индукцију ΔФосБ у вентралном палидуму још није испитан, али је таква индукција опажена као одговор на метамфетамин (МцДаид ет ал. КСНУМКСб).
· ↵индукција ц ΔФосБ се види у неколико субрегија префронталног кортекса, укључујући инфралимбички (медиални префронтални) и орбитофронтални кортекс.
Главни циљ будућих истраживања је да се проведу студије, аналогне онима које су горе описане за нуцлеус аццумбенс, да би се одредили неуронски и бихевиорални фенотипови посредовани ΔФосБ за сваки од ових региона мозга. Ово представља огроман подухват, али је од кључног значаја за разумевање глобалног утицаја ΔФосБ на процес зависности.
Недавно смо направили значајан корак у том смислу користећи вирусни посредовани трансфер гена за карактеризацију деловања ΔФосБ у субрегији префронталног кортекса, на пример, орбитофронталног кортекса. Овај регион је снажно имплициран у зависности, посебно у доприносу импулзивности и компулзивности који карактеришу овисну државу (Каливас и Волков 2005). Интересантно, за разлику од нуцлеус аццумбенс, где кокаин који се сам примењује и кокаин, подстиче сличне нивое ΔФосБ, као што је раније наведено, приметили смо да самоконтрола кокаина изазива вишеструко већу индукцију ΔФосБ у орбитофронталном кортексу, што сугерише да овај одговор може бити повезан са вољним аспектима примене лека (Винстанлеи ет ал. КСНУМКС). Затим смо користили тестове пажње и одлучивања код глодаваца (нпр. Тестови серијског времена реакције на пет избора и тестови одлагања снижавања) како би се утврдило да ли ΔФосБ унутар орбитофронталног кортекса доприноси промјенама когниције изазваним лијековима. Открили смо да хронично лијечење кокаином ствара толеранцију на когнитивна оштећења узрокована акутним кокаином. Вирусно посредована прекомерна експресија ΔФосБ унутар овог региона опонашала је ефекте хроничног кокаина, док оверекспресија доминантног негативног антагониста ΔЈунД спречава ову адаптацију понашања. Анализа ДНК експресионог микромреже идентификовала је неколико потенцијалних молекуларних механизама који су у основи ове промене понашања, укључујући повећање у транскрипцији метаботрофног глутаматног рецептора мГлуРКСНУМКС и ГАБА посредовано кокаином и ΔФосБ-ом.A рецептор као и супстанца П (Винстанлеи ет ал. КСНУМКС). Утицај ових и многих других претпостављених ΔФосБ циљева захтева даље истраживање.
Ови налази указују да ΔФосБ помаже у посредовању у толеранцији когнитивних поремећаја кокаина. Корисници који имају толеранцију на штетне ефекте кокаина имају већу вероватноћу да постану зависни од кокаина, док је мање вероватно да ће они који сматрају да је дрога на послу или у школи нарушени. (Схаффер & Ебер 2002). Толеранција на когнитивни поремећај узрокован акутним кокаином код појединаца који су искусили кокаин може стога олакшати одржавање овисности. На овај начин, индукција ΔФосБ у орбитофронталном кортексу може промовисати овисничко стање, слично његовим активностима у нуцлеус аццумбенс гдје ΔФосБ потиче овисност повећавајући награђивање и стимулативне мотивацијске учинке лијека.
КСНУМКС. Епигенетски механизми дјеловања ΔФосБ
До недавно, све студије регулације транскрипције у мозгу ослањале су се на мерења нивоа мРНК у стању равнотеже. На пример, потрага за циљним генима ΔФосБ укључивала је идентификовање повећања или смањења мРНА услед прекомерне експресије ΔФосБ или ΔцЈун, како је раније речено. Овај ниво анализе био је веома користан у идентификовању наводних циљева за ΔФосБ; међутим, он је инхерентно ограничен у пружању увида у основне механизме који су укључени. Уместо тога, све студије механизама ослањале су се на мере ин витро као што је ΔФосБ везивање за промоторске секвенце гена у тестовима померања гела или ΔФосБ регулација промотивне активности гена у ћелијској култури. Ово је незадовољавајуће, јер механизми регулације транскрипције показују драматичне разлике од типа ћелије до типа ћелије, остављајући практично потпуно непознато како лек за злоупотребу, или ΔФосБ, регулише своје специфичне гене у мозгу ин виво.
Студије епигенетских механизама омогућавају, по први пут, гурање омотача корак даље и директно испитује регулацију транскрипције у мозгу понашања животиња (Тсанкова ет ал. КСНУМКС). Историјски, термин епигенетика описује механизме помоћу којих се ћелијске особине могу наслиједити без промјене у ДНА секвенци. Овај термин користимо шире да бисмо обухватили 'структуралну адаптацију хромозомалних региона тако да региструјемо, сигнализирамо или продужимо измењена стања активности' (Бирд КСНУМКС). Дакле, сада знамо да се активност гена контролише ковалентном модификацијом (нпр. Ацетилација, метилација) хистона у близини гена и регрутовањем различитих врста коактиватора или коректора транскрипције. Тестови имунопреципитације хроматина (ЦхИП) омогућавају да се искористи ово све веће знање из биологије хроматина да би се утврдило стање активације гена у одређеном пределу мозга животиње која се лечи злоупотребом дрога.
Примери како студије регулације хроматина могу да нам помогну да разумемо детаљне молекуларне механизме деловања кокаина и ΔФосБ су дати у Фигура КСНУМКС. Као што је горе наведено, ΔФосБ може да функционише или као транскрипциони активатор или као репресор у зависности од циљног гена који је укључен. Да бисмо стекли увид у ове акције, анализирали смо стање хроматина два репрезентативна циља гена за ΔФосБ, цдкКСНУМКС који је индукован ΔФосБ и ц-фос који је потиснут у нуцлеус аццумбенс. Испитивања имунопреципитације хроматином су показала да кокаин активира цдкКСНУМКС ген у овом подручју мозга кроз следећу каскаду: ΔФосБ се везује за ген цдкКСНУМКС и затим регрутује хистонске ацетилтрансферазе (ХАТ; који ацетилују оближње хистоне) и СВИ-СНФ факторе; обе акције промовишу транскрипцију гена (Кумар ет ал. КСНУМКС; Левине ет ал. КСНУМКС). Хронични кокаин даље повећава ацетилацију хистона кроз фосфорилацију и инхибицију хистон деацетилаза (ХДАЦ; који нормално деацетилирају и потискују гене; Рентхал ет ал. КСНУМКС). Насупрот томе, кокаин потискује ц-фос ген: када се ΔФосБ веже за овај ген, он регрутује ХДАЦ и евентуално хистонске метилтрансферазе (ХМТ; који метилују околне хистоне) и тиме инхибира транскрипцију ц-фос (Фигура КСНУМКС; Рентхал ет ал. у штампи). Централно питање је: шта одређује да ли ΔФосБ активира или потискује ген када се веже за промотор тог гена?
Слика КСНУМКС
Епигенетски механизми дјеловања ΔФосБ. Слика илуструје веома различите посљедице када се ΔФосБ веже за ген који активира (нпр. ЦдкКСНУМКС) насупрот потискивању (нпр. Ц-фос). (а) Код промотора цдкКСНУМКС, ΔФосБ регрутује факторе ХАТ и СВИ-СНФ, који подстичу активацију гена. Постоје и докази за искључивање ХДАЦ-ова (види текст). (б) Насупрот томе, код ц-фос промотора, ΔФосБ регрутује ХДАЦКСНУМКС као и можда ХМТ који потискују експресију гена. А, П и М приказују ацетилацију хистона, фосфорилацију и метилацију.
Ове ране студије епигенетских механизама овисности о дрогама су узбудљиве јер обећавају да ће открити фундаментално нове информације које се односе на молекуларне механизме помоћу којих лијекови злостављања регулирају експресију гена у нуцлеус аццумбенс и другим регијама мозга. Комбиновање низова експресије ДНК са такозваним ЦхИП на чип анализама (где се промене у структури хроматина или везивање транскрипционог фактора могу анализирати у геному широко) ће довести до идентификације лека и ΔФосБ циљних гена са много већим нивоима поузданости и комплетности. Поред тога, епигенетски механизми су посебно атрактивни кандидати за посредовање веома дуготрајних феномена који су централни за стање зависности. На овај начин, промене у хистонским модификацијама и сродне епигенетске промене изазване лековима и ΔФосБ-ом обезбеђују потенцијалне механизме помоћу којих транскрипционе промене могу да трају дуго након престанка излагања леку и можда чак и после деградације ΔФосБ-а на нормалне нивое.
КСНУМКС. Закључци
Образац индукције ΔФосБ у нуцлеус аццумбенс хроничним излагањем природним наградама, стресу или злоупотреби дрога поставља занимљиву хипотезу у вези са нормалним функционисањем протеина у овом мозгу. Као што је приказано у Фигура КСНУМКС, постоји приметан ниво ΔФосБ у нуцлеус аццумбенс у нормалним условима. Ово је јединствено за стриаталне регионе, јер ΔФосБ практично није могуће открити негде другде у целом мозгу на почетку. Претпостављамо да нивои ΔФосБ у нуцлеус аццумбенс представљају очитавање изложености појединца емоционалним стимулусима, позитивним и негативним, интегрисаним током релативно дугог временског периода, с обзиром на временска својства протеина. Делимичне разлике у ћелијској специфичности индукције ΔФосБ награђивањем наспрам аверзивних стимулуса слабо су разумете, а потребан је даљи рад на расветљавању функционалних последица ових разлика. Даље претпостављамо да како виши нивои емоционалне стимулације индукују више ΔФосБ у неуронима нуцлеус аццумбенс, њихово функционисање се мења тако да постају осетљивији на награђивање стимулуса. На тај начин, индукција ΔФосБ би промовисала (тј. Емоционално) памћење везано за награде кроз аферентне пројекте језгра гомиле. У нормалним околностима, индукција умерених нивоа ΔФосБ награђивањем или одбојним стимулусима била би прилагодљива појачавањем прилагођавања животиња на изазове у животној средини. Међутим, прекомерна индукција ΔФосБ виђена у патолошким условима (нпр. Хронична изложеност дроги која злоупотребљава) довела би до прекомерне сензибилизације кола нуцлеус аццумбенс и на крају допринела патолошком понашању (нпр. Компулзивно тражење и узимање лекова) повезано са зависношћу од дроге. Индукција ΔФосБ у другим деловима мозга вероватно би допринела различитим аспектима зависног стања, као што су сугерисана недавним налазима деловања ΔФосБ у орбитофронталном кортексу.
Ако је ова хипотеза тачна, поставља се занимљива могућност да се нивои ΔФосБ у језгру акуменског или можда другим можданим регионима могу користити као биомаркер за процену стања активације наградног круга појединца, као и у којој мери појединац је „зависник“, како током развоја зависности, тако и током њеног постепеног осипања током продуженог повлачења или лечења. Употреба ΔФосБ као маркера стања зависности приказана је на животињским моделима. Адолесцентске животиње показују много већу индукцију ΔФосБ у поређењу са старијим животињама, што је у складу са њиховом већом рањивошћу за овисност (Ехрлицх ет ал. КСНУМКС). Поред тога, слабљење ефеката никотина са ГАБАB рецептор позитивни алостерични модулатор је повезан са блокадом никотинске индукције ΔФосБ у нуцлеус аццумбенс (Момбереау ет ал. КСНУМКС). Иако је веома спекулативно, могуће је да се мали молекулски ПЕТ лиганд, са високим афинитетом за ΔФосБ, може користити за дијагностицирање поремећаја зависности као и за праћење напретка током третмана.
Коначно, сам ΔФосБ или било који од бројних гена које регулише - идентификовани низом експресије ДНК или ЦхИП на тестовима чипова - представљају потенцијалне циљеве за развој фундаментално нових третмана зависности од дрога. Верујемо да је неопходно гледати даље од традиционалних циљева лекова (нпр. Неуротрансмитерских рецептора и транспортера) потенцијалних лекова за зависност. Мапе транскрипције широм генома, способне за данашње напредне технологије, пружају обећавајући извор таквих нових циљева у нашим напорима да боље лечимо и на крају излечимо поремећаје зависности.
priznanja
Дисцлосуре. Аутор не извјештава о сукобу интереса у припреми овог прегледа.
Фусноте
· Један прилог од 17 за издање дискусионог састанка „Неуробиологија зависности: нови видици“.
· © 2008 Краљевско друштво
Референце
1. ↵
1. Алибхаи ИН,
2. Зелена ТА,
3. Поташкин ЈА,
4. Нестлер ЕЈ
КСНУМКС Регулација експресије фосБ и ΔфосБ мРНА: ин виво и ин витро студије. Браин Рес. КСНУМКС, КСНУМКС – КСНУМКС. дои: КСНУМКС / ј.браинрес.КСНУМКС.
2. ↵
1. Анг Е,
2. Чен Ј,
3. Загоурас П,
4. Магна Х,
5. Холланд Ј,
6. Сцхаеффер Е,
7. Нестлер ЕЈ
КСНУМКС Индукција НФкБ у нуцлеус аццумбенс код хроничне администрације кокаина. Ј. Неуроцхем. КСНУМКС, КСНУМКС – КСНУМКС. дои: КСНУМКС / ј.КСНУМКС-КСНУМКС.к.
3. ↵
1. Асанума М,
2. Кадеткиња ЈЛ
КСНУМКС Метамфетамин-индуковано повећање стриаталне НФкБ везујуће ДНК активности је ослабљено у трансгеним мишевима супероксид-дисмутазе. Мол. Браин Рес. КСНУМКС, КСНУМКС – КСНУМКС. doi:10.1016/S0169-328X(98)00188-0.
4. ↵
1. Бертон О,
2. и др.
КСНУМКС Индукција ΔФосБ у периакуедуцтал сивом од стреса промовише активне реакције суочавања. Неурон. КСНУМКС, КСНУМКС – КСНУМКС. дои: КСНУМКС / ј.неурон.КСНУМКС.
5. ↵
1. Бибб ЈА,
2. и др.
КСНУМКС Ефекти хроничног излагања кокаину регулишу неуронски протеин ЦдкКСНУМКС. Природа. КСНУМКС, КСНУМКС – КСНУМКС. дои: КСНУМКС / КСНУМКС.
6. ↵
1. Птица А.
КСНУМКС Перцепције епигенетике. Природа. КСНУМКС, КСНУМКС – КСНУМКС. дои: КСНУМКС / натуреКСНУМКС.
7. ↵
1. Царле ТЛ,
2. Охнисхи ИН,
3. Охнисхи ИХ,
4. Алибхаи ИН,
5. Вилкинсон МБ,
6. Кумар А,
7. Нестлер ЕЈ
2007. Одсуство конзервираног Ц-терминалног дегронског домена доприноси јединственој стабилности ΔФосБ. ЕУР. Ј. Неуросци. 25, 3009–3019. дои: КСНУМКС / ј.КСНУМКС-КСНУМКС.к.
8. ↵
1. Царлезон ВА, Јр,
2. Думан РС,
3. Нестлер ЕЈ
КСНУМКС Много лица ЦРЕБ-а. Трендс Неуросци. КСНУМКС, КСНУМКС – КСНУМКС. дои: КСНУМКС / ј.тинс.КСНУМКС.
9. ↵
1. Ценци МА
2002 Транскрипциони фактори укључени у патогенезу дискинезије изазване л-ДОПА у пацовском моделу Паркинсонове болести. Амино киселине. 23, 105–109.
КСНУМКС. ↵
1. Чен ЈС,
2. Ние ХЕ,
3. Келз МБ,
4. Хирои Н,
5. Накабеппу И,
6. Нада БТ,
7. Нестлер ЕЈ
КСНУМКС Регулација ΔФосБ и ФосБ-сличних протеина електроконвулзивним нападом (ЕЦС) и третманима кокаином. Мол. Пхармацол. КСНУМКС, КСНУМКС – КСНУМКС.
КСНУМКС. ↵
1. Чен Ј,
2. Келз МБ,
3. Нада БТ,
4. Накабеппу И,
5. Нестлер ЕЈ
КСНУМКС Хронични ФРА: стабилне варијанте ΔФосБ индуковане у мозгу хроничним третманима. Ј. Неуросци. КСНУМКС, КСНУМКС – КСНУМКС.
КСНУМКС. ↵
1. Чен ЈС,
2. Зханг ИЈ,
3. Келз МБ,
4. Стеффен Ц,
5. Анг ЕС,
6. Зенг Л,
7. Нестлер ЕЈ
КСНУМКС Индукција циклин-зависне киназе КСНУМКС у хипокампусу путем хроничних електро конвулзивних нападаја: улога ΔФосБ. Ј. Неуросци. КСНУМКС, КСНУМКС – КСНУМКС.
КСНУМКС. ↵
1. Чен Ј,
2. Невтон СС,
3. Зенг Л,
4. Адамс ДХ,
5. Дов АЛ,
6. Мадсен ТМ,
7. Нестлер ЕЈ,
8. Думан РС
КСНУМКС Довнрегулација ЦЦААТ-побољшавајућег везујућег протеина бета у ΔФосБ трансгеним мишевима и електроконвулзивним нападајима. Неуропсицхопхармацологи. КСНУМКС, КСНУМКС – КСНУМКС. дои: КСНУМКС / сј.нпп.КСНУМКС.
КСНУМКС. ↵
1. Цолби ЦР,
2. Вислер К,
3. Стеффен Ц,
4. Нестлер ЕЈ,
5. Селф ДВ
КСНУМКС ΔФосБ повећава потицај за кокаин. Ј. Неуросци. КСНУМКС, КСНУМКС – КСНУМКС.
КСНУМКС. ↵
1. Дероцхе-Гамонет В,
2. и др.
КСНУМКС Глукокортикоидни рецептор као потенцијална мета за смањење злоупотребе кокаина. Ј. Неуросци. КСНУМКС, КСНУМКС – КСНУМКС.
КСНУМКС. ↵
1. Добразански П,
2. Ногуцхи Т,
3. Ковари К,
4. Риззо ЦА,
5. Лазо ПС,
6. Браво Р.
КСНУМКС Оба производа фосБ гена, ФосБ и њен кратки облик, ФосБ / СФ, су транскрипциони активатори у фибробластима. Мол. Целл Биол. КСНУМКС, КСНУМКС – КСНУМКС.
КСНУМКС. ↵
1. Ехрлицх МЕ,
2. Соммер Ј,
3. Цанас Е,
4. Унтервалд ЕМ
КСНУМКС Периадолесцентни мишеви показују појачану регулацију ΔФосБ као одговор на кокаин и амфетамин. Ј. Неуросци. КСНУМКС, КСНУМКС – КСНУМКС.
КСНУМКС. ↵
1. Граибиел АМ,
2. Мораталла Р,
3. Робертсон ХА
КСНУМКС Амфетамин и кокаин изазивају активацију ц-фос гена специфичном за лијек у одјељцима стриосоме матрикса и лимбичким подјелама стриатума. Проц. Натл Ацад. Сци. САД. КСНУМКС, КСНУМКС – КСНУМКС. дои: КСНУМКС / пнас.КСНУМКС.
КСНУМКС. ↵
1. Зелена ТА,
2. Алибхаи ИН,
3. Хоммел ЈД,
4. ДиЛеоне РЈ,
5. Кумар А,
6. Тхеобалд ДЕ,
7. Неве РЛ,
8. Нестлер ЕЈ
КСНУМКС Индукција ИЦЕР израза у нуцлеус аццумбенс стресом или амфетамином повећава бихевиоралне реакције на емоционалне стимулансе. Ј. Неуросци. КСНУМКС, КСНУМКС – КСНУМКС.
КСНУМКС. ↵
1. Зелена ТА,
2. Алибхаи ИН,
3. Унтерберг С,
4. Неве РЛ,
5. Гхосе С,
6. Тамминга, ЦА,
7. Нестлер ЕЈ
КСНУМКС Индукција активирања транскрипционих фактора (АТФс) АТФКСНУМКС, АТФКСНУМКС и АТФКСНУМКС у нуцлеус аццумбенс и њихова регулација емоционалног понашања. Ј. Неуросци. КСНУМКС, КСНУМКС – КСНУМКС. дои: КСНУМКС / ЈНЕУРОСЦИ.КСНУМКС-КСНУМКС.
КСНУМКС. ↵
1. Хирои Н,
2. Бровн Ј,
3. Хаиле Ц,
4. Ие Х,
5. Греенберг МЕ,
6. Нестлер ЕЈ
1997 ФосБ мутирани мишеви: губитак хроничне индукције кокаина протеина повезаних са Фосом и повећана осетљивост на психомоторне и корисне ефекте кокаина. Проц. Натл Ацад. Сци. САД. 94, 10 397–10 402. дои: КСНУМКС / пнас.КСНУМКС.
КСНУМКС. ↵
1. Хирои Н,
2. Бровн Ј,
3. Ие Х,
4. Саудоу Ф,
5. Ваидиа ВА,
6. Думан РС,
7. Греенберг МЕ,
8. Нестлер ЕЈ
КСНУМКС Основна улога фосБ гена у молекуларним, ћелијским и бихевиоралним акцијама електроконвулзивних напада. Ј. Неуросци. КСНУМКС, КСНУМКС – КСНУМКС.
КСНУМКС. ↵
1. Нада Б,
2. Кософски Б,
3. Химан СЕ,
4. Нестлер ЕЈ
КСНУМКС Регулација експресије ИЕГ и везивања АП-КСНУМКС хроничним кокаином у нуклеусу штакора. Проц. Натл Ацад. Сци. САД. КСНУМКС, КСНУМКС – КСНУМКС. дои: КСНУМКС / пнас.КСНУМКС.
КСНУМКС. ↵
1. Нада БТ,
2. Ние ХЕ,
3. Келз МБ,
4. Селф ДВ,
5. Иадарола МЈ,
6. Накабеппу И,
7. Думан РС,
8. Нестлер ЕЈ
КСНУМКС Индукција дуготрајног комплекса АП-КСНУМКС састављеног од измењених Фос-протеина у мозгу хроничним кокаином и другим хроничним третманима. Неурон. КСНУМКС, КСНУМКС – КСНУМКС. doi:10.1016/0896-6273(94)90061-2.
КСНУМКС. ↵
1. Јориссен Х,
2. Улери П,
3. Хенри Л,
4. Гоурнени С,
5. Нестлер ЕЈ,
6. Руденко Г.
КСНУМКС Димеризација и ДНК-везујућа својства транскрипционог фактора ΔФосБ. Биоцхемистри. КСНУМКС, КСНУМКС – КСНУМКС. дои: КСНУМКС / биКСНУМКСв.
КСНУМКС. ↵
1. Каливас ПВ,
2. Волков НД
КСНУМКС Неурална основа зависности: патологија мотивације и избора. Сам. Ј. Псицхиатри. КСНУМКС, КСНУМКС – КСНУМКС. дои: КСНУМКС / аппи.ајп.КСНУМКС.
КСНУМКС. ↵
1. Кауер ЈА,
2. Маленка РЦ
КСНУМКС Синаптиц пластицити анд аддицтион. Нат. Рев. Неуросци. КСНУМКС, КСНУМКС – КСНУМКС. дои: КСНУМКС / нрнКСНУМКС.
КСНУМКС. ↵
1. Келз МБ,
2. и др.
КСНУМКС Експресија транскрипционог фактора ΔФосБ у мозгу контролише осетљивост на кокаин. Природа. КСНУМКС, КСНУМКС – КСНУМКС. дои: КСНУМКС / КСНУМКС.
КСНУМКС. ↵
1. Кумар А,
2. и др.
КСНУМКС Ремоделирање хроматина је кључни механизам који подупире пластичност кокаина у стриатуму. Неурон. КСНУМКС, КСНУМКС – КСНУМКС. дои: КСНУМКС / ј.неурон.КСНУМКС.
КСНУМКС. ↵
1. Лее КВ,
2. Ким И,
3. Ким АМ,
4. Хелмин К,
5. Наирн АЦ,
6. Греенгард П.
КСНУМКС Формирање дендритске кичме изазване кокаином у средњим кичастим неуронима који садрже ДКСНУМКС и ДКСНУМКС допамин рецептор у нуцлеус аццумбенс. Проц. Натл Ацад. Сци. САД. КСНУМКС, КСНУМКС – КСНУМКС. дои: КСНУМКС / пнас.КСНУМКС.
КСНУМКС. ↵
1. Левине А,
2. Гуан З,
3. Барцо А,
4. Ксу С,
5. Кандел Е,
6. Сцхвартз Ј
КСНУМКС ЦРЕБ-везујући протеин контролише одговор на кокаин ацетилацијом хистона на фосБ промотору у стриатуму миша. Проц. Натл Ацад. Сци. САД. КСНУМКС, КСНУМКС КСНУМКС – КСНУМКС КСНУМКС. дои: КСНУМКС / пнас.КСНУМКС.
КСНУМКС. ↵
1. Лиу ХФ,
2. Зхоу ВХ,
3. седиште Зху,
4. Лаи МЈ,
5. Цхен ВС
КСНУМКС Микроињекција антисенсе олигонуклеотида М (КСНУМКС) мускаринског рецептора у ВТА инхибира експресију ФосБ у НАц и хипокампусу пацова сензибилисаних за хероин. Неуросци. Бик. КСНУМКС, КСНУМКС – КСНУМКС. doi:10.1007/s12264-007-0001-6.
КСНУМКС. ↵
1. Мацклер СА,
2. Корутла Л,
3. Цха КСИ,
4. Коеббе МЈ,
5. Фоурниер КМ,
6. Боверс МС,
7. Каливас ПВ
КСНУМКС НАЦ-КСНУМКС је мозак ПОЗ / БТБ протеина који може да спречи сензибилизацију изазвану кокаином код пацова. Ј. Неуросци. КСНУМКС, КСНУМКС – КСНУМКС.
КСНУМКС. ↵
1. МцЦлунг ЦА,
2. Нестлер ЕЈ
КСНУМКС Регулација експресије гена и награде кокаина од стране ЦРЕБ и ΔФосБ. Нат. Неуросци. КСНУМКС, КСНУМКС – КСНУМКС. дои: КСНУМКС / ннКСНУМКС.
КСНУМКС. ↵
1. МцЦлунг ЦА,
2. Улери ПГ,
3. Перротти ЛИ,
4. Зацхариоу В,
5. Бертон О,
6. Нестлер ЕЈ
КСНУМКС ΔФосБ: молекуларни прекидач за дугорочну адаптацију у мозгу. Мол. Браин Рес. КСНУМКС, КСНУМКС – КСНУМКС. дои: КСНУМКС / ј.молбраинрес.КСНУМКС.
КСНУМКС. ↵
1. МцДаид Ј,
2. Даллиморе ЈЕ,
3. Мацкие АР,
4. Напиер ТЦ
Промене акумбалног и паллидалног пЦРЕБ и ΔФосБ у пацовима осетљивим на морфијум: корелације са електрофизиолошким мерама изазваним рецептором у вентралном палидуму. Неуропсицхопхармацологи. КСНУМКС, КСНУМКСа КСНУМКС – КСНУМКС.
КСНУМКС. ↵
1. МцДаид Ј,
2. Грахам МП,
3. Напиер ТЦ
Сензибилизација индукована метамфетамином диференцијално мења пЦРЕБ и ΔФосБ у лимбичком кругу мозга сисара. Мол. Пхармацол. КСНУМКС, КСНУМКСб КСНУМКС – КСНУМКС. дои: КСНУМКС / мол.КСНУМКС.
КСНУМКС. ↵
1. Момбереау Ц,
2. Лхуиллиер Л,
3. Каупманн К,
4. Цриан ЈФ
КСНУМКС ГАБАБ рецептор-позитивна модулација-индукована блокада награђујућих својстава никотина повезана је са смањењем акумулације аццФосБ у нуцлеус аццумбенс. Ј. Пхармацол. Екп. Терапија. КСНУМКС, КСНУМКС – КСНУМКС. дои: КСНУМКС / јпет.КСНУМКС.
КСНУМКС. ↵
1. Мораталла Р,
2. Елибол Р,
3. Валлејо М,
4. Граибиел АМ
КСНУМКС Промене на нивоу мреже у експресији индуцибилних Фос – Јун протеина у стриатуму током хроничног третмана и повлачења кокаина. Неурон. КСНУМКС, КСНУМКС – КСНУМКС. doi:10.1016/S0896-6273(00)80288-3.
КСНУМКС. ↵
1. Морган ЈИ,
2. Цурран Т.
КСНУМКС Непосредни-рани гени: десет година касније. Трендс Неуросци. КСНУМКС, КСНУМКС – КСНУМКС. doi:10.1016/0166-2236(95)93874-W.
КСНУМКС. ↵
1. Муллер ДЛ,
2. Унтервалд ЕМ
КСНУМКС ДКСНУМКС рецептори допамина модулирају ΔФосБ индукцију у стриатуму штакора након интермитентне примене морфина. Ј. Пхармацол. Екп. Терапија. КСНУМКС, КСНУМКС – КСНУМКС. дои: КСНУМКС / јпет.КСНУМКС.
КСНУМКС. ↵
1. Накабеппу И,
2. Натханс Д.
КСНУМКС Природно присутан скраћени облик ФосБ који инхибира ФОС / Јун транскрипциону активност. Ћелија. КСНУМКС, КСНУМКС – КСНУМКС. doi:10.1016/0092-8674(91)90504-R.
КСНУМКС. ↵
1. Нестлер ЕЈ
КСНУМКС Молекуларна основа дуготрајне пластичности која је у основи зависности. Нат. Рев. Неуросци. КСНУМКС, КСНУМКС – КСНУМКС. дои: КСНУМКС / КСНУМКС.
КСНУМКС. ↵
1. Нестлер ЕЈ,
2. Баро М,
3. Селф ДВ
КСНУМКС ΔФосБ: континуирани молекуларни прекидач за зависност. Проц. Натл Ацад. Сци. САД. КСНУМКС, КСНУМКС КСНУМКС – КСНУМКС КСНУМКС. дои: КСНУМКС / пнас.КСНУМКС.
КСНУМКС. ↵
1. Норрхолм СД,
2. Бибб ЈА,
3. Нестлер ЕЈ,
4. Оуимет ЦЦ,
5. Таилор ЈР,
6. Греенгард П.
КСНУМКС Кокаином изазвана пролиферација дендритских кичми у нуцлеус аццумбенс зависи од активности циклин-зависне киназе-КСНУМКС. Неуросциенце. КСНУМКС, КСНУМКС – КСНУМКС. doi:10.1016/S0306-4522(02)00560-2.
КСНУМКС. ↵
1. Ние ХЕ,
2. Нестлер ЕЈ
КСНУМКС Индукција хроничних Фрас (Фос-сродних антигена) у мозгу пацова путем хроничне примене морфина. Мол. Пхармацол. КСНУМКС, КСНУМКС – КСНУМКС.
КСНУМКС. ↵
1. Ние Х,
2. Нада БТ,
3. Келз М,
4. Иадарола М,
5. Нестлер ЕЈ
КСНУМКС Фармаколошке студије регулације кокаином кроничне индукције Фра (Фос-антигена) у стриатуму и нуцлеус аццумбенс. Ј. Пхармацол. Екп. Терапија. КСНУМКС, КСНУМКС – КСНУМКС.
КСНУМКС. ↵
1. О'Донован КЈ,
2. Тоуртеллотте ВГ,
3. Миллбрандт Ј,
4. Барабан ЈМ
КСНУМКС ЕГР породица транскрипционих регулаторних фактора: напредак на интерфејсу молекуларне и системске неурознаности. Трендс Неуросци. КСНУМКС, КСНУМКС – КСНУМКС. doi:10.1016/S0166-2236(98)01343-5.
КСНУМКС. ↵
1. Олауссон П,
2. Јентсцх ЈД,
3. Тронсон Н,
4. Неве Р,
5. Нестлер ЕЈ,
6. Тејлор ЈР
КСНУМКС ΔФосБ у нуцлеус аццумбенс регулише инструментално понашање и мотивацију ојачану храном. Ј. Неуросци. КСНУМКС, КСНУМКС – КСНУМКС. дои: КСНУМКС / ЈНЕУРОСЦИ.КСНУМКС-КСНУМКС.
КСНУМКС. ↵
1. Пеакман М.-Ц,
2. и др.
Специфична експресија КСНУМКС индуцирајућег региона мозга доминантног негативног мутанта ц-Јун у трансгеним мишевима смањује осетљивост на кокаин. Браин Рес. КСНУМКС, КСНУМКС – КСНУМКС. doi:10.1016/S0006-8993(03)02230-3.
КСНУМКС. ↵
1. Перез-Отано И,
2. Манделзис А,
3. Морган ЈИ
КСНУМКС МПТП-Паркинсонизам је праћен сталном експресијом протеина сличног Δ-ФосБ у допаминергичним путевима. Мол. Браин Рес. КСНУМКС, КСНУМКС – КСНУМКС. doi:10.1016/S0169-328X(97)00269-6.
КСНУМКС. ↵
1. Перротти ЛИ,
2. Хадеисхи И,
3. Улери П,
4. Баро М,
5. Монтеггиа Л,
6. Думан РС,
7. Нестлер ЕЈ
КСНУМКС Индукција ΔФосБ у можданим регијама повезаним са наградом након хроничног стреса. Ј. Неуросци. КСНУМКС, КСНУМКС КСНУМКС – КСНУМКС КСНУМКС. дои: КСНУМКС / ЈНЕУРОСЦИ.КСНУМКС-КСНУМКС.
КСНУМКС. ↵
1. Перротти ЛИ,
2. и др.
КСНУМКС ΔФосБ се акумулира у популацији ГАБАергичних ћелија у стражњем репу вентралног тегменталног подручја након третмана психостимулансом. ЕУР. Ј. Неуросци. КСНУМКС, КСНУМКС – КСНУМКС. дои: КСНУМКС / ј.КСНУМКС-КСНУМКС.к.
КСНУМКС. ↵
1. Перротти ЛИ,
2. и др.
КСНУМКС Различити обрасци индукције ΔФосБ у мозгу путем дрога злоупотребе. Синапсе. КСНУМКС, КСНУМКС – КСНУМКС. дои: КСНУМКС / син.КСНУМКС.
КСНУМКС. ↵
Пицетти, Р., Тоулемонде, Ф., Нестлер, ЕЈ, Робертс, АЈ & Кооб, ГФ 2001 Етанолни ефекти код ΔФосБ трансгених мишева. Соц. Неуросци. Абс. 745.16.
КСНУМКС. ↵
1. Пицх ЕМ,
2. Паглиуси СР,
3. Тессари М,
4. Талабот-Аиер Д,
5. хоофт ван Хуијсдуијнен Р,
6. Цхиамулера Ц.
КСНУМКС Обични неурални супстрати за зависност од никотина и кокаина. Наука. КСНУМКС, КСНУМКС – КСНУМКС. дои: КСНУМКС / сциенце.КСНУМКС.
КСНУМКС. ↵
1. Рентхал В,
2. и др.
КСНУМКС Хистон деацетилаза КСНУМКС епигенетички контролише адаптације понашања на хроничне емоционалне стимулансе. Неурон. КСНУМКС, КСНУМКС – КСНУМКС. дои: КСНУМКС / ј.неурон.КСНУМКС.
КСНУМКС. ↵
Рентхал, В., Царле, ТЛ, Мазе, И., Цовингтон ИИИ, ХЕ, Труонг, Х.-Т., Алибхаи, И., Кумар, А., Олсон, ЕН & Нестлер, ЕЈ У штампи. ΔФосБ посредује епигенетску десензибилизацију гена ц-фос након хроничног амфетамина. Ј. Неуросци.
КСНУМКС. ↵
1. Робинсон ТЕ,
2. Колб Б.
КСНУМКС Структурна пластичност повезана са изложеношћу злоупотреби дрога. Неуропхармацологи. КСНУМКС, СКСНУМКС – СКСНУМКС. дои: КСНУМКС / ј.неуропхарм.КСНУМКС.
КСНУМКС. ↵
Руссо, СЈ ет ал. Сигнализација КСНУМКС НФКБ регулише бихевиоралну и ћелијску пластичност изазвану кокаином. Соц. Неуросци. Абс., КСНУМКС.
КСНУМКС. ↵
1. Схаффер ХЈ,
2. Ебер ГБ
КСНУМКС Временско напредовање симптома кокаинске зависности у америчком Националном истраживању коморбидитета. Аддицтион. КСНУМКС, КСНУМКС – КСНУМКС. дои: КСНУМКС / ј.КСНУМКС-КСНУМКС.к.
КСНУМКС. ↵
1. Схиппенберг ТС,
2. Реа В.
КСНУМКС Сензибилизација на бихејвиоралне ефекте кокаина: модулација агонистима динорпхина и капа-опиоидних рецептора. Пхармацол. Биоцхем. Бехав. КСНУМКС, КСНУМКС – КСНУМКС. doi:10.1016/S0091-3057(96)00450-9.
КСНУМКС. ↵
1. Таилор ЈР,
2. Линцх ВЈ,
3. Санцхез Х,
4. Олауссон П,
5. Нестлер ЕЈ,
6. Бибб ЈА
КСНУМКС Инхибиција ЦдкКСНУМКС-а у нуцлеус аццумбенс побољшава локомоторно активирање и стимулативно мотивационо дејство кокаина. Проц. Натл Ацад. Сци. САД. КСНУМКС, КСНУМКС – КСНУМКС. дои: КСНУМКС / пнас.КСНУМКС.
КСНУМКС. ↵
1. Теегарден СЛ,
2. Бале ТЛ
КСНУМКС Смањење прехрамбених преференција доводи до повећане емоционалности и ризика за повратак хране. Биол. Псицхиатри. КСНУМКС, КСНУМКС – КСНУМКС. дои: КСНУМКС / ј.биопсицх.КСНУМКС.
КСНУМКС. ↵
Теегарден, СЛ, Нестлер, ЕЈ & Бале, ТЛ У штампи. Промене у сигналима допамина посредоване ΔФосБ нормализују се укусном храном са високим садржајем масти. Биол. Психијатрија.
КСНУМКС. ↵
1. Тсанкова Н,
2. Рентхал В,
3. Кумар А,
4. Нестлер ЕЈ
КСНУМКС Епигенетска регулација код психијатријских поремећаја. Нат. Рев. Неуросци. КСНУМКС, КСНУМКС – КСНУМКС. дои: КСНУМКС / нрнКСНУМКС.
КСНУМКС. ↵
1. Улери ПГ,
2. Руденко Г,
3. Нестлер ЕЈ
КСНУМКС Регулација стабилности ΔФосБ фосфорилацијом. Ј. Неуросци. КСНУМКС, КСНУМКС – КСНУМКС. дои: КСНУМКС / ЈНЕУРОСЦИ.КСНУМКС-КСНУМКС.
КСНУМКС. ↵
Виалоу, ВФ, Стеинер, МА, Крисхнан, В., Бертон, О. & Нестлер, ЕЈ 2007 Улога ΔФосБ у језгру акумулираног у хроничном социјалном поразу. Соц. Неуросци. Абс., 98.3.
КСНУМКС. ↵
Валлаце, Д., Риос, Л., Царле-Флоренце, ТЛ, Цхакраварти, С., Кумар, А., Грахам, ДЛ, Перротти, ЛИ, Боланос, ЦА & Нестлер, ЕЈ 2007 Утицај ΔФосБ у нуцлеус аццумбенс на природном понашању награђивања. Соц. Неуросци. Абс., 310.19.
КСНУМКС. ↵
1. Верме М,
2. Мессер Ц,
3. Олсон Л,
4. Гилден Л,
5. Тхорен П,
6. Нестлер ЕЈ,
7. Брене С.
КСНУМКС ΔФосБ регулише рад котача. Ј. Неуросци. КСНУМКС, КСНУМКС – КСНУМКС.
КСНУМКС. ↵
1. Винстанлеи, ЦА,
2. и др.
Индукција КСНУМКС ΔФосБ у орбитофронталном кортексу посредује у толеранцији когнитивне дисфункције изазване кокаином. Ј. Неуросци. КСНУМКС, КСНУМКС КСНУМКС – КСНУМКС КСНУМКС. дои: КСНУМКС / ЈНЕУРОСЦИ.КСНУМКС-КСНУМКС.
КСНУМКС. ↵
1. Јен Ј,
2. Висдом РМ,
3. Тратнер И,
4. Верма ИМ
КСНУМКС Алтернативни спојени облик ФосБ је негативни регулатор транскрипционе активације и трансформације Фос протеина. Проц. Натл Ацад. Сци. САД. КСНУМКС, КСНУМКС – КСНУМКС. дои: КСНУМКС / пнас.КСНУМКС.
КСНУМКС. ↵
1. Иоунг СТ,
2. Поррино Љ,
3. Иадарола МЈ
КСНУМКС Кокаин индукује стриаталне ц-фос-имунореактивне протеине преко допаминергичких ДКСНУМКС рецептора. Проц. Натл Ацад. Сци. САД. КСНУМКС, КСНУМКС – КСНУМКС. дои: КСНУМКС / пнас.КСНУМКС.
КСНУМКС. ↵
1. Зацхариоу В,
2. и др.
КСНУМКС Суштинска улога ΔФосБ у нуцлеус аццумбенс у морфину. Нат. Неуросци. КСНУМКС, КСНУМКС – КСНУМКС. дои: КСНУМКС / ннКСНУМКС.
· Цомплоре
· Цоннотеа
· фацебоок
Чланци наводе овај чланак
о ЕВ Клее,
о Јо Ебберт,
о Х. Сцхнеидер,
о РД повреда,
о и СЦ Еккер
Зебрафисх за проучавање биолошких ефеката никотина никотина Тоб Рес мај КСНУМКС, КСНУМКС КСНУМКС: КСНУМКС-КСНУМКС
о ЛА Брианд,
о ФМ Вассолер,
о РЦ Пиерце,
о РЈ Валентино,
о и ЈА Бленди
Вентралне тегменталне аференте у поновном успостављању стреса: улога протеина за везивање елемента цАМП-а. Неуросци. Децембар КСНУМКС, КСНУМКС КСНУМКС: КСНУМКС-КСНУМКС
о В. Виалоу,
о И. Мазе,
о В. Рентхал,
о КЦ ЛаПлант,
о ЕЛ Ваттс,
о Е. Моузон,
о С. Гхосе,
о ЦА Тамминга,
о и ЕЈ Нестлер
Фактор одговора серума подстиче отпорност на хронични социјални стрес индукцијом {Делта} ФосБЈ. Неуросци. Октабрь КСНУМКС, КСНУМКС КСНУМКС: КСНУМКС-КСНУМКС
о Ф. Касанетз,
о В. Дероцхе-Гамонет,
о Н. Берсон,
о Е. Баладо,
о М. Лафоурцаде,
о О. Манзони,
о и ПВ Пиазза
Транзиција у зависност повезана је са сталним оштећењем у синаптичкој пластичности.
о И. Лиу,
о БЈ Арагона,
о КА Иоунг,
о ДМ Диетз,
о М. Каббај,
о М. Мазеи-Робисон,
о ЕЈ Нестлер,
о и З. Ванг
Нуцлеус аццумбенс допамин посредује амфетамин-индуковано оштећење друштвених веза у моногамној врсти глодара Проц. Натл. Ацад. Сци. США анварь КСНУМКС, КСНУМКС КСНУМКС: КСНУМКС-КСНУМКС
о И. Мазе,
о Њ.Е. Цовингтон,
о ДМ Диетз,
о П. ЛаПлант,
о В. Рентхал,
о СЈ Руссо,
о М. механичар,
о Е. Моузон,
о РЛ Неве,
о СЈ Хаггарти,
о И. Рен,
о СЦ Сампатх,
о ИЛ Хурд,
о П. Греенгард,
о А. Таракховски,
о А. Сцхаефер,
о и ЕЈ Нестлер
Есенцијална улога хистон-метилтрансферазе ГКСНУМКСа у пластици изазваној кокаином \ т
о СЈ Руссо,
о МБ Вилкинсон,
о МС Мазеи-Робисон,
о ДМ Диетз,
о И. Мазе,
о В. Крисхнан,
о В. Рентхал,
о А. Грахам,
о СГ Бирнбаум,
о ТА Греен,
о Б. Робисон,
о А. Лесселионг,
о ЛИ Перротти,
о ЦА Боланос,
о А. Кумар,
о МС Цларк,
о ЈФ Неумаиер,
о РЛ Неве,
о АЛ Бхакар,
о ПА Баркер,
о и ЕЈ Нестлер
Нуклеарни фактор {каппа} сигнализира регулацију морфологије неурона и награде за кокаинЈ. Неуросци. Март КСНУМКС, КСНУМКС КСНУМКС: КСНУМКС-КСНУМКС
о И. Ким,
о МА Теилан,
о М. Барон,
о А. Сандс,
о АЦ Наирн,
о и П. Греенгард
Метилфенидат-индукована дендритична формација кичме и експресија {Делта} ФосБ у нуцлеус аццумбенсПроц. Натл. Ацад. Сци. УСА фебруар КСНУМКС, КСНУМКС КСНУМКС: КСНУМКС-КСНУМКС
о РК Цхандлер,
о БВ Флетцхер,
о и НД Волков
Третирање злоупотребе и зависности од дрога у систему кривичног правосуђа: Побољшање јавног здравља и безбедности ЈАМА Јануар КСНУМКС, КСНУМКС КСНУМКС: КСНУМКС-КСНУМКС
о Д. Л Валлаце,
о В. Виалоу,
о Л. Риос,
о ТЛ Царле-Флоренце,
о С. Цхакраварти,
о А. Кумар,
о ДЛ Грахам,
о ТА Греен,
о А. Кирк,
о СД Инигуез,
о ЛИ Перротти,
о М. Баррот,
о РЈ ДиЛеоне,
о ЕЈ Нестлер,
о и ЦА Боланос-Гузман
Утицај {Делта} ФосБ у нуклеарним сметњама на понашање које се односи на природно награђивањеЈ. Неуросци. Октабрь КСНУМКС, КСНУМКС КСНУМКС: КСНУМКС-КСНУМКС
;
