Зависност: Смањена осетљивост на награде и повећана осетљивост на очекивања завере за надвладавање управљачког круга мозга (2010)

увод

Последњих 25 година истраживања неуронауке произвело је доказе да је зависност болест мозга, пружајући снажан аргумент за подржавање истих стандарда медицинске неге зависника као оних који су заједнички за друге болести са великим утицајем на јавност, као што су дијабетеса. Заиста, истраживања зависности су почела да откривају редослед догађаја и дуготрајне последице које могу настати услед упорне злоупотребе супстанце која изазива зависност. Ове студије су показале како поновљена употреба дрога може циљати кључне молекуле и мождане кругове и на крају пореметити процесе вишег реда који су у основи емоција, спознаје и понашања. Сазнали смо да зависност карактерише растући циклус дисфункције у мозгу. Оштећење обично почиње у еволутивно примитивнијим областима мозга које обрађују награђивање, а затим прелази на друга подручја одговорна за сложеније когнитивне функције. Тако, поред награде, зависне особе могу доживети озбиљне поремећаје у учењу (памћење, кондиционирање, навикавање), извршној функцији (инхибиција импулса, доношење одлука, одложено задовољство), когнитивној свести (интероцепција), па чак и емоционалној (расположење и реактивност на стрес). функције.

У великој мери ослањајући се на резултате студија имиџинга мозга које су користиле позитронску емисиону томографију (ПЕТ), представљамо кључне мождане кругове на које утиче хронична злоупотреба дрога, а затим представљамо кохерентан модел, према којем се зависност појављује као нето резултат неуравнотежена обрада информација у и између ових кола. Темељно разумевање ових постепених адаптивних (неуропластичних) процеса у мозгу и биолошких фактора и фактора угрожености животне средине који утичу на њихову вероватноћу, кључно је за развој ефикаснијег приступа превенцији и лечењу у борби против зависности.

За зависност су потребне високе, али кратке експлозије допамина

Зависност је, пре свега, болест система награђивања мозга. Овај систем користи неуротрансмитер допамин (ДА) као своју главну валуту за преношење информација. ДА мозга игра кључну улогу у обради информација о истакнутости [1, 2], што је у срцу његове способности да регулише или утиче на награду [3, 4], очекивање награде [5], мотивација, емоције и осећања задовољства. Пролазно ослобађање ДА у вентралном стријатуму мозга је неопходан, иако не довољан, догађај у сложеним процесима који изазивају осећај награде: чини се да је повећање ДА позитивно повезано са интензитетом „високог“ који субјекти доживљавају. Условљени одговори се јављају само када се ДА више пута ослобађа у виду ових оштрих, пролазних, таласа, као одговор на лекове или знакове повезане са дрогом.

Занимљиво, директно или индиректно, сви лекови који изазивају зависност делују тако што изазивају претерано, али пролазно повећање екстрацелуларног ДА у кључном делу система награђивања (лимбичког) [6, 7], конкретно, у нуцлеус аццумбенс (Нац) који се налази у вентралном стриатуму. Такви порасти ДА личе, ау неким случајевима и знатно превазилазе, физиолошка повећања изазвана природно пријатним стимулусима (обично се називају природним појачањима или наградама). Као што смо и очекивали, студије снимања људског мозга помоћу позитронске емисионе томографије (ПЕТ) јасно су показале да се ДА повећава изазван различитим класама лекова (на пример. стимуланси (Слика КСНУМКСА), [8, 9], никотин [10], и алкохол [11]) у вентралном стријатуму, повезани су са субјективним искуством еуфорије (или високе) током интоксикације [12, 13, 14]. Пошто се ПЕТ студије могу урадити на будним људским субјектима, такође је могуће нацртати однос између субјективних извештаја о ефектима лека и релативних промена нивоа ДА. Већина студија је известила да они који показују највећи пораст ДА након излагања дрогама [амфетамин, никотин, алкохол, метилфенидат (МПХ)] такође пријављују најинтензивнији пораст или еуфорију (Слика КСНУМКСБ).

Студије на животињама и људима су показале да брзина којом лек улази, делује и излази из мозга (односно његов фармакокинетички профил) игра фундаменталну улогу у одређивању његових ефеката појачавања. Заиста, сваки злоупотребљени лек чија је фармакокинетика мозга измерена са ПЕТ-ом (кокаин, МПХ, метамфетамин и никотин) показује исти профил када се даје интравенозно, односно, вршни нивои у људском мозгу достижу се у року од 10 минута (Слика КСНУМКСА)и ово брзо усвајање је повезано са „високим“ (Слика КСНУМКСБ). На основу ове асоцијације, произилази да би осигурање да лек који изазива зависност ушао у мозак што је спорије могуће требало да буде ефикасан начин да се минимизира њен потенцијал појачавања, а самим тим и одговорност за злоупотребу. Дизајнирали смо експеримент да тестирамо управо ову хипотезу са стимулансом МПХ, који, попут кокаина, повећава ДА успоравањем његовог транспорта назад у пресинаптички неурон (односно блокирањем ДА транспортера), чиме се увећава ДА сигнал. Заиста, открили смо да, иако је интравенска примена МПХ често еуфоригена, орално примењен МПХ, који такође повећава ДА у стриатуму [15], али са 6 до 12 пута споријом фармакокинетиком, обично се не доживљава као појачава [16, 17]. Дакле, неуспех оралног МПХ – или амфетамина [18] што се тога тиче – изазивање високог је вероватно одраз њиховог спорог уноса у мозак [19]. Стога је разумно предложити постојање блиске корелације између брзине којом дрога која се злоупотребљава у мозак, што одређује брзину којом се ДА повећава у вентралном стриатуму, и његових ефеката појачавања [20, 21, 22]. Другим речима, да би лек имао ефекте појачавања, он мора нагло да повећа ДА. Зашто би ово требало бити тако?

На основу величине и трајања неуронског покретања, ДА сигнализација може имати један од два основна облика: фазни или тонички. Фазичну сигнализацију карактерише висока амплитуда и пуцање кратких рафала, док тонична сигнализација има типично ниску амплитуду и дуготрајнији или трајнији временски ток. Разлика је важна јер се испоставило да је фазна ДА сигнализација неопходна да лекови злоупотребе изазову „условљене одговоре“, што је једна од почетних неуроадаптација које прате излагање појачаним стимулусима (укључујући лек). Један од карактеристичних аспеката који повезује фазну сигнализацију са кондиционирањем је учешће Д2Р и глутамата n-метил-d- рецептори аспарагинске киселине (НМДА) [23]. С друге стране, тонична ДА сигнализација игра улогу у модулацији радне меморије и других извршних процеса. Неке од карактеристика које разликују овај начин сигнализације од фазног типа су да он функционише углавном преко ДА рецептора нижег афинитета (ДА Д1 рецептори). Међутим, упркос различитим укљученим механизмима, продужено излагање лековима (и промене у тоничкој ДА сигнализацији кроз ове рецепторе) такође је умешано у неуропластичне промене које на крају резултирају кондиционирањем [25] кроз модификацију НМДА и алфа-амино-3-хидрокси-5-метил-4-изоксазон-пропионат (АМПА) глутаматних рецептора [24].

Докази указују на то да нагло повећање ДА изазвано лековима опонаша фазно активирање ДА ћелија. Ово помаже да се објасни зашто хронична употреба супстанце која изазива зависност може да изазове тако моћне условљене реакције на саму дрогу, њена очекивања и безброј знакова (људи, ствари и места) повезаних са његовом употребом. Међутим, док су акутни појачавајући ефекти злоупотребе дрога који зависе од тако брзог повећања ДА вероватно „неопходни“ за развој зависности, они очигледно нису „довољни“. Поновљено излагање лековима изазива промене у функцији мозга ДА за које је потребно време да се развију јер су резултат секундарних неуроадаптација у другим системима неуротрансмитера (на пример глутамат [26] и можда такође γ-аминобутииичну киселину (ГАБА)) која, на крају, утиче на додатна мождана кола модулисана ДА. Ова кола су фокус наредних одељака.

Хронична злоупотреба дрога смањује допаминске рецепторе и производњу допамина: „висок“ је пригушен

Чињеница да употреба дрога мора постати хронична пре него што зависност заживи је јасан показатељ да је болест заснована, код рањивих појединаца, на поновљеним поремећајима система награђивања. Ове пертурбације могу на крају довести до неуроадаптација у многим другим круговима (мотивација/погон, инхибиторна контрола/извршна функција и меморија/условљавање) које такође модулира ДА [27]. Међу неуро-адаптацијама које су доследно пријављиване код зависних субјеката су значајно смањење нивоа Д2Р (високог афинитета) рецептора и количине ДА које ослобађају ДА ћелије [28] (Сл. КСНУМКС). Важно је да су ови дефицити повезани са нижом регионалном метаболичком активношћу у областима префронталног кортекса (ПФЦ) које су критичне за правилан извршни учинак (односно предњи цингуларни гирус (ЦГ) и орбитофронтални кортекс (ОФЦ)) (Слика КСНУМКСА). Ово запажање нас је навело да претпоставимо да би ово могао бити један од механизама који повезују поремећаје у ДА сигнализацији изазваним лековима са компулзивном администрацијом лекова и недостатком контроле над уносом дрога који карактерише зависност [29]. Такође, настало хиподопаминергично стање би објаснило смањену осетљивост зависника на природне награде (нпр. храну, секс, итд.) и одржавање употребе дрога као средства за привремену надокнаду овог дефицита [30]. Важна последица овог сазнања је да решавање ових дефицита (повећањем нивоа стриаталног Д2Р и повећањем ослобађања ДА у стриатуму и префронталним регионима) може понудити клиничку стратегију за ублажавање утицаја зависности [31]. Да ли постоје докази да поништавање хиподопаминергичног стања може имати позитиван утицај на понашање повезано са злоупотребом супстанци? Одговор је да. Наше студије показују да форсирањем прекомерне производње Д2Р, дубоко у систему награђивања пацова који су искусили кокаин или алкохол, можемо значајно смањити самодавање кокаина [31] или алкохол [32], редом. Штавише, код глодара, као и код људи који злоупотребљавају метамфетамин [33], смањени стријатни ниво Д2Р је такође повезан са импулзивношћу, а код глодара предвиђа компулзивне обрасце само-администрирања лека (види доле).

Студије имиџинга су такође показале да је код људи зависност повезана са смањењем ослобађања ДА у вентралном стријатуму и у другим регионима стриатума, као и са пригушеним пријатним одговорима на лек код активних и детоксикованих корисника дрога (Сл. КСНУМКС) [34]. Ово је био неочекивани налаз пошто се претпостављало да зависност одражава повећану осетљивост на награђиване (а самим тим и допаминергичне) одговоре на дроге. Код оних који злоупотребљавају дрогу, смањење ослобађања ДА може одражавати или поремећену неурофизиологију у кругу награђивања (односно у ДА неуронима који ослобађају ДА у стријатуму) или, алтернативно, поремећена повратна регулација круга награђивања префронталним (извршна контрола) или амигдаларним (емоционалним) путевима (префронтално-стриатални, амигдаларстриатални глутаматергични путеви). Пошто чиста допаминергичка дисфункција у стријатуму, као што се види код хроничног зависника од дрога, не успева да узме у обзир особине које карактеришу зависничко понашање, попут импулсивности, жудње и релапса изазваног знаковима дроге, врло је вероватно да ће префронтални региони (нпр. као и амигдала) су такође овде укључени, јер би њихов поремећај омогућио или барем утицао на ове особине понашања.

Снижени нивои допаминског рецептора (ДР2) ометају контролу импулсивности од стране префронталног кортекса

Претпоставља се да је смањена контрола над компулзивним понашањем узимања дрога које карактерише зависност може делом бити последица специфичних дисфункција у фронталним деловима мозга [35]. Сада постоји значајна количина доказа који подржавају ову идеју, почевши од студија на животињама које истражују везу између Д2Р и контроле понашања. Експерименти са пацовима јасно показују корелацију између ниског Д2Р и импулсивности [36], и између импулсивности и самодавања дрога [37]. Али каква је веза? Као што је раније поменуто, код зависника од дрога, доњи стријатални Д2Р значајно корелира са нижим метаболизмом глукозе у мозгу у кључним регионима ПФЦ-а, као што је ОФЦ (укључен у атрибуцију салиенцеа и чији поремећај доводи до компулзивног понашања) и у ЦГ (укључен са инхибиторном контролом и праћење грешака и чији поремећај доводи до импулсивности) (Слика КСНУМКСБ) [38, 39]. Штавише, у студији коју смо извршили код појединаца (средња СД ± старост, 24 ± 3 године) породичну историју алкохолизма, али који нису били сами алкохоличари, такође смо открили значајну повезаност између стриаталног Д2Р и метаболизма у фронталним регионима (ЦГ , ОФЦ и дорсолатерални ПФЦ), као и у предњој инсули (укључени у интероцепцију, самосвест и жудњу за дрогом) [40] (Сл. КСНУМКС). Занимљиво је да су ови појединци имали већи стриатални Д2Р од одговарајућих контрола без породичне историје алкохолизма, иако се нису разликовали у фронталном метаболизму. Такође, у контролама, стриатални Д2Р није корелирао са фронталним метаболизмом. Ово нас је навело да спекулишемо да већи од нормалног стријаталног Д2Р код субјеката са високим генетским ризиком од алкохолизма штити их од алкохолизма делимично јачањем активности у префронталним регионима. Када се комбинују, ови подаци сугеришу да би високи нивои Д2Р у стриатуму могли да заштите од злоупотребе дрога и зависности држећи под контролом особине импулсивности, односно, регулацијом кола укључених у инхибицију бихевиоралних одговора и у контроли емоција.

Слично томе, претпоставили смо да су префронтални региони такође укључени у смањење стријаталног ослобађања ДА (и појачања) уоченог код зависних субјеката јер регулишу паљење ДА ћелија у средњем мозгу и ослобађање ДА у стриатуму. Да бисмо тестирали ову хипотезу, проценили смо однос између основног метаболизма у ПФЦ-у и повећања стријаталног ДА изазваног интравенском применом МПХ код контрола и код детоксикованих алкохоличара. У складу са хипотезом, код алкохоличара нисмо успели да откријемо нормалну везу између основног префронталног метаболизма и ослобађања ДА у стриатуму, што сугерише да значајно смањење ослобађања ДА у стриатуму виђено код алкохоличара одражава делимично неправилну регулацију мождане активности од стране префронталних региона мозга [34].

Стога смо пронашли везу између смањене основне активности ПФЦ-а и смањеног стриаталног Д2Р код субјеката зависних од дрога, и између основне активности ПФЦ-а и ослобађања ДА у контролама које није присутно код зависних појединаца. Ове асоцијације показују снажне везе између неуроадаптација у ПФЦ путевима и низводних дисфункција у систему награђивања и мотивације ДА, вероватно због утицаја ПФЦ на импулсивност и компулзивност. Међутим, они не узимају у обзир додатне феномене понашања, као што су ефекти знакова повезаних са дрогом у изазивању жудње, што би вероватно имплицирало кола за памћење и учење.

Условљена сећања и стереотипно понашање замењују „високог“ као возача

Прекомерна стимулација ДА ћелија у вентралном стријатуму на крају успоставља нове функционалне везе у мозгу између чина задовољавања нагона и ситуационих догађаја који га окружују (нпр. окружење, рутина припреме лека, итд.), постављајући нове , моћне научене асоцијације које могу покренути понашање. На крају крајева, само памћење или ишчекивање дроге може покренути импулсивно понашање које карактерише зависне појединце. Са поновљеном употребом дрога, активирање ДА ћелија у стриатуму почиње да мења неурохемију која лежи у основи асоцијативног учења. Ово олакшава консолидацију неприлагођених трагова памћења повезаних са леком, што помаже да се објасни способност свих врста стимуланса повезаних са леком (у наученом очекивању добијања награде за лек када су изложени овим стимулансима) [41] да бисте лако покренули активирање ДА ћелија. А због улоге ДА у мотивацији, ова повећања ДА покрећу мотивациони нагон потребан да би се обезбедила награда [42]. Заиста, када су пацови више пута изложени неутралном стимулусу који је упарен са леком (условљени), то може изазвати повећање ДА и поново успоставити самодавање лека [43]. Овакви условљени одговори су клинички релевантни за поремећаје употребе супстанци јер су одговорни за велику вероватноћу да се зависна особа поврати чак и након дуготрајних периода детоксикације. Сада, технике снимања мозга нам омогућавају да тестирамо да ли излагање људи знаковима повезаним са дрогом може изазвати жудњу за дрогом баш као што је приказано код лабораторијских животиња.

Са поновљеном употребом дрога, активирање ДА ћелија у стриатуму почиње да мења неурохемију која лежи у основи асоцијативног учења. Ово олакшава консолидацију неприлагођених трагова памћења повезаних са леком, што помаже да се објасни способност свих врста стимуланса повезаних са леком (у наученом очекивању добијања награде за лек када су изложени овим стимулансима) [41] да бисте лако покренули активирање ДА ћелија. А због улоге ДА у мотивацији, ова повећања ДА покрећу мотивациони нагон потребан да би се обезбедила награда [42]. Заиста, када су пацови више пута изложени неутралном стимулусу који је упарен са леком (условљени), то може изазвати повећање ДА и поново успоставити самодавање лека [43]. Овакви условљени одговори су клинички релевантни за поремећаје употребе супстанци јер су одговорни за велику вероватноћу да се зависна особа поврати чак и након дуготрајних периода детоксикације. Сада, технике снимања мозга нам омогућавају да тестирамо да ли излагање људи знаковима повезаним са дрогом може изазвати жудњу за дрогом баш као што је приказано код лабораторијских животиња.

Ово питање је истраживано код активних корисника кокаина. Коришћење ПЕТ-а и [¹¹Ц]рацлоприде, две независне студије су показале да је излагање видео снимку кокаина (субјекти који пуше кокаин), али не и неутралном видеу (сцена у природи), повећало стријатални ДА код људи зависних од кокаина (Сл. КСНУМКС) и да је повећање ДА било повезано са субјективним извештајима о жудњи за дрогом [44, 45]. Што се већи ДА повећава изазван излагањем видео снимку кокаинских знакова, то је жудња за дрогом интензивнија. Штавише, величина повећања ДА је такође била у корелацији са оценама тежине зависности, наглашавајући релевантност условљених одговора у клиничком синдрому зависности.

Важно је, међутим, нагласити да смо, упркос претпостављеној снази ових неприлагођених асоцијација, недавно прикупили нове доказе који сугеришу да људи који злоупотребљавају кокаин задржавају одређену способност да намерно инхибирају жудњу. Стога, стратегије за јачање фронто-стриаталне регулације могу понудити потенцијалне терапеутске користи [46].

Све састављање

Неке од најпогубнијих карактеристика зависности од дрога су огромна жудња за узимањем дрога која се може поново појавити чак и након година апстиненције, и озбиљно угрожена способност зависних појединаца да инхибирају тражење дроге када жудња букне упркос добро познатим негативним последицама.

Предложили смо модел зависности [47] који објашњава мултидимензионалну природу ове болести предлажући мрежу од четири међусобно повезана кола, чији комбиновани дисфункционални излаз може објаснити многе стереотипне карактеристике понашања зависности: (а) награда, укључујући неколико језгара у базалним ганглијама, посебно вентрални стриатум, чији Нац прима податке из вентралне тегменталне области и преноси информације до вентралног палидума (ВП); (б) мотивација/нагон, смештен у ОФЦ-у, субкалозалном кортексу, дорзалном стријатуму и моторном кортексу; (ц) памћење и учење, који се налазе у амигдали и хипокампусу; и (д) планирање и контрола, лоцирана у дорзолатералном префронталном кортексу, предњем ЦГ и инфериорном фронталном кортексу. Ова четири кола примају директне инервације од ДА неурона, али су такође повезана једни са другима путем директних или индиректних пројекција (углавном глутаматергичних).

Четири кола у овом моделу раде заједно и њихове операције се мењају са искуством. Сваки од њих је повезан са важним концептом, односно: истакнутост (награда), унутрашње стање (мотивација/нагон), научене асоцијације (памћење, условљавање) и решавање сукоба (контрола). Поред тога, ова кола такође делују са круговима који утичу на расположење (укључујући реактивност на стрес) [48] и са интероцепцијом (што доводи до свести о жудњи за дрогом и расположењу) [49]. Предложили смо да образац активности у мрежи са четири круга који је овде описан утиче на то како нормалан појединац бира између конкурентских алтернатива. На ове изборе систематски утичу кола награђивања, меморије/условљавања, мотивације и контроле, а они су заузврат модулисани круговима који су у основи расположења и свесне свести (Слика КСНУМКСА).

На одговор на стимуланс утиче његова тренутна истакнутост, односно очекивана награда. Заузврат, очекивање награде се делимично обрађује тако што се ДА неурони пројектују у вентрални стријатум и под утицајем глутаматергичних пројекција из ОФЦ-а (који додељује вредност истакнутости као функцију контекста) и амигдале/хипокампуса (који посредују условљене одговоре и сећања). Вредност стимулуса је пондерисана (упоређена) са оном других алтернативних стимулуса, али се такође мења у функцији унутрашњих потреба појединца, које су модулисане расположењем (укључујући реактивност на стрес) и интероцептивном свешћу. Конкретно, изложеност стресу повећава значајну вредност лекова док у исто време смањује префронталну регулацију амигдале [50]. Поред тога, пошто је хронична изложеност лековима повезана са повећаном сензибилизацијом на стресне реакције, то објашњава зашто стрес може тако често да изазове рецидив лека у клиничким ситуацијама. Што је јача значајна вредност стимулуса, делимично обликована претходно запамћеним искуствима, то је већа активација мотивационог кола и јачи је нагон да се он обезбеди. Когнитивну одлуку да се делује (или не) ради добијања стимулуса делимично обрађују ПФЦ и ЦГ, који одмеравају равнотежу између непосредних позитивних и одложених негативних исхода, и инфериорни фронтални кортекс (Броадманн област 44), који ради на инхибицији препотентне реакције на акцију [51].

Према овом моделу, код зависника (Слика КСНУМКСБ), вредност истакнутости дроге злоупотребе и њених повезаних знакова је побољшана на рачун других (природних) награда, чија је упадљивост значајно смањена. Ово би објаснило повећану мотивацију за тражење дроге. Међутим, акутна изложеност лековима такође ресетује прагове награде, што доводи до смањене осетљивости круга награђивања на појачиваче [52], што такође помаже да се објасни опадање вредности не-дрогијских појачавача код зависне особе. Други разлог за повећану истакнутост лека је недостатак навикавања одговора ДА на дроге злоупотребе (толеранција) у поређењу са нормалним навикама које постоји за природне награде и које резултира ситошћу [53].

Штавише, излагање условљеним стимулансима је довољно за повећање прага награде [54]; стога бисмо предвидели да би код зависне особе излагање окружењу са условљеним знаковима додатно погоршало њихову смањену осетљивост на природне награде. У одсуству конкуренције од стране других појачивача, условљено учење подиже стицање лека на ниво главног мотивационог покрета за појединца. Претпостављамо да знаци дрога (или стрес) доводе до брзог повећања ДА у Нац у вентралном стриатуму и у дорзалном стриатуму који подстичу мотивацију за узимање лека и не може им се правилно супротставити дисфункционални ПФЦ. Према томе, након конзумирања лекова и интоксикације, појачавање ДА сигнала би резултирало одговарајућом прекомерном активацијом мотивационих/погонских и меморијских кола, која деактивирају ПФЦ (префронтална инхибиција се јавља са интензивном активацијом амигдале) [50], блокирајући снагу ПФЦ-а за контролу мотивационог/погонског кола. Без ове инхибиторне контроле, успоставља се петља позитивне повратне информације, што резултира компулзивним узимањем лека. Пошто су интеракције између кола двосмерне, активација мреже током интоксикације служи даљем јачању вредности лека и условљавању знакова лека.

Закључци

Укратко, предлажемо модел који објашњава зависност на следећи начин: Током зависности, повећана вредност знакова дроге у меморијском колу покреће очекивања награде и повећава мотивацију за конзумирање лека, превазилазећи инхибициону контролу коју врши већ нефункционални ПФЦ. Иако је повећање ДА изазвано дрогом значајно ослабљено код субјеката зависних од дрога, фармаколошки ефекти лека постају условљени одговори сами по себи, додатно подстичући мотивацију за узимање лека и фаворизујући петљу позитивне повратне информације која сада нема противљења, због прекида везе. префронталног контролног кола. У исто време, зависност ће вероватно поново калибрисати кола која иницирају расположење и свесну свест (представљена тамнијим нијансама сиве) (Слика КСНУМКСБ) на начине који би, ако би се експериментално потврдили, додатно нагнули равнотежу даље од инхибиторне контроле ка жудњи и компулзивном узимања дрога.

Спремно признајемо да је ово поједностављен модел: схватамо да други региони мозга такође морају бити укључени у ова кола, да један регион може допринети неколико кола, а да ће и други кругови вероватно бити укључени у зависност. Поред тога, иако се овај модел фокусира на ДА, из претклиничких студија је очигледно да модификације у глутаматергијским пројекцијама посредују у многим адаптацијама уоченим у зависности и о којима смо овде расправљали. Такође је очигледно из претклиничких студија да су други неуротрансмитери укључени у појачавајуће ефекте лекова укључујући канабиноиде и опиоиде. Нажалост, донедавно је ограничен приступ радио-тракерима за ПЕТ снимање ограничавао капацитете за истраживање учешћа других неуротрансмитера у награђивању дрога иу зависности.

Скраћенице