КОМЕНТАРИ: Још један преглед болести зависности који описује механизме зависности од два водећа светска стручњака. Имајте на уму да је Нора Волков шефица НИДА-е и изјавила је да овисности о понашању укључују исте фундаменталне механизме и промјене мозга као и овисности о дрогама.
ЦЕЛОКУПНА СТУДИЈА – Неуропсихофармакологија. 2010. јануар; 35(1): 217–238.
Објављено на мрежи КСНУМКС Аугуст КСНУМКС. дои: КСНУМКС / нпп.КСНУМКС
Апстрактан
Зависност од дрога је хронично релапсирајући поремећај који карактерише (1) присила да се тражи и узима дрога, (2) губитак контроле у ограничавању уноса и (3) појава негативног емоционалног стања (нпр. дисфорија, анксиозност, раздражљивост) који одражава мотивациони синдром повлачења када је приступ леку спречен. Зависност од дроге је концептуализована као поремећај који укључује елементе и импулсивности и компулзивности који стварају сложени циклус зависности који се састоји од три фазе: 'препијање/опијање', 'повлачење/негативан афект' и 'преокупација/ишчекивање' (жудња). Студије имиџинга на животињама и људима откриле су дискретна кола која посредују у три фазе циклуса зависности са кључним елементима вентралног тегменталног подручја и вентралног стриатума као жаришне тачке за фазу преједања/опијања, кључну улогу за проширену амигдалу у повлачењу /фаза негативног афекта и кључна улога у фази преокупације/ишчекивања за широко распрострањену мрежу која укључује орбитофронтални кортекс–дорзални стријатум, префронтални кортекс, базолатералну амигдалу, хипокампус и инсулу укључене у жудњу и цингуларни гирус, дорсолатерални префронтални инфериорни фронтални кортекс у поремећеној инхибиторној контроли. Прелазак на зависност укључује неуропластичност у свим овим структурама која може да почне са променама у мезолимбичком допаминском систему и каскадом неуроадаптација од вентралног стриатума ка дорзалном стријатуму и орбитофронталном кортексу и на крају дисрегулацијом префронталног кортекса, цингуларног гируса и проширеног гируса, . Разграничење неуроколограма еволутивних фаза синдрома зависности чини хеуристичку основу за тражење молекуларних, генетских и неурофармаколошких неуроадаптација које су кључне за рањивост за развој и одржавање зависности.
КОНЦЕПТУАЛНИ ОКВИР
Дефиниције зависности: употреба дрога, злоупотреба и циклус зависности
Зависност од дрога је хронично релапсирајући поремећај који карактерише (1) присила да се тражи и узима дрога, (2) губитак контроле у ограничавању уноса и (3) појава негативног емоционалног стања (нпр. дисфорија, анксиозност, раздражљивост) који одражава синдром мотивационог устезања када је приступ леку спречен (дефинисано као зависност од супстанце од стране Дијагностички и статистички приручник за менталне поремећаје [ДСМ] Америчког психијатријског удружења; Кооб и Ле Моал, КСНУМКС; Табела КСНУМКС). Повремена, али ограничена употреба дроге која се може злоупотребити, клинички се разликује од ескалиране употребе дрога, губитка контроле над ограничавањем уноса дроге и појаве хроничног компулзивног тражења дроге које карактерише зависност. Критична природа разлике између употребе дрога, злоупотребе и зависности је осветљена подацима који показују да ће отприлике 15.6% (29 милиона) одрасле популације САД наставити да се бави немедицинском или недозвољеном употребом дрога у неком тренутку свог живота. , при чему приближно 2.9% (5.4 милиона) иде на зависност од супстанци од недозвољених дрога (Грант и Давсон, КСНУМКС; Грант сар, КСНУМКС). Што се тиче алкохола, 51% (120 милиона) људи старијих од 12 година били су тренутни корисници, а од ових тренутних корисника, 7.7% (18 милиона) испуњава критеријуме за злоупотребу супстанци или зависност од алкохола. Што се тиче никотина, 2007. године, отприлике 28.6% (70.9 милиона) Американаца старијих од 12 година били су тренутни (протекли месец) корисници дуванских производа, а од ових тренутних корисника, 24.2% (60.1 милиона) су били пушачи цигарета; 5.4% (13.3 милиона) пушило цигаре; 3.2% (8.1 милион) користило је бездимни дуван; и 0.8% (2.0 милиона) пушеног дувана у лулама (Администрација супстанце и услуга менталног здравља, КСНУМКС).
Иако се већи део почетне студије неуробиологије зависности од дрога фокусирао на акутни утицај злоупотребе дрога (аналогно поређењу неупотребе дроге са употребом дрога), фокус се сада помера на хроничну примену и акутне и дугорочне неуроадаптивне промене у мозгу што доводи до рецидива. Сврха тренутних неуробиолошких истраживања о злоупотреби дрога је да разуме генетске/епигенетске, ћелијске и молекуларне механизме који посредују у транзицији са повремене, контролисане употребе дрога на губитак контроле понашања над тражењем и узимањем дрога, па чак и до хроничног релапса. после дуготрајне апстиненције која је обележје зависности.
Психијатријско-мотивациони оквир који пружа изворе како позитивног тако и негативног поткрепљења за узимање дроге је концептуализација да зависност од дрога има аспекте и поремећаја контроле импулса и компулзивних поремећаја (Табела КСНУМКС). Поремећај контроле импулса карактерише све већи осећај напетости или узбуђења пре извршења импулсивног чина и задовољство, задовољство или олакшање у тренутку извршења дела. Поремећаји контроле импулса су углавном повезани са позитивним механизмима појачања (Америчка психијатријска асоцијација, КСНУМКС). Насупрот томе, компулзивне поремећаје карактеришу анксиозност и стрес пре него што почине компулзивно понављајуће понашање и ослобађање од стреса извођењем компулзивног понашања. Компулзивни поремећаји су у великој мери повезани са негативним механизмима појачања и аутоматизмом.
Урушавање циклуса импулсивности и компулзивности доводи до сложеног циклуса зависности који се састоји од три стадијума – преједања/опијања, повлачења/негативног афекта, преокупације/ишчекивања – у којима импулсивност често доминира у раним фазама, а импулсивност у комбинацији са компулзивношћу доминира у каснијим фазама. Како се појединац креће од импулсивности ка компулзивности, долази до промене од позитивног поткрепљења које покреће мотивисано понашање ка негативном појачању и аутоматизму који покреће мотивисано понашање (Кооб, КСНУМКС; Табела КСНУМКС). Ове три фазе су концептуализоване као интеракција једна са другом, постајући све интензивнија и на крају доводе до патолошког стања познатог као зависност (Кооб и Ле Моал, КСНУМКС; Табела КСНУМКС). Прелазак са повремене употребе дрога на зависност укључује неуропластичност у свим овим елементима и може почети са почетном употребом дрога код рањивих појединаца или појединаца у посебно рањивим развојним периодима (нпр. адолесценција; Кооб сар, КСНУМКСб). Овај преглед се фокусира на неуроколограм мозга који је ангажован у свакој фази циклуса зависности, како се мења са све већим ангажовањем на злоупотреби дрога и како делује у стварању патолошког стања познатог као зависност.
Извори појачања: мотивација, процес противника, истакнутост подстицаја
Промене у мотивацији за дрогу и природне награде су кључна компонента зависности (Табела КСНУМКС). Рани рад до Виклер (1952) наглашавају функцију промена стања нагона повезаних са зависношћу (у даљем тексту зависност. Субјекти су описали промене у повлачењу као 'глад' или примарну потребу и ефекте морфијума на такво стање као што је 'засићење' или задовољење примарне потребе (Виклер, КСНУМКС). Иако је Виклер тврдио да је позитивно појачање задржано чак и код јако зависних субјеката (нпр. узбуђење од интравенске ињекције опиоида), зависност је произвела нови извор задовољства, негативно појачање (Табела КСНУМКС).
Концепт мотивације био је нераскидиво повезан са хедонистичким, афективним или емоционалним стањима у преласку у зависност од стране Соломонове опонентске процесне теорије мотивације. Соломон и Корбит (1974) постулирао је да централни нервни систем аутоматски модулира хедонска, афективна или емоционална стања, када се једном покрену, помоћу механизама који смањују интензитет хедонистичких осећања. Позитивни хедонистички одговори на употребу дроге јављају се убрзо након представљања стимулуса, уско су у корелацији са интензитетом, квалитетом и трајањем појачавача и показују толеранцију и афективно или хедоничко повлачење (апстиненцију). Насупрот томе, негативни хедонистички одговори прате позитивне хедонистичке одговоре, спори су у почетку, споро се развијају до асимптоте, споро се распадају и постају све већи са поновљеним излагањем. Улога процеса противника почиње рано у узимања дроге, одражава промене у системима награђивања мозга и стреса, а касније формира једну од главних мотивација за компулзивност у узимања дроге у облику синдрома мотивационог повлачења.
У овој формулацији, манифестација синдрома повлачења након укидања хроничне примене лека, било акутног или продуженог, дефинисана је у смислу мотивационих аспеката зависности као што је појава негативног емоционалног стања (нпр. дисфорија, анксиозност, раздражљивост) када приступ да је лек спречен (Кооб и Ле Моал, КСНУМКС), а не на физичке знакове зависности, који су обично краткотрајни. Заиста, неки су тврдили да развој таквог негативног афективног стања може дефинисати зависност у односу на зависност (Русселл, КСНУМКС; Бакер сар, КСНУМКС) и да такво негативно афективно стање доприноси компулзивности путем негативних механизама појачања (Кооб и Ле Моал, КСНУМКС).
Друга концептуализација мотивационих промена повезаних са зависношћу изведена је из раног рада на условљеном поткрепљивању, подстицајној мотивацији, сензибилизацији у понашању и неприлагођеном учењу стимуланс-реакција, а све то је подведено под мотивациону концептуализацију истакнутости подстицаја. Претпоставља се да лекови узурпирају системе у мозгу који су постављени да усмере животиње на стимулансе са значајем за очување врсте. Хипотеза о значају подстицаја има значајну хеуристичку вредност као уобичајени елемент зависности од дроге јер сужава фокус на тражење дроге на рачун природних награда. Клиничко запажање да особе са поремећајима употребе супстанци имају необичан фокус на тражењу дроге, искључујући природне награде, уклапа се у поглед на истакнутост подстицаја.
Повећање истакнутости подстицаја изазвано психостимулативним лековима има ране корене у олакшавању условљеног појачања и тражења дроге (Роббинс, КСНУМКС; Хил, 1970). Овде је тражење дроге контролисано низом дискриминативних стимуланса повезаних са дрогом који такође могу функционисати као условљена појачања када су представљени као последица инструменталних одговора (Еверитт сар, КСНУМКС). Многи су тврдили да уз помоћ асоцијативног учења, стање појачаног подстицаја постаје посебно оријентисано на стимулансе повезане са дрогом, што доводи до ескалације компулзије за тражењем и узимањем дроге (Хајман сар, КСНУМКС; Каливас и Волков, КСНУМКС). Основна активација неуронских структура укључених у одржавање подстицајног стања истакнутости и даље постоји, чинећи зависнике подложним дуготрајном рецидиву.
Други поглед на истакнутост подстицаја укључивао је сензибилизацију понашања, која се обично мери као повећани локомоторни одговори на поновљено давање лека. Парадигма бихејвиоралне сензибилизације пружила је велики подстицај истраживању не само неуроконструкције зависности, већ и модела неуропластичности који се може појавити током преласка са употребе дрога на зависност. Овде је претпостављено да се промена у подстицајном стању истакнутости, описана као 'жеља' повезана са компулзивном употребом, за разлику од 'свиђања' повезаног са хедонистичким одговорима, прогресивно повећава поновљеним излагањем дрогама (Робинсон и Берридге, КСНУМКС).
Прелазак у зависност: обрасци узимања дрога, животињски модели
Различити лекови производе различите обрасце неуроадаптације са хроничним излагањем лековима. На пример, субјекти зависни од опиоида испуњавају већину ДСМ критеријума за зависност, укључујући драматичну толеранцију и повлачење (класични симптоми повезани са физичком зависношћу) и већину симптома повезаних са мотивационим повлачењем. Развија се образац интравенског или пушеног узимања дроге, укључујући интоксикацију, толеранцију, ескалацију у уносу и дубоку дисфорију, физичку нелагодност и знаке соматског повлачења током апстиненције. Развија се интензивна преокупација за добијање опиоида (жудња) која често претходи соматским знацима одвикавања и повезана је не само са стимулансима повезаним са добијањем дроге, већ и са стимулансима повезаним са повлачењем и аверзивним мотивационим стањем. Развија се образац у коме се лек мора набавити да би се избегла тешка дисфорија и нелагодност апстиненције. Друге злоупотребе дрога прате сличан образац, али могу укључивати више фаза преједања/опијања (психостимулатори) или мање преједања/опијања и више фаза повлачења/негативног афекта и преокупације/ишчекивања (никотин и канабиноиди).
Велики део недавног напретка у разумевању неуробиологије зависности произашао је из проучавања животињских модела зависности од одређених лекова као што су стимуланси, опиоиди, алкохол, никотин и Δ9-тетрахидроканабинол (А9-ТХЦ). Иако ниједан животињски модел зависности не опонаша у потпуности људско стање, животињски модели дозвољавају истраживање специфичних елемената процеса зависности од дрога. Такви елементи се могу дефинисати моделима различитих фаза циклуса зависности (види горе; Табела КСНУМКС).
Прогресивно повећање учесталости и интензитета употребе дрога је један од главних феномена понашања који карактерише развој зависности и има право на ДСМ критеријуме: 'Супстанца се често узима у већим количинама и током дужег периода него што је предвиђено' (Америчка психијатријска асоцијација, КСНУМКС). Два животињска модела, један који укључује лек који је давао експериментатор, а други који укључује лек који је сам давао, коришћена су за истраживање ефеката поновљене примене лека на неуропластичност у неуроколограмима идентификованим горе. Бихевиорална сензибилизација је обично укључивала поновљено давање лека, обично психостимуланса, од стране експериментатора, у специфичном контексту животне средине, а зависна мера је обично била локомоторна активност. Овде су животиње које су примале лек показале много драматичније повећање локомоторне активности до изазовне дозе лека (сензибилизација) него контроле које су примиле само поновљене мере ињекција носача.
Оквир, можда са већом валидношћу за моделирање транзиције са употребе дрога на зависност од дроге, може се наћи у животињским моделима продуженог приступа само-давању дрога. Овде, коришћењем интравенске самопримене лека, проширени приступ лековима је повезан са ескалацијом уноса током дана (Кооб, 2009а). Таква повећана самопримена је такође примећена код алкохола у коме пацови пију прекомерно током акутног и дуготрајног повлачења из индукције зависности користећи хроничну течну исхрану или хронично излагање пари (Гилпин и Кооб, 2008). Животиње које су зависне од алкохола поуздано добијају ниво алкохола у крви од 100 до 150
мг% распона, који су еквивалентни нивоима које злоупотребљавају умерени до тешки зависници од алкохола. Промене у појачавајућим и подстицајним ефектима лека примећене су након продуженог приступа и индукције зависности и укључују повећан прогресивни однос одговора (Кооб, 2009а), повећано враћање у функцију изазвано лековима након изумирања, смањено време кашњења до циља у моделу писте за награду за лек (Дероцхе-Гамонет сар, КСНУМКС), и повећан отпор кажњавању у којем ће животиња издржати већу аверзивну казну да би добила дрогу (Вандерсцхурен и Еверитт, КСНУМКС). Да ли побољшано узимање дрога са проширеним приступом одражава сензибилизацију награде (или мотивације за подстицај) или стање недостатка награде, или обоје, остаје у дискусији (Везина, КСНУМКС).
НЕУРОКРУГ ЗАВИСНОСТИ: НЕУРОПСИХОФАРМАКОЛОШКИ ДОКАЗИ ИЗ ПРОУЧАВАЊА НА ЖИВОТИЊАМА
Фаза пијанства/опијања
Наше разумевање неуробиолошких супстрата за јачање ефеката злоупотребе дрога може се пратити до раног рада на идентификацији система награђивања у мозгу са открићем награде за електричну стимулацију мозга или интракранијалном самостимулацијом од стране Олдс анд Милнер (КСНУМКС). Награда за стимулацију мозга укључује широко распрострањену неуроколу у мозгу, али најосетљивија места дефинисана најнижим праговима укључују путању медијалног снопа предњег мозга који повезује вентралну тегменталну област (ВТА) са базалним предњим мозгом (Олдс и Милнер, КСНУМКС). Сви лекови за злоупотребу, када се дају акутно, смањују прагове награде за стимулацију мозга (тј. повећану награду; Корнецки и Еспозито, 1979) и када се дају хронично повећавају прагове награде током повлачења (тј. смањење награде; види доле). Иако је у почетку велики нагласак био фокусиран на улогу узлазних моноаминских система у медијалном снопу предњег мозга у награди, прво норепинефрин (Стеин, КСНУМКС), а затим допамин (Цров, КСНУМКС; Висе, КСНУМКС), други недопаминергички системи у снопу медијалног предњег мозга очигледно имају кључну улогу у посредовању награде за стимулацију мозга (Хернандез сар, КСНУМКС). Заиста, много радова указује на то да активација допаминског система средњег мозга има вишеструке улоге у подстицању стимуланса у окружењу (Робинсон и Берридге, КСНУМКС) да промовише перформансе понашања усмереног ка циљу (Саламоне сар, КСНУМКС) или активација уопште (Ле Моал и Симон, 1991). У скорије време, постављена је хипотеза да је временски ток сигнализације допамина кључни фактор, при чему најбржи временски ток има превасходно предност у награди и вредновању предвиђених исхода понашања, а стабилна активација ослобађања допамина има предност у пружајући ефекат на специфичне системе везане за понашање (Сцхултз, КСНУМКС). Рад у домену акутних појачавајућих ефеката злоупотребе дрога подржава ову хипотезу у којој је мезолимбички допамински систем критичан за акутне ефекте награђивања психостимулативних лекова, али има функцију која омогућава више за све дроге које злоупотребљавају.
Дуго је познато да акутна својства психостимуланса зависе од активације мезолимбичког допаминског система, али активација овог система није нужно критична за акутне појачавајуће ефекте других дрога које злоупотребљавају (Кооб, КСНУМКС; Нестлер, КСНУМКС; Хнаско сар, КСНУМКС). Неуротоксин селективне лезије мезокортиколимбичког допаминског система блокирају појачавајуће ефекте кокаина и амфетамина (Мекгрегор и Робертс, 1993). Насупрот томе, неурохемијски специфичне лезије допамина у нуцлеус аццумбенс са 6-хидроксидопамином нису успеле да блокирају самопримену хероина или етанола, подржавајући ову хипотезу (Кооб и Ле Моал, КСНУМКС).
Коришћење технике интракранијалне самоадминистрације (Табела КСНУМКС) и кондиционирање интракранијалног места (Табела КСНУМКС), показало се да се опиоиди и алкохол директно сами дају у ВТА. Опиоиди такође стварају условљену преференцију места када се убризгавају у ВТА. Опиоиди, фенциклидин и психостимуланси се директно сами дају у нуцлеус аццумбенс, а психостимуланси дају условну преференцију када се убризгавају у нуцлеус аццумбенс. Кокаин и фенциклидин се директно сами дају у фронтални кортекс (Мекбрајд сар, КСНУМКС). Мезолимбички допамински систем се активира акутном применом опиоида, етанола, никотина и Δ9-ТХЦ (Ди Цхиара и Императо, КСНУМКС).
Интравенска самопримена никотина је блокирана неуротоксин-специфичним лезијама мезокортиколимбичког допаминског система, а претпоставља се да је неурофармаколошко дејство кроз активацију никотинских рецептора ослобађања допамина првенствено у ВТА, а такође и пресинаптички у нуцлеус аццумбенс (Ваткинс сар, КСНУМКС). Међутим, чини се да је никотинска награда мерена условљеним преференцијама места независна од мезокортиколимбичког допаминског система (Лавиолетте сар, КСНУМКС). Други супстрати укључени у никотинску награду укључују холинергичке инпуте у језгро педунцулопонтина (Иеоманс и Баптиста, 1997). У ВТА, активирање βЧини се да је 2 подјединица никотинских рецептора критична за никотинску активацију допаминских неурона (Мамели-Енгвал сар, КСНУМКС). Неурофармаколошке студије о канабиноидима су имплицирале и канабиноидне и опиоидне механизме. Опиоид и канабиноид ЦБ1 антагонисти блокирају интравенску самоапликацију Δ9-ТХЦ код веверичних мајмуна (Јустинова сар, КСНУМКС). Слично другим лековима за злоупотребу, Δ9- Примена ТХЦ-а активира ослобађање допамина у љусци нуцлеус аццумбенс (Танда сар, КСНУМКС).
Дакле, сви лекови за злоупотребу активирају мезолимбички допамински систем, али многи докази сугеришу да се појачање независно од допамина дешава на нивоу нуцлеус аццумбенса, што сугерише вишеструке инпуте за активацију критичних кола за појачање у овим регионима мозга (Кооб, КСНУМКС; Нестлер, КСНУМКС).
Централно језгро амигдале (ЦеА) такође има кључну функцију у акутном појачавајућем дејству злоупотребе дрога. Микроињекције допамина Д1 антагонисти рецептора у ЦеА блокирају самопримену кокаина (Кејн сар, КСНУМКС; Мекгрегор и Робертс, 1993). Најосетљивији сајт за γ-аминобутерна киселина (ГАБА) и опиоидни антагонизам оралне самопримене алкохола код независних пацова био је ЦеА (Хиитиа и Кооб, 1995; Хеисер сар, КСНУМКС). Лезије ЦеА блокирају оралну самопримену алкохола (Моллер сар, КСНУМКС). Антагонисти серотонина-3 убризгани у ЦеА блокирају оралну самопримену етанола код независних пацова, ефекат за који се претпоставља да вероватно укључује способност антагониста серотонин-3 рецептора да блокирају ослобађање допамина изазвано леком (Дир и Костовски, 1995).
Главни излаз из нуцлеус аццумбенс је у вентрални паллидум/субстантиа инномината. У складу са нуцлеус аццумбенсом као кључним супстратом за награду за дрогу, лезије вентралног палидума су посебно ефикасне у блокирању мотивације за рад за интравенски кокаин и интравенски хероин (Хубнер и Кооб, 1990; Робледо и Кооб, 1993). Поред тога, блокада допамина и ГАБАA рецептори у вентралном палидуму блокира појачавајуће ефекте алкохола (Мелендез сар, КСНУМКС; Јун сар, КСНУМКС). Према томе, елементи вентралног палидума могу бити не само критични за даљу обраду сигнала награде за лек, већ могу бити директно модулисани лековима за злоупотребу.
Чини се да дорзални стриатум нема главну улогу у акутним појачавајућим ефектима злоупотребе дрога, али изгледа да се регрутује током развоја компулзивног тражења дроге (Еверитт сар, КСНУМКС). 6-хидроксидопаминске лезије дорзалног стриатума не блокирају локомоторну активност изазвану кокаином или самопримјену кокаина (Робертс, 1992) али блокирају стереотипно понашање изазвано амфетамином (Кели и Иверсен, 1976; Цреесе и Иверсен, 1974). Коришћење распореда другог реда (Табела КСНУМКС), лезије нуцлеус аццумбенса и базолатералне амигдале блокирале су стицање тражења кокаина (Вхителав сар, КСНУМКС). Слично томе, када је језгро нуцлеус аццумбенс било селективно оштећено на једној страни мозга и комбиновано са блокадом допаминског рецептора у контралатералном дорзалном стријатуму, није примећен никакав ефекат код животиња одмах након стицања, али је примећено знатно смањено тражење кокаина код пацова са стабилним одговара по распореду другог реда (Белин и Еверитт, КСНУМКС). Ови резултати сугеришу да дорзални стриатум може имати мању улогу у акутним појачавајућим ефектима психостимулативних лекова, али кључну улогу у преласку на компулзивну употребу (Еверитт сар, КСНУМКС).
Подаци са нокаут мишевима такође пружају кључни увид у улогу допамина у ефектима злоупотребе дрога. Генетски измењени мишеви хомозиготи са недостатком допамина Д1 рецептор не дају сами кокаин (Кејн сар, КСНУМКС). Иако је првобитни извештај да су мишеви који нокаутирају транспортер допамина (ДАТ) наставили да сами дају кокаин (Роцха сар, КСНУМКС) довели у питање функцију ДАТ-а у појачавајућим ефектима кокаина, недавна студија је показала да трансгене животиње које су експримирале ДАТ који није везивао кокаин, али који је био функционалан као носилац поновног преузимања допамина, нису показале награду кокаина мјерену условљеним преференцијама мјеста (Чен сар, КСНУМКСа). Ови резултати подржавају хипотезу о кључној улози ДАТ-а у појачавајућим ефектима кокаина.
На основу ове синтезе, предложено је рано неуробиолошко коло за награду за лек (Кооб, КСНУМКС) који је разрађен и проширен (Кооб и Нестлер, КСНУМКС; Слика КСНУМКС). Полазна тачка за круг награђивања био је медијални сноп предњег мозга, састављен од мијелинизованих влакана која двосмерно повезују олфакторни туберкул и нуцлеус аццумбенс са хипоталамусом и ВТА (Наута и Хајмакер, 1969) и укључујући узлазне моноаминске путеве као што је мезокортиколимбички допамински систем.
Претпоставља се да почетно дејство награде за лек зависи од ослобађања допамина у нуцлеус аццумбенс за кокаин, амфетамин и никотин; активација рецептора опиоидних пептида у ВТА (активација допамина) и нуцлеус аццумбенс (независно од активације допамина) за опијате; и ГАБАA системи у нуцлеус аццумбенс и амигдали за алкохол. Нуцлеус аццумбенс је стратешки смештен да прима важне лимбичке информације из амигдале, фронталног кортекса и хипокампуса које се могу конвертовати у мотивациону акцију кроз своје везе са екстрапирамидалним моторним системом. Тако је установљена рана критична улога нуцлеус аццумбенса за акутне појачавајуће ефекте лекова, уз помоћну улогу за ЦеА и вентрални паллидум (Фигуре КСНУМКС анд2а2a).
Фаза повлачења/негативног утицаја
Неуроанатомски ентитет назван проширена амигдала (Хеимер и Алхеид, КСНУМКС) може представљати уобичајени анатомски супстрат који интегрише системе узбуђења и стреса у мозгу са системима хедонистичке обраде како би се произвела негативна емоционална стања која промовишу негативне механизме појачања повезане са развојем зависности. Продужена амигдала се састоји од ЦеА, језгра лежишта стриа терминалис (БНСТ) и прелазне зоне у медијалној (љуска) подрегији нуцлеус аццумбенс (Фигуре КСНУМКСб). Сваки од ових региона има сличности цитоархитектуре и кола (Хеимер и Алхеид, КСНУМКС). Продужена амигдала прима бројне аференте из лимбичких структура као што су базолатерална амигдала и хипокампус и шаље еференте у медијални део вентралног палидума и велику пројекцију у латерални хипоталамус, чиме се даље дефинишу специфичне области мозга које повезују класичне лимбичке (емоционалне) структуре са излазом екстрапирамидног моторног система (Алхеид сар, КСНУМКС). Дуго се претпостављало да продужена амигдала има кључну улогу не само у условљавању страха (Ле Доук, 2000) али и у емоционалној компоненти обраде бола (Неугебауер сар, КСНУМКС).
Неуроадаптације унутар система на хроничну изложеност лековима укључују смањење функције неуротрансмитерских система у неуро круговима који су умешани у акутне појачавајуће ефекте злоупотребе дрога. Једна истакнута хипотеза је да су допамински системи угрожени у кључним фазама циклуса зависности, као што је одвикавање, и да доводе до смањене мотивације за стимулансе који нису повезани са дрогом и повећане осетљивости на дрогу која се злоупотребљава (Мелис сар, КСНУМКС; погледајте студије снимања мозга у наставку). Престанак психостимуланса код људи је повезан са умором, смањеним расположењем и психомоторном ретардацијом, а код животиња је повезан са смањеном мотивацијом за рад за природне награде (Барр и Пхиллипс, КСНУМКС) и смањена локомоторна активност (Пулвиренти и Кооб, 1993), ефекти понашања који могу укључити смањену допаминергичку функцију. Животиње током повлачења амфетамина показују смањени одговор према распореду прогресивног омјера за слатки раствор, а овај смањени одговор је поништен дјеломичним агонистом допамина тергурида (Орсини сар, КСНУМКС), што сугерише да низак тон допамина доприноси мотивационим дефицитима повезаним са повлачењем психостимуланса. Смањење активности мезолимбичког допаминског система и смањење серотонергичке неуротрансмисије у нуцлеус аццумбенс јавља се током акутног повлачења свих главних дрога које су злоупотребљене у студијама на животињама (Россетти сар, КСНУМКС; Бео сар, КСНУМКС, 1996).
Друга компонента фазе повлачења/негативног афекта је неуроадаптација између система у којој различити неурохемијски системи укључени у модулацију стреса такође могу бити ангажовани унутар неурокола стреса мозга и аверзивних система у покушају да се превазиђе хронично присуство узнемиравања. лек за обнављање нормалне функције упркос присуству лека. И осовина хипоталамус–хипофиза–надбубрежна жлезда и систем стреса/аверзије мозга посредован фактором ослобађања кортикотропина (ЦРФ) активирају се током повлачења из хроничне примене свих главних лекова са потенцијалом злоупотребе, са заједничким одговором повишеног адренокортикотропног хормона, кортикостерона, и амигдала ЦРФ током акутног повлачења (Кооб, КСНУМКС; Кооб и Креек, КСНУМКС). Акутно одвикавање од свих злоупотреба дрога такође производи аверзивно стање или стање налик анксиозности у којем ЦРФ и други системи повезани са стресом (укључујући норадренергичке путеве) имају кључну улогу.
Аверзивни стимулативни ефекти повлачења лека могу се мерити коришћењем аверзије према месту (Рука сар, КСНУМКС), а доза опиоидног парцијалног агониста бупренорфина је зависно од дозе смањивала аверзију према месту изазвану преципитираним повлачењем опиоида. Системска администрација ЦРФ-а1 антагонист рецептора и директна интрацеребрална примена пептида ЦРФ1/ ЦРФ2 антагонист је такође смањио аверзије изазване повлачењем опиоида \ тСтинус сар, КСНУМКС; Хеинрицхс сар, КСНУМКС). Функционални норадренергички антагонисти давани директно у БНСТ блокирали су аверзију места изазвану апстиненцијом од опиоида, што имплицира важност норадренергичке стимулације у одговорима на стрес који следе након акутног повлачења лека (Делфс сар, КСНУМКС). Заиста, класични лекови који се користе за лечење физичког повлачења код зависника од хероина и алкохоличара укључују α-адренергичке лекове (нпр. клонидин) који инхибирају норадренергичко ослобађање и смањују неке симптоме одвикавања од алкохола и хероина.
Други кандидат за аверзивне ефекте повлачења лекова је динорфин. Многи докази показују да се динорфин повећава у нуцлеус аццумбенс као одговор на допаминергичку активацију и, заузврат, да прекомерна активност динорфин система може смањити допаминергичку функцију. κ-Опиоидни агонисти су аверзивни, а одвикавање од кокаина, опиоида и етанола је повезано са повећаним динорфином у нуцлеус аццумбенс и/или амигдали (Кооб, КСНУМКС). Изузетак је салвидорин А, који је а κ-агонист који људи злоупотребљавају, али то може одражавати његове халуциногене ефекте, а не било каква пријатна својства (Гонзалез сар, КСНУМКС).
Још један уобичајени међусистемски одговор на акутну апстиненцију и продужену апстиненцију од свих главних злоупотреба дрога је манифестација одговора сличних анксиозности. На пример, одустајање од поновљеног давања кокаина доводи до анксиогеног одговора у тесту повишеног плус лавиринта и одбрамбеног сахрањивања, а оба су поништена антагонистима ЦРФ-а. Слично томе, повлачење етанола производи понашање налик анксиозности које се преокреће интрацеребровентрикуларном применом ЦРФ-а1/ ЦРФ2 пептидергични антагонисти, системска примена малог молекула ЦРФ1 антагонист, и микроињекција пептидергијског ЦРФ-а1/ ЦРФ2 антагониста у амигдалу (Страх сар, КСНУМКС; Кооб, КСНУМКС). ЦРФ антагонисти убризгани интрацеребровентрикуларно или системски такође блокирају појачане реакције сличне анксиозности на стресоре примећене током продужене апстиненције од хроничног етанола, а ефекти ЦРФ антагониста су локализовани на ЦеА (Кооб, КСНУМКС). Истакнуто повлачење из никотина производи реакције сличне анксиозности које се такође поништавају антагонистима ЦРФ-а (Туцци сар, КСНУМКС; Џорџ сар, КСНУМКС).
Дакле, акутно повлачење је повезано са променама унутар система које се огледају у смањењу допаминергичке активности у мезолимбичком допаминском систему и са међусистемским ангажовањем неуротрансмитерских система који преносе стрес и ефекте налик анксиозности као што су ЦРФ и динорфин. Други системи неуротрансмитера за које се зна да су укључени у емоционалну дисрегулацију мотивационих ефеката повлачења лекова укључују норепинефрин, супстанцу П, вазопресин, неуропептид И (НПИ), ендоканабиноиде и ноцицептин (Кооб, КСНУМКС).
Фаза преокупације/ишчекивања (жудње).
Дуго се претпостављало да је фаза преокупације/ишчекивања или жудње у циклусу зависности кључни елемент релапса код људи и дефинише зависност као хронични релапсирајући поремећај. Иако се често повезује са конструктом жудње, жудње по себи било је тешко клинички измерити (Тиффани сар, КСНУМКС) и често не корелира добро са релапсом. Ипак, фаза циклуса зависности у којој појединац поново успоставља понашање у потрази за дрогом након апстиненције остаје изазован фокус за неуробиолошке механизме и развој лекова за лечење. Животињски модели жудње могу се поделити у два домена: тражење дроге изазвано дрогом или стимулансима упарено са узимањем дроге, и тражење дроге изазвано акутним стресором или резидуалним негативним емоционалним стањем, често стањем стреса, које се назива продужена апстиненција (погледајте Прелазак у зависност: обрасци узимања дрога, одељак животињски модели).
Многи докази из студија на животињама сугеришу да је враћање изазвано лековима локализовано на медијални префронтални кортекс/нуцлеус аццумбенс/вентрално паллидумско коло посредовано неуротрансмитером глутаматом (МцФарланд и Каливас, КСНУМКС). Насупрот томе, чини се да враћање индуковано знаком укључује базолатералну амигдалу као критични супстрат са могућим механизмом прослеђивања кроз систем префронталног кортекса који је укључен у поновно успостављање изазвано лековима (Еверитт и Волф, КСНУМКС; Бео сар, КСНУМКС). Повезаност претходно неутралних стимулуса упарених са преципитираним опиоидним повлачењем (условљено повлачење) такође критично зависи од базолатералне амигдале (Сцхултеис сар, КСНУМКС), а такви стимуланси могу имати мотивациони значај (Кени сар, КСНУМКС). Промене неурокола у вези са враћањем изазваним лековима и знаком након изумирања повезане су са глутаматергијским путем од префронталног кортекса до језгра нуцлеус аццумбенс, пројекцијом допамина од ВТА до медијалног префронталног кортекса и ГАБА пројекцијом из нуцлеус цумбенса до вентралног палидума (Каливас и О'Бриен, КСНУМКС).
Насупрот томе, чини се да поновно успостављање одговора на лекове изазвано стресом на животињским моделима зависи од активације и ЦРФ-а и норепинефрина у елементима проширене амигдале (и ЦеА и БНСТ; за прегледе, види Схахам сар, КСНУМКС; Схалев сар, КСНУМКС). Продужена апстиненција, која је углавном описана у моделима зависности од алкохола, изгледа да укључује прекомерно активне глутаматергичне и ЦРФ системе, вероватно у проширеној амигдали, иако то у великој мери тек треба да се истражи (де Витте сар, КСНУМКС; Валдез сар, КСНУМКС).
Људски субјекти са зависношћу од кокаина показују смањене перформансе у задацима који укључују пажњу, когнитивну флексибилност и одложено смањење награде који су посредовани медијалним и орбиталним префронталним кортексом, као и просторна, вербална и оштећења меморије препознавања која су посредована хипокампусом, и ови дефицити могу предвидети лоше исходе лечења (Ахароновицх сар, КСНУМКС; Болла сар, КСНУМКС). Паралелне студије на животињама о орбитофронталном, префронталном кортексу и хипокампусу у зависности од зависности коришћењем животињских модела почеле су да показују неке од недостатака који се огледају у студијама на људима. Кокаин који је давао експериментатор довео је до поремећаја у учењу преокрета (орбитални фронтални задатак) код пацова и мајмуна (Јентсцх сар, КСНУМКС; Сцхоенбаум сар, КСНУМКС; Цалу сар, КСНУМКС). Можда чак и убедљивије, животиње које су дозвољавале проширени приступ, али не и ограничен приступ, кокаину су показале дефицит у радној меморији (задатак зависан од префронталног кортекса), задатак трајне пажње (задатак који зависи од префронталног кортекса) и задатак препознавања објеката (задатак који зависи од хипокампуса; Брианд сар, КСНУМКСа, КСНУМКСб; Џорџ сар, КСНУМКС). У једној студији (Брианд сар, КСНУМКСа), ови дефицити су били повезани са значајним смањењем допамина Д2 мРНК рецептора у медијалном и орбиталном префронталном кортексу, запажање је такође у складу са студијама имиџинга код људи. Дакле, студије на животињама које користе моделе компулзивне администрације стимуланса почињу да показују дефиците повезане са људском зависношћу од кокаина (видети Студије на људима: снимање и неуропсихофармакологија).
СТУДИЈЕ О ЉУДИМА: ИМАГИНГ И НЕУРОПСИХОФАРМАКОЛОГИЈА
Као што је горе наведено, докази из претклиничких и клиничких студија сугеришу да зависност представља секвенцијалне неуроадаптације. Као резултат тога, почетна импулсивна акција постаје компулзивна и постаје (на крају) хронична и понављајућа. Рад на студијама имиџинга пружио је доказ да ова транзиција укључује репрограмирање неуронских кола која обрађују (1) награду и мотивацију; (2) памћење, условљавање и навикавање; (3) извршна функција и инхибиторна контрола; (4) интероцепција и самосвест; и (5) реактивност на стрес. На ову транзицију у великој мери утичу генетски, развојни и фактори средине и њихове динамичке интеракције, које ће одредити ток и тежину зависности.
Слично претклиничким истраживањима, разликовање три стадијума у понављајућем току зависности код људи (опијање, повлачење и жудња/релапс) је било корисно. Следећи одељци описују ове фазе и нека од релевантних неуронских кола која леже у њиховој основи.
Фаза пијанства/опијања
Већина случајева зависности иницира се злоупотребом супстанци које се траже због својих хедонистичких својстава. Међутим, експериментисање са лековима такође произилази из појачавајућих ефеката прилагођавања друштвеним групама (притисак вршњака) са евентуалним накнадним трансфером мотивације на узимање лека због његових ефеката појачавања. Ретко, прва употреба лека може бити повезана са његовим терапеутским својствима (као што су опијатни аналгетици против болова или стимуланси за поремећај хиперактивности са дефицитом пажње). Као што су показале претклиничке студије, широко је прихваћено да кључни елемент појачавајућих ефеката лекова укључује њихову способност да изазову велико повећање екстрацелуларног допамина у лимбичким регионима (укључујући нуцлеус аццумбенс). Иако је акутна самопримена лека добар животињски модел за тровање лековима, коришћење животињских модела за процену субјективних корелација повећања допамина изазваног леком је тешко. Студије имиџинга мозга код људи су биле од кључне важности да покажу да је повећање допамина у стриатуму изазвано лековима (укључујући вентрални стријатум где се налази нуцлеус аццумбенс) повезано са субјективним дескрипторима награде (нпр. задовољство, високо, еуфорија; Волков сар, КСНУМКСб). Штавише, ове студије су показале да су брзе промене допамина повезане са субјективном перцепцијом награде, док споро и стабилно повећање допамина не изазива ове субјективне одговоре (Граце, КСНУМКС; Волков и Свансон, КСНУМКС).
Фармакокинетичка својства лекова, која утичу на брзину уношења у мозак, као и на трајање њиховог деловања, кључни су елементи њиховог потенцијала зависности. Фармакокинетичка својства одређују дозе, путеве примене и учесталост употребе лека у датој епизоди преједања. На пример, поређење мождане фармакокинетике кокаина и метамфетамина открива да оба доспевају до мозга веома брзо (иако је кокаин нешто бржи од метамфетамина), али да се кокаин чисти из мозга много брже од метамфетамина (Слика КСНУМКС). Ова разлика помаже да се објасни зашто се кокаин узима сваких 30-60мин током пијанства, док се метамфетамин узима сваких пар сати (ловац сар, КСНУМКС). Важност фармакокинетике такође помаже да се објасни зашто се већина дрога које се злоупотребљавају (са изузетком алкохола) убризгавају, пуше или шмркају. Ови путеви омогућавају много бржу испоруку лека у мозак него када се узима орално (Волков сар, КСНУМКС). Фармакокинетика такође помаже да се објасни зашто се стимулативни лекови као што су метилфенидат или амфетамин, који такође повећавају допамин, обично не доживљавају као појачавајући када се узимају орално како је прописано терапеутски (Цхаит, КСНУМКС; Волков сар, КСНУМКСб).
Клиничке студије су такође показале да очекивање ефеката лека значајно утиче на реаговање на лекове, тако да бихејвиорални, као и регионални одговор мозга на активацију мозга на лек има тенденцију да буде интензивнији када се очекује награђујући лек у поређењу са када се исти лек неочекивано прими (Волков сар, КСНУМКС). Зависност ефеката награђивања лека од контекста и очекивања сугерише важност других неуротрансмитера као што је глутамат, који модулира реактивност ћелија допамина и ослобађање допамина у нуцлеус аццумбенс, у награђујућим ефектима злоупотребе дрога (Каливас и Волков, КСНУМКС).
Фаза повлачења/негативног утицаја
Одговор који прати фазу интоксикације дрогом значајно се разликује од дроге и зависи од хроничности и учесталости њихове злоупотребе. За неке лекове као што су опијати, алкохол и седативни хипнотици, прекид употребе лекова код хроничних корисника дрога може изазвати интензиван, акутни синдром физичког повлачења који, ако се не лечи правилно и када је озбиљан, понекад може бити фаталан. Све злоупотребе дрога су повезане са синдромом мотивационог повлачења који карактерише дисфорија, раздражљивост, емоционални стрес и поремећаји сна који трају чак и након дужег повлачења. Неуробиологија акутног повлачења се разликује од продуженог или мотивационог повлачења, и обе доприносе рецидиву. Неколико сликовних студија је спроведено током акутног повлачења. Једна таква студија која је мерила промене допамина током повлачења хероина није успела да документује смањење допамина у нуцлеус аццумбенс-у које је раније пријављено микродијализом у мозгу глодара (Ванг сар, КСНУМКС). Из ове студије, нејасно је да ли резултати одражавају недостатак укључивања стриаталног допамина током акутне апстиненције код оних који злоупотребљавају хероин или ограничену осетљивост технологије позитронске емисионе томографије (ПЕТ).
Механизми који леже у основи акутног повлачења су вероватно специфични за лек и одражавају адаптације у молекуларним циљевима ових лекова. На пример, током првих неколико дана одвикавања од кокаина, јавља се повећана осетљивост мозга на ефекте лекова који побољшавају ГАБА, што може одражавати смањење овог неуротрансмитера уз хроничну употребу кокаина (Волков сар, КСНУМКС). Слично томе, студије снимања мозга су такође откриле смањење ендогених опиоида током одвикавања од кокаина, што може допринети раздражљивости, малаксалости и дисфорији који се јављају током ове фазе мотивационог повлачења (Зубиета сар, КСНУМКС).
Током дуготрајног повлачења, када се знаци и симптоми акутног повлачења повуку, студије снимања су документовале хипофункцију у путевима допамина, што је показано смањењем Д.2 експресија рецептора и смањење ослобађања допамина, што може допринети анхедонији (тј. смањеној осетљивости на стимулансе за награђивање) и амотивацији коју су пријавили субјекти зависни од дрога током продуженог повлачења (Волков сар, КСНУМКСб, 2007; Мартинез сар, КСНУМКС, 2005). Смањена реактивност допамина на појачавајуће стимулусе такође је присутна након дуготрајног одвикавања од алкохола када се акутно физичко повлачење смири. За разлику од смањене осетљивости на награде (укључујући награде за лекове), студије имиџинга су известиле да се током детоксикације такође јавља повећана осетљивост на условљене сигнале. Уздржавање од пушења, на пример, може драматично појачати нервне одговоре на знакове везане за пушење (МцЦлернон сар, КСНУМКС). Ови условљени одговори одржавају циклус апстиненције и рецидива који карактерише поремећај употребе супстанци (Цхилдресс сар, КСНУМКС).
Поред тога, студије имиџинга које процењују маркере функције мозга показале су да корисници дрога тестирани током продужене детоксикације показују поремећену активност фронталних региона, укључујући дорзолатералне префронталне регионе, цингуларни гирус и орбитофронтални кортекс, за који се претпоставља да лежи у основи њихове поремећене инхибицијске контроле и импулсивност и доприносе рецидиву (погледајте следећи одељак за дискусију).
Фаза преокупације/ишчекивања (жудње).
Повећана осетљивост на условљене знакове, који укључују емоционална стања, покреће фазу латентне преокупације/ишчекивања (жудње), коју карактерише повећање жудње за дрогом. Заиста, стрес је моћан покретач повратка понашања у вези са узимањем дроге кроз активацију можданих кола укључених у обраду награда и у пажњи и мнемоничкој пристрасности за подсетнике о употреби дрога (Данкан сар, КСНУМКС). Овај феномен хроничног релапса је широко препознат као један од најизазовнијих проблема у борби против зависности од дрога. Зависници су склони да се врате компулзивном узимања дрога дуго након што искусе акутне симптоме одвикавања (Ланглебен сар, КСНУМКС). Претпоставља се да је постепена реорганизација кругова награђивања и памћења, изазвана хроничном злоупотребом дрога, кључна за повећање ових одговора. И допамин и глутамат су идентификовани у претклиничким студијама као доприноси неуропластичним променама повезаним са условљеним одговорима. Штавише, пластичне промене у ЦРФ и глукокортикоидним рецепторима вероватно учествују у повећаној осетљивости на стресоре. Код људи, недостатак одговарајућих радиотрацера за процену неуротрансмисије глутамата и недостатак лиганада за ЦРФ или глукокортикоидне рецепторе ограничили су студије жудње углавном на систем допамина.
ДИНАМИКА НЕУРОКРУГА У ТРАНЗИЦИЈИ У ЗАВИСНОСТИ
Горе наведени неурокруг представља основу за неуропластичност повезану са развојем зависности. У наставку су сажете неуроадаптивне промене укључене у кругове који представљају фазе циклуса зависности који су горе наведени. Претпоставља се да ће пет кругова бити укључено у низу, укључујући (1) мезолимбички допамински систем, (2) вентрални стријатум, (3) вентрални стријатум/дорзални стријатум/таламус, (4) дорсолатерални фронтални кортекс/доњи фронтални кортекс/хипокампус кругови, и (5) продужена амигдала (Слика КСНУМКС). Релативна тежина и правац ових неуроадаптивних промена је илустрован дијаграмом кола стања зависности (Слика КСНУМКС).
Мезолимбички допамински систем: Инцентиве Салиенце Патхваис, Салиенце Аттрибутион
Једна главна хипотеза која води неуропластичност повезану са зависношћу је фокусирана на мезолимбички допамински систем. Хипотеза је да дроге које злоупотребљавају, посебно кокаин и амфетамин, повећавају ослобађање допамина на дужи и нерегулисани начин од природних стимуланса, што доводи до промена у синаптичкој пластичности како унутар допаминског система тако и неурона који рецепирају допамин (Волф, КСНУМКС). Ове промене у крајњој линији узурпирају нормалне механизме учења како би пребацили неурокруг на асоцијације или облик учења навике који опстаје суочен са значајним штетним последицама (компонента компулзивности; Еверитт и Волф, КСНУМКС; Хајман сар, КСНУМКС).
Животињски модели бихејвиоралне сензибилизације углавном су се фокусирали на повећане ефекте активације локомоторних психомоторних стимуланса код животиња са историјом изложености стимулансима. Такве студије су откриле богату неуропластичност повезану са мезолимбичким допаминским системима и његовом терминалном пројекцијом на вентрални стријатум (где се налази нуцлеус аццумбенс). Злоупотреба дрога изазива краткорочне и дугорочне модификације покретања допаминских неурона у ВТА (Бонци сар, КСНУМКС). Студије су показале да пуцање допаминских неурона у ВТА изгледа корелирано са оријентационим одговором на сензорни стимулус (Слободан човек сар, КСНУМКС). Сингл ин виво изложеност кокаину или амфетамину изазива дуготрајну потенцирање (ЛТП) ексцитаторне неуротрансмисије посредоване АМПА у допаминским неуронима (Унглесс сар, КСНУМКС). Претпоставља се да појачавање синаптичких АМПА одговора повећава учесталост рафалног пуцања (Јонес и Бонци, КСНУМКС). Перзистентна ЛТП која је трајала 3 месеца апстиненције индукована је у ВТА код пацова који су активно сами давали кокаин, али не и код пацова који су пасивно убризгавали (Чен сар, КСНУМКС). Слични ефекти индукције ЛТП трансмисије глутамата на допаминске неуроне примећени су са морфијумом и никотином (Саал сар, КСНУМКС).
Међутим, хроничнија поновљена примена психостимуланса није успела да произведе сензибилизацију мезолимбичке активности допамина мерено ин виво микродиализа (Маисоннеуве сар, КСНУМКС). Поред тога, продужени приступ кокаину не доводи до локомоторне сензибилизације (Бен-Шахар сар, КСНУМКС) али производи сензибилизован стереотипни одговор понашања (Феррарио сар, КСНУМКС). Штавише, људи који злоупотребљавају кокаин показали су ослабљене реакције допамина када су били изазвани стимулативним леком, што је супротно од онога што је предвиђено појачаном сензибилизацијом мезолимбичке активности допамина (Волков сар, КСНУМКСб; Мартинез сар, КСНУМКС).
Вентрални стријатум: Инцентиве Салиенце Патхваис, Салиенце Аттрибутион
Још једна пластичност повезана са сензибилизацијом у понашању је упорна потенцирање ексцитаторних синапси нуцлеус аццумбенс која се примећује након поновљеног излагања лековима праћеног продуженим периодом без лекова (Коуррицх сар, КСНУМКС). Поновљена примена кокаина повећава неуротрансмисију глутамата само код пацова који су показали сензибилизацију понашања (пробити сар, КСНУМКС). Поред тога, мишеви осетљиви на кокаин показали су повећање ЛТП у резовима нуцлеус аццумбенс током повлачења, што вероватно одражава повећану активност глутаматергичне активности (Иао сар, КСНУМКС). Повећан однос површине према интрацелуларном односу глутамат-1 рецептора (ГлуР1) примећен је 21 дан након последње ињекције кокаина, што указује на споро развијајућу редистрибуцију АМПА рецептора на површину неурона нуцлеус аццумбенс, посебно код оних којима недостаје ГлуР2 (Боудреау и Волф, КСНУМКС; Цонрад сар, КСНУМКС). Повећање АМПА рецептора на површини ћелије зависи од активације допамина Д1 рецептори и каснија сигнализација протеин киназе А (Цхао сар, КСНУМКС). Функционално, прекомерна експресија ГлуР1 у нуцлеус аццумбенс олакшала је изумирање одговора који траже кокаин (Сатон сар, КСНУМКС) и повећани прагови награде за стимулацију мозга, што одражава смањену награду и могуће смањено мотивисано понашање (Тодтенкопф сар, КСНУМКС). Међутим, једнократно поновно излагање кокаину током дужег одвикавања изазвало је синаптичку депресију, што може одражавати појачано ослобађање глутамата током поновног излагања кокаину (Коуррицх сар, КСНУМКС). Занимљиво је да се повећање експресије АМПА рецептора примећено код кокаина не јавља код пацова осетљивих на амфетамин, што доводи до хипотезе о различитим функционалним ефектима пројекција глутамата на нуцлеус аццумбенс током кокаина. vs повлачење амфетамина (нелсон сар, КСНУМКС).
У складу са резултатима измењене неуротрансмисије глутамата код пацова осетљивих на кокаин, студије микродијализе и микроињекција су показале да након хроничног кокаина долази до смањеног базалног ослобађања глутамата, али до сензибилизованог ослобађања синаптичког глутамата током поновног успостављања угашеног тражења лека код пацова (Каливас и О'Бриен, КСНУМКС; МцФарланд сар, КСНУМКС). Претпоставља се да је ова дисрегулација глутамата узрокована смањеном функцијом измењивача цистин-глутамата (Бакер сар, КСНУМКС) и десензибилизација метаботропног глутаматног мГлу2/3 рецептора. Претпоставља се да нижи базални нивои глутамата, у комбинацији са повећаним ослобађањем синаптичког глутамата из активације аферента префронталног кортекса на нуцлеус аццумбенс, доводе до нагона да се укључи у тражење дроге (Каливас, КСНУМКС).
Ови дуготрајни синаптички ефекти доводе до смањења неуротрансмисије глутамата током хроничне примене лека и сталног повећања ефикасности глутаматергичне синаптичке неуротрансмисије током поновног успостављања након повлачења. Ове динамичке промене могу подстаћи ћелијску ексцитацију, за коју се претпоставља да је важан супстрат за сензибилизацију и учење везано за лекове у стању зависности (Кауер и Маленка, КСНУМКС; Вук сар, КСНУМКС).
Као што су раније сугерисали животињски модели, величина стријаталног ослобађања допамина (посебно у његовом вентралном аспекту) код људи позитивно корелира са хедонским одговором на већину дрога које се злоупотребљавају, укључујући амфетамин (Древетс сар, КСНУМКС), кокаин (Волков сар, КСНУМКСа), метилфенидат (Волков сар, КСНУМКС), и никотин (Шарма и Броди, 2009). Брза и супрафизиолошка повећања допамина зависна од лека вероватно ће опонашати промене допамина изазване фазним активирањем допаминских ћелија које се јавља као одговор на истакнуте стимулусе, чиме се искуство са леком категорише као оно које је веома истакнуто, искуствени исход који изазива пажњу и промовише узбуђење, условљено учење и мотивацију (Волков сар, КСНУМКСб). На основу налаза на лабораторијским животињама, претпоставља се да често излагање овим реакцијама на лекове код оних који злоупотребљавају дрогу доводи до поновног калибрације прагова за активирање допамина (награђивања) за природна појачала.
Дакле, може се замислити развој промене у активирању мезолимбичких допаминских неурона која почиње са једном администрацијом лека, развија се у ЛТП прво у ВТА, затим нуцлеус аццумбенс, и преко повратних петљи накнадно укључује дорзални стриатум. Штавише, могу уследити дугорочне промене у ЦеА и медијалном префронталном кортексу, а у комбинацији са дисрегулацијом система стреса на мозгу (видети доле) могу обезбедити снажан подстицај за понашање у потрази за дрогом чак и месецима након повлачења лека (Слика КСНУМКС андКСНУМКС5).
Вентрални стријатум/дорзални стријатум/таламус: добровољно до уобичајеног тражења дроге
Хипотеза да дорзални стријатум има кључну улогу у развоју уобичајене компулзивне употребе кокаина је подржана подацима који показују важност дорзалног стриатума у учењу навика стимуланс-одговор (Иин сар, КСНУМКС) и студије микродијализе које показују да продужено тражење кокаина повећава ослобађање допамина у дорзалном стриатуму, али не и вентралном стријатуму (Ито сар, КСНУМКС). Прекид вентралног стриатума са дорзалним стријатумом код пацова који су сами давали кокаин по распореду другог реда показало је дефицит само код животиња са добро утврђеним 'компулзивним' уносом, али не и код животиња које су недавно добиле распоред другог реда (Белин и Еверитт, КСНУМКС). Дакле, хипотеза је да зависност од дрога представља промене у асоцијативним структурама које постају аутоматске или уобичајене и подразумева постепено ангажовање дорзалних стриаталних механизама.
Студије на животињама су снажно сугерисале да са поновљеним излагањем леку неутрални стимуланси који су повезани са леком могу на крају стећи способност да сами повећају допамин. Студије снимања мозга су то потврдиле код зависних људи (Волков сар, КСНУМКСа; Хајнц сар, КСНУМКС). Ове студије су показале да знакови повезани са лековима изазивају повећање допамина у дорзалном стриатуму (каудат и путамен), ефекат који је био у корелацији са самопроценама о жудњи. Чињеница да се величина допамина повећава изазвана знаковима повезана са степеном тежине зависности наглашава важност ових условљених допаминских одговора у процесу зависности од дрога код људи.
Клиничке студије су такође показале да стријатално споро повећање допамина изазвано акутном применом оралног метилфенидата не изазива жудњу код оних који злоупотребљавају кокаин осим ако нису повезани са знаковима повезаним са дрогом (Волков сар, КСНУМКСа). Ово највероватније одражава чињеницу да је жудња резултат брзог повећања допамина постигнутог фазним активирањем допамина, за разлику од спорог повећања допамина постигнутог тоничним активирањем допамина и у експерименту са оралним метилфенидатом. У ствари, интравенска примена метилфенидата, која доводи до брзог повећања допамина, изазива интензивну жудњу.
Студије имиџинга мозга су такође показале да, код субјеката зависних од дрога, ови процеси укључују орбитофронтални кортекс, регион мозга који је укључен у атрибуцију и мотивацију, чији поремећај доводи до компулзивности, и да је регион мозга са тешким пројекцијама на дорзални стријатум. . Цингулат гирус је такође укључен и представља регион мозга који је укључен у инхибициону контролу и решавање сукоба, чији поремећај доводи до импулсивности (Волков сар, КСНУМКСб). Штавише, код субјеката зависних од кокаина, али не и оних који нису били зависни, интравенозна примена метилфенидата, за који корисници кокаина наводе да има ефекте сличне онима кокаина, активирала је орбитални и медијални префронтални кортекс, а ова активација је била повезана са жудњом за кокаином (Волков сар, КСНУМКС). Слично, код субјеката зависних од марихуане, али не и код особа које нису зависне, акутна примена Δ9-ТХЦ је активирао обитофронтални кортекс (Волков сар, КСНУМКСа). Активација обитофронталног кортекса и цингуларног гируса такође се покреће условљеним сигналима који предвиђају награду и изазивају жудњу (МцЦлернон сар, КСНУМКС). Занимљиво је да су то региони који регулишу активирање и ослобађање ћелија допамина, за које се претпоставља да су неопходне за повећане мотивационе вредности дрога код зависних појединаца (одражавајући хипотезу засновану на студијама на животињама; Волков сар, КСНУМКС). Када се комбинују, ова запажања снажно сугеришу да повећање допамина повезано са условљеним сигналима нису примарни одговори, већ резултат повратне стимулације допаминских ћелија, највероватније глутаматергичних аферената из префронталног кортекса и/или амигдале. На основу ових налаза, претпоставља се да активација обитофронталног кортекса, уз истовремени пораст допамина који производи лек, доприноси компулзивној конзумацији дрога која карактерише конзумирање дрога код зависних појединаца (Волков сар, КСНУМКС).
Заиста, људске студије неуромиџинга показују да су префронтални кортекс (орбитофронтални, медијални префронтални, прелимбични/цингулатни) и базолатерална амигдала критични у жудњи код људи изазваној лековима и знаком (Франклин сар, КСНУМКС). У префронталним регионима (нпр. цингуларни гирус и обитофронтални кортекс), ове промене су повезане са смањењем стријаталног допамина Д2 доступност рецептора примећена код зависних субјеката (Хајнц сар, КСНУМКС; Волков сар, КСНУМКС, КСНУМКСа, 2007). Ове асоцијације би могле или одражавати поремећај фронталних региона мозга који је секундарно узрокован променама у стријаталној активности допамина, или алтернативно могу одражавати примарни поремећај фронталних региона који регулишу активност допаминских ћелија. Заиста, недавна ПЕТ студија пружила је доказе да префронтални региони мозга регулишу вредност награда модулацијом повећања допамина у вентралном стријатуму, регулаторном механизму који постаје нефункционалан код зависних појединаца (Волков сар, КСНУМКС).
Дакле, истовремена неуротрансмисија допамина и глутамата у дорзалном стријатуму, региону који је укључен у учење навика и покретање акције, укључен је у жудњу зависну од знака/контекста. Као такав, дорзални стриатум може бити основна компонента зависности (Волков сар, КСНУМКС). Истраживање о новим стратегијама за инхибицију одговора допамина и глутамата условљених сигналом је главни фокус тренутних напора за развој лекова.
Таламус није толико опширно проучаван у контексту зависности. Међутим, због своје интегративне функције у регулацији узбуђења и модулације пажње, овај регион је све више укључен у процес зависности. На пример, интравенозна примена стимуланса код оних који злоупотребљавају кокаин, али не и код контролне групе, повећала је неуротрансмисију допамина у таламусу, ефекат повезан са жудњом (Волков сар, КСНУМКСа). Насупрот томе, у поређењу са контролама, корисници кокаина показују хипоактивацију таламуса, што вероватно одражава норадренергички и/или допаминергички дефицит, када обављају когнитивни задатак (Томаси сар, КСНУМКСб). Слично, пријављено је да таламус показује ослабљену активацију док обавља визуелни когнитивни задатак код пушача изложених никотину (Шарма и Броди, 2009). Ови резултати сугеришу да абнормалности таламуса код оних који злоупотребљавају кокаин могу допринети не само оштећењу сензорне обраде и пажње, већ и жудњи. Занимљиво је да су промене у преносу допамина у таламусу и стријатуму укључене у погоршање когнитивних перформанси (нпр. визуелна пажња и радна меморија) које неумољиво прати период депривације сна (Волков сар, КСНУМКСб). Стога је оправдано више истраживања која се заснивају на доступним прелиминарним подацима.
Дорсолатерални фронтални кортекс, инфериорни фронтални кортекс, хипокампус: когнитивна контрола, одложено задовољство и памћење
Зависност такође повлачи пертурбације у кортикално регулисаним когнитивним и емоционалним процесима, што доводи до прецењивања појачивача дроге на рачун потцењивања природних појачивача и дефицита у инхибиторној контроли одговора на лекове (Голдстеин и Волков, КСНУМКС). Као резултат тога, широко се верује да је префронтални систем који не ради као кључан за процес зависности.
Једна од компоненти у таквом систему је контрола импулса, која је један од најснажнијих когнитивних фактора ризика за поремећаје употребе супстанци. Чини се да кокаин има директан утицај на неуробиологију која је у основи контроле импулса. Након интравенске ињекције кокаина, корисници кокаина су заправо показали побољшање у задатку инхибиције моторног одговора и истовремену повећану активацију у десном дорсолатералном и инфериорном фронталном кортексу (Гараван сар, КСНУМКС). Пошто се сматра да су ове области важне у контроли импулса, ово запажање сугерише да би неки од акутних ефеката кокаина заправо могли да посредују у пролазном преокрету хроничне хипофункције у колу за контролу импулса.
Још једна важна функција која се налази у фронтокортикалним областима је могућност избора између малих и тренутних награда у поређењу са великим, али одложеним наградама, што се може мерити коришћењем одложеног задатка дисконтовања. Недавна студија је открила да су запремине сиве материје дорсолатералног и инферолатералног фронталног кортекса у обрнутој корелацији са преференцијама за тренутно задовољство током доношења одлука (Бјорк сар, КСНУМКС). Овај налаз сугерише да абнормалности у фронтокортикалним регионима могу бити у основи неспособности да се одложи задовољење, особина која је карактеристична за зависност и друге психијатријске поремећаје.
Неурални супстрати памћења и условљеног учења су међу главним круговима који пролазе кроз аберантне неуроадаптације као одговор на хроничну изложеност лековима (Волков сар, КСНУМКСа). Предложено је да различити системи памћења буду укључени у зависност од дрога, укључујући условљено подстицајно учење (преко нуцлеус аццумбенс и амигдале), учење по навикама (преко каудата и путамена) и декларативно памћење (преко хипокампуса; Вхите, КСНУМКС), што је фокус овог одељка.
Током протекле деценије, многе провокативне студије на животињама сугеришу да лекови који изазивају зависност могу пореметити неурогенезу у хипокампусу одраслих (Каналес, 2007). Показало се да оштећење вентралног субикулума хипокампуса утиче на самопримену кокаина код пацова (Кејн сар, КСНУМКС). Таква запажања су пружила увид у могућу умешаност нерегулисаног хипокампуса у зависност код људи. Ова хипотеза је проширење тренутног знања јер се хипокампус широко посматра као важан у контекстуалном условљавању, наиме у обради контекстуалних знакова помоћу којих се сећањима може приступити и повратити. У ствари, одавно је познато да је декларативно памћење укључено у учење и повезивање афективних стања или околности са искуствима узимања дроге. Студије са ПЕТ и функционалном магнетном резонанцом показале су да жудња изазвана знаком, као и акутна интоксикација, активира хипокампус и амигдалу (Волков сар, КСНУМКСа). На пример, жудња коју корисници кокаина доживљавају док су изложени стимулансима повезаним са дрогом је праћена повећањем протока крви у дистрибуираном региону који је укључен у неколико облика памћења, укључујући амигдалу (Цхилдресс сар, КСНУМКС; Грант сар, КСНУМКС; Килтс сар, КСНУМКС) и хипокампус (Килтс сар, КСНУМКС).
Стога, нови приступи да се поремети реконсолидација памћења могу помоћи да се еродирају јаке везе између контекста и дроге (Лее, КСНУМКС; Ли сар, КСНУМКС). Занимљиво, β-блокатори су већ показали обећавајућу способност да инхибирају условљене одговоре и на природна појачања и на аверзивне стимулусе (Миранда сар, КСНУМКС). Штавише, резултати новије студије сугеришу да условљени одговори изазвани лековима такође могу бити осетљиви на β- третман блокадом (Милтон сар, КСНУМКС). Слично томе, даља истраживања о лековима који побољшавају ГАБА такође изгледају оправдана. Чини се да ГАБАергична стимулација, која може ублажити Павловљево кондиционирање, ремети одговор на злоупотребу дрога код животиња (Волков сар, КСНУМКСа) и може бити корисна стратегија за лечење зависности код људи (Девеи сар, КСНУМКС).
Продужена амигдала: Негативни путеви ојачања
Компулзивна употреба дрога дефинисана повећаним уносом лека са продуженим приступом праћена је хроничним поремећајем хомеостазе награђивања мозга коришћењем мера прагова награде за стимулацију мозга. Диференцијална изложеност самоадминистрирању лекова има драматичне ефекте на прагове награде који се прогресивно повећавају (тј. смањује се награда) у пацовима са продуженим приступом, али не и код пацова са ограниченим приступом током узастопних сесија само-администрирања (Ахмед сар, КСНУМКС; Кени сар, КСНУМКС; Вее сар, необјављени резултати). Животиње са продуженим приступом кокаину су осетљивије на блокаду само-администрирања од стране антагониста допамина и парцијалних агониста (Ахмед и Кооб, КСНУМКС; Вее сар, КСНУМКС), а опиоидни парцијални агонист бупренорфин је у зависности од дозе смањио самопримену хероина код пацова зависних од опиоида са продуженим приступом (Чен сар, КСНУМКСб), што сугерише да поништавање дефицита награђивања може отупити мотивационе нагоне зависности од дрога. Овај механизам би могао бити у основи користи од третмана метадоном и бупренорфином код зависности од хероина.
Као што је горе наведено, антагонисти ЦРФ-а блокирали су анксиогене и аверзивне ефекте повлачења лека, а одвикавање од свих дрога које су злоупотребљене је активирало ЦРФ у ЦеА. Ова запажања су довела до хипотезе да је активација ЦРФ-а, посебно екстрахипоталамичног ЦРФ-а у ЦеА, допринела мотивационом стању које покреће компулзивност из перспективе негативног појачања (Кооб и Ле Моал, КСНУМКС). Дакле, могло би се предвидети да блокада можданих система стреса у животињским моделима проширеног приступа лековима може блокирати мотивацију за прекомерно узимање лекова. Антагонисти ЦРФ-а селективно су блокирали повећану самопримену лекова повезану са продуженим приступом интравенској самопримени кокаина, никотина (Кооб, КСНУМКС), хероин (Греенвелл сар, КСНУМКС), и алкохол (Кооб, КСНУМКС). Посебно драматичан пример мотивационих ефеката ЦРФ-а у зависности од проширене амигдале може се уочити у животињским моделима само-администрирања етанола код зависних животиња у којима је ЦРФ1/2 пептидни антагонист убризган у амигдалу блокирао је повећање самопримјене етанола током повлачења (Функ сар, КСНУМКС; Кооб, КСНУМКС).
Иако слабије развијени, докази указују на укљученост система норепинефрина у проширену амигдалу у негативном мотивационом стању и повећаном самоадминистрирању повезаном са зависношћу (Кооб, 2009б). У складу са улогом динорфина-κ опиоидни систем у аверзивним ефектима повлачења лекова, а κ-опиоидни антагонист је блокирао прекомерно пијење повезано са одустајањем од етанола код зависних пацова и селективно блокирао повећан учинак прогресивног односа код пацова са продуженим приступом кокаину (Кооб, 2009б; Вее сар, КСНУМКС).
Неуропептид И има драматична својства слична анксиолитицима локализована на амигдалу и претпоставља се да има ефекте супротне од ЦРФ-а у негативном мотивационом стању повлачења од злоупотребе дрога (Хеилиг сар, КСНУМКС; Хеилиг и Кооб, КСНУМКС). НПИ примењен интрацеребровентрикуларно је блокирао повећан унос лекова повезан са зависношћу од етанола (Тхорселл сар, КСНУМКСа, КСНУМКСб). Ињекција НПИ у ЦеА (Гилпин сар, КСНУМКС) и експресија НПИ појачана вирусним вектором у ЦеА такође је блокирала повећани унос лекова повезан са зависношћу од етанола (Тхорселл сар, КСНУМКС).
Дакле, повећање ЦРФ-а у ЦеА које се јавља код акутног одвикавања од лекова има мотивациони значај не само за анксиозност/аверзивне ефекте акутног устезања, већ и за повећани унос лекова повезан са зависношћу. Акутна апстиненција такође може повећати ослобађање норепинефрина у БНСТ и динорфина у нуцлеус аццумбенс, а оба могу допринети негативном емоционалном стању повезаном са зависношћу. Смањена активност НПИ у ЦеА такође може допринети стању налик анксиозности повезаном са зависношћу од етанола. Активација можданог стресног система (ЦРФ, норепинефрин, динорфин), у комбинацији са инактивацијом можданих антистрес система (НПИ) у проширеној амигдали може изазвати снажну емоционалну дисрегулацију са мотивационим значајем за зависност. Претпоставља се да бројни други системи неуротрансмитера модулирају проширену амигдалу како из домена индукције стреса (вазопресин, супстанца П, орексин) тако и из антистресног домена (ноцицептин, ендоканабиноиди; за преглед, види Кооб, КСНУМКС). Таква дисрегулација може бити значајан допринос процесима противника између система који помажу у одржавању зависности и такође поставља сцену за дуже промене стања у емоционалности, као што је продужена апстиненција.
Истраживања о механизмима негативног појачања у људској зависности била су веома ограничена. Код кокаина, на пример, показало се да се амигдала и латерални орбитофронтални кортекс активирају неочекиваним, али не и очекиваним инфузијама кокаина код активних корисника кокаина (Куфахл сар, КСНУМКС), али апстиненција од кокаина била је повезана са великим смањењем активности региона пројекције допамина, укључујући амигдалу (Томаси сар, КСНУМКСа). Наизглед супротно, апстиненција од пушења је била повезана са повећаним церебралним протоком крви у проширеној амигдали, између осталих региона (Ванг сар, КСНУМКС), док је назални никотински спреј смањио регионални церебрални проток крви у десној амигдали и левом предњем темпоралном кортексу уобичајених пушача који су били подвргнути 12х лишавања пушења (Зубиета сар, КСНУМКС).
Амигдала може бити подједнако важна за обраду позитивне награде (Мурраи, КСНУМКС) и очекивање награде (Холланд и Галлагхер, КСНУМКС), слично процесуирању негативне награде. Посебно занимљиво у контексту истраживања имиџинга мозга биће разумевање функције амигдале у стварању анксиозности и негативних емоција које се често виде током апстиненције.
Недавни извештај је истакао важност у зависности од интероцептивног кола које се највероватније повезује са проширеном амигдалом и вентралним стријатумом. Студија је показала да су пушачи са оштећењем инсуле (али не и пушачи са екстраинсуларним лезијама) могли да престану да пуше лако и без осећаја жудње или рецидива (Накви сар, КСНУМКС). Инсула, посебно њени предњи региони, реципрочно је повезан са неколико лимбичких региона (нпр. вентромедијални префронтални кортекс, амигдала и вентрални стриатум) и чини се да има интероцептивну функцију, интегришући аутономне и висцералне информације са емоцијама и мотивацијом и обезбеђујући свесност. свест о овим поривима (Накви и Бецхара, КСНУМКС). Заиста, студије лезија мозга сугеришу да су вентромедијални префронтални кортекс и инсула неопходне компоненте дистрибуираних кола које подржавају емоционално доношење одлука (Кларк сар, КСНУМКС). У складу са овом хипотезом, многе студије снимања показују диференцијалну активацију у инсули током жудње (Накви и Бецхара, КСНУМКС). Предложено је да реактивност овог региона мозга служи као биомаркер који помаже у предвиђању рецидива.
МОЛЕКУЛАРНИ ЦИЉЕВИ ЗА НЕУРОПЛАСТИЧНОСТ: ПРЕЈЕДАЊЕ / ИНТОКСИКАЦИЈА, ПОВЛАЧЕЊЕ / НЕГАТИВНИ ЕФЕКАТ И ПРЕОКУПАЦИЈА / ОЧЕКИВАЊЕ (ЖУДЊА)
Фокус овог прегледа је на неуроколограму зависности. Међутим, паралелно са неуропластичношћу неурокола су и молекуларне промене које се дешавају у тим истим структурама. Хронична изложеност опијатима и кокаину доводи до активације цикличког аденозин монофосфатног везујућег протеина (ЦРЕБ) у нуцлеус аццумбенс и ЦеА (Схав-Лутцхман сар, КСНУМКС; едвардс сар, КСНУМКС). ЦРЕБ може бити фосфорилисан протеин киназом А и протеин киназом регулисаном факторима раста, стављајући га у тачку конвергенције за неколико интрацелуларних путева гласника који могу регулисати експресију гена. Активација ЦРЕБ-а у нуцлеус аццумбенс са психостимулативним лековима је повезана са мотивационим симптомима повлачења психостимуланса, као што је дисфорија, вероватно кроз индукцију опиоидног пептида динорфина, који се везује за κ-опиоидне рецепторе и претпоставља се да представљају механизам мотивационе толеранције и зависности (Нестлер, КСНУМКС). Поновљена активација ЦРЕБ-а промовише експресију динорфина у нуцлеус аццумбенс, што заузврат смањује допаминергичку активност, а обе могу допринети негативним емоционалним стањима. Екстрацелуларним сигналом регулисана киназа је још један кључни елемент интрацелуларне сигнализације који се сматра кључном компонентом у пластичности повезаној са поновљеном применом кокаина, посебно сензибилизацијом у понашању, наградом за кокаин и временски зависним повећањем у потрази за кокаином након повлачења (тј., ефекат инкубације; Lu сар, КСНУМКС; Li сар, КСНУМКС).
Још једна молекуларна мета за регулисање пластичности која доводи до зависности је дисрегулација размене цистин-глутамат, за коју се претпоставља да промовише патолошку глутаматну сигнализацију која се односи на неколико компоненти циклуса зависности. Овде, поновљена примена кокаина отупљује размену цистин-глутамата, што доводи до смањеног базалног и повећаног глутамата изазваног кокаином у нуцлеус аццумбенс који траје најмање 3 недеље након последњег третмана кокаином (Бакер сар, КСНУМКС). Најубедљивије је запажање да се третман са N-ацетилцистеин, активирањем размене цистин-глутамата, спречио је ескалацију изазвану кокаином и сензибилизацију у понашању, вратио способност да изазове ЛТП и дуготрајну депресију у нуцлеус аццумбенс, и отупио поновно успостављање код животиња и условио неактивност људи на лековеМоуссави сар, КСНУМКС; ЛаРове сар, КСНУМКС; Мадаиаг сар, КСНУМКС).
ЦРЕБ и други интрацелуларни гласници могу активирати факторе транскрипције, који могу променити експресију гена и произвести дугорочне промене у експресији протеина, и, као резултат, неуронске функције. Иако акутна примена дрога може изазвати брзу (у року од неколико сати) активацију чланова породице Фос протеина, као што су ц-фос, ФосБ, Фра-1 и Фра-2 у нуцлеус аццумбенс, други фактори транскрипције, изоформе ΔФосБ, високо стабилног облика ФосБ, показало се да се акумулирају током дужих временских периода (дана) уз поновљено давање лека (Нестлер, КСНУМКС). Животиње са активираним ΔФосБ имају претерану осетљивост на ефекте награђивања злоупотребе дрога, а ΔФосБ може бити трајни молекуларни 'прекидач' који помаже да се покрене и одржи стање зависности (МцЦлунг сар, КСНУМКС). Остаје да се утврди да ли (и како) такви фактори транскрипције утичу на функцију стресних система мозга, као што су ЦРФ и они који су горе описани.
РЕЗИМЕ И ЗАКЉУЧЦИ
Укратко, вишеструки мождани региони и кругови су поремећени у зависности од дрога и вероватно ће различито допринети комплексном фенотипу који се примећује код зависних појединаца (Слика КСНУМКС). Иако неке од ових функционалних абнормалности могу бити присутне у већој или мањој мери у свим класама зависности од дрога, неке од промена могу бити специфичне за одређене врсте дрога. На пример, дуготрајно смањење ДАТ-а у стриатуму примећено је код метамфетамина, али не и код зависности од алкохола или кокаина. Насупрот томе, смањење допамина Д2 рецептори у стриатуму су примећени код субјеката зависних од свих дрога које су истражене, а повећана активација система стреса на мозгу, као што је ЦРФ, примећена је на животињским моделима током акутног одвикавања од свих врста лекова. Важно је да неуронске абнормалности које се манифестују код зависне особе и које се могу открити снимањем и/или неуропсихофармаколошким студијама су одраз не само дате путање хроничне изложености дрогама, већ и специфичне констелације појединца генетских, развојних и еколошких карактеристике.
БУДУЋА ИСТРАЖИВАЧКА УПРАВА
Горе наведени напредак указује на пут ка будућим правцима истраживања неуроколограма зависности у истом концептуалном оквиру опијања/опијања, повлачења/негативног афекта и преокупације/ишчекивања. Богати ресурси савремених неуронаука примењених на неуробиологију зависности нуде прилику не само да се разуме неуролошко коло процеса зависности, већ и да се обезбеде кључеви за разумевање рањивости и обезбеђивање лечења ове разорне болести.
У фази преједања/опијања циклуса зависности, како се неуропластичност која почиње променом активирања мезолимбичких допаминских неурона током иницијалне изложености леку претвара у ангажовање дорзалног стриатума, поремећај функције фронталног система и ангажовање система стреса на мозгу и резултира резидуалним снажним нагоном за понашањем у потрази за дрогом чак и месецима након повлачења остаје да се утврди. На пример, какав је однос између рањивости на импулсивност и накнадне компулзивности у неуропластичности горе описаних кола? Такве будуће студије могу укључивати молекуларне генетичке приступе који се крећу од селективног узгоја до регулације или рушења молекуларних механизама унутар специфичних можданих кола користећи РНК технологију кратких укосница.
У фази повлачења/негативног афекта, ангажовање система можданог стреса, као што је ЦРФ, на животињским моделима треба да се прошири на друге интерактивне системе стреса на мозак и истражи у студијама на људима. Бројни други системи неуротрансмитера који су у интеракцији са стресним системом мозга се тек сада истражују, као што су динорфин, НПИ, супстанца П, ноцицептин и орексин. Практично неистражене у овој фази су људске имиџинг студије ове компоненте циклуса зависности и људске слике неуротрансмитерских система мозга укључених у мотивационе аспекте одвикавања од дроге. Развој нових радиоактивних лиганада за студије људских имиџинга који се везују за рецепторе горе наведених неуротрансмитерских система био би велики подстицај за ову област.
У фази преокупације/ишчекивања, студије неуромиџинга код људи показују да су префронтални кортекс (орбитофронтални, медијални префронтални, прелимбички/цингулатни) и базолатерална амигдала критични за жудњу изазвану лековима и знаком. Остаје да се утврди да ли такве асоцијације одражавају поремећај фронталних региона мозга који је последица промена у стриатној активности допамина, или алтернативно одражавају примарни поремећај фронталних региона који регулишу активност допаминских ћелија. Нови приступи проучавању реконсолидације памћења могу помоћи да се разјасне јаке везе између контекста и лека. Остаје да се утврди важност у зависности од интероцептивног кола које укључује инсулу и друге регионе који су највероватније повезани са проширеном амигдалом и вентралним стријатумом. Реактивност ових можданих кола може послужити као биомаркер који помаже у предвиђању рецидива и помаже у предвиђању ефикасности лечења. Људске пост-мортем студије, људске лабораторијске студије и студије неурокола на паралелним животињским моделима вероватно ће дати обећавајуће резултате у овој области.
Коначно, молекуларне и генетске промене које преносе промене у активности неурокола у све три стадијума циклуса зависности које су горе описане тек се сада разјашњавају. Промене у регулаторним системима трансмитера, фактори транскрипције, па чак и регулација гена на епигенетском нивоу могу објаснити како су кола нерегулисана, остају нерегулисана и обезбеђују рањивост на дисрегулацију у почетку или дуго у апстиненцији. На крају крајева, неуробиолошки циљеви разјашњени кроз оквир неурокруга зависности ће обезбедити циљеве за идентификацију генетске рањивости у људској популацији, а генетска рањивост у студијама на људима може идентификовати нове мете које ће се истражити на механичком нивоу у студијама на животињама.
priznanja
Ово је публикација број 20084 истраживачког института Сцриппс. Припрема овог рада подржана је од стране Пеарсон центра за истраживање алкохолизма и зависности и грантова Националног института за здравље АА12602, АА08459 и АА06420 Националног института за злоупотребу алкохола и алкохолизма; ДА04043, ДА04398 и ДА10072 из Националног института за злоупотребу дрога; ДК26741 са Националног института за дијабетес и болести органа за варење и бубреге; и 17РТ-0095 из Програма за истраживање болести повезаних са дуваном из државе Калифорније. Захваљујемо се Мицхаелу Арендсу и Рубену Балеру на помоћи у припреми папира.
Референце
- Ахароновицх Е, Хасин ДС, Броокс АЦ, Лиу Кс, Бисага А, Нунес ЕВ. Когнитивни дефицити предвиђају ниско задржавање лечења код пацијената зависних од кокаина. Алкохол зависи од дроге. КСНУМКС;81: КСНУМКС-КСНУМКС. [ЦроссРеф]
- Ахмед СХ, Кенни ПЈ, Кооб ГФ, Маркоу А. Неуробиолошки докази за хедонску алостазу повезану са ескалацијом употребе кокаина. Нат Неуросци. КСНУМКС;5: КСНУМКС-КСНУМКС. [ЦроссРеф]
- Ахмед СХ, Кооб ГФ. 1998. Прелазак са умереног на претеран унос лека: промена у хедоничној тачки Наука 282298–300.300Ова студија је показала да пацови којима је дат продужени приступ кокаину повећавају унос и показују понашање у складу са повећањем хедонистичке постављене тачке (мање награде) за дрогу. [ЦроссРеф]
- Ахмед СХ, Кооб ГФ. Промене као одговор на антагонист допамина код пацова са ескалирајућим уносом кокаина. Псицхопхармацологи. КСНУМКС;172: КСНУМКС-КСНУМКС. [ЦроссРеф]
- Ахмед СХ, Валкер ЈР, Кооб ГФ. Стално повећање мотивације за узимање хероина код пацова са историјом ескалације дроге. Неуропсицхопхармацологи. КСНУМКС;22: КСНУМКС-КСНУМКС. [ЦроссРеф]
- Алхеид ГФ, Де Олмос ЈС, Белтрамино ЦА. 1995. Амигдала и проширена амигдалаУ: Пакинос Г (ур.).Нервни систем пацова Ацадемиц Пресс: Сан Диего; 495–578.578.
- Аллен ТЈ, Моеллер ФГ, Рхоадес ХМ, Цхерек ДР. Импулсивност и историја зависности од дрога. Алкохол зависи од дроге. КСНУМКС;50: КСНУМКС-КСНУМКС. [ЦроссРеф]
- Америчко удружење психијатара 1994. Дијагностички и статистички приручник за менталне поремећаје4тх едн. Америцан Псицхиатриц Пресс: Васхингтон, ДЦ.
- Америчко удружење психијатара 2000. Дијагностички и статистички приручник за менталне поремећаје4тх едн, тект ревисионАмерицан Псицхиатриц Пресс: Васхингтон, ДЦ.
- Арроио М, Маркоу А, Роббинс ТВ, Еверитт БЈ. Стицање, одржавање и поновно успостављање интравенске само-администрације кокаина према распореду појачања другог реда код пацова: ефекти условљених знакова и континуирани приступ кокаину. Псицхопхармацологи. КСНУМКС;140: КСНУМКС-КСНУМКС. [ЦроссРеф]
- Бакер ДА, МцФарланд К, Лаке РВ, Схен Х, Танг КСЦ, Тода С, ет ал. Неуроадаптације у размени цистин-глутамата су у основи рецидива кокаина. Нат Неуросци. КСНУМКС;6: КСНУМКС-КСНУМКС. [ЦроссРеф]
- Бакер ТБ, Морсе Е, Схерман ЈЕ. 1987. Мотивација за коришћење дрога: психобиолошка анализа нагонаУ: Ривер ПЦ (ур.).Алкохол и зависност(назив серије: Небраска Симпозијум о мотивацији, том 34). Универзитет Небраска Пресс: Линколн, НЕ; 257–323.323.
- Балдвин ХА, Рассницк С, Ривиер Ј, Кооб ГФ, Бриттон КТ. ЦРФ антагонист преокреће 'анксиогени' одговор на повлачење етанола код пацова. Псицхопхармацологи. КСНУМКС;103: КСНУМКС-КСНУМКС. [ЦроссРеф]
- Барр АМ, Пхиллипс АГ. Повлачење након вишекратног излагања d-амфетамин смањује реаговање на раствор сахарозе мерено прогресивним распоредом ојачања. Псицхопхармацологи. КСНУМКС;141: КСНУМКС-КСНУМКС. [ЦроссРеф]
- Белин Д, Еверитт БЈ. 2008. Навике тражења кокаина зависе од допамин-зависне серијске повезаности која повезује вентралу са дорзалним стриатумом Неурон 57432–441.441Ова студија је показала да су интеракције између вентралног и дорзалног стриатума критичне за развој компулзивног понашања у потрази за кокаином. [ЦроссРеф]
- Бен-Схахар О, Ахмед СХ, Кооб ГФ, Етенберг А. Прелазак са контролисане на компулзивну употребу дрога повезан је са губитком сензибилизације. Браин Рес. КСНУМКС;995: КСНУМКС-КСНУМКС. [ЦроссРеф]
- Бјорк ЈМ, Моменан Р, Хоммер ДВ. Дисконтовање кашњења корелира са пропорционалним запреминама бочног фронталног кортекса. Биол Псицхиатри. КСНУМКС;65: КСНУМКС-КСНУМКС. [ЦроссРеф]
- Болла КИ, Елдретх ДА, Лондон ЕД, Киехл КА, Моуратидис М, Цонторегги Ц, ет ал. Дисфункција орбитофронталног кортекса код апстинентних корисника кокаина који обављају задатак доношења одлука. Неуроимаге. КСНУМКС;19: КСНУМКС-КСНУМКС. [ПМЦ бесплатан чланак] [ЦроссРеф]
- Бонци А, Бернарди Г, Гриллнер П, Мерцури НБ. Неурон који садржи допамин: маестро или једноставан музичар у оркестру зависности. Трендс Пхармацол Сци. КСНУМКС;24: КСНУМКС-КСНУМКС. [ЦроссРеф]
- Боудреау АЦ, Волф МЕ. Бихевиорална сензибилизација на кокаин повезана је са повећаном површинском експресијом АМПА рецептора у нуцлеус аццумбенс. Ј Неуросци. КСНУМКС;25: КСНУМКС-КСНУМКС. [ЦроссРеф]
- Брианд ЛА, Флагел СБ, Гарциа-Фустер МЈ, Ватсон СЈ, Акил Х, Сартер М, ет ал. Перзистентне промене у когнитивним функцијама и префронталним допаминским Д2 рецепторима након продуженог, али неограниченог приступа кокаину који се самостално даје. Неуропсицхопхармацологи. КСНУМКСа;33: КСНУМКС-КСНУМКС. [ПМЦ бесплатан чланак] [ЦроссРеф]
- Брианд ЛА, Гросс ЈП, Робинсон ТЕ. Оштећено препознавање објеката након дужег одустајања од само-администрирања кокаина са проширеним приступом. Неуросциенце. КСНУМКСб;155: КСНУМКС-КСНУМКС. [ПМЦ бесплатан чланак] [ЦроссРеф]
- Цаине СБ, Хеинрицхс СЦ, Цоффин ВЛ, Кооб ГФ. Ефекти антагониста допамина Д-1 СЦХ 23390 микроубризганог у акумбенс, амигдалу или стријатум на самодавање кокаина код пацова. Браин Рес. КСНУМКС;692: КСНУМКС-КСНУМКС. [ЦроссРеф]
- Цаине СБ, Хумби Т, Роббинс ТВ, Еверитт БЈ. Ефекти психомоторних стимуланса у понашању код пацова са лезијама дорзалног или вентралног субикулума: локомоција, самопримена кокаина и препулсна инхибиција узбуне. Бехав Неуросци. КСНУМКС;115: КСНУМКС-КСНУМКС. [ЦроссРеф]
- Цаине СБ, Тхомсен М, Габриел КИ, Берковитз ЈС, Голд ЛХ, Кооб ГФ, ет ал. Недостатак само-администрирања кокаина у допамину Д1 рецептор нокаут мишеви. Ј Неуросци. КСНУМКС;27: КСНУМКС-КСНУМКС. [ПМЦ бесплатан чланак] [ЦроссРеф]
- Цалу ДЈ, Сталнакер ТА, Франз ТМ, Сингх Т, Схахам И, Сцхоенбаум Г. Одустајање од само-администрирања кокаина производи дуготрајне дефиците у учењу обрнутог кретања зависног од орбитофронта код пацова. Леарн Мем. КСНУМКС;14: КСНУМКС-КСНУМКС. [ПМЦ бесплатан чланак] [ЦроссРеф]
- Цаналес ЈЈ. Неурогенеза одраслих и сећања на зависност од дрога. Еур Арцх Псицхиатри Цлин Неуросци. КСНУМКС;257: КСНУМКС-КСНУМКС. [ЦроссРеф]
- Цхаит ЛД. Појачавајући и субјективни ефекти метилфенидата код људи. Бехав Пхармацол. КСНУМКС;5: КСНУМКС-КСНУМКС. [ЦроссРеф]
- Цхао СЗ, Ариано МА, Петерсон ДА, Волф МЕ. Стимулација ДКСНУМКС допамин рецептора повећава ГлуРКСНУМКС површинску експресију у нуцлеус аццумбенс неуронима. Ј Неуроцхем. КСНУМКС;83: КСНУМКС-КСНУМКС. [ЦроссРеф]
- Цхен БТ, Боверс МС, Мартин М, Хопф ФВ, Гуиллори АМ, Царелли РМ, ет ал. Кокаин, али не и природна само-администрација, нити пасивна инфузија кокаина производе упорни ЛТП у ВТА. Неурон. КСНУМКС;59: КСНУМКС-КСНУМКС. [ПМЦ бесплатан чланак] [ЦроссРеф]
- Цхен Р, Тиллеи МР, Веи Х, Зхоу Ф, Зхоу ФМ, Цхинг С, ет ал. Укинута награда за кокаин код мишева са транспортером допамина неосетљивим на кокаин. Проц Натл Ацад Сци УСА. КСНУМКСа;103: КСНУМКС-КСНУМКС.
- Цхен СА, О'Делл Л, Хоефер М, Греенвелл ТН, Зоррилла ЕП, Кооб ГФ. 2006б. Неограничен приступ самоадминистрирању хероина: независни мотивациони маркери зависности од опијата Неуропсицхопхармацологи 312692–2707.2707 (исправка: 31: 2802). [ЦроссРеф]
- Цхилдресс АР, МцЛеллан АТ, Ехрман Р, О'Бриен ЦП. 1988. Класично условљени одговори у зависности од опиоида и кокаина: улога у релапсуУ: Реј БА (ур.).Фактори учења код злоупотребе супстанци(назив серије: НИДА Ресеарцх Монограпх, вол 84). Национални институт за злоупотребу дрога: Роцквилле, МД; 25–43.43.
- Цхилдресс АР, Мозлеи ПД, МцЕлгин В, Фитзгералд Ј, Реивицх М, О'Бриен ЦП. Лимбичка активација током кокаинске жудње изазване цуе-ом. Ам Ј Псицхиатри. КСНУМКС;156: КСНУМКС-КСНУМКС. [ПМЦ бесплатан чланак] [ЦроссРеф]
- Цларк Л, Бецхара А, Дамасио Х, Аиткен МР, Сахакиан БЈ, Роббинс ТВ. Диференцијални ефекти инсуларних и вентромедијалних лезија префронталног кортекса на ризично доношење одлука. Мозак. КСНУМКС;131: КСНУМКС-КСНУМКС. [ПМЦ бесплатан чланак] [ЦроссРеф]
- Цоллинс РЈ, Веекс ЈР, Цоопер ММ, Гоод ПИ, Русселл РР. Предвиђање одговорности за злоупотребу лекова применом ИВ самосталног давања пацова. Псицхопхармацологи. КСНУМКС;82: КСНУМКС-КСНУМКС. [ЦроссРеф]
- Цонрад КЛ, Тсенг КИ, Уејима ЈЛ, Реимерс ЈМ, Хенг Љ, Схахам И, ет ал. Формирање АМПА рецептора без ГлуР2 код аццумбенс посредује инкубацију жудње за кокаином. Природа. КСНУМКС;454: КСНУМКС-КСНУМКС. [ПМЦ бесплатан чланак] [ЦроссРеф]
- Цреесе И, Иверсен СД. Улога допаминских система предњег мозга у стереотипном понашању пацова изазваном амфетамином. Псицхопхармацологи. КСНУМКС;39: КСНУМКС-КСНУМКС.
- Цров ТЈ. Неурони који садрже катехоламине и електрична самостимулација: 2. Теоријска интерпретација и неке психијатријске импликације. Псицхол Мед. КСНУМКС;3: КСНУМКС-КСНУМКС. [ЦроссРеф]
- де Витте П, Литтлетон Ј, Парот П, Кооб Г. Неуропротективни и апстиненцијални ефекти акампросата: разјашњавање механизма деловања. ЦНС лекови. КСНУМКС;19: КСНУМКС-КСНУМКС. [ЦроссРеф]
- Делфс ЈМ, Зху И, Друхан ЈП, Астон-Јонес Г. Норадреналин у вентралном предњем мозгу је критичан за аверзију изазвану повлачењем опијата. Природа. КСНУМКС;403: КСНУМКС-КСНУМКС. [ЦроссРеф]
- Дероцхе-Гамонет В, Белин Д, Пиазза ПВ. Докази о понашању сличном овисности код штакора. Наука. КСНУМКС;305: КСНУМКС-КСНУМКС. [ЦроссРеф]
- Девеи СЛ, Морган АЕ, Асхби ЦР, Јр, Хоран Б, Кусхнер СА, Логан Ј, ет ал. Нова стратегија за лечење зависности од кокаина. Синапсе. КСНУМКС;30: КСНУМКС-КСНУМКС. [ЦроссРеф]
- Ди Цхиара Г, Императо А. Лекови које људи злоупотребљавају преференцијално повећавају концентрације синаптичког допамина у мезолимбичком систему слободно покретних пацова. Проц Натл Ацад Сци УСА. КСНУМКС;85: КСНУМКС-КСНУМКС.
- Древетс ВЦ, Гаутиер Ц, Прице ЈЦ, Купфер ДЈ, Кинахан ПЕ, Граце АА, ет ал. Ослобађање допамина изазвано амфетамином у људском вентралном стријатуму корелира са еуфоријом. Биол Псицхиатри. КСНУМКС;49: КСНУМКС-КСНУМКС. [ЦроссРеф]
- Дунцан Е, Босховен В, Харенски К, Фиаллос А, Траци Х, Јовановић Т, ет ал. фМРИ студија интеракције стреса и знакова кокаина на жудњу за кокаином код мушкараца зависних од кокаина. Ам Ј Аддицт. КСНУМКС;16: КСНУМКС-КСНУМКС. [ЦроссРеф]
- Дир В, Костовски В. Докази да је амигдала укључена у инхибиторне ефекте 5-ХТ3 антагонисти рецептора на пијење алкохола код пацова. Алкохол. КСНУМКС;12: КСНУМКС-КСНУМКС. [ЦроссРеф]
- Едвардс С, Грахам ДЛ, Бацхтелл РК, Селф ДВ. Регион-специфична толеранција на цАМП-зависну фосфорилацију протеина регулисану кокаином након хроничне само-администрације. Еур Ј Неуросци. КСНУМКС;25: КСНУМКС-КСНУМКС. [ЦроссРеф]
- Еверитт БЈ, Белин Д, Ецономидоу Д, Пеллоук И, Даллеи ЈВ, Роббинс ТВ. Ревиев. Неурални механизми на којима почива рањивост за развој компулзивних навика тражења дроге и зависности. Пхил Транс Роиал Соц Лондон Б Биол Сци. КСНУМКС;363: КСНУМКС-КСНУМКС.
- Еверитт БЈ, Роббинс ТВ. 2005. Неурални системи појачања за овисност о дрогама: од дјеловања до навика до присиле Нат Неуросци 81481–1489.1489(erratum: 9(7): 979). [ЦроссРеф]
- Еверитт БЈ, Волф МЕ. 2002. Овисност о психомоторним стимулансима: перспектива нервног система Ј Неуросци 223312–3320.3320(erratum: 22(16): 1a). [ЦроссРеф]
- Феррарио ЦР, Горни Г, Цромбаг ХС, Ли И, Колб Б, Робинсон ТЕ. Неурална и бихејвиорална пластичност повезана са преласком са контролисане на појачану употребу кокаина. Биол Псицхиатри. КСНУМКС;58: КСНУМКС-КСНУМКС. [ЦроссРеф]
- Фовлер ЈС, Волков НД, Логан Ј, Алекофф Д, Теланг Ф, Ванг ГЈ, ет ал. Брзо усвајање и дуготрајно везивање метамфетамина у људском мозгу: поређење са кокаином. Неуроимаге. КСНУМКС;43: КСНУМКС-КСНУМКС. [ПМЦ бесплатан чланак] [ЦроссРеф]
- Франклин ТР, Ванг З, Ванг Ј, Сциортино Н, Харпер Д, Ли И, ет ал. Лимбичка активација на знакове пушења цигарета независно од повлачења никотина: студија фМРИ перфузије. Неуропсицхопхармацологи. КСНУМКС;32: КСНУМКС-КСНУМКС. [ЦроссРеф]
- Фрееман АС, Мелтзер ЛТ, Буннеи БС. Својства пуцања допаминергичких неурона супстанције нигра код слободно покретних пацова. Лифе Сци. КСНУМКС;36: КСНУМКС-КСНУМКС. [ЦроссРеф]
- Функ ЦК, О'Делл ЛЕ, Цравфорд ЕФ, Кооб ГФ. 2006. Фактор ослобађања кортикотропина унутар централног језгра амигдале посредује појачану самопримену етанола код повучених пацова зависних од етанола Ј Неуросци 2611324–11332.11332Ова студија је показала да блокада ЦРФ рецептора у области централног језгра амигдале блокира повећани унос алкохола повезан са зависношћу, али не и унос алкохола код независних животиња. [ЦроссРеф]
- Гараван Х, Кауфман ЈН, Хестер Р. Акутни ефекти кокаина на неуробиологију когнитивне контроле. Пхил Транс Роиал Соц Лондон Б Биол Сци. КСНУМКС;363: КСНУМКС-КСНУМКС.
- Георге О, Гхозланд С, Азар МР, Цоттоне П, Зоррилла ЕП, Парсонс ЛХ, ет ал. ЦРФ-ЦРФ1 Активација система посредује повлачење никотинске само-примене код пацова зависних од никотина. Проц Натл Ацад Сци УСА. КСНУМКС;104: КСНУМКС-КСНУМКС.
- Георге О, Мандиам ЦД, Вее С, Кооб ГФ. Проширени приступ кокаинској самоуправи производи дуготрајна оштећења радне меморије зависна од префронталног кортекса. Неуропсицхопхармацологи. КСНУМКС;33: КСНУМКС-КСНУМКС. [ПМЦ бесплатан чланак] [ЦроссРеф]
- Гилпин НВ, Кооб ГФ. Преглед: неуробиологија зависности од алкохола са фокусом на мотивационе механизме. Алцохол Рес Хеалтх. КСНУМКС;31: КСНУМКС-КСНУМКС. [ПМЦ бесплатан чланак] [ЦроссРеф]
- Гилпин НВ, Мисра К, Кооб ГФ. Неуропептид И у централном језгру амигдале потискује повећање конзумирања алкохола изазвано зависношћу. Пхармацол Биоцхем Бехав. КСНУМКС;90: КСНУМКС-КСНУМКС. [ПМЦ бесплатан чланак] [ЦроссРеф]
- Голдстеин РЗ, Волков НД. Овисност о дрогама и њена темељна неуробиолошка основа: докази за неуроизазивање учешћа фронталног кортекса. Ам Ј Псицхиатри. КСНУМКС;159: КСНУМКС-КСНУМКС. [ПМЦ бесплатан чланак] [ЦроссРеф]
- Гонзалез Д, Риба Ј, Боусо ЈЦ, Гомез-Харабо Г, Барбаној МЈ. Образац употребе и субјективни ефекти Салвиа дивинорум међу рекреативним корисницима. Алкохол зависи од дроге. КСНУМКС;85: КСНУМКС-КСНУМКС. [ЦроссРеф]
- Граце АА. Тонички/фазни модел регулације допаминског система и његове импликације за разумевање жудње за алкохолом и психостимулансима. Зависност. КСНУМКС;95 (Додатак 2: С119–С128. [ЦроссРеф]
- Грант БФ, Давсон ДА. Старост почетка употребе дрога и њена повезаност са ДСМ-ИВ злоупотребом дрога и зависношћу: резултати Националног лонгитудиналног епидемиолошког истраживања о алкохолу. Ј Субст Абусе. КСНУМКС;10: КСНУМКС-КСНУМКС. [ЦроссРеф]
- Грант БФ, Досон ДА, Стинсон ФС, Цхоу СП, Дуфоур МЦ, Пицкеринг РП. 12-месечна преваленција и трендови у ДСМ-ИВ злоупотреби алкохола и зависности: Сједињене Државе, 1991–1992 и 2001–2002. Алкохол зависи од дроге. КСНУМКС;74: КСНУМКС-КСНУМКС. [ЦроссРеф]
- Грант С, Лондон ЕД, Невлин ДБ, Виллемагне ВЛ, Лиу Кс, Цонторегги Ц, ет ал. Активација меморијских кола током жудње за кокаином изазване знаком. Проц Натл Ацад Сци УСА. КСНУМКС;93: КСНУМКС-КСНУМКС.
- Греенвелл ТН, Функ ЦК, Цоттоне П, Рицхардсон ХН, Цхен СА, Рице К, ет ал. Антагонисти рецептора фактора-1 који ослобађа кортикотропин смањују самопримену хероина код пацова дугог, али не и кратког приступа. Аддицт Биол. КСНУМКС;14: КСНУМКС-КСНУМКС. [ПМЦ бесплатан чланак] [ЦроссРеф]
- Ханд ТХ, Кооб ГФ, Стинус Л, Ле Моал М. Аверзивна својства блокаде опијатних рецептора: доказ искључиво централног посредовања код наивних пацова и пацова зависних од морфијума. Браин Рес. КСНУМКС;474: КСНУМКС-КСНУМКС. [ЦроссРеф]
- Хебб ДО. 1972. Уџбеник психологије3рд едн.ВБ Саундерс: Пхиладелпхиа.
- Хеилиг М, Кооб ГФ. Кључна улога фактора за ослобађање кортикотропина у зависности од алкохола. Трендс Неуросци. КСНУМКС;30: КСНУМКС-КСНУМКС. [ПМЦ бесплатан чланак] [ЦроссРеф]
- Хеилиг М, Кооб ГФ, Екман Р, Бриттон КТ. Кортикотропин-ослобађајући фактор и неуропептид И: улога у емоционалној интеграцији. Трендс Неуросци. КСНУМКС;17: КСНУМКС-КСНУМКС. [ЦроссРеф]
- Хеимер Л, Алхеид Г. 1991. Састављање слагалице базалне анатомије предњег мозгаУ: Напиер ТЦ, Каливас ПВ, Ханин И (ур.).Базални предњи мозак: анатомија до функције(назив серије: Адванцес ин Екпериментал Медицине анд Биологи, вол 295). Пленум Пресс: Нев Иорк; 1–42.42.
- Хеинрицхс СЦ, Мензагхи Ф, Сцхултеис Г, Кооб ГФ, Стинус Л. Сузбијање фактора ослобађања кортикотропина у амигдали слаби аверзивне посљедице повлачења морфија. Бехав Пхармацол. КСНУМКС;6: КСНУМКС-КСНУМКС. [ЦроссРеф]
- Хеинз А, Сиессмеиер Т, Врасе Ј, Херманн Д, Клеин С, Груссер СМ, ет ал. 2004. Корелација између допамин Д(2) рецептора у вентралном стријатуму и централне обраде знакова алкохола и жудње Ам Ј Псицхиатри 1611783–1789.1789 (ерратум: 161: 2344). [ЦроссРеф]
- Хернандез Г, Хамдани С, Рајаби Х, Цоновер К, Стеварт Ј, Арванитогианнис А, ет ал. Продужена стимулација медијалног предњег мозга пацова: неурохемијске и бихејвиоралне последице. Бехав Неуросци. КСНУМКС;120: КСНУМКС-КСНУМКС. [ЦроссРеф]
- Хеисер ЦЈ, Робертс АЈ, Сцхултеис Г, Кооб ГФ. Централна примена опијатног антагониста смањује самопримену етанола орално код пацова. Алцохол Цлин Екп Рес. КСНУМКС;23: КСНУМКС-КСНУМКС. [ЦроссРеф]
- Хилл РТ. 1970. Олакшавање условљеног појачања као механизам психомоторне стимулацијеУ: Цост Е, Гараттини С (едс).Амфетамини и сродна једињења Равен Пресс: Њујорк; 781–795.795.
- Хнаско ТС, Сотак БН, Палмитер РД. Награда морфијумом код мишева са недостатком допамина. Природа. КСНУМКС;438: КСНУМКС-КСНУМКС. [ЦроссРеф]
- Холланд ПЦ, Галлагхер М. Амигдала–фронталне интеракције и очекивано трајање награде. Цурр Опин Неуробиол. КСНУМКС;14: КСНУМКС-КСНУМКС. [ЦроссРеф]
- Хубнер ЦБ, Кооб ГФ. Вентрални паллидум игра улогу у посредовању у самопримену кокаина и хероина код пацова. Браин Рес. КСНУМКС;508: КСНУМКС-КСНУМКС. [ЦроссРеф]
- Химан СЕ, Маленка РЦ, Нестлер ЕЈ. Неурални механизми зависности: улога учења и памћења везаног за награду. Анну Рев Неуросци. КСНУМКС;29: КСНУМКС-КСНУМКС. [ЦроссРеф]
- Хиитиа П, Кооб ГФ. Антагонизам ГАБА-А рецептора у проширеној амигдали смањује самопримену етанола код пацова. Еур Ј Пхармацол. КСНУМКС;283: КСНУМКС-КСНУМКС. [ЦроссРеф]
- Ито Р, Даллеи ЈВ, Роббинс ТВ, Еверитт БЈ. Ослобађање допамина у дорзалном стриатуму током понашања које тражи кокаин под контролом знака повезаног са дрогом. Ј Неуросци. КСНУМКС;22: КСНУМКС-КСНУМКС. [ЦроссРеф]
- Јентсцх ЈД, Олауссон П, де ла Гарза Р, ИИ, Таилор ЈР. Поремећаји повратног учења и персеверације одговора након поновљених, повремених давања кокаина мајмунима. Неуропсицхопхармацологи. КСНУМКС;26: КСНУМКС-КСНУМКС. [ЦроссРеф]
- Јонес С, Бонци А. Синаптичка пластичност и зависност од дрога. Цурр Опин Пхармацол. КСНУМКС;5: КСНУМКС-КСНУМКС. [ЦроссРеф]
- Јуне ХЛ, Фостер КЛ, МцКаи ПФ, Сеиоум Р, Воодс ЈЕ, Харвеи СЦ, ет ал. Оснажујућа својства алкохола посредована су ГАБА(А1) рецепторима у вентралном палидуму. Неуропсицхопхармацологи. КСНУМКС;28: КСНУМКС-КСНУМКС. [ЦроссРеф]
- Јустинова З, Танда Г, Редхи ГХ, Голдберг СР. Самостална примена делта9-тетрахидроканабинола (ТХЦ) од стране мајмуна веверица који нису били на дрогама. Псицхопхармацологи. КСНУМКС;169: КСНУМКС-КСНУМКС. [ЦроссРеф]
- Каливас ПВ. Системи глутамата у зависности од кокаина. Цурр Опин Пхармацол. КСНУМКС;4: КСНУМКС-КСНУМКС. [ЦроссРеф]
- Каливас ПВ, О'Бриен Ц. Овисност о дрогама као патологија инсцениране неуропластичности. Неуропсицхопхармацологи. КСНУМКС;33: КСНУМКС-КСНУМКС. [ЦроссРеф]
- Каливас ПВ, Волков НД. Неурална основа зависности: патологија мотивације и избора. Ам Ј Псицхиатри. КСНУМКС;162: КСНУМКС-КСНУМКС. [ЦроссРеф]
- Кауер ЈА, Маленка РЦ. Синаптичка пластичност и овисност. Нат Рев Неуросци. КСНУМКС;8: КСНУМКС-КСНУМКС. [ЦроссРеф]
- Келли ПХ, Иверсен СД. Селективно уништавање мезолимбичких допаминских неурона изазвано 6-ОХДА: укидање локомоторне активности изазване психостимулансима код пацова. Еур Ј Пхармацол. КСНУМКС;40: КСНУМКС-КСНУМКС. [ЦроссРеф]
- Кенни ПЈ, Цхен СА, Китамура О, Маркоу А, Кооб ГФ. Условно одвикавање подстиче потрошњу хероина и смањује осетљивост на награду. Ј Неуросци. КСНУМКС;26: КСНУМКС-КСНУМКС. [ЦроссРеф]
- Килтс ЦД, Сцхвеитзер ЈБ, Куинн ЦК, Гросс РЕ, Фабер ТЛ, Мухаммад Ф, ет ал. Неурална активност повезана са жудњом за дрогом у зависности од кокаина. Арцх Ген Псицхиатри. КСНУМКС;58: КСНУМКС-КСНУМКС. [ЦроссРеф]
- Китамура О, Вее С, Специо СЕ, Кооб ГФ, Пулвиренти Л. Ескалација само-администрирања метамфетамина код пацова: функција доза-ефекат. Псицхопхармацологи. КСНУМКС;186: КСНУМКС-КСНУМКС. [ЦроссРеф]
- Кооб ГФ. Злоупотреба дрога: анатомија, фармакологија и функција награђивања. Трендс Пхармацол Сци. КСНУМКС;13: КСНУМКС-КСНУМКС. [ЦроссРеф]
- Кооб ГФ. 2004. Алостатски поглед на мотивацију: импликације за психопатологијуУ: Бевинс РА, Бардо МТ (ур.).Мотивациони фактори у етиологији злоупотребе дрога(назив серије: Небраска Симпозијум о мотивацији, том 50). Универзитет Небраска Пресс: Линколн, НЕ; 1–18.18.
- Кооб ГФ. Неурокруг зависности: импликације за лечење. Цлин Неуросци Рес. КСНУМКС;5: КСНУМКС-КСНУМКС.
- Кооб ГФ. Улога можданих стресних система у зависности. Неурон. КСНУМКС;59: КСНУМКС-КСНУМКС. [ПМЦ бесплатан чланак] [ЦроссРеф]
- Кооб ГФ. Неуробиолошки супстрати за тамну страну компулзивности у зависности. Неуропхармацологи. КСНУМКСа;56 (Додатак 1:18–31. [ПМЦ бесплатан чланак] [ЦроссРеф]
- Кооб ГФ. 2009б. Системи можданог стреса у амигдали и зависности Браин Рес(у штампи).
- Кооб ГФ, Еверитт БЈ, Роббинс ТВ. 2008а. Награда, мотивација и зависностУ: Скуире ЛГ, Берг Д, Блоом ФЕ, Ду Лац С, Гхосх А, Спитзер Н (ур.).Фундаментал Неуросциенце3рд едн.Ацадемиц Пресс: Амстердам; 987–1016.1016.
- Кооб ГФ, Кандел Д, Волков НД. 2008б. Патофизиологија зависностиУ: Тасман А, Каи Ј, Лиеберман ЈА, Фирст МБ, Мај М (ур.).Психијатрија3рд едн, вол 1 Вилеи: Цхицхестер; 354–378.378.
- Кооб ГФ, Крик МЈ. Стрес, дисрегулација путева награђивања за лек и прелазак на зависност од дроге. Ам Ј Псицхиатри. КСНУМКС;164: КСНУМКС-КСНУМКС. [ПМЦ бесплатан чланак] [ЦроссРеф]
- Кооб ГФ, Ле Моал М. 1997. Злоупотреба дрога: хедонистичка хомеостатска дисрегулација Наука 27852–58.58 Овај теоријски преглед тврди да зависност од дрога укључује смањену хедонску хомеостатску дисрегулацију (дисрегулацију функције награђивања) коју води и смањена активност у путевима награђивања и регрутовање система стреса у мозгу. [ЦроссРеф]
- Кооб ГФ, Ле Моал М. Овисност о дрогама, дисрегулација награде и алостаза. Неуропсицхопхармацологи. КСНУМКС;24: КСНУМКС-КСНУМКС. [ЦроссРеф]
- Кооб ГФ, Ле Моал М. Пластичност наградне неуроциритије и "тамна страна" зависности од дроге. Нат Неуросци. КСНУМКС;8: КСНУМКС-КСНУМКС. [ЦроссРеф]
- Кооб ГФ, Ле Моал М. Неуробиологи оф Аддицтион. Ацадемиц Пресс: Лондон; 2006.
- Кооб ГФ, Ле Моал М. Зависност и антиревијални систем мозга. Анну Рев Псицхол. КСНУМКС;59: КСНУМКС-КСНУМКС. [ЦроссРеф]
- Кооб ГФ, Ллоид ГК, Масон БЈ. Развој фармакотерапије за зависност од дрога: приступ Росетта Стоне. Нат Рев Друг Дисцов. КСНУМКС;8: КСНУМКС-КСНУМКС. [ПМЦ бесплатан чланак] [ЦроссРеф]
- Кооб ГФ, Нестлер ЕЈ. Неуробиологија наркоманије. Ј Неуропсицхиатри Цлин Неуросци. КСНУМКС;9: КСНУМКС-КСНУМКС. [ЦроссРеф]
- Корнетски Ц, Баин Г. 1990. Награда за стимулацију мозга: модел за еуфорију изазвану лековимаУ: Адлер МВ, Цован А (ур.).Тестирање и процена злоупотребе дрога(назив серије: Модерн Метходс ин Пхармацологи, вол 6). Вилеи-Лисс: Нев Иорк; 211–231.231.
- Корнетски Ц, Еспосито РУ. Еуфоригени лекови: ефекти на путеве награђивања мозга. Фед Проц. КСНУМКС;38: КСНУМКС-КСНУМКС. [ЦроссРеф]
- Коуррицх С, Ротхвелл ПЕ, Клуг ЈР, Тхомас МЈ. Искуство кокаина контролише двосмјерну синаптичку пластичност у нуцлеус аццумбенс. Ј Неуросци. КСНУМКС;27: КСНУМКС-КСНУМКС. [ЦроссРеф]
- Куфахл П, Ли З, Рисингер Р, Раинеи Ц, Пиацентине Л, Ву Г, ет ал. Очекивање модулира реакције људског мозга на акутни кокаин: функционална студија магнетне резонанце. Биол Псицхиатри. КСНУМКС;63: КСНУМКС-КСНУМКС. [ЦроссРеф]
- Ланглебен ДД, Рупарел К, Елман И, Бусцх-Винокур С, Пративади Р, Лоугхеад Ј, ет ал. Акутни ефекат дозе одржавања метадона на ФМРИ одговор мозга на знакове повезане са хероином. Ам Ј Псицхиатри. КСНУМКС;165: КСНУМКС-КСНУМКС. [ЦроссРеф]
- ЛаРове СД, Мирицк Х, Хедден С, Мардикиан П, Саладин М, МцРае А, ет ал. Да ли се жеља за кокаином смањује за N-ацетилцистеин. Ам Ј Псицхиатри. КСНУМКС;164: КСНУМКС-КСНУМКС. [ЦроссРеф]
- Лавиолетте СР, Алексон ТО, ван дер Коои Д. Лезије тегменталног педунцулопонтинског језгра блокирају ефекте награђивања и откривају аверзивне ефекте никотина у вентралној тегменталној области. Ј Неуросци. КСНУМКС;22: КСНУМКС-КСНУМКС. [ЦроссРеф]
- Ле Доук ЈЕ. Кругови емоција у мозгу. Анну Рев Неуросци. КСНУМКС;23: КСНУМКС-КСНУМКС. [ЦроссРеф]
- Ле Моал М, Симон Х. Месокортиколимбична допаминергичка мрежа: функционалне и регулаторне улоге. Пхисиол Рев. КСНУМКС;71: КСНУМКС-КСНУМКС. [ЦроссРеф]
- Лее ЈЛ. Поновна консолидација сећања посредује у јачању сећања додатним учењем. Нат Неуросци. КСНУМКС;11: КСНУМКС-КСНУМКС. [ЦроссРеф]
- Лее ЈЛ, Ди Циано П, Тхомас КЛ, Еверитт БЈ. Ометање поновне консолидације сећања на дрогу смањује понашање у потрази за кокаином. Неурон. КСНУМКС;47: КСНУМКС-КСНУМКС. [ЦроссРеф]
- Ли ИК, Ли ФК, Ванг КСИ, Ву П, Зхао М, Ксу ЦМ, ет ал. Централни амигдала екстрацелуларни сигнал-регулисани сигнални пут киназе је критичан за инкубацију жудње за опијатима. Ј Неуросци. КСНУМКС;28: КСНУМКС-КСНУМКС. [ЦроссРеф]
- Логан ГД, Сцхацхар РЈ, Танноцк Р. Импулсивити анд инхибитори цонтрол. Псицхол Сци. КСНУМКС;8: КСНУМКС-КСНУМКС.
- Лу Л, Коиа Е, Зхаи Х, Хопе БТ, Схахам И. Улога ЕРК у зависности од кокаина. Трендс Неуросци. КСНУМКС;29: КСНУМКС-КСНУМКС. [ЦроссРеф]
- Мадаиаг А, Лобнер Д, Кау КС, Мантсцх ЈР, Абдулхамеед О, Хеаринг М, ет ал. Поновљено N- администрација ацетилцистеина мења ефекте кокаина зависне од пластичности. Ј Неуросци. КСНУМКС;27: КСНУМКС-КСНУМКС. [ПМЦ бесплатан чланак] [ЦроссРеф]
- Маисоннеуве ИМ, Хо А, Криек МЈ. Хронична примена 'препијања' кокаина мења базалне екстрацелуларне нивое код мужјака пацова: ин виво студија микродијализе. Ј Пхармацол Екп. КСНУМКС;272: КСНУМКС-КСНУМКС. [ЦроссРеф]
- Мамели-Енгвалл М, Еврард А, Понс С, Маскос У, Свенссон ТХ, Цхангеук ЈП, ет ал. Хијерархијска контрола допаминских неурона који активирају никотинске рецепторе. Неурон. КСНУМКС;50: КСНУМКС-КСНУМКС. [ЦроссРеф]
- Маркоу А, Костен ТР, Кооб ГФ. Неуробиолошке сличности у депресији и зависности од лекова: хипотеза о самолечењу. Неуропсицхопхармацологи. КСНУМКС;18: КСНУМКС-КСНУМКС. [ЦроссРеф]
- Мартинез Д, Брофт А, Фолтин РВ, Слифстеин М, Хванг ДР, Хуанг И, ет ал. 2004. Зависност од кокаина и доступност д2 рецептора у функционалним поделама стриатума: однос са понашањем у потрази за кокаином Неуропсицхопхармацологи 291190–1202.1202 (ерратум: 29: 1763). [ЦроссРеф]
- Мартинез Д, Гил Р, Слифстеин М, Хванг ДР, Хуанг И, Перез А, ет ал. Зависност од алкохола је повезана са затупљеним преносом допамина у вентралном стриатуму. Биол Псицхиатри. КСНУМКС;58: КСНУМКС-КСНУМКС. [ЦроссРеф]
- Мартинез Д, Нарендран Р, Фолтин РВ, Слифстеин М, Хванг ДР, Брофт А, ет ал. Ослобађање допамина изазвано амфетамином: значајно смањено у зависности од кокаина и предвиђа избор за самопримену кокаина. Ам Ј Псицхиатри. КСНУМКС;164: КСНУМКС-КСНУМКС. [ЦроссРеф]
- МцБриде ВЈ, Мурпхи ЈМ, Икемото С. Локализација механизама јачања мозга: интракранијална само-администрација и интракранијална студија климатизације. Бехав Браин Рес. КСНУМКС;101: КСНУМКС-КСНУМКС. [ЦроссРеф]
- МцЦлернон ФЈ, Козинк РВ, Лутз АМ, Росе ЈЕ. 24-часовна апстиненција од пушења потенцира фМРИ-БОЛД активацију на знаке пушења у можданој кори и дорзалном стријатуму. Псицхопхармацологи. КСНУМКС;204: КСНУМКС-КСНУМКС. [ПМЦ бесплатан чланак] [ЦроссРеф]
- МцЦлунг ЦА, Улери ПГ, Перротти ЛИ, Зацхариоу В, Бертон О, Нестлер ЕЈ. ДелтаФосБ: молекуларни прекидач за дугорочну адаптацију у мозгу. Мол Браин Рес. КСНУМКС;132: КСНУМКС-КСНУМКС.
- МцФарланд К, Каливас ПВ. 2001. Структура која је посредовала повратак у потрагу за дрогом изазвана кокаином Ј Неуросци 218655–8663.8663 Ова студија је утврдила кључну улогу дорзалног фронталног кортекса-нуцлеус аццумбенс-вентралног палидалног кола у поновном успостављању изазваном кокаином. [ЦроссРеф]
- МцФарланд К, Лаписх ЦЦ, Каливас ПВ. Ослобађање префронталног глутамата у језгру нуклеуса аццумбенс посредује повратак дрогом изазваног кокаином. Ј Неуросци. КСНУМКС;23: КСНУМКС-КСНУМКС. [ЦроссРеф]
- МцГрегор А, Робертс ДЦС. Допаминергички антагонизам унутар нуцлеус аццумбенс или амигдале производи различите ефекте на интравенозну самопримјену кокаина под фиксним и прогресивним планом омјера појачања. Браин Рес. КСНУМКС;624: КСНУМКС-КСНУМКС. [ЦроссРеф]
- Мелендез РИ, Родд ЗА, МцБриде ВЈ, Мурпхи ЈМ. Учешће мезопалидног допаминског система у појачању етанолом. Алкохол. КСНУМКС;32: КСНУМКС-КСНУМКС. [ЦроссРеф]
- Мелис М, Спига С, Диана М. Допаминска хипотеза зависности од дрога: хиподопаминергично стање. Инт Рев Неуробиол. КСНУМКС;63: КСНУМКС-КСНУМКС. [ЦроссРеф]
- Милтон АЛ, Лее ЈЛ, Еверитт БЈ. Поновна консолидација сећања апетита за природно и појачање лековима зависи од β-адренергичких рецептора. Леарн Мем. КСНУМКС;15: КСНУМКС-КСНУМКС. [ЦроссРеф]
- Миранда МИ, ЛаЛумиере РТ, Буен ТВ, Бермудез-Раттони Ф, МцГаугх ЈЛ. Блокада норадренергичких рецептора у базолатералној амигдали нарушава памћење укуса. Еур Ј Неуросци. КСНУМКС;18: КСНУМКС-КСНУМКС. [ЦроссРеф]
- Моеллер ФГ, Барратт ЕС, Доугхерти ДМ, Сцхмитз ЈМ, Сванн АЦ. Психијатријски аспекти импулзивности. Ам Ј Псицхиатри. КСНУМКС;158: КСНУМКС-КСНУМКС. [ЦроссРеф]
- Моллер Ц, Виклунд Л, Соммер В, Тхорселл А, Хеилиг М. Смањена експериментална анксиозност и добровољна потрошња етанола код пацова након централних, али не и базолатералних лезија амигдале. Браин Рес. КСНУМКС;760: КСНУМКС-КСНУМКС. [ЦроссРеф]
- Моуссави К, Паццхиони А, Моран М, Оливе МФ, Гасс ЈТ, Лавин А, ет ал. N-ацетилцистеин поништава метапластичност изазвану кокаином. Нат Неуросци. КСНУМКС;12: КСНУМКС-КСНУМКС. [ПМЦ бесплатан чланак] [ЦроссРеф]
- Мурраи ЕА. Амигдала, награда и емоција. Трендс Цогн Сци. КСНУМКС;11: КСНУМКС-КСНУМКС. [ЦроссРеф]
- Накви НХ, Бецхара А. Скривени оток зависности: инсула. Трендс Неуросци. КСНУМКС;32: КСНУМКС-КСНУМКС. [ЦроссРеф]
- Накви НХ, Рудрауф Д, Дамасио Х, Бецхара А. 2007. Оштећење инсуле нарушава зависност од пушења цигарета Наука 315531–534.534Ова студија је показала да је оштећење инсуле код људи пушача повезано са престанком пушења, успостављајући везу између инсуле и зависности од никотина. [ЦроссРеф]
- Наута ЈХ, Хаимакер В. 1969. Хипоталамусна језгра и везе влаканаУ: Хаимакер В, Андерсон Е, Наута ВЈХ (ур.).Хипоталамус Цхарлес Ц Тхомас: Спрингфиелд, ИЛ; 136–209.209.
- Нелсон ЦЛ, Миловановић М, Веттер ЈБ, Форд КА, Волф МЕ. Бихевиорална сензибилизација на амфетамин није праћена промјенама у површинској експресији глутаматног рецептора у нуклеусу штакора. Ј Неуроцхем. КСНУМКС;109: КСНУМКС-КСНУМКС. [ПМЦ бесплатан чланак] [ЦроссРеф]
- Нестлер ЕЈ. 2005. Постоји ли заједнички молекуларни пут за зависност Нат Неуросци 81445–1449.1449Овај преглед резимира рад који карактерише улогу молекуларних промена које посредују у преласку са узимања дроге на зависност са посебним нагласком на акумулацији фактора транскрипције ΔФосБ у нуцлеус аццумбенс након хроничног излагања дрогама. [ЦроссРеф]
- Неугебауер В, Ли В, Бирд ГЦ, Хан ЈС. Амигдала и упорни бол. Неуросциентист. КСНУМКС;10: КСНУМКС-КСНУМКС. [ЦроссРеф]
- О'Делл ЛЕ, Кооб ГФ. Ефекат депривације никотина код пацова са интермитентним приступом интравенозној самоадминистрацији никотина током 23 сата. Пхармацол Биоцхем Бехав. КСНУМКС;86: КСНУМКС-КСНУМКС. [ПМЦ бесплатан чланак] [ЦроссРеф]
- Олдс Ј, Милнер П. Позитивно појачање произведено електричном стимулацијом септалне зоне и других регија мозга пацова. Ј Цомп Пхисиол Псицхол. КСНУМКС;47: КСНУМКС-КСНУМКС. [ЦроссРеф]
- Орсини Ц, Кооб ГФ, Пулвиренти Л. Парцијални агонист допамина поништава повлачење амфетамина код пацова. Неуропсицхопхармацологи. КСНУМКС;25: КСНУМКС-КСНУМКС. [ЦроссРеф]
- Пиерце РЦ, Белл К, Дуффи П, Каливас ПВ. Понављани кокаин повећава ексцитаторни пренос аминокиселина у нуцлеус аццумбенс само код пацова код којих је развијена бихејвиорална сензибилизација. Ј Неуросци. КСНУМКС;16: КСНУМКС-КСНУМКС. [ЦроссРеф]
- Пулвиренти Л, Кооб ГФ. Лизурид смањује психомоторну ретардацију током одвикавања од хроничне интравенске самопримјене амфетамина код пацова. Неуропсицхопхармацологи. КСНУМКС;8: КСНУМКС-КСНУМКС. [ЦроссРеф]
- Рацхлин Х, Греен Л. Посвећеност, избор и самоконтрола. Ј Екп. КСНУМКС;17: КСНУМКС-КСНУМКС. [ПМЦ бесплатан чланак] [ЦроссРеф]
- Роббинс ТВ. Однос између повећања награђивања и стереотипних ефеката психомоторних стимуланса. Природа. КСНУМКС;264: КСНУМКС-КСНУМКС. [ЦроссРеф]
- Робертс АЈ, Хеисер ЦЈ, Цоле М, Гриффин П, Кооб ГФ. Прекомерно испијање етанола након историје зависности: животињски модел алостазе. Неуропсицхопхармацологи. КСНУМКС;22: КСНУМКС-КСНУМКС. [ЦроссРеф]
- Робертс ДЦС. 1992. Неурални супстрати који посредују у појачању кокаином: улога моноаминских системаУ: Лакоски ЈМ, Галловаи МП, Вхите ФЈ (ур.).Кокаин: фармакологија, физиологија и клиничке стратегије ЦРЦ Пресс: Боца Ратон, ФЛ; 73–90.90.
- Робинсон ТЕ, Берридге КЦ. Неуралне основе жудње за дрогом: теорија потицаја и сензибилизације овисности. Браин Рес Рев. КСНУМКС;18: КСНУМКС-КСНУМКС.
- Робледо П, Кооб ГФ. Две дискретне пројекцијске области нуцлеус аццумбенс различито посредују у самопримену кокаина код пацова. Бехав Браин Рес. КСНУМКС;55: КСНУМКС-КСНУМКС. [ЦроссРеф]
- Роцха БА, Фумагалли Ф, Гаинетдинов РР, Јонес СР, Атор Р, Гирос Б, ет ал. Само-давање кокаина код мишева који нокаутирају допамин-транспортер. Нат Неуросци. КСНУМКС;1: КСНУМКС-КСНУМКС. [ЦроссРеф]
- Россетти ЗЛ, Хмаидан И, Гесса ГЛ. Изражена инхибиција ослобађања мезолимбичког допамина: заједничка карактеристика апстиненције од етанола, морфијума, кокаина и амфетамина код пацова. Еур Ј Пхармацол. КСНУМКС;221: КСНУМКС-КСНУМКС. [ЦроссРеф]
- Русселл МАХ. 1976. Шта је зависностУ: Едвардс Г (ур.).Дроге и зависност од дрога Лекингтон Боокс: Лекингтон, МА; 182–187.187.
- Саал Д, Донг И, Бонци А, Маленка РЦ. 2003. Дроге злоупотребе и стреса изазивају заједничку синаптичку адаптацију у допаминским неуронима Неурон 37577–582.582 (ерратум: 38: 359). [ЦроссРеф]
- Саламоне ЈД, Цорреа М, Фаррар А, Минготе СМ. Функције везане за напоре од нуцлеус аццумбенс допамина и пратећих кругова предњег мозга. Псицхопхармацологи. КСНУМКС;191: КСНУМКС-КСНУМКС. [ЦроссРеф]
- Санцхис-Сегура Ц, Спанагел Р. Процена понашања појачања дрога и особина зависности код глодара: преглед. Аддицт Биол. КСНУМКС;11: КСНУМКС-КСНУМКС. [ЦроссРеф]
- Сарниаи З, Биро Е, Гарди Ј, Вецсерниес М, Јулесз Ј, Телегди Г. Фактор који ослобађа кортикотропин у мозгу посредује у понашању налик на анксиозност изазвано апстиненцијом од кокаина код пацова. Браин Рес. КСНУМКС;675: КСНУМКС-КСНУМКС. [ЦроссРеф]
- Сцхоенбаум Г, Саддорис МП, Рамус СЈ, Схахам И, Сетлов Б. Пацови са искуством са кокаином показују дефиците учења у задатку који је осетљив на лезије орбитофронталног кортекса. Еур Ј Неуросци. КСНУМКС;19: КСНУМКС-КСНУМКС. [ЦроссРеф]
- Сцхултеис Г, Ахмед СХ, Морсе АЦ, Кооб ГФ, Еверитт БЈ. Кондиционирање и одвикавање од опијата: амигдала повезује неутралне стимулусе са агонијом превазилажења зависности од дрога. Природа. КСНУМКС;405: КСНУМКС-КСНУМКС. [ЦроссРеф]
- Сцхултеис Г, Стинус Л, Рисброугх ВБ, Кооб ГФ. Клонидин блокира стицање, али не и експресију условног повлачења опијата код пацова. Неуропсицхопхармацологи. КСНУМКС;19: КСНУМКС-КСНУМКС. [ЦроссРеф]
- Сцхултз В. Вишеструке функције допамина у различитим временским периодима. Анну Рев Неуросци. КСНУМКС;30: КСНУМКС-КСНУМКС. [ЦроссРеф]
- Схахам И, Схалев У, Лу Л, де Вит Х, Стеварт Ј. Модел повратка лека: историја, методологија и главни налази. Псицхопхармацологи. КСНУМКС;168: КСНУМКС-КСНУМКС. [ЦроссРеф]
- Схалев У, Гримм ЈВ, Схахам И. 2002. Неуробиологија релапса тражења хероина и кокаина: преглед Пхармацол Рев 541–42.42 Овај преглед резимира неурокруг повезан са релапсом изазваним лековима, знаком и стресом који је утврђен из опсежног рада са животињским моделима. [ЦроссРеф]
- Шарма А, Броди АЛ. Ин виво снимање мозга изложености људи никотину и дувану. Хандб Екп Пхармацол. КСНУМКС;192: КСНУМКС-КСНУМКС. [ПМЦ бесплатан чланак] [ЦроссРеф]
- Схав-Лутцхман ТЗ, Баррот М, Валлаце Т, Гилден Л, Зацхариоу В, Импеи С, ет ал. Регионално и ћелијско мапирање транскрипције посредоване елементима цАМП одговора током повлачења морфијума преципитираног налтрексоном. Ј Неуросци. КСНУМКС;22: КСНУМКС-КСНУМКС. [ЦроссРеф]
- Соломон РЛ, Цорбит ЈД. Противничко-процесна теорија мотивације: 1. Временска динамика афекта. Псицхол Рев. КСНУМКС;81: КСНУМКС-КСНУМКС. [ЦроссРеф]
- Стеин Л. Ефекти и интеракције имипрамина, хлорпромазина, резерпина и амфетамина на самостимулацију: могућа неурофизиолошка основа депресије. Рецент Адв Биол Псицхиатри. КСНУМКС;4: КСНУМКС-КСНУМКС. [ЦроссРеф]
- Стинус Л, Цадор М, Зоррилла ЕП, Кооб ГФ. Бупренорфин и ЦРФ1 антагонисти блокирају стицање условљене аверзије места изазване апстиненцијом од опијата код пацова. Неуропсицхопхармацологи. КСНУМКС;30: КСНУМКС-КСНУМКС. [ЦроссРеф]
- Управа за злоупотребу супстанци и услуге менталног здравља 2008. Резултати Националног истраживања о употреби дрога и здрављу из 2007: Национални налази(Канцеларија за примењену статистику, НСДУХ серија Х-34, ДХХС публикација бр. СМА 08-4343). Роцквилле, МД.
- Суттон МА, Сцхмидт ЕФ, Цхои КХ, Сцхад ЦА, Вхислер К, Симмонс Д, ет ал. Повећана регулација АМПА рецептора изазвана изумирањем смањује понашање у потрази за кокаином. Природа. КСНУМКС;421: КСНУМКС-КСНУМКС. [ЦроссРеф]
- Танда Г, Понтиери ФЕ, Ди Цхиара Г. Канабиноидна и хероинска активација мезолимбичке трансмисије допамина заједничким μ1 механизам опиоидног рецептора. Наука. КСНУМКС;276: КСНУМКС-КСНУМКС. [ЦроссРеф]
- Тхорселл А, Рапунте-Цанониго В, О'Делл Л, Цхен СА, Кинг А, Лекић Д, ет ал. Прекомерна експресија амигдале НПИ изазвана вирусним вектором преокреће повећан унос алкохола изазван поновљеним лишавањем код пацова Вистар. Мозак. КСНУМКС;130: КСНУМКС-КСНУМКС. [ПМЦ бесплатан чланак] [ЦроссРеф]
- Тхорселл А, Славецки ЦЈ, Ехлерс ЦЛ. Ефекти неуропептида И и фактора ослобађања кортикотропина на унос етанола код пацова Вистар: интеракција са хроничном изложеношћу етанолу. Бехав Браин Рес. КСНУМКСа;161: КСНУМКС-КСНУМКС. [ЦроссРеф]
- Тхорселл А, Славецки ЦЈ, Ехлерс ЦЛ. Ефекти неуропептида И на апетитивно и конзумативно понашање повезано са пијењем алкохола код пацова Вистар са историјом изложености етанолу. Алцохол Цлин Екп Рес. КСНУМКСб;29: КСНУМКС-КСНУМКС. [ЦроссРеф]
- Тиффани СТ, Цартер БЛ, Синглетон ЕГ. Изазови у манипулацији, процени и тумачењу жудње релевантним варијаблама. Зависност. КСНУМКС;95 (Додатак 2: с177–с187. [ЦроссРеф]
- Тодтенкопф МС, Парсегиан А, Наиденов А, Неве РЛ, Конради Ц, Царлезон ВА., Јр Браин ревард регулисана АМПА рецепторским подјединицама у схеллусу нуцлеус аццумбенс. Ј Неуросци. КСНУМКС;26: КСНУМКС-КСНУМКС. [ЦроссРеф]
- Томаси Д, Голдстеин РЗ, Теланг Ф, Малонеи Т, Алиа-Клеин Н, Цапарелли ЕЦ, ет ал. Широко распрострањени поремећај у обрасцима активације мозга у задатку радне меморије током апстиненције од кокаина. Браин Рес. КСНУМКСа;1171: КСНУМКС-КСНУМКС. [ПМЦ бесплатан чланак] [ЦроссРеф]
- Томаси Д, Голдстеин РЗ, Теланг Ф, Малонеи Т, Алиа-Клеин Н, Цапарелли ЕЦ, ет ал. Таламо-кортикална дисфункција код оних који злоупотребљавају кокаин: импликације у пажњи и перцепцији. Псицхиатри Рес. КСНУМКСб;155: КСНУМКС-КСНУМКС. [ПМЦ бесплатан чланак] [ЦроссРеф]
- Торнатзки В, Мицзек КА. „Преједање“ само-администрирања кокаина: прелазак са бихејвиоралне и аутономне регулације на хомеостатску дисрегулацију код пацова. Псицхопхармацологи. КСНУМКС;148: КСНУМКС-КСНУМКС. [ЦроссРеф]
- Туцци С, Цхеета С, Сетх П, Филе СЕ. Антагонист фактора ослобађања кортикотропина, α- спирални ЦРФКСНУМКС-КСНУМКСпреокреће условну, али не и безусловну, анксиозност. Псицхопхармацологи. КСНУМКС;167: КСНУМКС-КСНУМКС. [ЦроссРеф]
- Тзсцхентке ТМ. Мјерење награде уз увјетну парадигму преференције мјеста: свеобухватни преглед ефеката дрога, недавни напредак и нова питања. Прог Неуробиол. КСНУМКС;56: КСНУМКС-КСНУМКС. [ЦроссРеф]
- Унлесс МА, Вхистлер ЈЛ, Маленка РЦ, Бонци А. Једнократна изложеност кокаину ин виво индукује дугорочно појачавање у допаминским неуронима. Природа. КСНУМКС;411: КСНУМКС-КСНУМКС. [ЦроссРеф]
- Валдез ГР, Робертс АЈ, Цхан К, Давис Х, Бреннан М, Зоррилла ЕП, ет ал. Повећана самопримена етанола и понашање слично анксиозности током акутног повлачења и продужене апстиненције: регулација фактором ослобађања кортикотропина. Алцохол Цлин Екп Рес. КСНУМКС;26: КСНУМКС-КСНУМКС. [ЦроссРеф]
- Вандерсцхурен Љ, Еверитт БЈ. Тражење дроге постаје компулзивно након дуготрајне самоконтроле кокаина. Наука. КСНУМКС;305: КСНУМКС-КСНУМКС. [ЦроссРеф]
- Везина П. Сензибилизација реактивности допаминских неурона средњег мозга и самопримена психомоторних стимуланса. Неуросци Биобехав Рев. КСНУМКС;27: КСНУМКС-КСНУМКС. [ЦроссРеф]
- Волков НД, Цханг Л, Ванг ГЈ, Фовлер ЈС, Динг ИС, Седлер М, ет ал. 2001а. Низак ниво допамин Д2 рецептора у мозгу код људи који злоупотребљавају метамфетамин: повезаност са метаболизмом у орбитофронталном кортексу Ам Ј Псицхиатри 1582015–2021.2021Ова студија показује повезаност између смањења функције допамина у зависности и смањене функције орбитофронталног кортекса, успостављајући кључну везу између компромитоване стријаталне активности и орбитофронталне дисфункције код зависности. [ЦроссРеф]
- Волков НД, Фовлер ЈС, Ванг ГЈ, Динг ИС, Гатлеи СЈ. Улога допамина у терапијским и појачавајућим ефектима метилфенидата код људи: резултати студија сликања. Еур Неуропсицхопхармацол. КСНУМКС;12: КСНУМКС-КСНУМКС. [ЦроссРеф]
- Волков НД, Фовлер ЈС, Ванг ГЈ, Хитземанн Р, Логан Ј, Сцхлиер ДЈ, ет ал. Смањена доступност допамин Д2 рецептора повезана је са смањеним фронталним метаболизмом код оних који злоупотребљавају кокаин. Синапсе. КСНУМКС;14: КСНУМКС-КСНУМКС. [ЦроссРеф]
- Волков НД, Фовлер ЈС, Ванг ГЈ. Овисни људски мозак гледан у свјетлу студија слика: мождани кругови и стратегије лијечења. Неуропхармацологи. КСНУМКСа;47 (Додатак 1:3–13. [ЦроссРеф]
- Волков НД, Фовлер ЈС, Ванг ГЈ, Свансон ЈМ. Допамин у злоупотреби дрога и овисности: резултат је студија слике и импликација лијечења. Мол Психијатрија. КСНУМКСб;9: КСНУМКС-КСНУМКС. [ЦроссРеф]
- Волков НД, Гиллеспие Х, Муллани Н, Танцреди Л, Грант Ц, Валентине А, ет ал. Метаболизам глукозе у мозгу код хроничних корисника марихуане на почетку и током интоксикације марихуаном. Псицхиатри Рес. КСНУМКСа;67: КСНУМКС-КСНУМКС. [ЦроссРеф]
- Волков НД, Свансон ЈМ. Варијабле које утичу на клиничку употребу и злоупотребу метилфенидата у лечењу АДХД-а. Ам Ј Псицхиатри. КСНУМКС;160: КСНУМКС-КСНУМКС. [ЦроссРеф]
- Волков НД, Ванг Г, Фовлер ЈС, Логан Ј, Герасимов М, Маинард Л, ет ал. Терапеутске дозе оралног метилфенидата значајно повећавају екстрацелуларни допамин у људском мозгу. Ј Неуросци. КСНУМКСб;21: РЦКСНУМКС. [ЦроссРеф]
- Волков НД, Ванг ГЈ, Фисцхман МВ, Фолтин РВ, Фовлер ЈС, Абумрад НН, ет ал. Веза између субјективних ефеката кокаина и заузетости транспортера допамина. Природа. КСНУМКСа;386: КСНУМКС-КСНУМКС. [ЦроссРеф]
- Волков НД, Ванг ГЈ, Фовлер ЈС, Францесцхи Д, Тханос ПК, Вонг Ц, ет ал. Особе које злоупотребљавају кокаин показују пригушени одговор на интоксикацију алкохолом у лимбичким регионима мозга. Лифе Сци. КСНУМКС;66:ПЛ161–ПЛ167. [ЦроссРеф]
- Волков НД, Ванг ГЈ, Фовлер ЈС, Гатлеи СЈ, Динг ИС, Логан Ј, ет ал. Однос између 'високе' вредности изазване психостимулансима и заузетости транспортера допамина. Проц Натл Ацад Сци УСА. КСНУМКСб;93: КСНУМКС-КСНУМКС.
- Волков НД, Ванг ГЈ, Фовлер ЈС, Хитземанн Р, Ангрист Б, Гатлеи СЈ, ет ал. Повезаност жудње изазване метилфенидатом са променама у десном стриато-орбитофронталном метаболизму код оних који злоупотребљавају кокаин: импликације у зависности. Ам Ј Псицхиатри. КСНУМКС;156: КСНУМКС-КСНУМКС. [ЦроссРеф]
- Волков НД, Ванг ГЈ, Фовлер ЈС, Хитземанн Р, Гатлеи СЈ, Девеи СС, ет ал. Повећана осетљивост на бензодиазепине код активних субјеката који злоупотребљавају кокаин: ПЕТ студија. Ам Ј Псицхиатри. КСНУМКС;155: КСНУМКС-КСНУМКС. [ЦроссРеф]
- Волков НД, Ванг ГЈ, Фовлер ЈС, Логан Ј, Гатлеи СЈ, Хитземанн Р, ет ал. 1997б. Смањена стријатална допаминергичка реакција код детоксикованих субјеката зависних од кокаина Природа 386830–833.833Ова студија која је користила ПЕТ показала је смањено ослобађање допамина у стриатуму и смањени „висок“ ниво који производи метилфенидат, што указује на компромитован стријатални допамински систем у зависности. [ЦроссРеф]
- Волков НД, Ванг ГЈ, Ма И, Фовлер ЈС, Вонг Ц, Динг ИС, ет ал. Активација орбиталног и медијалног префронталног кортекса метилфенидатом код субјеката зависних од кокаина, али не и код контрола: релевантност за зависност. Ј Неуросци. КСНУМКС;25: КСНУМКС-КСНУМКС. [ЦроссРеф]
- Волков НД, Ванг ГЈ, Ма И, Фовлер ЈС, Зху В, Маинард Л, ет ал. Очекивање појачава регионални метаболизам мозга и појачавају ефекте стимуланса код оних који злоупотребљавају кокаин. Ј Неуросци. КСНУМКС;23: КСНУМКС-КСНУМКС. [ЦроссРеф]
- Волков НД, Ванг ГЈ, Теланг Ф, Фовлер ЈС, Логан Ј, Цхилдресс АР, ет ал. Знакови кокаина и допамин у дорзалном стриатуму: механизам жудње у зависности од кокаина. Ј Неуросци. КСНУМКС;26: КСНУМКС-КСНУМКС. [ЦроссРеф]
- Волков НД, Ванг ГЈ, Теланг Ф, Фовлер ЈС, Логан Ј, Цхилдресс АР, ет ал. Повећање допамина у стријатуму не изазива жудњу код оних који злоупотребљавају кокаин, осим ако нису повезани са знаковима кокаина. Неуроимаге. КСНУМКСа;39: КСНУМКС-КСНУМКС. [ПМЦ бесплатан чланак] [ЦроссРеф]
- Волков НД, Ванг ГЈ, Теланг Ф, Фовлер ЈС, Логан Ј, Јаине М, ет ал. Дубока смањења у ослобађању допамина у стриатуму код детоксифицираних алкохоличара: могуће орбитофронтално укључивање. Ј Неуросци. КСНУМКС;27: КСНУМКС-КСНУМКС. [ЦроссРеф]
- Волков НД, Ванг ГЈ, Теланг Ф, Фовлер ЈС, Логан Ј, Вонг Ц, ет ал. Недостатак сна смањује везивање [11Ц] раклоприд у допамин Д2/D3 рецептора у људском мозгу. Ј Неуросци. КСНУМКСб;28: КСНУМКС-КСНУМКС. [ПМЦ бесплатан чланак] [ЦроссРеф]
- Ванг ГЈ, Волков НД, Фовлер ЈС, Логан Ј, Абумрад НН, Хитземанн РЈ, ет ал. Доступност допаминског Д2 рецептора код субјеката зависних од опијата пре и после повлачења изазваног налоксоном. Неуропсицхопхармацологи. КСНУМКС;16: КСНУМКС-КСНУМКС. [ЦроссРеф]
- Ванг З, Фаитх М, Паттерсон Ф, Танг К, Керрин К, Вилеито ЕП, ет ал. Неурални супстрати жудње за цигаретом изазване апстиненцијом код хроничних пушача. Ј Неуросци. КСНУМКС;27: КСНУМКС-КСНУМКС. [ПМЦ бесплатан чланак] [ЦроссРеф]
- Ваткинс СС, Стинус Л, Кооб ГФ, Маркоу А. Награда и соматске промене током преципитираног повлачења никотина код пацова: централно и периферно посредовани ефекти. Ј Пхармацол Екп. КСНУМКС;292: КСНУМКС-КСНУМКС. [ЦроссРеф]
- Вее С, Ванг З, Воолвертон ВЛ, Пулвиренти Л, Кооб ГФ. Ефекат арипипразола, делимичног Д2 агониста рецептора, на повећану стопу само-примјене метамфетамина код пацова са продуженим приступом. Неуропсицхопхармацологи. КСНУМКС;32: КСНУМКС-КСНУМКС. [ПМЦ бесплатан чланак] [ЦроссРеф]
- Вее С, Орио Л, Гхирмаи С, Цасхман Ј, Кооб ГФ. 2009. Инхибиција капа опиоидних рецептора умањује повећану мотивацију за кокаин код пацова са продуженим приступом кокаину Псицхопхармацологи(у штампи).
- Веисс Ф, Циццоциоппо Р, Парсонс ЛХ, Катнер С, Лиу Кс, Зоррилла ЕП, ет ал. 2001. Компулзивно понашање у потрази за дрогом и рецидив: фактори неуроадаптације, стреса и условљавањаУ: Куинонес-Јенаб В (ур.).Биолошка основа зависности од кокаина(назив серије: Анналс оф тхе Нев Иорк Ацадеми оф Сциенцес, вол 937) Нев Иорк Ацадеми оф Сциенцес: Нев Иорк; 1–26.26.
- Веисс Ф, Маркоу А, Лоранг МТ, Кооб ГФ. Базални нивои екстрацелуларног допамина у нуцлеус аццумбенс су смањени током одвикавања од кокаина након неограниченог приступа. Браин Рес. КСНУМКС;593: КСНУМКС-КСНУМКС. [ЦроссРеф]
- Веисс Ф, Парсонс ЛХ, Сцхултеис Г, Хиитиа П, Лоранг МТ, Блоом ФЕ, ет ал. Самопримена етанола обнавља недостатке акумалног допамина и 5-хидрокситриптамина у зависним пацовима који су повезани са апстиненцијом. Ј Неуросци. КСНУМКС;16: КСНУМКС-КСНУМКС. [ЦроссРеф]
- Вхите НМ. Лекови зависности као појачавачи: вишеструко делимично деловање на меморијске системе. Зависност. КСНУМКС;91: КСНУМКС-КСНУМКС. [ЦроссРеф]
- Вхителав РБ, Маркоу А, Роббинс ТВ, Еверитт БЈ. Ексцитотоксичне лезије базолатералне амигдале ометају стицање понашања у потрази за кокаином под распоредом појачања другог реда. Псицхопхармацологи. КСНУМКС;127: КСНУМКС-КСНУМКС. [ЦроссРеф]
- Виклер А. Психодинамичка студија пацијента током експерименталне саморегулисане поновне зависности од морфијума. Псицхиатр К. \ т КСНУМКС;26: КСНУМКС-КСНУМКС. [ЦроссРеф]
- Висе РА. Катехоламин теорије награде: критички осврт. Браин Рес. КСНУМКС;152: КСНУМКС-КСНУМКС. [ЦроссРеф]
- Волф МЕ. Зависност: успостављање везе између промена у понашању и пластичности неурона у одређеним путевима. Мол Интервент. КСНУМКС;2: КСНУМКС-КСНУМКС.
- Волф МЕ, Сун Кс, Мангиаваццхи С, Цхао СЗ. Психомоторни стимуланси и неуронска пластичност. Неуропхармацологи. КСНУМКС;47 (Додатак 1:61–79. [ЦроссРеф]
- Иао ВД, Гаинетдинов РР, Арбуцкле МИ, Сотникова ТД, Цир М, Беаулиеу ЈМ, ет ал. Идентификација ПСД-95 као регулатора допамином посредоване синаптичке и бихејвиоралне пластичности. Неурон. КСНУМКС;41: КСНУМКС-КСНУМКС. [ЦроссРеф]
- Иеоманс Ј, Баптиста М. И никотински и мускарински рецептори у вентралном тегменталном подручју доприносе награди за стимулацију мозга. Пхармацол Биоцхем Бехав. КСНУМКС;57: КСНУМКС-КСНУМКС. [ЦроссРеф]
- Иин ХХ, Остлунд СБ, Кновлтон БЈ, Баллеине БВ. Улога дорсомедијалног стриатума у инструменталном кондиционирању. Еур Ј Неуросци. КСНУМКС;22: КСНУМКС-КСНУМКС. [ЦроссРеф]
- Зубиета ЈК, Горелицк ДА, Стауффер Р, Раверт ХТ, Данналс РФ, Фрост ЈЈ. Повећано везивање му опиоидних рецептора откривено ПЕТ-ом код мушкараца зависних од кокаина повезано је са жудњом за кокаином. Нат Мед. КСНУМКС;2: КСНУМКС-КСНУМКС. [ЦроссРеф]
- Зубиета Ј, Ломбарди У, Миносхима С, Гутхрие С, Ни Л, Охл ЛЕ, ет ал. Ефекти никотина на регионални церебрални проток крви код апстинентних пушача преко ноћи. Биол Псицхиатри. КСНУМКС;49: КСНУМКС-КСНУМКС. [ЦроссРеф]
;