Закон о наградама за природне и лекове о заједничким механизмима неуралне пластичности са ΔФосБ као кључним посредником (КСНУМКС)

Ова студија је испитивала ефекте сексуалне награде на ДелтаФосБ и ефекте ДелтаФосБ на сексуално понашање и награду. Утврђено је да су стандардне молекуларне промене које се јављају код зависности од дрога исте као и код пола. Другим речима, ДелтаФосБ је еволуирао због сексуалних подстицаја, али лекови отимају исти механизам. Овим се завршава расправа о томе како се зависности од дрога разликују од зависности у понашању и како су зависности у понашању једноставно присила (шта год то значило). Иста кола, исти механизми, исте ћелијске промене, исто повезано понашање - са мањим разликама.

Ј Неуросци. 2013 Feb 20;33(8):3434-3442.

ФУЛЛ СТУДИ

Питцхерс КК, Виалоу В, Нестлер ЕЈ, Лавиолетте СР, Лехман МН, Цоолен ЛМ.

извор

Одељење за анатомију и ћелијску биологију, Медицински и стоматолошки факултет Сцхулицх, Универзитет Вестерн Онтарио, Лондон, Онтарио Н6А 3К7, Канада, Одељење за молекуларну и интегративну физиологију, Университи оф Мицхиган, Анн Арбор, Мицхиган 48109, Фисхберг Департмент оф Неуросциенце анд Фриедман Институт за мозак, Медицински факултет Моунт Синаи, Њујорк, Њујорк 10029, и Одељења за неуробиологију и анатомске науке и физиологију и биофизику, Медицински центар Универзитета у Миссиссиппију, Јацксон, Миссиссиппи 39216.

Апстрактан

Лекови злоупотребе изазивају неуропластичност у природном путу награђивања, посебно у нуцлеус аццумбенс (НАц), што доводи до развоја и изражавања понашања зависности. Најновији докази указују да природне награде могу изазвати сличне промјене у НАц-у, што сугерира да лијекови могу активирати механизме пластичности које дијеле с природним наградама, те омогућити јединствену интеракцију између природних и награда за лијекове..

У овој студији, показали смо да сексуално искуство код мужјака пацова, које су праћене кратким или продуженим периодима губитка полне награде, доводи до повећане награде за амфетамин, што је назначено сензибилисаном условљеном преференцијом места за ниске дозе (КСНУМКС мг / кг) амфетамина. Штавише, почетак, али не и дуготрајнији израз појачане награде за амфетамин, био је повезан са пролазним повећањем дендритичних бодова у НАц. Следеће, критична улога транскрипционог фактора ΔФосБ у повећаном награђивању амфетамина изазваном сексуалним искуством и придруженим повећањима дендритичних бодљика на НАц неуронима је установљена преносом гена виралног вектора доминантног негативног везујућег партнера ΔЈунД. Штавише, показано је да појачано награђивање лека изазвано сексуалним искуством, ΔФосБ и спиногенеза зависе од активације допамин ДКСНУМКС рецептора индукованог парењем у НАц. Фармаколошка блокада ДКСНУМКС рецептора, али не и ДКСНУМКС рецептора, у НАц током сексуалног понашања ослабила је индукцију ΔФосБ и спречила повећану спиногенезу и сензибилисану награду за амфетамин.

TИпак, ови налази показују да лијекови злоупотребе и природно награђивање дјелују на заједничке молекуларне и станичне механизме пластичности који контролирају рањивост на овисност о дрогама, и да је та повећана рањивост посредована ΔФосБ и њеним низводним транскрипционим циљевима.

увод

Природно награђивање и награда за лекове конвергирају на заједничком неуронском путу, мезолимбичком допаминском (ДА) систему, у којем Нуцлеус аццумбенс (НАц) игра централну улогу (Келлеи, КСНУМКС). Лекови који изазивају злоупотребу изазивају неуропластичност у мезолимбичком систему, што има улогу у преласку са употребе дроге на наркоманију (Химан ет ал., КСНУМКС; Кауер и Маленка, КСНУМКС; Каливас, КСНУМКС; Цхен ет ал., КСНУМКС; Кооб и Волков, КСНУМКС; Волф, КСНУМКСа; Мамели и Лусцхер, КСНУМКС). Претпостављено је да дроге и природне награде не активирају исте неуроне у мезолимбичком систему, те да стога лијекови јединствено активирају и мијењају овај круг. (Цамерон и Царелли, КСНУМКС). Међутим, постало је све јасније да природне и лековите награде утичу на мезолимбички систем и на сличан и на различите начине који омогућавају узајамно дејство природне награде, посебно награда за секс, и последице злоупотребе дрога (Фрохмадер ет ал., КСНУМКСа; Питцхерс ет ал., КСНУМКСа; Олсен, КСНУМКС).

Сексуално понашање је веома корисно (Тенк ет ал., КСНУМКС),

Ови налази указују на то да природна и лековита награда имају заједничке механизме неуралне пластичности, што утиче на рањивост на злоупотребу супстанци.

Циљ ове студије био је да се утврде ћелијски механизми који посредују у пластичности изазваној сексуалним искуством, што пак доводи до повећане награде за лекове. Конкретно, улога транскрипционог фактора ΔФосБ је истраживана јер је укључена у ефекте и природних и награде за лекове (Нестлер ет ал., КСНУМКС; Верме ет ал., КСНУМКС; Олауссон ет ал., КСНУМКС; Валлаце и сарадници, КСНУМКС; Хедгес ет ал., КСНУМКС; Питцхерс ет ал., КСНУМКСб). Поред тога, испитивана је улога рецептора за допамин ДКСНУМКС (ДКСНУМКСР) за неуралну пластичност изазвану сексуалним искуством, јер је индукција НАц ΔФосБ и повећана густина кичме након примене психостимуланта изражени у неуронима који садрже ДКСНУМКСР (Лее и сарадници, КСНУМКС; Ким ет ал., КСНУМКС) и зависи од активације ДКСНУМКСР (Зханг ет ал., КСНУМКС).

Овде смо користили вирусно векторски посредовану експресију доминантног негативног везујућег партнера за ΔФосБ, диолистичко обележавање и фармаколошке манипулације да бисмо тестирали хипотезу да је унакрсна сензитивизација ефеката сексуалног искуства праћена апстиненцијом награђивања на појачану награду Ампх посредована ДКСНУМКСР-зависна индукција ΔФосБ у НАц и накнадно повећање НАц густине кичме. Заједно, налази пружају доказе да природне и награде за лекове имају заједничке механизме неуралне пластичности, са ΔФосБ као критичним посредником.

Материјал и метод

Животиње.

Одрасли мужјаци (КСНУМКС-КСНУМКС г по доласку) и женски (КСНУМКС-КСНУМКС г) Спрагуе Давлеи пацови (Цхарлес Ривер Лабораториес) су били смештени у кавезе од плексигласа у истим полним паровима током експеримената, под регулацијом температуре и влажности и на КСНУМКС / КСНУМКС х циклус светло / тамно са слободном храном и водом. Женске партнере за сесије парења су оваријектомизоване и добиле су поткожне имплантате који садрже КСНУМКС% естрадиол бензоат (Сигма-Алдрицх) и ињекције КСНУМКС μг прогестерона (у КСНУМКС мл сезамовог уља; Сигма-Алдрицх) КСНУМКС х прије тестирања. Све процедуре су одобрене од стране Комитета за негу и коришћење животиња на Универзитету Западног Онтарија и Универзитета у Мичигену и усаглашени су са Канадским саветом за бригу о животињама и Националним институтима за здравље који су укључивали вертебрате у истраживању.

Сексуално понашање.

Сесање парења се десило током ране мрачне фазе (између КСНУМКС и КСНУМКС х након почетка мрачног периода) под слабим црвеним осветљењем, у чистим тест кавезима (КСНУМКС × КСНУМКС × КСНУМКС цм). Мушки пацови су парени за ејакулацију током КСНУМКС или КСНУМКС дневних парења. Изабрано је пет сесија јер смо раније показали да ова парадигма узрокује дугорочно олакшавање сексуалног понашања (Питцхерс ет ал., КСНУМКСб), унакрсна сензибилизација на локомоторну активност Ампх (Питцхерс ет ал., КСНУМКСа), и награда (Питцхерс ет ал., КСНУМКСа). Ејакулација је изабрана као крајња тачка сваке сеансе парења зато што смо претходно показали да је она од суштинског значаја за ефекте сексуалног искуства на сензоризацију локомоторне Ампх (Питцхерс ет ал., КСНУМКСа), што се није догодило када је животињама било дозвољено да се паре са женкама без излагања ејакулације. Параметри сексуалног понашања (тј. Латенција за прво монтирање, интромисија и ејакулација, и број монтирања и интромисија) су забележени као што је претходно описано (Питцхерс ет ал., КСНУМКСб). За све експерименте, сексуално искусне групе биле су упарене за сексуално понашање (укупан број ејакулација и латенција до ејакулације током сваког парења). После пете седнице парења, мушкарци су остали смештени са партнерима истог пола и није им било дозвољено да се паре током периода сексуалне апстиненције КСНУМКС, КСНУМКС или КСНУМКС д. Животињама које су остале сексуално наивне третиране су и смјештене у истим просторијама као и сексуално искусни мушкарци. Поред тога, наивне контроле су постављене у чисте тест кавезе током једног сата током КСНУМКС узастопних дана, без приступа рецептивној женки.

ΔФосБ израз.

Животиње су дубоко анестезиране (натријум пентобарбитал; КСНУМКС мг / кг; ип) и перфундиране интракардијално са КСНУМКС мл КСНУМКС% сланог раствора, праћено са КСНУМКС мл КСНУМКС% параформалдехида (Сигма-Алдрицх) у КСНУМКС м фосфатном пуферу (ПБ) за време експерименти са тачкастим и ДР антагонистима. Мозгови су уклоњени и постфиксирани за КСНУМКС х на собној температури у истом фиксативу, затим похрањени на КСНУМКС ° Ц у КСНУМКС% сахарози и КСНУМКС% натријум азида у КСНУМКС м ПБ. За експерименте са ДР антагонистима, мозгови су уклоњени и преполовљени дуж сагиталне осе. Једна половина је похрањена у ПБ и кориштена за ДиОлистицс, а друга је обрађена за ΔФосБ. Короналне секције (КСНУМКС μм) су изрезане са микротомом за смрзавање (Мицром ХКСНУМКСР), сакупљеним у четири паралелне серије у раствору за криопротектант (КСНУМКС% сахароза и КСНУМКС% етилен гликол у КСНУМКС м ПБ) и чуване на -КСНУМКС ° Ц. Слободно плутајуће секције су пране интензивно са КСНУМКС м ПБС, пХ КСНУМКС, између инкубација, и сви кораци су били на собној температури. Секције су биле изложене КСНУМКС% Х2O2 (КСНУМКС мин) и раствор за инкубацију (КСНУМКС х; ПБС који садржи КСНУМКС% БСА, Фисхер; и КСНУМКС% Тритон Кс-КСНУМКС, Сигма-Алдрицх). Секције су затим инкубиране преко ноћи у пан-ФосБ зечјем поликлонском антителу (КСНУМКС: КСНУМКСК; сц-КСНУМКС Санта Цруз Биотецхнологи), претходно валидиране (Перротти ет ал., КСНУМКС, 2008; Питцхерс ет ал., КСНУМКСб). Пан-ФосБ антитело је уздигнуто против унутрашњег региона који деле ФосБ и ΔФосБ, и претходно је окарактерисано да специфично визуализује ΔФосБ ћелије у временским тачкама коришћеним у овој студији (> 1 д после подражаја)Перротти ет ал., КСНУМКС, 2008; Питцхерс ет ал., КСНУМКСб). Следеће, секције су инкубиране у биотин-коњугованом козјем анти-зечјем ИгГ (КСНУМКС х; КСНУМКС: КСНУМКС у ПБС +; Вецтор Лабораториес), авидин-биотин-хрен пероксидаза (КСНУМКС х; АБЦ елита; КСНУМКС: КСНУМКС у ПБС; Вецтор Лабораториес) и КСНУМКС% КСНУМКС′-диаминобензидин тетрахидроклорид (КСНУМКС мин; Сигма-Алдрицх) са КСНУМКС% никл сулфатом у КСНУМКС м ПБ са водоник пероксидом (КСНУМКС%). Секције су постављене на Суперфрост плус стаклене слајдове (Фисхер) и покривене дибутил фталатом ксиленом.

Број ΔФосБ-ИР ћелија је пребројан у НАц љусци и језгру унутар стандардних подручја анализе (КСНУМКС × КСНУМКС μм) као што је претходно описано (Питцхерс ет ал., КСНУМКСб). Две секције су пребројане по НАц субрегиону, просечно по животињи. У експерименту временске тачке, број ΔФосБ-ИР ћелија је изражен као кратка промена наивне контролне групе у одговарајућем временском тренутку и упоређена између искусних и наивних група за сваку подрегију у свакој појединачној временској тачки употребом неспареног t тестови са нивоом значаја p <0.05. У експериментима са антагонистима ΔЈунД-ААВ и ДР коришћени су двосмерни или једносмерни АНОВА, односно Холм – Сидак метода. Поред тога, ΔФосБ-ИР ћелије су пребројане у леђном стриатуму (подручје анализе: 200 × 600 μм), одмах леђно од НАц и у близини бочне коморе, код свих животиња у експерименту са антагонистом ДР. Једносмерна АНОВА и t тестови су коришћени за поређење између група.

ДиОлистицс.

За експеримент временске тачке и ΔЈунД вирусног вектора, пацови су перфундирани интракардијално са КСНУМКС мл сланим раствором (КСНУМКС%), праћено са КСНУМКС мл КСНУМКС% параформалдехида у КСНУМКС м ПБ. Мозгови су подељени (КСНУМКС μм коронални) помоћу вибратома (Мицром) и секција похрањених у КСНУМКС м ПБ са КСНУМКС% натријум азидом на КСНУМКС ° Ц. Облагање честица волфрама (КСНУМКС μм пречник, Био-Рад) са липофилном карбоцијанинском бојом Ди (КСНУМКС′-диоктадецил-КСНУМКСкНУМКС′-тетраметилиндокарбоцијанин перхлорат; Инвитроген) је изведено као што је претходно описано (Форлано и Вооллеи, КСНУМКС). Честице волфрама обложене ди-диелектриком су достављене у ткиво на КСНУМКС-КСНУМКС пси користећи систем Хелиос Гене Гун (Био-Рад) кроз филтер са величином пора КСНУМКС μм (БД Биосциенцес) и омогућено је дифузију кроз неуронске мембране у КСНУМКС м ПБ за КСНУМКС х док је заштићен од светлости на КСНУМКС ° Ц. Даље, кришке су постфикед у КСНУМКС% параформалдехиду у ПБ за КСНУМКС х на собној температури, испране у ПБ, и монтиране у коморе са затвореним оквиром (Био-Рад) са гелватолом који садржи анти-фадинг средство КСНУМКС-диазабицикло (КСНУМКС) октан ( КСНУМКС мг / мл, Сигма-Алдрицх) (Леннетте, КСНУМКС).

Употребљени су неурони обележени са ДиИ Зеисс ЛСМ КСНУМКС м конфокални микроскоп (Карл Цајс) и хелијум / неон КСНУМКС нм ласер. За сваку животињу, КСНУМКС-КСНУМКС неурони у свакој НАц субрегији, или у шкољци (на основу локације у односу на оријентире, укључујући латералну комору и антериорну комисуру) у ΔЈунД-ААВ и ДР антагонистичким експериментима, коришћени су за лоцирање региона интересовање на дендриту другог реда за квантификацију кичме. За сваки неурон, КСНУМКС-КСНУМКС дендрити су анализирани да квантификују укупну дендритску дужину КСНУМКС-КСНУМКС μм. Дендритички сегменти су ухваћени помоћу КСНУМКС × циља урањања воде у интервалима од КСНУМКС μм дуж z-аксија, и КСНУМКСД слика је реконструисана (Зеисс) и подвргнути деконволуцији (Аутокуант Кс, Медиа Цибернетицс) користећи адаптивну (слепу) и теоријску ПСФ поставку како је препоручено у софтверу. Густина кичме је квантификована коришћењем модула Филамент Имарис софтверског пакета (верзија КСНУМКС, Битплане). Број дендритичних бодова је изражен по КСНУМКС μм, просечно за сваки неурон, а затим за сваку животињу. Статистичке разлике су утврђене коришћењем двосмјерних АНОВА-е у експерименту временских серија између сексуално наивних и искусних животиња у свакој временској тачки (фактори: сексуално искуство и НАц субрегион) иу експерименту ΔЈунД (фактори: сексуално искуство и вирусни вектор), и један АНОВА у току антагониста ДР експеримента. Групна поређења су извршена са Холм – Сидак методом са нивоом значајности p <0.05.

Уређена преференција мјеста.

ЦПП експериментални дизајн је био идентичан као што је претходно описано (Питцхерс ет ал., КСНУМКСа), коришћењем непристрасног троделног апарата (Мед Ассоциатес), и непристрасног дизајна, са једним упаривањем д-Ампх сулфата (Ампх; Сигма-Алдрицх; КСНУМКС мг / мл / кг сц израчунато на бази слободне базе) у упареној комори и физиолошком раствору у непарној комори током алтернативних дана, и изводи се током прве половине фазе светлости. Контролне животиње су примале слану воду у обе коморе.

ЦПП вредности су израчунате за сваку животињу као време проведено (у секундама) у упареној комори током пост-теста минус претест. Једносмерна АНОВА и Холм – Сидак метода коришћени су за поређење група у експериментима временске тачке. Унпаиред t тест са постављеним значајем p <0.05 је коришћено за поређење Наиве-Сал и Наиве Ампх унутар сваке временске тачке у експерименту са временском тачком, и унутар сваког третмана вирусних вектора у експерименту ΔЈунД. У временском експерименту коришћени су једносмерни АНОВА и Холм – Сидакова метода за упоређивање сексуално искусних група (Екп-Сал, 7 д Екп Ампх и 28 д Екп Ампх) и неупарених t тест је коришћен за поређење КСНУМКС наивних група. За успоредбу свих група у експерименту ДР антагониста кориштене су двосмјерна АНОВА и Холм – Сидак метода. Тво унпаиред t Тест је коришћен да се упореде Наиве-Сал и Наиве Ампх групе са сваким условом лечења вирусног вектора (ГФП или ΔЈунД), пошто су подаци били превише променљиви у ΔЈунД групама да би се омогућила АНОВА анализа. Сви нивои значаја су постављени на p <0.05.

Експерименти вирусних вектора.

Мужјаци пацова су анестезирани са кетамином (КСНУМКС мг / мл / кг; ип) и ксилазином (КСНУМКС мг / мл / кг ип), стављени у стереотаксични апарат (Копф Инструментс), и примљени билатерални микроињекции рекомбинантног адено-асоцираног вирусног вектора који кодирају ГФП само (зелени флуоресцентни протеин), или ΔЈунД (доминантно-негативни везни партнер ΔФосБ) и ГФП, у НАц (координате: АП + КСНУМКС, МЛ ± КСНУМКС из брегме; ДВ-КСНУМКС из лобање), у запремини КСНУМКС μл / хемисфера преко КСНУМКС мин користећи Хамилтон шприц (Харвард Аппаратус). ΔЈунД смањује ΔФосБ-посредовану транскрипцију путем компетитивног хетеродимеризовања са ΔФосБ и тиме спречава везивање ΔФосБ за АП-КСНУМКС регион унутар промоторских региона циљних гена (Винстанлеи ет ал., КСНУМКС; Питцхерс ет ал., КСНУМКСб). Иако се ΔЈунД везује са високим афинитетом за ΔФосБ, могуће је да неки од уочених ефеката ΔЈунД могу бити посредовани антагонизацијом других АП-КСНУМКС протеина. Међутим, чини се да је ΔФосБ доминантни АП-КСНУМКС протеин изражен под тестираним условима (Питцхерс ет ал., КСНУМКСб). Између КСНУМКС и КСНУМКС недеља касније, животиње су добиле сексуално искуство током КСНУМКС узастопних парења или су остале наивне да би створиле КСНУМКС групе: сексуално наивни ГФП, сексуално искусни ГФП, сексуално наивни ΔЈунД и сексуално искусни ЈЈунД. Сексуално искуство се састојало од КСНУМКС узастопне дневне сесије парења. Животиње су тестиране на ЦПП и ди- листику. Верификација места убризгавања извршена је као што је претходно описано (Питцхерс ет ал., КСНУМКСб). НАц секције (короналне; КСНУМКС μм) су имуно-обрађене за ГФП (КСНУМКС: КСНУМКС; зечје анти-ГФП антитело; Инвитроген). Ширење вируса је првенствено ограничено на гранатни део НАц, са додатним ширењем на језгро.

ДКСНУМКСР / ДКСНУМКСР антагонисти.

Мужјаци пацова су анестезирани интраперитонеалном ињекцијом (КСНУМКС мл / кг) кетамина (КСНУМКС мг / мл) и ксилазином (КСНУМКС мг / мл), и стављени у стереотаксични апарат (Копф Инструментс). Билатералне КСНУМКС-водљиве каниле (Пластицс Оне) су спуштене према НАц на АП + КСНУМКС, МЛ ± КСНУМКС из брегме; - КСНУМКС ДВ из лобање и осигуран зубним акрилима, прилепљен на три вијка постављена у лобању. Животиње су свакодневно третиране за навикавање на инфузијске процедуре током периода опоравка КСНУМКС недеље. Петнаест минута пре почетка сваког од КСНУМКС дневних парења, увођењем рецептивне женке, мужјаци пацова су примили билатералне микроињекције антагониста ДКСНУМКСР Р (+) СЦХ-КСНУМКС хидрохлорида (Сигма-Алдрицх), антагониста С- ДКСНУМКС рецептора (ДКСНУМКСР) ( -) етиклоприд хидрохлорид (Сигма-Алдрицх) је растворен у стерилном сланом раствору (КСНУМКС%; сваки на КСНУМКС μг у КСНУМКС μл по хемисфери; растворен у КСНУМКС% физиолошком раствору), или физиолошки раствор (КСНУМКС μл по хемисфери), при протоку КСНУМКС μл / мин током КСНУМКС мин интервала праћеног са КСНУМКС мин са ињекционом канилом која је остала на месту за дифузију лека. Запремина ове ињекције ће инфузирати и језгро и љуску, јер су инфузије КСНУМКС μл ограничене на грану шкољке или језгра (Лавиолетте ет ал., КСНУМКС). Дозе су засноване на претходним студијама које показују да су ове или мање дозе утицале на понашање лека или природно награђивање (Лавиолетте ет ал., КСНУМКС; Робертс ет ал., КСНУМКС). Контролни мужјаци су остали сексуално наивни, али су примали интра-НАц слану отопину прије стављања у празан кавез за тестирање, током КСНУМКС дневних третмана. Недељу дана након завршног парења или третмана, мужјаци су тестирани на Ампх ЦПП, и анализу кичме и ΔФосБ. Употреба четири сесије, уместо пет сесија, као у другим експериментима, изабрана је да би се елиминисала прекомерна оштећења НАц узрокована поновљеним инфузијама и тако омогућила анализа кичме и ΔФосБ. Заиста, оштећење није било очигледно, а анализе кичме и ΔФосБ у НАц животиња које су инфундиране физиолошким раствором показале су сличне податке као и групе које нису биле инфундиране у претходним експериментима. Двосмјерна АНОВА и Холм – Сидак метода са утврђеним значајем p <0.05 је коришћено за одређивање олакшавања сексуалног понашања изазваног сексуалним искуством.

Резултати

Регулација ΔФосБ која је изазвана сексом је дуготрајна

Прво, утврђене су временске корелације између промена експресије ΔФосБ изазване сексом, дендритичних бодљи у НАц и Ампх-ЦПП, посебно након кратких и дугих периода апстиненције од сексуалне награде (КСНУМКС или КСНУМКС д). Раније је показано да је сексуално искуство КСНУМКС дневних парења изазвало акумулацију ΔФосБ у мезолимбичком систему, нарочито у НАц (Валлаце и сарадници, КСНУМКС; Питцхерс ет ал., КСНУМКСб). У овим претходним студијама, нивои ΔФосБ су мерени унутар КСНУМКС д након сексуалног понашања, и није било познато да ли је акумулација ΔФосБ постојала након дужег периода уздржавања од награђивања. Сексуално искусни мужјаци су перфундирани КСНУМКС, КСНУМКС, или КСНУМКС д након финалне КСНУМКС дневне сесије парења, током којих су мужјаци парили са једном ејакулацијом. Сексуално наивне контроле су перфундиране у истом временском тренутку након финалне КСНУМКС сесије свакодневног руковања. Број ΔФосБ-ИР ћелија у НАц љусци и језгру био је значајно виши од сексуално наивних контрола у свим временским тачкама (Сл. КСНУМКСA, шкољка; КСНУМКС д, p = КСНУМКС; КСНУМКС д, p = КСНУМКС; Сл. КСНУМКСB: језгро; КСНУМКС д, p = КСНУМКС; КСНУМКС д, p <0.001; 28 д, p <0.001), осим у НАц љусци након 28 д апстиненције (p = КСНУМКС). Стога, ΔФосБ упрегулација траје током апстиненције након сексуалног искуства у периоду од најмање КСНУМКС д.

Слика КСНУМКС.     

Сексуално искуство је изазвало тренутно и стално повећање броја ΔФосБ-ИР ћелија. Промена броја ΔФосБ-ИР ћелија у НАц љусциA) и језгро (B) код сексуално искусних (црних) животиња у поређењу са сексуално наивним (белим) контролама (n = КСНУМКС сваке групе). Подаци су средња вредност групе ± СЕМ. *p <0.05, значајна разлика у поређењу са наивним контролама. Представник слика Наиве 1 д (C), Екп КСНУМКС д (D), Екп КСНУМКС д (E), и Екп КСНУМКС д (F). ац, Предња комисија. Мерна скала, КСНУМКС μм.

Пораст у дендритским бодљама изазваним сексом је пролазан

Питцхерс ет ал. (КСНУМКСа) раније пријављене Голгијеве технике импрегнације да је сексуално искуство праћено КСНУМКС д, али не и КСНУМКС д, абстиненције награђивања узроковало значајно повећано дендритско гранање и број дендритичних бодљи на НАц шкољкама и неуронима језгара (Питцхерс ет ал., КСНУМКСа). Овде је спиногенеза код сексуално наивних и искусних мужјака испитана или КСНУМКС д или КСНУМКС д после завршне сесије парења. Садашња открића која користе методу етикетирања диЛистикама потврдила су да је сексуално искуство праћено периодом КСНУМКС д сексуалне апстиненције повећало број дендритичних бодљика (F(1,8) = КСНУМКС, p = КСНУМКС; Сл. КСНУМКСА – Ц). Конкретно, број дендритичних бодљи је значајно повећан у НАц љусци и језгри (Сл. КСНУМКСA: шкољка, p = КСНУМКС; језгро, p = КСНУМКС). Међутим, ова повећана густина кичме је пролазна и више се не детектује након продуженог периода сексуалне апстиненције КСНУМКС д у било којој од НАц субрегиона (Сл. КСНУМКСB).

Слика КСНУМКС.    

Сексуално искуство је проузроковало повећање броја дендритских бодљица у НАц-у и сензибилисало награду Ампх. A, B, Број дендритичних бодова у НАц љусци и језгру КСНУМКС д (A) или КСНУМКС д (ДБ сексуално наивних [белих] и искусних [црних] животиња); n = КСНУМКС или КСНУМКС). Подаци су средња вредност групе ± СЕМ. #p <0.05, значајна разлика у поређењу са наивним контролама. C, Репрезентативни дендритички сегменти из наивних КСНУМКС д и Екп КСНУМКС д група коришћених за квантификацију густине кичме. Мерна скала, КСНУМКС μм. D, Време проведено у упареној комори (Ампх или физиолошка отопина) током пост-теста минус претест (ЦПП скор) за сексуално наивне (бијеле) или искусне (црне) животиње тестиране или КСНУМКС д или КСНУМКС д након завршног парења или руковање: Наиве-Сал (КСНУМКС д након руковања; n = КСНУМКС), Наивни Ампх (КСНУМКС д након руковања; n = КСНУМКС), Екп-Сал (комбиноване групе животиња тестиране било КСНУМКС д или КСНУМКС д након парења; n = КСНУМКС), КСНУМКС д Екп Ампх (КСНУМКС д после парења; n = КСНУМКС), и КСНУМКС д Екп Ампх (КСНУМКС д након парења; n = КСНУМКС). Сал групе су примиле Сал упарене са обе коморе. *p <0.05, значајна разлика у поређењу са сексуално искусним физиолошким раствором.

Награда за сензибилисану Амфову награду која је изазвана сексом је дуготрајна

Претходно смо показали да је сексуално искуство праћено КСНУМКС-КСНУМКС д апстиненције резултирало повећаном наградом Ампх (Питцхерс ет ал., КСНУМКСа). Наиме, сексуално искусне животиње формирале су значајну условљену преференцију места (ЦПП) за ниже дозе Ампх (КСНУМКС или КСНУМКС мг / кг) које нису изазвале ЦПП у сексуално наивним контролама. Ова студија потврдила је и проширила ове претходне резултате показујући побољшану награду Ампх код сексуално искусних животиња и након КСНУМКС д као и КСНУМКС д сексуалног апстиненцијског периода (Сл. КСНУМКСD; F(2,24) = КСНУМКС, p = КСНУМКС). Наиме, сексуално искусне животиње са било КСНУМКС или КСНУМКС д апстиненцијским периодом провеле су значајно веће време у Амф-упарној комори током пост-теста у поређењу са сексуално искусним негативним контролама које су примале слану отопину у обе коморе (Сл. КСНУМКСD: Екп-Сал вс КСНУМКС д p = КСНУМКС; вс КСНУМКС д Екп АМПХ, p = КСНУМКС). Потврђујући претходне налазе, сексуално наивне животиње нису проводиле више времена у Амф-упареној комори током пост-теста и нису се разликовале у односу на сексуално наивну слану контролну групу (Сл. КСНУМКСD) (Питцхерс ет ал., КСНУМКСа).

Активност ΔФосБ је критична за наглашену Ампх награду изазвану сексуалним искуством

Досадашњи резултати показују да је сексуално искуство проузроковало дуготрајну акумулацију ΔФосБ у НАц неуронима у корелацији са побољшаном наградом Ампх. Да би се утврдило да ли је повећана активност ΔФосБ критична за побољшану награду Ампх, ΔЈунД, доминантно негативни везни партнер ΔФосБ који супримира ΔФосБ-посредовану транскрипцију (Винстанлеи ет ал., КСНУМКС), био је прекомерно експримиран преносом гена посредованим вирусним вектором у НАц (Сл. КСНУМКСA,B). Резултати Амф ЦПП тестова показали су да је атенуација ΔФосБ активности изражавањем ΔЈунД у НАц спријечила ефекте сексуалног искуства и КСНУМКС д сексуално награђивање апстиненције на појачану награду Ампх. Сексуално искусне ΔЈунД животиње нису формирале значајан ЦПП за Ампх и нису се разликовале од сексуално наивних ΔЈунД животиња (Сл. КСНУМКСB). Насупрот томе, животиње које су биле сексуално искусне ГФП контролом формирале су ЦПП за Ампх, што је показано значајно већом ЦПП оценом у поређењу са сексуално наивним ГФП контролама (Сл. КСНУМКСB, p = КСНУМКС).

Слика КСНУМКС.    

Атенуирање ΔФосБ активности у НАц блокира сензибилисану АМПХ награду и повећање броја НАц бодова код сексуално искусних животиња. AРепрезентативне слике ГФП експресије код три животиње које примају ињекцију рекомбинантног адено-асоцираног вируса ΔЈунД усмереног на нуцлеус аццумбенс, илуструјући мала (лева), средња (средња) и велика (десна) места убризгавања. ац, Предња комисија; ЛВ, латерална комора. Мерна скала, КСНУМКС μм. B, Шематски приказ најистакнутијих локација и образаца ширења вируса. Код свих животиња, ГФП је детектован у љусци, али се проширио на језгро био променљив. CКоличина времена проведеног у Ампх-упарној комори током пост-теста минус претест (ЦПП скор) за сексуално наивне (бијеле) и искусне (црне) животиње које су или примиле ињекцију ГФП контролног вектора (Наивна, n = КСНУМКС; Екп, n = КСНУМКС) или ΔЈунД вектор (Наивна, n = КСНУМКС; Екп, n = КСНУМКС). D, Репрезентативне слике дендритичних сегмената из сексуално искусних ГФП и ΔЈунД које се користе за квантификацију густине кичме. Мерна скала, КСНУМКС μм. EБрој дендритичних бодова у НАц полно наивних (белих) и искусних (црних) животиња које су или примиле ињекцију ГФП контролног вектора или ΔЈунД вектора. Подаци су средња вредност групе ± СЕМ. *p <0.05, значајна разлика у поређењу са наивним контролама. #p <0.05, значајна разлика у односу на ГФП искусне контроле.

Ублажавајући ефекти претеране експресије ΔЈунД нису били резултат поремећаја сексуалног понашања током стицања сексуалног искуства. Показало се да је изражавање ΔЈунД у НАц-у раније спречавало олакшавање сексуалног понашања након сексуалног искуства (Питцхерс ет ал., КСНУМКСб). Заиста, ово је потврђено у тренутном експерименту. Животиње са ГФП контролом показале су краће латенције за монтажу, интромисију и ејакулацију, и мање монтирања и интромисије током четвртог узастопног дана тестова парења, у поређењу са првим даном парења (Табела КСНУМКС). Насупрот томе, животиње убризгане ΔЈунД нису показале значајно краће латенције за монтажу или интромисију или нижи број носача током четвртог дана парења у поређењу са првим. Тако, ЈЈунД инфузије у НАц смањују ефекте сексуалног искуства. Међутим, није било значајних разлика у било којим параметрима парења између ГФП контроле и ΔЈунД-инфундираних група током било којег теста парења, што указује на то да ефекти ионсЈунД инфузија на сексуално искуство изазвано сензибилизацију Ампх ЦПП нису резултат разлика у искуство спаривања пер се (Табела КСНУМКС).

Погледајте ову табелу:     

Табела КСНУМКС.    

Параметри сексуалног понашања током стицања сексуалног искуства у групама које су примиле НАц инфузије ГФП- или ΔЈунД-експресујућих вирусних вектораa

ΔФосБ је критичан за повећање сексуалног искуства изазваног НАц дендритским бодљама

Активност ΔФосБ је такође потребна за повећану густину кичме НАц неурона након сексуалног искуства и КСНУМКС д сексуалне награде за апстиненцију (Сл. КСНУМКСC,D). За анализу краљежнице у НАц животиња описаних горе за ЦПП, двосмјерна АНОВА показала је значајне ефекте оба сексуална искуства (F(1,34) = КСНУМКС, p <0.001) и лечење вирусним векторима (F(1,34) = КСНУМКС, p = КСНУМКС), као и интеракција (F(1,34) = КСНУМКС, p = КСНУМКС). Наиме, сексуално искусне ГФП контролне животиње су имале већи број НАц бодова у поређењу са сексуално наивним ГФП контролама (Сл. КСНУМКСD: p <0.001), што потврђује наш претходни налаз (Питцхерс ет ал., КСНУМКСа). Насупрот томе, сексуално искусне ΔЈунД животиње нису се значајно разликовале од сексуално наивних ΔЈунД група и биле су значајно ниже у поређењу са сексуално искусним ГФП контролним животињама (Сл. КСНУМКСD: p <0.001). Тако је експресија ΔЈунД у НАц блокирала ефекте сексуалног искуства и наградне апстиненције на НАц спиногенезу.

ДКСНУМКСР антагонист блокира ΔФосБ упрегулацију изазвану сексуалним искуством

Да би се утврдило да ли је потребна активација ДКСНУМКСР или ДКСНУМКСР у НАц током парења за ΔФосБ упрегулацију изазвану сексуалним искуством и сензибилисани Ампх ЦПП, животиње су примиле локалне инфузије или ДКСНУМКСР или ДКСНУМКСР антагониста (или физиолошки раствор) у НАц КСНУМКС мин. свакодневне сесије парења. Важно је да ни ДКСНУМКСР нити ДКСНУМКСР антагонистичке инфузије у НАц не утичу на иницијацију или експресију сексуалног понашања током било којих сеанси за парење (Сл. КСНУМКСД – Ф). Исто тако, ДКСНУМКСР или ДКСНУМКСР антагонизам нису спречили ефекте сексуалног искуства на парење, јер су све групе показале олакшавање сексуалног понашања., о чему сведоче краће латенције ејакулације на дан КСНУМКС у поређењу са КСНУМКС даном (Сл. КСНУМКСF) (F(1,40) = КСНУМКС, p <0.001; Сал, p = КСНУМКС; ДКСНУМКСР Ант, p = КСНУМКС; ДКСНУМКСР Ант, p <0.001).

Слика КСНУМКС.    

Антагонисти допаминских рецептора инфузионисани у НАц нису утицали на сексуално понашање. Цоронал НАц секције (A, + КСНУМКС; B, + КСНУМКС; C, + КСНУМКС из брегме) који указује на интра-НАц места убризгавања за све животиње. Каниле су биле билатералне, али су представљене једнострано због лакшег представљања свих животиња (Наиве-Сал, бела, n = КСНУМКС; Екп-Салине; тамно сива, n = КСНУМКС; Екп ДКСНУМКСР Ант, светло сива, n = КСНУМКС; Екп ДКСНУМКСР Ант, црна, n = КСНУМКС). ац, Предња комисија; ЛВ, латерална комора; ЦПу, цаудате-путамен. Моунт латенциD), латенција интермисије (E), и латенција ејакулације (F) за све сексуално искусне групе (слан, бела; ДКСНУМКСР Ант, сива; ДКСНУМКСР Ант, црна). Подаци представљају средњу вредност ± СЕМ. *p <0.05, значајна разлика између 1. и 4. дана у лечењу.

Анализа броја ΔФосБ-ИР ћелија у НАц КСНУМКС д после последње сесије НАц инфузије и парења или руковања открила је значајне разлике између група у обе НАц љуске (F(3,29) = КСНУМКС, p <0.001) и језгро (F(3,29) = КСНУМКС, p <0.001). Прво, сексуално искуство у контролама инфузованим физиолошким раствором проузроковало је значајну регулацију ΔФосБ у поређењу са сексуално наивним контролама (Сл. КСНУМКСA, шкољка p <0.001; Сл. КСНУМКСB: језгро, p <0.001), што потврђује горе наведене резултате. Антагонизам Д1Р, али не и Д2Р, спречио је или умањио ову регулацију ΔФосБ. У НАц љусци, сексуално искусни мушкарци лечени антагонистом Д1Р нису показали повећање ΔФосБ-ИР ћелија у поређењу са сексуално наивним контролама (Сл. КСНУМКСA: p = КСНУМКС), а експресија ΔФосБ била је значајно нижа у поређењу са сексуално искусним сланим мужјацима (Сл. КСНУМКСA: p = КСНУМКС). У НАц језгру, ДКСНУМКСР антагонизам је дјелимично дјеловао: ΔФосБ је значајно повећан код мушкараца третираних антагонистима ДКСНУМКСР у поређењу са наивним контролама салине (Сл. КСНУМКСB: p = КСНУМКС), али је ова регулација била значајно нижа у поређењу са сексуално искусним мушкарцима који су третирани физиолошким раствором (Сл. КСНУМКСB: p = КСНУМКС). Лечење антагонистима ДКСНУМКСР није утицало на индукцију ΔФосБ као сексуално искусни мужјаци који су примили антагонист ДКСНУМКСР имали значајно већи број ΔФосБ-ИР ћелија у поређењу са наивним контролама сланих раствора (Сл. КСНУМКСA: шкољка, p <0.001; Сл. КСНУМКСB: језгро, p <0.001) и мушкарци лечени антагонистом Д1Р (Сл. КСНУМКСA: шкољка, p <0.001; Сл. КСНУМКСB: језгро, p = КСНУМКС), и није се разликовао од сексуално искусних сланих мушкараца.

Слика КСНУМКС.     

Блокирање ДКСНУМКСР у НАц смањује пораст броја ΔФосБ-ИР ћелија у НАц сексуално искусних животиња. Промена броја ΔФосБ-ИР ћелија у НАц љусциA) и језгро (B) код сексуално искусних (црних) животиња у поређењу са сексуално наивним (белим) контролама (Наиве-Сал, n = КСНУМКС; Екп-Салине, n = КСНУМКС; Екп ДКСНУМКСР Ант, n = КСНУМКС; Екп ДКСНУМКСР Ант, n = КСНУМКС). Подаци су средња вредност ± СЕМ. *p <0.05, значајна разлика у поређењу са наивним контролама. #p <0.05, значајна разлика у поређењу са искусним животињама са физиолошким раствором и Д2Р Ант. Представник слика Наивне Сал (C, Екп СалD, Екп ДКСНУМКСР Ант ()E), и Екп ДКСНУМКСР Ант (F). ац, Предња комисија. Мерна скала, КСНУМКС μм.

Да би се контролисало потенцијално ширење ДКСНУМКСР или ДКСНУМКСР антагониста у дорзални стриатум, ΔФосБ експресија је анализирана у подручју одмах дорзално од НАц и суседном латералној комори, јер индукција ΔФосБ у дорзалном стриатуму од стране психостимуланса и опијата зависи од ДКСНУМКСР активност (Зханг ет ал., КСНУМКС; Муллер и Унтервалд, КСНУМКС). Сексуално искуство повећало је број ΔФосБ-ир ћелија у дорзалном стриатуму код мушкараца који су третирани физиолошким раствором (Наиве-Сал: КСНУМКС ± КСНУМКС вс Екп-Сал: КСНУМКС ± КСНУМКС; p <0.001), потврђујући наш претходни извештај (Питцхерс ет ал., КСНУМКСб). Штавише, ни ДКСНУМКСР ни ДКСНУМКСР антагонистичке инфузије у НАц нису утицале на ΔФосБ изазван сексуалним искуством у дорзалном стриатуму (Екп-ДКСНУМКСР: КСНУМКС ± КСНУМКС ир ћелије; p <0.001 у поређењу са контролама Наиве-Сал). Ови налази сугеришу да је ширење инфузија антагониста првенствено било ограничено на НАц.

ДКСНУМКСР антагонист у НАц блокира сензибилизацију Ампх награде

Блокада ДКСНУМКСР у НАц током парења је такође блокирала награђену Ампх награду изазвану сексуалним искуством, тестирана КСНУМКС д након последње инфузије НАц и тест за парење (F(3,29) = КСНУМКС, p = КСНУМКС). Сексуално искусне животиње које су примале физиолошку отопину у НАц током парења, провеле су значајно већу количину времена у амф-упареној комори у поређењу са сексуално наивним мушкарцима (Сл. КСНУМКСA, p = КСНУМКС), потврђујући горе наведене резултате. Насупрот томе, сексуално искусне животиње које су примиле антагонист интра-НАц ДКСНУМКСР током парења нису формирале ЦПП за Ампх. Они се нису разликовали од сексуално наивних контрола и провели значајно мање времена у амф-упареној комори у поређењу са физиолошком отопином (Сл. КСНУМКСA: p = КСНУМКС) или ДКСНУМКСР антагонист (Сл. КСНУМКСA: p = КСНУМКС) инфундирани сексуално искусни мушкарци. Инфузије ДКСНУМКСР антагониста нису утицале на побољшану награду Ампх као сексуално искусне животиње са НАц ДКСНУМКСР антагонистичким инфузијама које су формирале значајан Ампх-ЦПП у поређењу са наивним сланим контролама (Сл. КСНУМКСA: p = КСНУМКС) и животиње са искуством у антагонистима ДКСНУМКСР (Сл. КСНУМКСA: p = КСНУМКС), и није се разликовао од сексуално искусних сланих мушкараца.

Слика КСНУМКС.     

Блокирање ДКСНУМКС рецептора у НАц-у укида сензибилизирану награду Ампх и повећава дендритичне бодље код сексуално искусних животиња. A, Количина времена проведеног у Ампх-упареној комори током пост-теста минус претест (ЦПП скор, секунди) за сексуално наивно (бела, n = КСНУМКС) и искусне (црне) животиње које су примале слану воду (n = КСНУМКС), антагонист ДКСНУМКСР (n = КСНУМКС), или ДКСНУМКСР антагонист (n = КСНУМКС). Подаци су средња вредност ± СЕМ. *p <0.05, значајна разлика у поређењу са наивним физиолошким раствором. #p <0.05, значајна разлика у односу на искусне животиње Д1Р Ант. B, Број дендритичних бодова (по КСНУМКС μм) за сексуално наивно (бела, n = КСНУМКС) и искусне (црне) животиње које су примале слану воду (n = КСНУМКС), антагонист ДКСНУМКСР (n = КСНУМКС), или ДКСНУМКСР антагонист (n = КСНУМКС). Подаци су средња вредност ± СЕМ. *p <0.05, значајна разлика у поређењу са наивним физиолошким раствором. #p <0.05, значајна разлика у односу на искусне физиолошке растворе.

Терапија антагонистима ДКСНУМКСР блокира сексуално изазвану НАц спиногенезу

Анализа густине кичме у НАц ових истих животиња показала је да је активација ДКСНУМКСР током парења била потребна за повећану густину кичме НАц после сексуалног искуства и КСНУМКС д апстиненције полне награде (Сл. КСНУМКСB; F(3,26) = КСНУМКС, p <0.001). Конкретно, сексуално искусне физиолошке отопине ​​и животиње антагонисти Д2Р имале су значајно већи број кичми у поређењу са сексуално наивним физиолошким раствором (Сл. КСНУМКСB: p <0.001) што потврђује наша претходна открића (Питцхерс ет ал., КСНУМКСа) и налази са горе описаним вирусним векторима ГФП контроле. Насупрот томе, сексуално искусне животиње са ДКСНУМКСР антагонистима које се инфицирају нису се разликовале од сполно наивних контрола са сланим инфузијама (Сл. КСНУМКСB). Дијагноза инфузије ДКСНУМКСР антагониста је делимична, јер су животиње са ДКСНУМКСР инфузијом показале значајно ниже густине кичме него сполно контролисане слане контроле (Сл. КСНУМКСB: p = КСНУМКС), али значајно већи број бодља у односу на сексуално наивне контроле и ДКСНУМКСР третиране искусне мушкарце (p <0.001; Сл. КСНУМКСB). Према томе, ДКСНУМКСР блокада у НАц током парења блокирала је ефекте сексуалног искуства и наградила апстиненцију на НАц спиногенези.

Дискусија

У овој студији показали смо унакрсну сензибилизацију између природне и награде за лијекове, када природну награду прати период апстиненције. Конкретно, показали смо да искуство сексуалног понашања, праћено КСНУМКС или КСНУМКС д апстиненције, узрокује појачану награду Ампх. Ови налази имају сличности са утврђеном критичном улогом апстиненцијског периода од злоупотребе дрога у инкубацији жудње за дрогом (Лу ет ал., КСНУМКС; Тхомас ет ал., КСНУМКС; Волф, КСНУМКСб, 2012; Ксуе ет ал., КСНУМКС). Штавише, природни награђени ΔФосБ у НАц-у је критичан за унакрсну сензибилизацију ефеката природног награђивања апстиненције на психостимулантску награду, потенцијално путем спиногенезе у НАц током периода награђене апстиненције. Показали смо да је акумулација ΔФосБ у НАц након сексуалног искуства дуготрајна и да зависи од активности НАц ДКСНУМКСР током парења. Заузврат, ова ДКСНУМКСР-посредована ΔФосБ упрегулација у НАц показала се критичном за побољшану награду за Амф и повећану густину кичме у НАц, иако ови исходи сексуалног искуства зависе од периода апстиненције од сексуалне награде (Питцхерс ет ал., КСНУМКСа). Коначно, показали смо да НАц спиногенеза може да допринесе почетном развоју краткотрајне експресије сензибилисане Ампх награде, али није критична за наставак експресије појачане награде за лекове, јер је повећана густина кичме у НАц била пролазна и посматрана после КСНУМКС д не КСНУМКС д, период апстиненције.

Одавно је познато да се допамин ослобађа у НАц током природног награђивања, укључујући и сексуално понашање. Након увођења рецептивне женке, екстрацелуларни допамин у НАц се повећава и остаје повишен током парења (Фиорино ет ал., КСНУМКС). Садашња студија је показала да инфузија антагониста допаминских рецептора у НАц током парења није имала ефекта на иницирање или извођење сексуалног понашања, што је у складу са идејом да допамин није укључен у изражавање награђивачког понашања пер се, већ за приписивање подстицајне важности сексуалних знакова (Берридге и Робинсон, КСНУМКС). Заиста, знакови који предвиђају сексуалну награду узрокују активацију неурона у систему мезолимбичког допаминског награђивања, укључујући допаминергичне ћелије у вентралном тегменталном подручју и њихову мету, НАц (Балфоур ет ал., КСНУМКС). Поновљено сексуално понашање изазива ΔФосБ у НАц, што пак посредује у појачаном сексуалном понашању изазваном искуством (Питцхерс ет ал., КСНУМКСб). Тренутни резултати показују да је ΔФосБ упрегулација индукована парењем, у ствари, зависна од активације ДКСНУМКСР у НАц током парења. Овај налаз је конзистентан са претходним студијама које показују да поновљена психостимулантна примена стално повећава ΔФосБ у НАц средњим кичмим неуронима који изражавају ДКСНУМКСР (Лее и сарадници, КСНУМКС; Ким ет ал., КСНУМКС) и да таква регулација ΔФосБ зависи од ДКСНУМКСР активације (Зханг ет ал., КСНУМКС). Поред тога, сензибилисани одговор лека, који се нормално посматра код животиње са искуством у леку, може се произвести у одсуству претходне изложености леку прекомерном експресијом ΔФосБ у неуронима ДКСНУМКСР који експримирају стриатум (Келз ет ал., КСНУМКС). ТМеђутим, и природне и награде за лекове повећавају ΔФосБ у НАц-у преко механизма који зависи од ДКСНУМКСР, како би се сензибилисало понашање награђивања.

Штавише, садашњи налази показују да је ΔФосБ критични посредник у унакрсној сензибилизацији између искуства природног награђивања и психостимулантске награде. Као што је напоменуто, активност ΔФосБ у НАц је претходно била укључена у сензибилисани одговор лека, пошто прекомерна експресија ΔФосБ у НАц сензитивизује активацију локомотора на кокаин након претходног акутног или поновљеног давања (Келз ет ал., КСНУМКС), повећава осетљивост на кокаин и морфијум ЦПП (Келз ет ал., КСНУМКС; Зацхариоу ет ал., КСНУМКС), и изазива самопримену нижих доза кокаина (Цолби ет ал., КСНУМКС). Ова студија показује да блокада ДКСНУМКСР или ΔФосБ активности у НАц током парења укида сензибилизацију Ампх награде изазвану сексуалним искуством.

Садашња студија је показала да је период апстиненције од сексуалне награде потребан за сензибилизацију награђивања Амф и НАц спиногенезу. Претпостављамо да ΔФосБ током овог периода апстиненције утиче на функцију неурона тако што мења експресију гена низводно да иницира спиногенезу и мења синаптичку снагу. Заиста, блокирање индукције ΔФосБ у НАц током парења спречило је повећану густину кичме у НАц откривеној након апстиненције награђивања. Штавише, инфузија антагониста ДКСНУМКСР у НАц пре сваке сесије парења спречила је повећање ΔФосБ изазвано сексуалним искуством и последичну повећану густину кичме.

ΔФосБ је транскрипцијски фактор који може да делује као транскрипциони активатор или репресор да утиче на експресију безбројних циљних гена који могу да утичу на густину кичме и синаптичку снагу у НАц. (Нестлер, КСНУМКС). Конкретно, ΔФосБ активира циклично овисну киназу-КСНУМКС (Бибб ет ал., КСНУМКС; Кумар ет ал., КСНУМКС), нуклеарни фактор κ Б (НФ-κБ) (Руссо ет ал., КСНУМКСб), и подјединицу ГлуАКСНУМКС глутаматног АМПА рецептора (Виалоу ет ал., КСНУМКС) и рпотискује транскрипцију непосредног раног гена ц-фос (Питцхерс ет ал., КСНУМКСб) и хистон метилтрансфераза ГКСНУМКС (Мазе ет ал., КСНУМКС). ЦИцлиц-овисна киназа-КСНУМКС регулише цитоскелетне протеине и раст неурита (Таилор ет ал., КСНУМКС). Штавише, активирање НФ-κБ повећава број дендритичних бодова у НАц, док инхибиција НФ-κБ смањује базалне дендритичне бодље и блокира повећање кокаина у спинес (Руссо ет ал., КСНУМКСб). Дакле, сексуална награда повећава ΔФосБ у НАц, што може да промени густину кичме НАц кроз вишеструке циљеве (тј. Циклично зависну киназу-КСНУМКС, НФ-κБ) и да је укупна последица награда за сензибилисани лек, као што је претпостављено Руссо ет ал. (КСНУМКСа) за поступке поновљеног кокаина.

Неочекивано запажање у тренутној студији је да је повећана густина кичме у НАц била пролазна и више није детектована на КСНУМКС д након сексуалног искуства. Тако је повећана густина кичме корелирана са почетком појачаног награђивања Ампх и може допринети почетном развоју или краткотрајном изражавању сензибилисаних одговора Амф. Међутим, повећана густина кичме није била потребна за постојаност сензибилисане награде Амф након дужег периода апстиненције. Претходно смо показали да сексуално искуство узрокује краткорочно (КСНУМКС, али не и КСНУМКС, дана након посљедњег парења) повећање подјединице НМДА рецептора НР-КСНУМКС у НАц, који се враћа на основне нивое након продужених периода награђене апстиненције (Питцхерс ет ал., КСНУМКС). Ова повећана експресија НМДА рецептора претпостављена је да указује на сексуалне искусне синапсе изазване сексом (Хуанг ет ал., КСНУМКС; Бровн ет ал., КСНУМКС; Питцхерс ет ал., КСНУМКС), и сугерише могућност да раст кичме изазван сполним искуством зависи од појачане активности НМДА рецептора (Хамилтон ет ал., КСНУМКС).

У закључку, тренутна студија наглашава унакрсну сензибилизацију награде за дроге природном наградом (пол) и њеном зависношћу од периода уздржавања од награђивања. Штавише, ова пластичност понашања је посредована ΔФосБ преко ДКСНУМКСР активације у НАц. Према томе, подаци указују на то да губитак природне награде након искуства награђивања може учинити појединце рањивим на развој овисности о дрогама и да је један медијатор ове повећане рањивости ΔФосБ и његови низводни транскрипцијски циљеви.

Фусноте

  • Примљено КСНУМКС, КСНУМКС.
  • Ревизија је примљена у децембру КСНУМКС, КСНУМКС.
  • Прихваћено је КСНУМКС, КСНУМКС.

  • Овај рад су подржали Канадски институти за здравствена истраживања (ЛМЦ), Национални институт за ментално здравље (ЕЈН) и Вијеће за природне науке и инжењерска истраживања Канаде (ККП и ЛМЦ). Захваљујемо се др. Цатхерине Вооллеи (Нортхвестерн Университи) за помоћ у техници етикетирања.

  • Аутори не наводе никакве конкурентне финансијске интересе.

  • Кореспонденцију треба упутити др. Ликуе М. Цоолен, Одељење за физиологију и биофизику, Медицински центар Универзитета Миссиссиппи, КСНУМКС Нортх Стате Стреет, Јацксон, МС КСНУМКС. [емаил заштићен]

Референце

  1. ↵
    1. Балфоур МЕ,
    2. Иу Л,
    3. Цоолен ЛМ

    (КСНУМКС) Сексуално понашање и сполни аспекти животне средине активирају мезолимбички систем код мужјака пацова. Неуропсицхопхармацологи КСНУМКС: КСНУМКС-КСНУМКС.

  2. ↵
    1. Берридге КЦ,
    2. Робинсон ТЕ

    (КСНУМКС) Која је улога допамина у награди: хедонистички утицај, учење награђивања или стимулативна наглашеност? Браин Рес Браин Рес КСНУМКС: КСНУМКС-КСНУМКС.

  3. ↵
    1. Бибб ЈА,
    2. Цхен Ј,
    3. Таилор ЈР,
    4. Свеннингссон П,
    5. Нисхи А,
    6. Снидер ГЛ,
    7. Иан З,
    8. Сагава ЗК,
    9. Оуимет ЦЦ,
    10. Наирн АЦ,
    11. Нестлер ЕЈ,
    12. Греенгард П

    (КСНУМКС) Ефекти хроничног излагања кокаину регулишу неуронски протеин ЦдкКСНУМКС. Природа КСНУМКС: КСНУМКС-КСНУМКС.

  4. ↵
    1. Брадлеи КЦ,
    2. Меисел РЛ

    (КСНУМКС) Индикација сексуалног понашања ц-Фос у нуцлеус аццумбенс и амфетамин-стимулирана локомоторна активност сензибилизирана је претходним сексуалним искуством код женских сиријских хрчка. Ј Неуросци КСНУМКС: КСНУМКС-КСНУМКС.

  5. ↵
    1. Бровн ТЕ,
    2. Лее БР,
    3. Му П,
    4. Фергусон Д,
    5. Диетз Д,
    6. Охнисхи ИН,
    7. Лин И,
    8. Суска А,
    9. Исхикава М,
    10. Хуанг ИХ,
    11. Схен Х,
    12. Каливас ПВ,
    13. Сорг БА,
    14. Зукин РС,
    15. Нестлер ЕЈ,
    16. Донг И,
    17. Сцхлутер ОМ

    (КСНУМКС) Нечујни механизам заснован на синапси за кокаином изазвану локомоторну сензибилизацију. Ј Неуросци КСНУМКС: КСНУМКС-КСНУМКС.

  6. ↵
    1. Цамерон ЦМ,
    2. Царелли РМ

    (КСНУМКС) Кокаинска апстиненција мења динамику печења нуклеуса током циљаног понашања кокаина и сахарозе. Еур Ј Неуросци КСНУМКС: КСНУМКС-КСНУМКС.

  7. ↵
    1. Цхен БТ,
    2. Хопф ФВ,
    3. Бонци А

    (КСНУМКС) Синаптичка пластичност мезолимбичког система: терапеутске импликације за злоупотребу супстанци. Анн НИ Ацад Сци КСНУМКС: КСНУМКС-КСНУМКС.

  8. ↵
    1. Цолби ЦР,
    2. Вхислер К,
    3. Стеффен Ц,
    4. Нестлер ЕЈ,
    5. Селф ДВ

    (КСНУМКС) Преекспресија ΔФосБ типа специфична за стриаталне ћелије повећава потицај за кокаин. Ј Неуросци КСНУМКС: КСНУМКС-КСНУМКС.

  9. ↵
    1. Фиорино ДФ,
    2. Цоури А,
    3. Пхиллипс АГ

    (КСНУМКС) Динамичке промене у излучивању допамина нуцлеус аццумбенс током Цоолидге ефекта код мужјака пацова. Ј Неуросци КСНУМКС: КСНУМКС-КСНУМКС.

  10. ↵
    1. Форлано ПМ,
    2. Вооллеи ЦС

    (КСНУМКС) Квантитативна анализа пре- и постсинаптичких полних разлика у нуцлеус аццумбенс. Ј Цомп Неурол КСНУМКС: КСНУМКС-КСНУМКС.

  11. ↵
    1. Фрохмадер КС, \ т
    2. Питцхерс КК,
    3. Балфоур МЕ,
    4. Цоолен ЛМ

    (КСНУМКСа) Мијешајућа задовољства: преглед дјеловања лијекова на сексуално понашање код људи и на животињским моделима. Хорм Бехав КСНУМКС: КСНУМКС-КСНУМКС.

  12. ↵
    1. Фрохмадер КС, \ т
    2. Вискерке Ј,
    3. Висе РА,
    4. Лехман МН,
    5. Цоолен ЛМ

    (КСНУМКСб) Метамфетамин делује на субпопулације неурона који регулишу сексуално понашање код мужјака пацова. Неуронауке КСНУМКС: КСНУМКС-КСНУМКС.

  13. ↵
    1. Хамилтон АМ,
    2. Ох ВЦ,
    3. Вега-Рамирез Х,
    4. Стеин ИС,
    5. Хелл ЈВ,
    6. Патрицк ГН,
    7. Зито К

    (КСНУМКС) Раст нових дендритских кичми које зависе од активности регулише протеасом. Неурон КСНУМКС: КСНУМКС-КСНУМКС.

  14. ↵
    1. Хедгес ВЛ,
    2. Цхакраварти С,
    3. Нестлер ЕЈ,
    4. Меисел РЛ

    (КСНУМКС) Н ФосБ прекомерна експресија у нуцлеус аццумбенс побољшава сексуалну награду код женских сиријских хрчка. Генес Браин Бехав КСНУМКС: КСНУМКС-КСНУМКС.

  15. ↵
    1. Хуанг ИХ,
    2. Лин И,
    3. Му П,
    4. Лее БР,
    5. Бровн ТЕ,
    6. Ваиман Г,
    7. Марие Х,
    8. Лиу В,
    9. Иан З,
    10. Сорг БА,
    11. Сцхлутер ОМ,
    12. Зукин РС,
    13. Донг И

    (КСНУМКС) Искуство кокаина ин виво генерише тихе синапсе. Неурон КСНУМКС: КСНУМКС-КСНУМКС.

  16. ↵
    1. Химан СЕ,
    2. Маленка РЦ,
    3. Нестлер ЕЈ

    (КСНУМКС) Неурални механизми зависности: улога учења и памћења везаног за награду. Анну Рев Неуросци КСНУМКС: КСНУМКС-КСНУМКС.

  17. ↵
    1. Каливас ПВ

    (КСНУМКС) Хипотеза о хомеостази глутамата зависности. Нат Рев Неуросци КСНУМКС: КСНУМКС-КСНУМКС.

  18. ↵
    1. Кауер ЈА,
    2. Маленка РЦ

    (КСНУМКС) Синаптичка пластичност и овисност. Нат Рев Неуросци КСНУМКС: КСНУМКС-КСНУМКС.

  19. ↵
    1. Келлеи АЕ

    (КСНУМКС) Меморија и зависност: дељени неурални кругови и молекуларни механизми. Неурон КСНУМКС: КСНУМКС-КСНУМКС.

  20. ↵
    1. Келз МБ,
    2. Цхен Ј,
    3. Царлезон ВА Јр.
    4. Вхислер К,
    5. Гилден Л,
    6. Бецкманн АМ,
    7. Стеффен Ц,
    8. Зханг ИЈ,
    9. Маротти Л,
    10. Селф ДВ,
    11. Ткатцх Т,
    12. Баранаускас Г,
    13. Сурмеиер ДЈ,
    14. Неве РЛ,
    15. Думан РС,
    16. Пицциотто МР,
    17. Нестлер ЕЈ

    (КСНУМКС) Експресија транскрипционог фактора ΔФосБ у мозгу контролише осетљивост на кокаин. Природа КСНУМКС: КСНУМКС-КСНУМКС.

  21. ↵
    1. Ким И,
    2. Теилан МА,
    3. Барон М,
    4. Сандс А,
    5. Наирн АЦ,
    6. Греенгард П

    (КСНУМКС) Дендритска формација кичме изазвана метилфенидатом и експресија ΔФосБ у нуцлеус аццумбенс. Проц Натл Ацад Сци УСА КСНУМКС: КСНУМКС-КСНУМКС.

  22. ↵
    1. Кооб ГФ,
    2. Волков НД

    (КСНУМКС) Неуроцирцуитри оф аддицтион. Неуропсицхопхармацологи КСНУМКС: КСНУМКС-КСНУМКС.

  23. ↵
    1. Кумар А,
    2. Цхои КХ,
    3. Рентхал В,
    4. Тсанкова НМ,
    5. Тхеобалд ДЕ,
    6. Труонг ХТ,
    7. Руссо СЈ,
    8. Лаплант К,
    9. Сасаки ТС,
    10. Вхистлер КН,
    11. Неве РЛ,
    12. Селф ДВ,
    13. Нестлер ЕЈ

    (КСНУМКС) Ремоделирање хроматина је кључни механизам који лежи у основи пластичности изазване кокаином у стриатуму. Неурон КСНУМКС: КСНУМКС-КСНУМКС.

  24. ↵
    1. Лавиолетте СР,
    2. Лаузон НМ,
    3. Бисхоп СФ,
    4. Сун Н,
    5. Тан Х

    (КСНУМКС) Допаминска сигнализација преко ДКСНУМКС-сличних наспрам ДКСНУМКС-сличних рецептора у језгру нуклеуса акумбенса у односу на љуску диференцијално модулира осјетљивост на никотинску награду. Ј Неуросци КСНУМКС: КСНУМКС-КСНУМКС.

  25. ↵
    1. Лее КВ,
    2. Ким И,
    3. Ким АМ,
    4. Хелмин К,
    5. Наирн АЦ,
    6. Греенгард П

    (КСНУМКС) Настанак дендритске кичме изазван кокаином у ДКСНУМКС и ДКСНУМКС допаминским рецепторима који садрже средњи спини неурони у нуцлеус аццумбенс. Проц Натл Ацад Сци УСА КСНУМКС: КСНУМКС-КСНУМКС.

  26. ↵
    1. Леннетте ДА

    (КСНУМКС) Побољшана монтажна подлога за имунофлуоресцентну микроскопију. Ам Ј Цлин Патхол КСНУМКС: КСНУМКС-КСНУМКС.

  27. ↵
    1. Лу Л,
    2. Хопе БТ,
    3. Демпсеи Ј,
    4. Лиу СИ,
    5. Боссерт ЈМ,
    6. Схахам И

    (КСНУМКС) Централни амигдални сигнални пут ЕРК је критичан за инкубацију жудње за кокаином. Нат Неуросци КСНУМКС: КСНУМКС-КСНУМКС.

  28. ↵
    1. Мамели М,
    2. Лусцхер Ц

    (КСНУМКС) Синаптичка пластичност и зависност: механизми учења постали су погрешни. Неурофармакологија КСНУМКС: КСНУМКС-КСНУМКС.

  29. ↵
    1. Мазе И,
    2. Цовингтон ХЕ КСНУМКСрд.,
    3. Диетз ДМ,
    4. ЛаПлант К,
    5. Рентхал В,
    6. Руссо СЈ,
    7. Мецханиц М,
    8. Моузон Е,
    9. Неве РЛ,
    10. Хаггарти СЈ,
    11. Рен И,
    12. Сампатх СЦ,
    13. Хурд ИЛ,
    14. Греенгард П,
    15. Таракховски А,
    16. Сцхаефер А,
    17. Нестлер ЕЈ

    (КСНУМКС) Основна улога хистон метилтрансферазе ГКСНУМКСа у пластичности изазваној кокаином. Наука КСНУМКС: КСНУМКС-КСНУМКС.

    1. МцЦутцхеон ЈЕ,
    2. Ванг Кс,
    3. Тсенг КИ,
    4. Волф МЕ,
    5. Маринелли М

    (КСНУМКС) Рецептори АМПА пропусни за калцијум су присутни у синусама нуцлеус аццумбенс након продуженог повлачења из кокаинске самоуправе, али не и кокаина који се даје експериментално. Ј Неуросци КСНУМКС: КСНУМКС-КСНУМКС.

  31. ↵
    1. Меисел РЛ,
    2. Муллинс АЈ

    (КСНУМКС) Сексуално искуство код женки глодаваца: ћелијски механизми и функционалне последице. Браин Рес КСНУМКС: КСНУМКС-КСНУМКС.

  32. ↵
    1. Муллер ДЛ,
    2. Унтервалд ЕМ

    (КСНУМКС) ДКСНУМКС рецептори допамина модулирају ΔФосБ индукцију у стриатуму штакора након интермитентног давања морфина. Ј Пхармацол Екп КСНУМКС: КСНУМКС-КСНУМКС.

  33. ↵
    1. Нестлер ЕЈ

    (КСНУМКС) Транскрипциони механизми зависности: улога ΔФосБ. Пхилос Транс Р Соц Лонд Б Биол Сци КСНУМКС: КСНУМКС-КСНУМКС.

  34. ↵
    1. Нестлер ЕЈ,
    2. Баррот М,
    3. Селф ДВ

    (КСНУМКС) ΔФосБ: продужени молекуларни прекидач за зависност. Проц Натл Ацад Сци УСА КСНУМКС: КСНУМКС-КСНУМКС.

  35. ↵
    1. Олауссон П,
    2. Јентсцх ЈД,
    3. Тронсон Н,
    4. Неве РЛ,
    5. Нестлер ЕЈ,
    6. Таилор ЈР

    (КСНУМКС) ΔФосБ у нуцлеус аццумбенс регулише инструментално понашање и мотивацију ојачану храном. Ј Неуросци КСНУМКС: КСНУМКС-КСНУМКС.

  36. ↵
    1. Олсен ЦМ

    (КСНУМКС) Природне награде, неуропластичност и наркомани. Неурофармакологија КСНУМКС: КСНУМКС-КСНУМКС.

  37. ↵
    1. Перротти ЛИ,
    2. Хадеисхи И,
    3. Улери ПГ,
    4. Баррот М,
    5. Монтеггиа Л,
    6. Думан РС,
    7. Нестлер ЕЈ

    (КСНУМКС) Индукција ΔФосБ у можданим структурама повезаним са наградом након хроничног стреса. Ј Неуросци КСНУМКС: КСНУМКС-КСНУМКС.

  38. ↵
    1. Перротти ЛИ,
    2. Веавер РР,
    3. Робисон Б,
    4. Рентхал В,
    5. Мазе И,
    6. Иаздани С,
    7. Елморе РГ,
    8. Кнапп ДЈ,
    9. Селлеи ДЕ,
    10. Мартин БР,
    11. Сим-Селлеи Л,
    12. Бацхтелл РК,
    13. Селф ДВ,
    14. Нестлер ЕЈ

    (КСНУМКС) Различити обрасци индукције ΔФосБ у мозгу путем дрога злоупотребе. Синапсе КСНУМКС: КСНУМКС-КСНУМКС.

  39. ↵
    1. Питцхерс КК,
    2. Балфоур МЕ,
    3. Лехман МН,
    4. Рицхтанд НМ,
    5. Иу Л,
    6. Цоолен ЛМ

    (КСНУМКСа) Неуропластичност мезолимбичког система изазвана природном наградом и накнадном апстиненцијом награђивања. Биол Псицхиатри КСНУМКС: КСНУМКС-КСНУМКС.

  40. ↵
    1. Питцхерс КК,
    2. Фрохмадер КС, \ т
    3. Виалоу В,
    4. Моузон Е,
    5. Нестлер ЕЈ,
    6. Лехман МН,
    7. Цоолен ЛМ

    (КСНУМКСб) ΔФосБ у нуцлеус аццумбенс је критичан за појачавање ефеката сексуалне награде. Генес Браин Бехав КСНУМКС: КСНУМКС-КСНУМКС.

  41. ↵
    1. Питцхерс КК,
    2. Сцхмид С,
    3. Ди Себастиано АР,
    4. Ванг Кс,
    5. Лавиолетте СР,
    6. Лехман МН,
    7. Цоолен ЛМ

    (КСНУМКС) Природно искуство награђивања мијења расподелу и функцију АМПА и НМДА рецептора у нуцлеус аццумбенс. ПЛоС Оне КСНУМКС: еКСНУМКС.

  42. ↵
    1. Робертс МД,
    2. Гилпин Л,
    3. Паркер КЕ,
    4. Цхилдс ТЕ,
    5. Вилл МЈ,
    6. Боотх ФВ

    (КСНУМКС) Модулација рецептора допамина ДКСНУМКС у нуцлеус аццумбенс смањује волонтерски волан који се покреће на штакорима узгајаним да би се изводиле велике удаљености. Пхисиол Бехав КСНУМКС: КСНУМКС-КСНУМКС.

  43. ↵
    1. Руссо СЈ,
    2. Мазеи-Робисон МС,
    3. Аблес ЈЛ,
    4. Нестлер ЕЈ

    (КСНУМКСа) Неуротрофни фактори и структурна пластичност у зависности. Неурофармакологија КСНУМКС (Суппл КСНУМКС): КСНУМКС – КСНУМКС.

  44. ↵
    1. Руссо СЈ,
    2. Вилкинсон МБ,
    3. Мазеи-Робисон МС,
    4. Диетз ДМ,
    5. Мазе И,
    6. Крисхнан В,
    7. Рентхал В,
    8. Грахам А,
    9. Бирнбаум СГ,
    10. Греен ТА,
    11. Робисон Б,
    12. Лесселионг А,
    13. Перротти ЛИ,
    14. Боланос ЦА,
    15. Кумар А,
    16. Цларк МС,
    17. Неумаиер ЈФ,
    18. Неве РЛ,
    19. Бхакар АЛ,
    20. Баркер ПА,
    21. ет ал.

    (КСНУМКСб) Сигнал нуклеарног фактора κБ регулише морфологију неурона и награду за кокаин. Ј Неуросци КСНУМКС: КСНУМКС-КСНУМКС.

  45. ↵
    1. Таилор ЈР,
    2. Линцх ВЈ,
    3. Санцхез Х,
    4. Олауссон П,
    5. Нестлер ЕЈ,
    6. Бибб ЈА

    (КСНУМКС) Инхибиција ЦдкКСНУМКС у нуцлеус аццумбенс појачава локомоторно активирајуће и стимулативне-мотивационе ефекте кокаина. Проц Натл Ацад Сци УСА КСНУМКС: КСНУМКС-КСНУМКС.

  46. ↵
    1. Тенк ЦМ,
    2. Вилсон Х,
    3. Зханг К,
    4. Питцхерс КК,
    5. Цоолен ЛМ

    (КСНУМКС) Сексуална награда код мужјака пацова: ефекти сексуалног искуства на условљеним преференцама места везаним за ејакулацију и интромисије. Хорм Бехав КСНУМКС: КСНУМКС-КСНУМКС.

  47. ↵
    1. Тхомас МЈ,
    2. Каливас ПВ,
    3. Схахам И

    (КСНУМКС) Неуропластичност мезолимбичког допаминског система и овисности о кокаину. Бр Ј Пхармацол КСНУМКС: КСНУМКС-КСНУМКС.

  48. ↵
    1. Виалоу В,
    2. Робисон АЈ,
    3. Лаплант КЦ,
    4. Цовингтон ХЕ КСНУМКСрд.,
    5. Диетз ДМ,
    6. Охнисхи ИН,
    7. Моузон Е,
    8. Русх АЈ КСНУМКСрд.
    9. Ваттс ЕЛ,
    10. Валлаце ДЛ,
    11. Инигуез СД,
    12. Охнисхи ИХ,
    13. Стеинер МА,
    14. Варрен БЛ,
    15. Крисхнан В,
    16. Боланос ЦА,
    17. Неве РЛ,
    18. Гхосе С,
    19. Бертон О,
    20. Тамминга ЦА,
    21. ет ал.

    (КСНУМКС) ΔФосБ у круговима награђивања мозга посредује отпорност на стрес и антидепресивне одговоре. Нат Неуросци КСНУМКС: КСНУМКС-КСНУМКС.

  49. ↵
    1. Валлаце ДЛ,
    2. Виалоу В,
    3. Риос Л,
    4. Царле-Флоренце ТЛ,
    5. Цхакраварти С,
    6. Кумар А,
    7. Грахам ДЛ,
    8. Греен ТА,
    9. Кирк А,
    10. Инигуез СД,
    11. Перротти ЛИ,
    12. Баррот М,
    13. ДиЛеоне РЈ,
    14. Нестлер ЕЈ,
    15. Боланос-Гузман ЦА

    (КСНУМКС) Утицај ΔФосБ у нуцлеус аццумбенс на понашање везано за природно награђивање. Ј Неуросци КСНУМКС: КСНУМКС-КСНУМКС.

  50. ↵
    1. Верме М,
    2. Мессер Ц,
    3. Олсон Л,
    4. Гилден Л,
    5. Тхорен П,
    6. Нестлер ЕЈ,
    7. Брене С

    (КСНУМКС) Ф ФосБ регулише рад котача. Ј Неуросци КСНУМКС: КСНУМКС-КСНУМКС.

  51. ↵
    1. Винстанлеи ЦА,
    2. ЛаПлант К,
    3. Тхеобалд ДЕ,
    4. Греен ТА,
    5. Бацхтелл РК,
    6. Перротти ЛИ,
    7. ДиЛеоне РЈ,
    8. Руссо СЈ,
    9. Гартх ВЈ,
    10. Селф ДВ,
    11. Нестлер ЕЈ

    (КСНУМКС) индукција ΔФосБ у орбитофронталном кортексу посредује у толеранцији когнитивне дисфункције изазване кокаином. Ј Неуросци КСНУМКС: КСНУМКС-КСНУМКС.

  52. ↵
    1. Волф МЕ

    (КСНУМКСа) Бермудски троугао неуроакаптација изазваних кокаином. Трендс Неуросци КСНУМКС: КСНУМКС-КСНУМКС.

  53. ↵
    1. Волф МЕ

    (КСНУМКСб) Регулација трговине АМПА рецепторима у нуцлеус аццумбенс допамином и кокаином. Неуроток Рес КСНУМКС: КСНУМКС-КСНУМКС.

  54. ↵
    1. Волф МЕ

    (КСНУМКС) Неурознаност: Понашање кокаина у односу на понашање. Природа КСНУМКС: КСНУМКС-КСНУМКС.

  55. ↵
    1. Ксуе ИКС,
    2. Луо ИКС,
    3. Ву П,
    4. Схи ХС,
    5. Ксуе ЛФ,
    6. Цхен Ц,
    7. Зху ВЛ,
    8. Динг ЗБ,
    9. Бао ИП,
    10. Схи Ј,
    11. Епстеин ДХ,
    12. Схахам И,
    13. Лу Л

    (КСНУМКС) Поступак повлачења меморије-изумирања ради спречавања жудње за дрогом и повратка. Наука КСНУМКС: КСНУМКС-КСНУМКС.

  56. ↵
    1. Зацхариоу В,
    2. Боланос ЦА,
    3. Селлеи ДЕ,
    4. Тхеобалд Д,
    5. Цассиди МП,
    6. Келз МБ,
    7. Схав-Лутцхман Т,
    8. Бертон О,
    9. Сим-Селлеи Љ,
    10. Дилеоне РЈ,
    11. Кумар А,
    12. Нестлер ЕЈ

    (КСНУМКС) Суштинска улога ΔФосБ у нуцлеус аццумбенс у морфину. Нат Неуросци КСНУМКС: КСНУМКС-КСНУМКС.

  57. ↵
    1. Зханг Д,
    2. Зханг Л,
    3. Лоу ДВ,
    4. Накабеппу И,
    5. Зханг Ј,
    6. Ксу М

    (КСНУМКС) Рецептор допамин ДКСНУМКС је критични медијатор за експресију гена изазваног кокаином. Ј Неуроцхем КСНУМКС: КСНУМКС-КСНУМКС.

Чланци наводе овај чланак

  • Могући доприноси новог облика синаптичке пластичности у Аплисији за награђивање, памћење и њихове дисфункције у мозгу сисара Учење и памћење, 18. септембар 2013, 20 (10): 580-591

ЦЕЛА СТУДИЈА - ОДЕЉАК ЗА ДИСКУСИЈУ:

У овој студији показали смо унакрсну сензибилизацију између природне и награде за лијекове, када природну награду прати период апстиненције. Конкретно, показали смо да искуство са сексуалним понашањем, праћено КСНУМКС или КСНУМКС д апстиненције, узрокује појачану награду Ампх.

Ови налази имају сличности са утврђеном критичном улогом апстиненцијског периода од злоупотребе дрога у инкубацији жудње за дрогом (Лу ет ал., КСНУМКС; Тхомас ет ал., КСНУМКС; Волф, КСНУМКСб, КСНУМКС; Ксуе ет ал., КСНУМКС). Штавише, природни награђени ФосБ у НАц-у је критичан за унакрсне сензибилизирајуће ефекте природне апстиненције на психостимулантну награду, потенцијално путем спиногенезе у НАц током периода награђене апстиненције.

Показали смо да је акумулација ФосБ у НАц-у након сексуалног искуства дуготрајна и зависна од НАц ДКСНУМКСР активности током парења. Показало се да је ова ДКСНУМКСР-посредована? ФосБ упрегулација у НАц-у критична за побољшану награду за Амф и повећану густину кичме у НАц, иако ови исходи сексуалног искуства зависе од периода апстиненције од сексуалне награде (Питцхерс). ет ал., КСНУМКСа). Коначно, показали смо да НАц спиногенеза може да допринесе почетном развоју краткотрајне експресије сензибилисане Ампх награде, али није критична за наставак експресије појачане награде за лекове, јер је повећана густина кичме у НАц била пролазна и посматрана после КСНУМКС д, али не КСНУМКС д, период апстиненције.

Одавно је познато да се допамин ослобађа у НАц током природног награђивања, укључујући и сексуално понашање. Након увођења рецептивне женке, екстрацелуларни допамин у НАц се повећава и остаје повишен током парења (Фиорино ет ал., КСНУМКС). Садашња студија је показала да инфузија антагониста допаминских рецептора у НАц током парења није имала ефекта на иницирање или извођење сексуалног понашања, што је у складу са идејом да допамин није укључен у изражавање награђивачког понашања пер се, већ за приписивање подстицајне важности сексуалних знакова (Берридге и Робинсон, КСНУМКС). Заиста, знакови који предвиђају сексуалну награду узрокују активацију неурона у систему мезолимбичког допаминског награђивања, укључујући допаминергичне ћелије у вентралном тегменталном подручју и њихову мету, НАц (Балфоур ет ал., КСНУМКС).

Поновљено сексуално понашање изазива "ФосБ" у НАц, што пак посредује у појачаном сексуалном понашању изазваном искуством (Питцхерс ет ал., КСНУМКСб). Тренутни резултати показују да је ФосБ упрегулација индукована парењем, у ствари, зависна од активације ДКСНУМКСР у НАц током парења. Овај налаз је у складу са претходним студијама које показују да је поновљена психостимулантна администрација упорно повећавана? ФосБ у НАц средњим неуронима кичмених експресија ДКСНУМКСР (Лее ет ал., КСНУМКС; Ким ет ал., КСНУМКС) и да таква регулација улатион ФосБ овиси о активацији ДКСНУМКСР (Зханг ет ал., КСНУМКС). Поред тога, сензибилисани одговор лека, који се нормално посматра у животињи са искуством у леку, може се произвести у одсуству претходног излагања леку прекомерном експресијом фосБ у ДКСНУМКСР експресионим неуронима у стриатуму (Келз ет ал., КСНУМКС). Према томе, и природне и награде за лекове повећавају ФосБ у НАц-у преко механизма који зависи од ДКСНУМКСР, како би се сензибилисало понашање награђивања.

Штавише, садашњи налази показују да је ФосБ критични посредник у унакрсној сензибилизацији између искуства природног награђивања и психостимулантне награде. Као што је напоменуто, "ФосБ активност у НАц-у је раније била укључена у сензибилисане одговоре на лекове, јер претерана експресија ФосБ у НАц сензитивизира активацију локомотора на кокаин након претходног акутног или поновљеног давања (Келз ет ал., КСНУМКС), повећава осјетљивост на кокаин и ЦПМ морфина (Келз ет ал., КСНУМКС; Зацхариоу ет ал., КСНУМКС), и изазива самопримену нижих доза кокаина (Цолби ет ал., КСНУМКС). Ова студија показује да блокада ДКСНУМКСР или? ФосБ активности у НАц-у током парења укинута сексуална искуства изазвана сензибилизацијом за награду Ампх. ТЉуди, природне и награде за лекове не само да конвергирају на истом неуралном путу, оне се конвергирају на исте молекуларне посреднике (Нестлер ет ал., КСНУМКС; Валлаце ет ал., КСНУМКС; Хедгес ет ал., КСНУМКС; Питцхерс ет ал., КСНУМКСб), и вероватно у истим неуронима у НАц (Фрохмадер ет ал., КСНУМКСб), да утичу на подстицајну истакнутост и „недостатак“ обе врсте награда (Берридге и Робинсон, КСНУМКС).

Садашња студија је показала да је период апстиненције од сексуалне награде потребан за сензибилизацију награђивања Амф и НАц спиногенезу. Претпостављамо да? ФосБ током овог периода апстиненције утиче на функцију неурона тако што мења експресију гена низводно да иницира спиногенезу и мења синаптичку снагу. Заиста, Блокирање индукције фосБ у НАц током парења спречило је повећану густину кичме у НАц откривеној након апстиненције награђивања. Штавише, иНфузија ДКСНУМКСР антагониста у НАц пре сваке сесије спрецавања спрецила је повецање "ФосБ" и накнадног повецања густине. ФосБ је транскрипцијски фактор који може да делује као транскрипциони активатор или репресор да утиче на експресију безбројних циљних гена који могу утицати на густину кичме и синаптичку снагу у НАц (Нестлер, КСНУМКС). Специфичније, "ФосБ" активира циклично-зависну киназу-КСНУМКС (Бибб ет ал., КСНУМКС; Кумар ет ал., КСНУМКС), нуклеарни фактор? Б (НФ-иБ) (Руссо ет ал., КСНУМКСб) и подјединица ГлуАКСНУМКС глутаматног АМПА рецептора (Виалоу ет ал., КСНУМКС) и потискује транскрипцију непосредног раног гена ц-фос (Питцхерс ет ал., КСНУМКСб) и хистон метилтрансферазе ГКСНУМКС (Мазе ет ал., КСНУМКС). Циклично-зависна киназа-КСНУМКС регулише цитоскелетне протеине и раст неурита (Таилор ет ал., КСНУМКС). Штавише, активирање НФ-аБ повећава број дендритичних бодова у НАц, док инхибиција НФ-иБ смањује базалне дендритичне бодље и блокира повећање кокаина код бодљика (Руссо ет ал., КСНУМКСб). Дакле, сексуална награда се повећава? ФосБ у НАц-у, што може да промени густину НАц кичме кроз вишеструке циљеве (тј. циклично-зависна киназа-КСНУМКС, НФ-Б) аи да је укупна посљедица награђивање сензибилисане дроге, као што су претпоставили Руссо ет ал. (КСНУМКСа) за акције поновљеног кокаина

Неочекивано запажање у тренутној студији је да је повећана густина кичме у НАц била пролазна и више није детектована на КСНУМКС д након сексуалног искуства. Тако је повећана густина кичме корелирана са почетком појачаног награђивања Ампх и може допринети почетном развоју или краткотрајном изражавању сензибилисаних одговора Амф. Међутим, јаПовећана густина кичме није била потребна за постојање сензибилисане награде Амф након дужег периода апстиненције. Претходно смо показали да сексуално искуство узрокује краткорочно (КСНУМКС, али не и КСНУМКС, дана након посљедњег парења) повећање подјединице НМДА рецептора НР-КСНУМКС у НАц, који се враћа на основне нивое након продужених периода награђене апстиненције (Питцхерс ет ал., КСНУМКС). Ова повећана експресија НМДА рецептора претпостављена је да указује на сексуално искусне тихе синапсе (Хуанг ет ал., КСНУМКС; Бровн ет ал., КСНУМКС; Питцхерс ет ал., КСНУМКС), и сугерише могућност да индуковано сексуалним искуством раст кичме зависи од појачане активности НМДА рецептора (Хамилтон ет ал., КСНУМКС).

У закључку, тренутна студија наглашава унакрсну сензибилизацију награде за дроге природном наградом (пол) и њеном зависношћу од периода апстиненције. Штавише, ова пластичност понашања је посредована помоћу ФосБ преко активације ДКСНУМКСР у НАц. Према томе, подаци указују на то да губитак природне награде након искуства награђивања може учинити појединце рањивим на развој овисности о дрогама и да је један медијатор ове повећане рањивости ФосБ и његови низводни транскрипцијски циљеви.