КОМЕНТАРИ: Студија показује неуропластичне и бихевиоралне промјене у кругу награђивања које могу произаћи из сексуалне активности. То укључује раст неуронских грана и јачу реакцију на лекове. Као и обично, природни појачивачи и лекови имају сличне ефекте на мозак.
Питцхерс КК, Балфоур МЕ, Лехман МН, Рицхтанд НМ, Иу Л, Цоолен ЛМ.
Биол Псицхиатри. КСНУМКС мај КСНУМКС; КСНУМКС (КСНУМКС): КСНУМКС-КСНУМКС. Епуб КСНУМКС Дец КСНУМКС.
Одељење за анатомију и биологију ћелија, Медицински и стоматолошки факултет Сцхулицх, Универзитет Западни Онтарио, Лондон, Онтарио, Канада.
АПСТРАКТ
ИСТОРИЈАТ: Природна награда и дроге злоупотребљавају мезолимбички систем, где дрога изазива неуронске промене. Овде смо тестирали пластичност у овом систему након природне награде и накнадног утицаја на реакције на лекове.
Методе. Утврђени су ефекти сексуалног искуства код мужјака пацова на бихејвиоралну сензибилизацију и условљену преференцију мјеста повезану са д-амфетамином (АМПХ) и Голги-импрегнираним дендритима и бодљама станица нуцлеус аццумбенс (НАц). Штавише, тестиран је утицај апстиненције од сексуалног понашања код искусних мушкараца на ове параметре.
РЕЗУЛТАТИ: Прво, поновљено сексуално понашање изазвало је сензитивни одговор на локомотор АМПХ у поређењу са сексуално наивним контролним субјектима који су посматрали КСНУМКС, КСНУМКС и КСНУМКС дана након последњег парења. Друго, сексуално искусне животиње формирале су условљену преференцију мјеста за ниже дозе АМПХ него сексуално наивни мушкарци, што указује на повећану вриједност АМПХ. Коначно, Голги-Цок анализа показала је повећање броја дендрита и бодљика у НАц језгру и љусци са сексуалним искуством. Посљедње двије измјене зависиле су од периода апстиненције дана КСНУМКС-КСНУМКС.
Закључак: Сексуално искуство изазива функционалне и морфолошке промене у мезолимбичком систему сличне поновљеној изложености психостимулансима. Штавише, апстиненција од сексуалног понашања након поновљеног парења била је неопходна за повећану награду за лекове и дендритске стубове неурона НАц, што сугерише да губитак сексуалне награде може такође допринети неуропластичности мезолимбичког система. Ови резултати указују на то да су неке промјене у мезолимбичком систему уобичајене за природну и награду за лијекове и могу играти улогу у опћем појачању.
Цопиригхт КСНУМКС Друштво биолошке психијатрије. Објавио Елсевиер Инц. Сва права задржана.
УВОД
Мезолимбички систем допамина (ДА), који се састоји од допаминергичних неурона у вентралном тегменталном подручју (ВТА) са пројекцијама на нуцлеус аццумбенс (НАц) и медијалном префронталном кортексу (мПФЦ), игра кључну улогу у мотивирајућим и награђиваним аспектима понашања укључујући агресија (1), храњење (2-7), пиће (8), парење (9-11) и друштвено повезивање (12-13). Дроге злоупотребе конвергирају у мезолимбички систем ДА (14-15). Штавише, поновна примена лека може да изазове неуронске промене у овим путевима, што заузврат игра претпостављену улогу у повећању осетљивости на повраћај дроге, или у преласку са употребе дроге на зависност од дроге (16-18). Ефекти понашања репеатед примена лека укључује сензитивни локомоторни одговор на психостимулансе и опијате (19-21), побољшана условна награда за дроге (22-24), Тхеи повећане оперантске одговоре за знакове који су повезани са претходним уносом лека (25). Штавише, поновна примена лека резултира дуготрајним променама у дендритичкој морфологији и густини кичме у мезолимбију.т (16, 26-31)и индукује промене експресије гена (32-35). Коначно, поновна примена лека мења синаптичку снагу на ексцитаторним и инхибиторним синапама на неуронима допамина на средњем мозгу. (36-41), и неурони у НАц (42-44). Тренутно је нејасно да ли се сличне промене у мезолимбичком систему јављају са поновљеном изложеношћу природним наградама. Одређивање да ли се такве промене преклапају са или су јединствене за дроге злоупотребе могу довести до бољег разумевања ћелијских механизама који леже у основи разлика између нормалног награђивања и компулзивног тражења одређене награде.
Подржавање хипотезе да други стимуланси осим лекова могу изазвати неуронске промене у мезолимбичком систему су налази да стресни стимулуси активирају допаминске системе (45-47), и изазвати сензибилизацију психомоторних стимуланса (21, 48-50) и рецидив у моделима самоуправе (51-54). Међутим, неколико студија је истраживало да ли природно награђивање може изазвати и функционалне промјене у систему ДА (6, 55-56). Дакле, хипотеза је тестирана да мушко сексуално искуство изазива неуронске промене унутар мезолимбичког система ДА путем анализе ефеката сексуалног искуства на локомоторну сензибилизацију, условљену преференцију места и морфологију дендрита неурона НАц.. Надаље, претпоставили смо да је период апстиненције од сексуалног понашања (сексуална награда) критичан за почетак ових промјена, на основу недавних запажања да апстиненција од лијекова игра кључну улогу у развоју неуралне пластичности повезане с поновљеном изложеношћу лијековима (40, 57-59).
МЕТОДЕ
životinje
Одрасли мужјаци Спрагуе Давлеи пацова (КСНУМКС-КСНУМКС грама) су добијени од Харлан Лабораториес (Индианаполис, ИН, УСА) или Цхарлес Ривер Лабораториес (Сенневилле, КЦ, Канада) и смештени су у кавезе од плексигласа са тунелским цевима. Мужјаци су били смештени у парове истог пола током експеримената (експерименти КСНУМКС-КСНУМКС), осим експеримента КСНУМКС у коме су мужјаци били појединачно смештени на почетку студије. Простор за колоније са регулисаном температуром одржаван је на циклусу светлости КСНУМКС / КСНУМКС хр са расположивом храном и водом по вољи осим током тестирања понашања. Женке стимулуса (КСНУМКС-КСНУМКС грама) за сесије понашања парења биле су билатерално овариектомиране и примиле су поткожни имплантат који је садржао КСНУМКС% естрадиол бензоат и КСНУМКС% холестерол. Сексуална рецептивност је индукована давањем КСНУМКСμг прогестерона у КСНУМКС мл сезамовог уља приближно КСНУМКС сати пре тестирања. Све процедуре су одобрене од стране Одбора за негу и употребу животиња Универзитета у Синсинатију и Универзитета Западног Онтарија, и усаглашене су са смјерницама НИХ и ЦЦАЦ које се односе на краљежњаке у истраживању.
Друг Треатмент
Д-амфетамин (АМПХ) сулфат (Сигма, Ст. Лоуис, МО) је растворен у стерилном КСНУМКС% сланом раствору (САЛ). Животиње су примале АМПХ дозе у распону од КСНУМКС – КСНУМКС мг / кг телесне тежине, израчунате на основу слободне базе, у запремини КСНУМКСмЛ / кг телесне тежине. Контролне животиње су примале САЛ. Све ињекције су даване субкутано током прве половине фазе светлости (КСНУМКС – КСНУМКС сати након укључивања светла), непосредно пре стављања у апарат за понашање.
Тестирање локомоторне активности
Локомоторна активност је мјерена помоћу прилагођених комора локомоторне активности (ЛАЦс), моделираних на коморе које су дизајнирали Сегал и Куцзенски (60). Локомоторна активност је мерена коришћењем КСНУМКС × КСНУМКС фотосфера (Сан Диего Инструментс, Сан Диего, ЦА) и изражена као скретнице у минути (с). Кросовер је забележен сваки пут када је животиња ушла у неку од „активних зона“ коморе, приказане као засенчене области у Слика КСНУМКСА (61).
Тестирање сексуалног понашања
У свим експериментима, сексуално наивни мушки пацови су насумично подељени у групе које су или стекле сексуално искуство или су остале наивне. За искуство, сва тестирања парења су обављена у првој половини мрачне фазе (КСНУМКС – КСНУМКС сати након искључивања свјетала) под тамним црвеним свјетлом. Животињама које су остале сексуално наивне третиране су и смештене у истим просторијама као и сексуално искусни мужјаци, тако да су били изложени сличним нивоима поремећаја, новости у окружењу и удаљеним женским мирисима као искусне животиње. За све експерименте, групе сексуално искусних мушкараца биле су упарене за сексуално искуство (на основу броја ејакулација, и латенција до ејакулације и интромисије током последњег парења).
експеримент КСНУМКС
Експерименти КСНУМКС и КСНУМКС користили су различите парадигме за тестирање ефеката испрекиданог парења и околине. У експерименту КСНУМКС, животиње у сексуално искусним групама примиле су КСНУМКС интермитентне сесије парења које су биле распоређене у размаку од КСНУМКС – КСНУМКС дана, током којих су се у својим кавезима париле са рецептивним женкама за КСНУМКС копулаторне серије (укључујући ејакулацију) или КСНУМКС минута, шта год се догодило прво. Животиње које су завршиле више од пет кумулативних серија копулатора сматране су сексуално искусним. Сексуално наивне животиње нису примале женске партнере. Недељу дана после последњег парења, сексуално искусне и наивне животиње су подељене у групе које примају АМПХ (КСНУМКС мг / кг) или САЛ за укупно четири групе (наивни амфетамин: НА; искусни амфетамин: ЕА; наивни слан: НС; Искусни Салине: ЕС; н = КСНУМКС сваки).
експеримент КСНУМКС
Овај експеримент се разликовао од експеримента КСНУМКС на три начина: КСНУМКС. Животиње које су парјене за једну ејакулацију током узастопних дана; КСНУМКС. Животиње које су парјене у истом кавезу као у којем су примале АМПХ (у ЛАЦ-овима); КСНУМКС. Локомоторна активност након АМПХ анализирана је у три различита времена након сексуалног искуства. Сексуално искусне животиње примиле су КСНУМКС узастопне дневне сесије парења у ЛАЦ-овима и локомоторна активност је забележена током КСНУМКС минута између постављања у ЛАЦ-ове и увођења женки. Сексуално наивне животиње су смјештене у ЛАЦ за седам узастопних сесија без парења. Дан након завршне сесије парења (Дан КСНУМКС експеримента), животиње су стављене у ЛАЦ одмах након ињекције АМПХ (КСНУМКС мг / кг) или САЛ (Наиве Амфетамин: НА; Искусни амфетамин: ЕА; Наивна сланина: НС; и Искусни физиолошки раствор: ЕС; н = КСНУМКС – КСНУМКС сваки) и регистрована је локомоторна активност. Животиње су поново тестиране у ЛАЦ-овима недељу дана након завршне сесије парења (Дан КСНУМКС). Животиње које су примале АМПХ на дан КСНУМКС примиле су САЛ на дан КСНУМКС, а животиње које су примиле САЛ на дан КСНУМКС примиле су АМПХ на дан КСНУМКС. Половина наивних и искусних животиња је жртвована дан касније за екстракцију РНК (подаци нису укључени у овај извештај). Месец дана након завршне сесије парења (Дан КСНУМКС), преостала половина животиња (Наив, н = КСНУМКС; Искусни, н = КСНУМКС) примила је АМПХ и регистрована је локомоторна активност.
Анализа података
Локомоторна активност
Подаци су прикупљени у КСНУМКС-минутним контејнерима за КСНУМКС минута након АМПХ или САЛ ињекције. Резултати су приказани као средња вредност ± СЕМ за сваку групу и анализирани коришћењем двосмерне АНОВА (експеримент КСНУМКС, експеримент КСНУМКС дана КСНУМКС – КСНУМКС: фактори: сексуално искуство, третман лековима) или једносмерна АНОВА (експеримент КСНУМКС дан КСНУМКС и активност фактор: сексуално искуство). Пост-хоц поређења су извршена коришћењем Фисхер ЛСД тестова чији је значај постављен на вредност п <0.05.
Тестирање преференцијалних условљених места (ЦПП)
Аппаратус
ЦПП је изведен у апарату с три одјељка (Мед Ассоциатес Инц., Ст. Албанс, ВТ, УСА) који се састојао од двије веће, вањске коморе (КСНУМКС × КСНУМКС × КСНУМКСцм) које се разликују по визуалним и тактилним знаковима, одвојене малим централним коморама. одељак (КСНУМКС × КСНУМКС × КСНУМКСцм). Апарат је опремљен фото-гредама за аутоматску анализу праћења и мјерења локомоторне активности.
Кондиционирање и тестирање
Кондиционирање и тестирање ЦПП-а је спроведено током прве половине периода светлости. Проведена је претест да би се одредила почетна преференција сваке животиње. Нису уочене значајне разлике између времена проведеног у обје коморе. Следећег дана, мужјаци пацова су или били затворени у АМПХ-упареној комори или у САЛ-упареној комори за КСНУМКС минута. Следећег дана пацови су добили супротан третман на уравнотежен начин. Последњи дан је обављен посттест који је био процедурално идентичан претесту.
експеримент КСНУМКС
Животиње у сексуално искусним групама примале су КСНУМКС узастопне дневне сесије парења у тест кавезима. Дан КСНУМКС додијељен је првом дану парења. Контролни мужјаци су остали сексуално наивни, али су стављени у чисту тест кавез за КСНУМКС сат сваки дан током КСНУМКС узастопних дана. Животиње су подељене у групе које су примале различите дозе АМПХ (мг / кг; сц) (наивне: НКСНУМКС, НКСНУМКС, НКСНУМКС или НКСНУМКС, н = КСНУМКС – КСНУМКС свака; Искуство: ЕКСНУМКС, ЕКСНУМКС, ЕКСНУМКС, ЕКСНУМКС или ЕКСНУМКС, н = КСНУМКС –КСНУМКС еацх). Претест се десио на дан КСНУМКС, кондиционирање на данима КСНУМКС и КСНУМКС, и посттест на дан КСНУМКС. Овај распоред је омогућио КСНУМКС дана апстиненције од сексуалног понашања прије кондиционирања.
експеримент КСНУМКС
Сексуално искусни мушкарци стекли су сексуално искуство кроз КСНУМКС узастопне дане парења идентичне експерименту КСНУМКС. Кључна разлика у експерименту КСНУМКС била је у томе што се ЦПП тестирање одвијало док су животиње добијале сексуално искуство, тако да није било периода апстиненције од сексуалног понашања. Уместо тога, кондиционирање је почело након првих КСНУМКС сесија парења. Животиње су подељене у групе које су примале различите дозе АМПХ (мг / кг; сц) (наивне: НКСНУМКС, НКСНУМКС, НКСНУМКС или НКСНУМКС, н = КСНУМКС – КСНУМКС свака; –КСНУМКС еацх).
Анализа података
ЦПП резултати су израчунати за сваки имал као време проведено (сек) у упареној комори током посттеста минус предтестирање. Средња вредност за групу је израчуната и упоређена са групом третираном са САЛ (Е0) коришћењем неспарених т-тестова. За све експерименте значај је постављен на п-вредност <0.05.
Голги Екперимент
експеримент КСНУМКС
Мужјаци у сексуално искусним групама су смјештени у тест кавез са рецептивном женком и дозвољено им је да се паре до једне ејакулације или КСНУМКС минута, шта год се десило прво, током КСНУМКС узастопних дана. Контролни мужјаци су остали сексуално наивни, али су узети из њихове кућне кавезе и стављени у чисту тест-кавез за КСНУМКС минута сваки дан током седам узастопних дана. Групе искусних или наивних животиња су жртвоване или једног дана (НКСНУМКС; н = КСНУМКС; ЕКСНУМКС; н = КСНУМКС) или КСНУМКС дана (НКСНУМКС, ЕКСНУМКС; н = КСНУМКС сваки) након последње сеансе парења или излагања тест кавезу. Полно искусне групе се нису разликовале по искуству.
Обрада ткива
Један дан или недељу после последње сеансе парења или излагања тестном кавезу, животињама је дата предозирање натријум пентобарбиталом (ип) и перфундирани су са КСНУМКС мЛ физиолошког раствора. Мозгови су обрађени за Голги-Цок бојење користећи метод прилагођен од стране Пугха и Россија (62). За више детаља погледајте Супплемент КСНУМКС.
Анализа података
Цртежи камере Луцида направљени су од неурона КСНУМКС-КСНУМКС у каудалном језгру НАц и субрегијама љуске у свакој животињи. Изабране су ћелије за које је читава или већина дендритских грана била видљива и лако се разликовала од суседних ћелија. Дендритичке гране су квантификоване центрифугалним редом (63) и израчунати су просјеци по животињи. Дендритичне бодље су квантификоване на КСНУМКС μм дужини два дендрита другог реда по ћелији (КСНУМКС-КСНУМКС ћелије по животињи). Групна средства су упоређена коришћењем двосмерне АНОВА (фактори: сексуални доживљај и период апстиненције) и Фисхер ЛСД тестови за пост хоц анализа.
РЕЗУЛТАТИ
експеримент КСНУМКС
Циљ експеримента КСНУМКС је био да се утврди да ли сексуално искуство утиче на локомоторни одговор на АМПХ код мужјака пацова. Локомоторна активност током КСНУМКС-минутног периода мерена је код сексуално искусних и наивних пацова после третмана са КСНУМКС мг / кг АМПХ или САЛ. Резултати из експеримента КСНУМКС су приказани у Слика КСНУМКС. Оба сексуална искуства (Ф1,22= КСНУМКС; п = КСНУМКС) и третман лековима (Ф1,22= 45.00; п <0.0001) имао је значајне ефекте на локомоторну активност и примећена је двосмерна интеракција између сексуалног искуства и лечења лековима (Ф1,1,22= КСНУМКС; п = КСНУМКС). Конкретно, и наивне и искусне животиње су показале значајно повећан локомоторни одговор на АМПХ у поређењу са одговарајућом САЛ контролом. Штавише, полно искусни пацови су показали повећани локомоторни одговор на АМПХ у поређењу са наивим животињама. Полно искусни и наивни пацови нису се разликовали у својим одговорима на САЛ.
Анализа локомоторних одговора на АМПХ у мањим временским интервалима од КСНУМКС минута и КСНУМКС минута приказана је у Слика КСНУМКС, панели ЦФ. Сексуално искусни мушкарци показали су повећани локомоторни одговор на АМПХ у поређењу са наивним пацовима током КСНУМКС-минутног тест периода. Штавише, сексуално искусни пацови су показали повећан локомоторни одговор на АМПХ у поређењу са њиховим САЛ контролама током КСНУМКС-минутног тест периода, док наивне животиње показују само значајно већи локомоторни одговор током последњег КСНУМКС-минутног интервала (Слика КСНУМКС; п-вриједности су наведене у легенди слике).
експеримент КСНУМКС
Циљ експеримента КСНУМКС је био да се испита да ли сексуално искуство доводи до локомоторне сензибилизације код животиња које су се париле у узастопним данима иу истом окружењу у којем су изложене АМПХ. Изложеност сполно упареној околини узроковала је повећану локомоторну активност током КСНУМКС минута прије сваке сеансе парења (Слика СКСНУМКС у додатку КСНУМКС), илуструјући научено повезивање између сексуалног понашања и околине. Поред тога, експеримент КСНУМКС је испитивао временски образац локомоторне сензибилизације за АМПХ код сексуално искусних мушких пацова. Локомоторни одговор на АМПХ или САЛ мерен је један дан (Дан КСНУМКС), једна недеља (Дан КСНУМКС) и један месец (Дан КСНУМКС) након последње сеансе парења. Као и код експеримента КСНУМКС, полно искусни пацови показали су већу локомоторну реакцију на АМПХ у поређењу са наивним животињама. Штавише, овај ефекат је био евидентан у сва три дана тестирања. Слика КСНУМКС илуструје локомоторну активност током последњих КСНУМКС минута тестова током којих су примећене најснажније разлике, а подаци за прве КСНУМКС минуте приказани су у Слика СКСНУМКС (Додатак КСНУМКС). Наивне и искусне животиње нису се разликовале у свом одговору на САЛ ни у једном дану тестирања, а пацови који су примали АМПХ показали су повећану локомоторну активност у поређењу са њиховом САЛ контролом (Слика КСНУМКС; п-вриједности су наведене у легенди слике).
експеримент КСНУМКС
Експеримент КСНУМКС истраживао је ефекат сексуалног искуства на условну АМПХ награду. АМПХ ЦПП је тестиран код сексуално наивних и искусних мушкараца КСНУМКС дана након завршне сесије парења. Сексуално искусне животиње показују побољшану АМПХ награду. Наиме, сексуално искусни мужјаци су имали јаку склоност ка комбинацији АМПХ-упарене коморе са нижим дозама КСНУМКС и КСНУМКС мг / кг, али не са вишим дозама КСНУМКС или КСНУМКС мг / кг. Насупрот томе, сексуално наивни мушкарци су имали јаку склоност за АМПХ-упарену комору са вишим дозама, КСНУМКС и КСНУМКС мг / кг, а не ниже дозе (Слика КСНУМКСА; п-вриједности су наведене у легенди слике).
експеримент КСНУМКС
Експеримент КСНУМКС је показао да је сексуално искуство праћено периодом апстиненције резултирало побољшаном условном АМПХ наградом. Експеримент КСНУМКС је испитивао да ли је ефекат сексуалног искуства на условну награду АМПХ зависио од овог периода апстиненције. Резултати су показали да сексуално искусне животиње нису показале повећану условљену вриједност награђивања АМПХ. Сексуално искусне и наивне животиње показале су снажну склоност ка АМПХ-упареној комори са вишим дозама КСНУМКС и КСНУМКС мг / кг. Међутим, ни сексуално искусни ни наивни мушкарци нису показали повећање ЦПП резултата са нижим дозама КСНУМКС и КСНУМКС мг / кг дозе. Најнижа доза КСНУМКС мг / кг чак је изазвала аверзиони одговор, али је то достигло значајност само код сексуално искусних животиња за АМПХ-упарену комору (Слика КСНУМКСБ; п-вриједности су наведене у легенди слике).
експеримент КСНУМКС
Сврха експеримента КСНУМКС била је да испита морфолошке промене у мезолимбичком систему, посебно НАц, пратећи сексуално искуство. Морфолошке промене су очигледне недељу дана (Слика КСНУМКСХ, Ј и Л; п-вредности су наведене у легенди слике), али не један дан (Слика КСНУМКСГ, И и К), после последњег парења. Конкретно, значајно повећање броја дендрита (које указују на повећано дендритичко гранање) детектовано је у НАц језгру и љусци (Слика КСНУМКСХ и Ј). Поред тога, број дендритичних бодљика је значајно повећан и у регионима љуске и језгра, недељу дана, али не један дан, након сексуалног искуства (Фигуре КСНУМКСЛ).
ДИСКУСИЈА
Ова студија показује да сексуално искуство и пост-искуство апстиненције од сексуалног понашања изазивају функционалне и морфолошке промене у мезолимбичком систему мушких пацова. Функционалне промене су очигледне у облику сензитивног локомоторног одговора и појачане условљене награде са АМПХ након сексуалног искуства.
Сензибилизирани локомоторни одговор је уочен већ у КСНУМКС дану и одржаван до КСНУМКС дана након посљедњег периода парења. Насупрот томе, побољшана награда за АМПХ је била видљива тек након периода апстиненције од сексуалног понашања. Морфолошке промене у обе подрегије језгре и љуске НАц су посматране КСНУМКС дана, али не и КСНУМКС дан, након последње сесије парења код сексуално искусних животиња. Ови подаци заједно показују да сексуално искуство изазива пластичност мезолимбичког система и да је апстиненцијски период од парења критичан за развој неких, али не и свих мезолимбичких промена.
Добро је познато да природна понашања и злоупотреба лекова делују унутар истих неуронских путева (64). Заиста, доказано је да дроге злоупотребе утичу на изражавање награђивања понашања (65-67), укључујући сексуално понашање мужјака67-70). Промене у сексуалном понашању и мотивацији изазване поновљеном применом лекова зависе од периода апстиненције или апстиненције од лека, као и од средине у којој је лек представљен. Садашња студија је показала да изложеност сексуалном понашању мења реакцију на дроге. Утврђено је да су сексуално искусни мужјаци пацова сензибилисани на локомоторне ефекте АМПХ, и да је овај феномен дуготрајан и независан од периода апстиненције од парења. Штавише, сензибилисани локомоторни одговор је био независан од распореда парења или окружења за парење и примећен је након или узастопних или интермитентних сесија парења које су се десиле у истој или различитој средини као изложеност леку. Сстудије спроведене код женских хрчака показале су да сексуално искусни женски хрчци показују бржи почетак АМПХ-индукованог локомоторног одговора у поређењу са сексуално наивним контролама (71). Међутим, глодари показују сексуалне диморфне одговоре на психостимулансе (72-73). Према томе, садашње студије проширују налазе код женских хрчака и показују код мушких пацова, брз почетак и дуго трајање појачаног локомоторног одговора на психостимуланте након сексуалног понашања.
Из садашњих студија није јасно који елементи сексуалног понашања доприносе сензибилизацији АМПХ локомотора и ако су друштвене интеракције довољне. Животиње у експерименту КСНУМКС које нису успеле да достигну критеријуме за сексуално искуство (приказани планови и интромисије, али нису копулирали у ејакулације КСНУМКС током сесија парења) нису показале сензибилисан одговор (Слика СКСНУМКС у додатку КСНУМКС). Због тога је извршен додатни експеримент током којег су мужјаци били изложени рецептивној женки без физичке интеракције, или су показивали горење и интромисије, од којих нити један није резултирао сензитивним одговорима локомотора на АМПХ (Слика СКСНУМКС у додатку КСНУМКС). Према томе, чини се да друштвене интеракције не доприносе ефектима сексуалног искуства на сензибилизацију АМПХ, већ се чини да је копулација, укључујући ејакулацију, неопходна за овај облик пластичности.
Поред сензибилисаног одговора на понашање, сексуално искуство повећава условљену вредност награђивања АМПХ, али само након апстиненције од сексуалне награде. Претходни рад на ЦПП-у показао је да понављање изложености психостимулансима или опијатима повећава ефекте награђивања изазваних леком у складу са леком-индукованом локомоторном сензибилизацијом (22-24). Поновљено давање кокаина (КСНУМКС мг / кг), д-амфетамина (КСНУМКС мг / кг) или морфина (КСНУМКС мг / кг) КСНУМКС дана сензибилизира ефекат кокаина када се тестира КСНУМКС дана након престанка третмана лијеком. . Сензибилисани ефекат је приказан посматрањем условљене преференције са мање кондиционих испитивања (од КСНУМКС до КСНУМКС) и са нижим дозама лека у поређењу са САЛ пре третираним контролним животињама. Осјетљива условна награда узрокована поновљеним кокаином пронађена је КСНУМКС дана, али не и КСНУМКС дана, након коначног предтретмана кокаина (23). Слична студија која је користила КСНУМКС дана морфина (КСНУМКС мг / кг) показује повећани условни одговор на морфин када је кондиционирање започело КСНУМКС, КСНУМКС или КСНУМКС дана након третмана леком. Овај повећани одговор је одсутан КСНУМКС дан након предобраде морфијума (24). СРезултати истраживања указују да је период одузимања лијека од најмање КСНУМКС дана потребан за сензибилизирану или унакрсно сензибилисану условну награду за психостимуланте и опијатес. Секуално искуство, као што је поновна примена лекова, може изазвати сличне неуроадаптације у мезолимбичком систему које су одговорне за ову осетљиву реакцију на лекове када се награда уклони. Тренутно је нејасно да ли је апстиненција награђивања повезана са стресом и тако дјелује као психолошки стресор који доприноси проматраним промјенама.
Јасно је да постоји узајамно дејство ефеката природне и награде за дроге. Наградна унакрсна сензибилизација сугерише да су дуготрајни ефекти сексуалног понашања и лекова посредовани заједничким ћелијским или молекуларним механизмима.. Стога се претпоставља да промјене узроковане сексуалним понашањем регулирају појачавајуће компоненте сексуалног понашања и стога могу бити критичне за позитивно јачање награђивања понашања уопће. Хмеђутим, накнадна апстиненција од сексуалне награде може довести до повећаног тражења награде или рањивости на ефекте супстанци које изазивају овисност слично ефектима апстиненције као 'инкубација жудње за дрогом'. (25, 33, 74). Уопштено, сексуално понашање код мушког глодара не изазива компулзивно тражење секса, показано коришћењем асоцијативних кондиционих експеримената са кумулацијом (75), иако утицај апстиненције није тестиран.
Дендритичка морфологија је детаљно испитана у областима учења и памћења (76-77) и зависности (59, 78-79), а познато је да је под утицајем животне средине (80) и хормонске факторе (81-82). Пошто су синаптички улази претежно на дендритима или дендритским бодљама, они су највјероватније мета неуропластичности изазване искуством (26, 83). Утврђено је да природне флуктуације или примена хормона гонада узрокују дендритичне промене у року од неколико сати (84-87). Исо, пертурбације у систему, такав стрес (88) или хронични кокаин (79), изазвати дендритске промене које се могу детектовати у току КСНУМКС сати.
Овде, промене у дендритичкој морфологији средњих кичмених неурона у НАц језгру и љусци нису уочене у току КСНУМКС сати, и уместо тога је био потребан период апстиненције након сексуалног искуства. Структурне промене изазване сексуалним искуством и каснијом апстиненцијом подсећају на оне које се виде после поновљене изложености психостимулансима (16-17, 26, 30). Насупрот томе, осиромашење ДА у НАц доводи до смањења броја дендрита и сложености у љусци (18, 89). Отуда промене изазване сексуалним искуством могу зависити од ендогеног дејства ДА у НАц. Међутим, морфолошке промене изазване парењем биле су само очигледни КСНУМКС дани после последње сеансе парења и поклапали су се са побољшаном наградом за АМПХ код сексуално искусних животиња. Ови подаци указују на то да ово повећање у дендритичком арборизацији и бодљама није потребно за изражавање краткотрајне локомоторне сензибилизације за АМПХ,могу играти улогу у одржавању и дугорочном изражавању сензибилизације. Претходне студије о поновљеној примени лекова такође су приметиле несклад између дуготрајне сензибилизације и морфолошких промена у НАц (89-94). Остаје нејасно каква је функционална релевантност морфолошких промјена, али може играти улогу у дугорочним промјенама у функцији и експресији гена.
Укратко, овдје приказани подаци показују да сексуално понашање - природни стимулирајући стимулус - може изазвати дуготрајне неуроадаптације у мезолимбичком систему. Наши налази указују на то да је пластичност понашања, посебно сензибилисани локомоторни одговор, непосредан и дугорочан исход сексуалног искуства. Штавише, апстиненцијски период може омогућити неуроадаптацију критичну за посматране морфолошке промјене у НАц и накнадно побољшану награду за лијек. Ова бихевиорална и неурална пластичност следи сличан, али не и идентичан профил, као што се види код животиња осетљивих на лекове. Ови подаци су од посебног интереса јер показујемо да апстиненција од природне награде изазива рањиво стање у администрацији дроге. Разумијевање како природна понашања и злоупотребе дрога активирају ове системе који узрокују неуроадаптације могу нам пружити боље разумијевање појачања и награђивања опћенито, те пружити даљњи увид у механизме овисности о дрогама.
priznanja
Др. Рицхтанд је примио бесповратна средства из НИХ-а и Службе за медицинска истраживања Одјела за ветеране. Др. Рицхтанд извештава да је радио као консултант Форест Пхармацеутицалс, Бристол-Меиерс Скуибб и Герсон Лехрман Гроуп; на бироу говорника Бристол Меиер'с Скуибб и Сцхеринг-Плоугх Цорпоратион; Гранд Роундс Презентације за: Санфорд Сцхоол оф Медицине Универзитета у Јужној Дакоти и Сциус, ЛЛЦ; и добио је бесповратну помоћ од: Јанссен Пхармацеутицс Ресеарцх Фоундатион и Астра Зенеца Пхармацеутицалс (само студијски лек). Сви други аутори не пријављују биомедицинске финансијске интересе или потенцијалне сукобе интереса, осим сљедећих грантова за подршку овом истраживању: Национални институти за здравље (РКСНУМКС ДАКСНУМКС), Канадски институти за истраживање здравља (РН КСНУМКС) и Вијеће за националне науке и инжењерство Канаде (НСЕРЦ) Дисцовери Грант (КСНУМКС) др. Ликуе Цоолен и ПГС-М стипендија од НСЕРЦ (КСНУМКС) до Кајл Питчера. Захваљујемо госпођи Мауреен КСНУМКС Фитзгералд на помоћи у обради Голгија и Др. Цхристине Тенк за помоћ у додатни експеримент КСНУМКС.
Фусноте
Изјава издавача: Ово је ПДФ фајл нерегистрованог рукописа који је прихваћен за објављивање. Као услугу нашим клијентима пружамо ову рану верзију рукописа. Рукопис ће бити подвргнут копирању, слагању и прегледу резултирајућег доказа прије него што буде објављен у коначном облику. Имајте на уму да се током производног процеса могу открити грешке које би могле утицати на садржај, а све правне изјаве које се односе на часопис припадају.
Референце
;