Овисност: Болест учења и памћења (КСНУМКС)

Овисност се дефинише као принудна употреба дроге упркос негативним посљедицама. Циљеви овисне особе сужавају се у добивању, коришћењу и опоравку од дроге, упркос неуспјеху у животним улогама, медицинским болестима, ризику од затварања и другим проблемима. Важна карактеристика зависности је његова упорна упорност (1, 2). Иако неки појединци могу да зауставе принудну употребу дувана, алкохола или илегалних дрога сами, за велики број појединаца који су рањиви због генетских и не-генетских фактора (3-5), зависност се показала као непослушно, хронично и понављајуће стање (2). Централни проблем у лечењу зависности је да чак и после продуженог периода без лекова, и након што се повуче последњи симптом повлачења, ризик од рецидива, који се често убрзава уз помоћ дроге, остаје веома висок. (6, 7). Ако то није био случај, третман би се једноставно могао састојати од закључавања зависних људи у заштитном окружењу док се симптоми апстиненције не смире иза њих, издавањем строгог упозорења о будућем понашању, и након тога.

О поремећајима памћења се често мисли као о стањима која укључују губитак памћења, али шта ако мозак памти превише или превише снажно записује патолошке асоцијације? Током последње деценије, напредак у разумевању улоге допамина у учењу повезаном са наградом (8) направили су увјерљив случај за "патолошко учење" модела овисности који је у складу с дугогодишњим запажањима о понашању овисника (6). Ово ради, заједно са новијим рачунским анализама допаминског деловања (9, КСНУМКС), предложио је механизме по којима би дроге и стимуланси повезани са дрогом могли да постигну своју мотивациону моћ. Истовремено, ћелијске и молекуларне истраге откриле су сличности између деловања дрога и нормалних облика учења и памћења. (КСНУМКС-КСНУМКС), са упозорењем да наше тренутно знање о томе како се меморија кодира (15) и како то траје (КСНУМКС, КСНУМКС) је далеко од употребе за било који систем меморије сисара. Овде тврдим да овисност представља патолошко узурпирање неуралних механизама учења и памћења који под нормалним околностима служе за обликовање понашања преживљавања у вези са потрагом за наградама и знаковима који их предвиђају (КСНУМКС, 17–КСНУМКС).

Отмица неуронских система повезаних са потрагом за наградама

Преживљавање појединаца и врста захтева да организми пронађу и прибаве потребне ресурсе (нпр. Храну и склониште) и могућности за парење упркос трошковима и ризицима. Такви природни циљеви релевантни за преживљавање делују као „награде“, тј. Они се остварују у очекивању да ће њихова потрошња (или конзумација) донети жељене резултате (тј. „Побољшати ствари“). Понашања са награђивачким циљевима имају тенденцију да упорно потрају до закључка и повећавају се током времена (тј. Позитивно појачавају) (21). Унутрашња мотивациона стања, као што су глад, жеђ и сексуално узбуђење, повећавају потицајну вриједност циљева везаних за циљ и сами циљеви и повећавају задовољство потрошње (нпр. Храна има бољи укус када је гладан) (22). Спољашњи знаци везани за награде (стимулативни стимулуси), као што су вид или мирис хране или мирис естростиве жене, могу иницирати или ојачати мотивациона стања, повећавајући вјероватноћу да сложене и често тешке секвенце понашања, као што су храњење или лов на Храна ће бити успјешно окончана, чак и пред препрекама. Секвенце понашања које су укључене у добијање жељених награда (нпр. Секвенце укључене у лов или храњење) постају претерано научене. Као резултат тога, сложене акционе секвенце се могу изводити глатко и ефикасно, као што спортиста учи рутине до те мере да су аутоматски, али и даље довољно флексибилне да одговоре на многе непредвиђене ситуације. Такви предпозитивни, аутоматизовани бихевиорални репертоари могу се активирати и помоћу предиктивних знакова награде (КСНУМКС, КСНУМКС).

Лекови који изазивају овисност изазивају обрасце понашања који подсјећају на оне изазване природним наградама, иако се обрасци понашања повезани с дрогама разликују по својој моћи да замијене готово све друге циљеве. Као и природне награде, лијекови се траже у очекивању позитивних исхода (без обзира на штетну стварност), али како појединци улазе дубље у овисност, потрага за дрогом узима такву моћ да може мотивирати родитеље да занемаре дјецу, која су се раније придржавала закона и починила злочине. и особе са болним болестима везаним за алкохол или дуван да би наставили да пију и пушили (24). Уз понављајуће узимање дрога долази до хомеостатских адаптација које доводе до зависности, што у случају алкохола и опиоида може довести до поремећаја синдрома одустајања од престанка узимања дроге. Повлачење, посебно афективна компонента, може се сматрати као мотивацијско стање (25) и тако могу бити аналогни глади или жеђи. Иако избегавање или престанак симптома повлачења повећава подстицај за добијање лекова (26), зависност и повлачење не објашњавају зависност (7, КСНУМКС). У животињским моделима, поновна успостава самоуправљања лијековима након престанка узимања дроге је снажније мотивирана поновним излагањем лијеку него повлачењем (27). Можда још значајније, зависност и повлачење не могу објаснити карактеристично постојање ризика од релапса дуго након детоксикације (6, 7, КСНУМКС).

Повратак након детоксикације често се изазива знаковима, као што су људи, места, опрема или телесна осећања повезана са претходном употребом дроге (6, 7) и стресом (28). Стрес и хормони стреса као што је кортизол имају физиолошке ефекте на путеве награђивања, али је интересантно приметити да стрес дели са зависничким лековима и способност да изазове ослобађање допамина (28) и да повећа снагу ексцитаторних синапса на допаминским неуронима у вентралном тегменталном подручју (29). Цуес активирају жељу за дрогом (КСНУМКС, КСНУМКС), тражење дроге (КСНУМКС, КСНУМКС)и конзумирање дрога. Репертоари који траже / потхрањују дрогу, а активирају се уз помоћ дроге, морају бити довољно флексибилни да успију у стварном свијету, али у исто вријеме, морају имати значајно превиђени и аутоматски квалитет ако желе да буду ефикасни. (КСНУМКС, 23, КСНУМКС). Заиста, цуе-зависна активација аутоматизованог тражења дроге претпоставља се да игра главну улогу у релапсу (КСНУМКС, 19, КСНУМКС).

Субјективна жеља за дрогом је свјесна заступљеност жеље за дрогом; субјективни пориви могу се пратити или бити искусни само ако лекови нису лако доступни или ако овисна особа улаже напоре да ограничи употребу (КСНУМКС, 23, КСНУМКС). Отворено је питање да ли субјективна жеља за дрогом, за разлику од стимулативних, углавном аутоматских процеса, игра централну узрочну улогу у тражењу дрога и узимању дрога (32). Заиста, појединци могу тражити и самостално администрирати лијекове чак и док свјесно рјешавају да то више никада не учине.

У лабораторијским условима, примена лекова (КСНУМКС, КСНУМКС) и знакови повезани са дрогом (КСНУМКС-КСНУМКС) Показано је да производе потицаје лијекова и физиолошке реакције као што је активација симпатичког нервног система. Иако се још увек није појавио потпуни консензус, функционалне неуро-сликовне студије генерално су пријавиле активације као одговор на наркотике у амигдали, предњем цингулату, орбиталном префронталном и дорзолатералном префронталном кортексу и нуцлеус аццумбенс.

Допаминова хипотеза

Велики део рада, укључујући студије фармаколошких, лезија, трансгенских и микродијализа, показао је да награђиване особине зависних лекова зависе од њихове способности да повећају допамин у синапсама неурона средњег можданог вентралног тегменталног подручја на нуцлеус аццумбенс (КСНУМКС-КСНУМКС), који заузима трбушни стриатум, посебно унутар нуклеуса акумбенсове љуске (41). Пројекције допамина на предњем делу мозга, као што су префронтални кортекс и амигдала, такође играју кључну улогу у обликовању понашања узимања лекова (42).

Лекови који изазивају зависност представљају различите хемијске породице, стимулишу или блокирају различите иницијалне молекуларне циљеве, и имају много неповезаних активности изван вентралног тегменталног подручја / нуклеуса, али кроз различите механизме (нпр. Погледајте референце). 43, КСНУМКС)све оне на крају повећавају синаптички допамин у оквиру нуцлеус аццумбенс. Упркос својој централној улози, допамин није цела прича за све зависне дроге, посебно за опиоиде. Поред изазивања ослобађања допамина, опиоиди могу деловати директно у нуцлеус аццумбенс да би произвели награду, а норепинефрин може играти улогу у награђивању ефеката опиоида (45).

Недавни рад на бихевиоралном, физиолошком, рачунском и молекуларном нивоу почео је да расветљава механизме помоћу којих допаминова активност у нуклеусу акумбенса, префронталном кортексу и другим структурама предњег мозга може да подигне подстицаје за узимање дроге до тачке у којој контрола над узимањем лекова изгубљено. Два важна упозорења у прегледу овог истраживања су да је увек издајнички проширити оно што учимо од нормалних лабораторијских животиња на сложене људске ситуације као што је зависност и да ниједан животињски модел зависности не репродукује у потпуности људски синдром. Међутим, посљедњих неколико година донијели су значајан напредак у истраживању патогенезе овисности.

Акција допамина: хипотеза о грешци предвиђања награде

Пројекције допамина из вентралног тегменталног подручја до нуцлеус аццумбенс су кључна компонента склопа за награђивање мозга. Ова кола обезбеђују заједничку валуту за вредновање различитих награда од стране мозга (КСНУМКС, КСНУМКС). У кругу вентралног тегменталног подручја / нуклеуса акумбенса, допамин је потребан за природне подражаје, као што су храна и могућности за парење, да буду корисни; на сличан начин, допамин је потребан да би овисници дали награду (КСНУМКС, 39, 40, КСНУМКС). Најочигледнија разлика између природних циљних објеката, као што су храна, и дроге које изазивају овисност је да ове друге немају унутрашњу способност да служе биолошкој потреби. Међутим, пошто и лекови који изазивају зависност и природне награде ослобађају допамин у нуклеус акумбенсу и другим структурама предњег мозга, лекови који изазивају зависност опонашају ефекте природних награда и тако могу да обликују понашање (9, 22, КСНУМКС). Заиста, претпостављено је да лекови који изазивају зависност имају конкурентску предност у односу на већину природних стимуланса у томе што могу произвести далеко веће нивое ослобађања допамина и продужену стимулацију.

Које информације су кодиране допамином? У раном погледу на функцију допамина било је да је деловао као хедонијски сигнал (сигнално задовољство), али је овај поглед био доведен у питање због фармаколошке блокаде, лезије (48)и генетске студије (49) у којем су животиње наставиле да преферирају („воле“) награде попут сахарозе упркос смањењу допамина. Штавише, деловање никотина је на тај начин увек остало мистерија, јер никотин изазива високу зависност и узрокује ослобађање допамина, али производи мало еуфорије, ако уопште нема.

Уместо да делује као хедонијски сигнал, допамин изгледа да промовише учење повезано са наградом, обавезујући хедонистичка својства циља на жељу и акцију, чиме обликује накнадно понашање повезано са наградом (48). У важном низу експеримената који укључују снимке упозоравајућих мајмуна, Сцхултза и колега (8, 50–КСНУМКС) истраживале су се околности под којима се у мозгу допаминских неурона средњег мозга пали у односу на награде. Ови експерименти су пружили важне опште информације о допаминским инпутима, али не ио различитим акцијама допамина на нуцлеус аццумбенс, дорзалном стриатуму, амигдали и префронталном кортексу. Сцхултз ет ал. направили су снимке из допаминских неурона, док су мајмуни предвиђали или конзумирали слатки сок, награђујући стимуланс. Мајмуни су обучени да очекују сок после одређеног времена после визуелног или слушног знака. Појавила се промена обрасца испаљивања допаминских неурона док су мајмуни учили околности под којима се награде појављују. У будним мајмунима, допамински неурони показују релативно конзистентан базални (тонички) образац печења; на овом базалном обрасцу су кратки фазни избојци активности шиљака, чије време одређује претходно искуство животиње са наградама. Конкретно, неочекивана награда (испорука сока) производи пролазно повећање отпуштања, али како мајмун учи да одређени сигнали (тон или светло) предвиђају ову награду, моменат ове фазне активности се мења. Допамински неурони више не показују фазни прасак као одговор на испоруку сока, али то раде раније, као одговор на предиктивни стимуланс. Ако се покаже стимуланс који је нормално повезан са наградом, али награда се задржава, постоји пауза у тоничком испаљивању допаминских неурона у време када би се очекивала награда. Насупрот томе, ако награда долази у неочекиваном времену или прелази очекивања, примећује се фазни пуцањ у паљењу. Претпостављена је хипотеза да ови фазни избојци и паузе кодирају сигнал грешке предвиђања. Тонична активност сигнализира да нема одступања од очекивања, али фазни избојци сигнализирају позитивну грешку предвиђања награде (бољу од очекиване), на основу сумиране повијести испоруке награде, и паузира сигнал негативне грешке предвиђања (лошије од очекиваног) (9, КСНУМКС). Иако су у складу са многим другим запажањима, налази ових захтевних експеримената нису у потпуности поновљени у другим лабораторијама нити су изведени за награду за лекове; стога њихова примена на лекове зависности остаје хеуристичка. Важно је напоменути да би овај рад предвидео додатну предност лековима у односу на природне награде. Због њиховог директног фармаколошког деловања, њихова способност да повећају ниво допамина након конзумације не би временом пропадала. Тако ће мозак више пута добити сигнал да су лекови „бољи од очекиваног“.

Берридге и Робинсон (48) показали су да допамин није потребан за пријатна (хедонска) својства сахарозе, која су се, у њиховом истраживању, и даље волела код пацова којима је недостајало допамина. Уместо тога, предложили су да пренос језгра нуцлеус аццумбенс допамина посредује у додељивању „подстицајне издвојености“ наградама и знаковима везаним за награде, тако да ови знакови могу накнадно покренути стање „жеље“ за циљним објектом различито од „наклоности“. По њиховом мишљењу, животиња и даље може да „воли“ нешто у одсуству преноса допамина, али животиња не може да користи ове информације да мотивише понашања неопходна да би их добила. Све у свему, може се закључити да ослобађање допамина није унутрашњи приказ хедонских својстава објекта; експерименти Сцхултз и сар. уместо тога предложите да допамин служи као сигнал грешке у предвиђању који обликује понашање тако да најефикасније добија награде.

Овај поглед на функцију допамина је конзистентан са рачунарским моделима учења ојачавања (9, 53, КСНУМКС). Модели учења за ојачање заснивају се на хипотези да је циљ организма да научи да делује тако да максимизира будуће награде. Када се такви модели примене на раније описане физиолошке податке, паузе и фазно појачавање допаминских неурона могу се концептуализовати као унутрашњи приказ грешака у предвиђању награде којима планиране или стварне акције мајмуна („агента“) критикују сигнали за појачање (тј. награде које се покажу бољим, лошијим или како је предвиђено). Ослобађање допамина тако може обликовати учење стимуланса и награде за побољшање предвиђања, док такође обликује учење стимулуса и акције, тј. Понашање у понашању на стимулусе повезане са наградом (8, 9). Имајући у виду вероватноћу да лекови који изазивају зависност превазилазе природне стимулансе у поузданости, количини и постојаности повећаних синаптичких нивоа допамина, предвиђена последица ових хипотеза била би дубока препорука о мотивационом значају знакова који предвиђају испоруку лекова. Истовремено, много остаје нејасно. На пример, код мајмуна које су проучавали Шулц и његове колеге, кратки рафали и паузе у паљењу допаминских неурона служили су као сигнал грешке предвиђања. Међутим, лекови као што је амфетамин могу деловати током више сати и тако би пореметили све нормалне обрасце ослобађања допамина, како тоничког, тако и фазног, да би произвели изразито ненормалан допамински сигнал. Ефекти кинетике допамина везаног за допамин на понашање повезано са наградом тек почињу да се проучавају (55).

Улога за префронтални кортекс

У нормалним околностима, организми вреднују многе циљеве, због чега је потребно изабрати међу њима. Значајан аспект зависности је патолошко сужавање селекције циљева на оне који су повезани са дрогом. Репрезентација циљева, додела вредности њима и избор акција заснованих на процени зависи од префронталног кортекса (КСНУМКС-КСНУМКС). Успјешно завршавање циља усмјереног понашања, било да се ради о храњењу (или у модерно вријеме, за куповину) за храну или храњење хероина, захтијева сложен и продужен низ акција које се морају одржати упркос препрекама и ометањима. Сматра се да когнитивна контрола која дозвољава циљано понашање да пређе на успјешан закључак зависи од активног одржавања циљних репрезентација унутар префронталног кортекса (КСНУМКС, КСНУМКС). Даље, претпостављено је да способност да се ажурирају информације унутар префронталног кортекса, тако да се могу изабрати нови циљеви и избећи персеверација, отпушта фазно ослобађање допамина. (8, КСНУМКС).

Ако фазно ослобађање допамина обезбиједи сигнал прелома у префронталном кортексу, зависници ће произвести снажан али високо изобличен сигнал који ремети нормално учење повезано с допамином у префронталном кортексу, као иу нуклеус акумбенсу и дорзалном стриатуму. (9, КСНУМКС). Штавише, код овисне особе, неуронске адаптације на понављајуће, претјерано допаминергичко бомбардовање (61) може смањити одговоре на природне награде или знакове везане за награду који изазивају слабију стимулацију допамина, у поређењу са лијековима који директно узрокују ослобађање допамина; то јест, природни стимуланси можда неће успети да отворе хипотетски механизам префронталног крварења код овисне особе и стога не утичу на избор циљева. Исход оваквог сценарија би био пристрасан приказ свијета, снажно претежак према упутствима везаним за дроге и далеко од других избора, доприносећи тако губитку контроле над употребом дрога која карактеризира овисност. Интересантно је приметити да су почетне студије неуроимагинације пријавиле абнормалне обрасце активације у цингулатном кортексу и орбиталном префронталном кортексу код зависних субјеката. (КСНУМКС-КСНУМКС).

Иако је потребно много више неуробиолошких истраживања да би се разумели ефекти тоничких и фазних допаминских сигнала, начини на које их зависни лекови нарушавају, као и функционалне последице тог поремећаја, садашње разумевање улоге допамина у стимулацији и награђивању и стимулацији - учење учења има неколико важних импликација за развој овисности о дрогама. Упозорења која предвиђају доступност лекова ће имати огромну подстицајну истакнутост, кроз деловање допамина у нуклеус акумбенсу и префронталном кортексу, а бихевиорални репертоари који траже лек би били снажно консолидовани допаминским активностима у префронталном кортексу и дорзалном стриатуму. (9, 18, 19, 23, КСНУМКС).

Импликације специфичности знакова везаних за лекове

Стимулативно награђивање и подстицајно-акционо учење повезују специфичне знакове који се јављају у одређеним контекстима, са одређеним ефектима као што је „тражење“ награде, предузимање радњи за добијање награде и потрошња награде. (Важан аспект контекста је да ли се знак даје мање или више у непосредној близини награде [КСНУМКС]; на пример, доживљавање знака повезаног са дрогом у лабораторији има другачију импликацију за акцију него доживљавање истог знака на улици.) ​​Учење значења знака и повезивање те информације са одговарајућим одговором захтева складиштење специфичних образаца информација у мозгу. Ове похрањене информације морају пружити интерне репрезентације стимулуса везаног за награду, његову процјену и низ акцијских секвенци тако да знак може покренути учинковит и ефикасан одговор понашања (19). Исто мора да важи и за одбојне знакове који сигнализирају опасност.

Ако је хипотеза о грешци предвиђања о допаминском деловању тачна, фазни допамин је потребан да би мозак ажурирао предиктивни значај сигнала. Ако је хипотеза допамин-гатинг префронталне кортекс функције точна, фазни допамин је потребан за ажурирање селекције циљева. У оба случаја, међутим, допамин даје опште информације о мотивационом стању организма; Допамин неурони не наводе детаљне информације о перцепцијама, плановима или акцијама које се односе на награду. Архитектура допаминског система - релативно мали број ћелијских тела смештених у средњем мозгу, који може да пали колективно и широко се шири кроз предњи мозак, са једним неуронима који инервирају вишеструке циљеве - није погодна за складиштење прецизних информација (67). Уместо тога, ова „распршена“ архитектура идеална је за координацију одговора на истакнуте стимулусе у многим можданим круговима који подржавају прецизне приказе сензорних информација или секвенци акције. Прецизне информације о стимулусу и ономе што предвиђа (нпр. Да одређена уличица, одређени ритуал или одређени мирис - али не и уско повезан мирис - предвиђа испоруку лека) зависе од сензорних и меморијских система који бележе детаље искуства са великом верношћу. Конкретне информације о знаковима, процени њиховог значаја и наученим моторичким одговорима зависе од кола која подржавају прецизну неуротрансмисију од тачке до тачке и користе узбудљиве неуротрансмитере као што је глутамат. Дакле, то је асоцијативна интеракција између глутаматних и допаминских неурона у тако функционално разноликим структурама као што су језгро акуменс, префронтални кортекс, амигдала и леђни стриатум (КСНУМКС, КСНУМКС) који обједињује специфичне сензорне информације или специфичне акционе секвенце са информацијама о мотивацијском стању организма и потицајној истакнутости знакова у околини. Функционални захтеви за бележење детаљних информација о стимулансима и акционим одговорима везаним за награду су вероватно слични онима који леже у основи других облика асоцијативног дугорочног памћења, из чега директно следи хипотеза да овисност представља патолошко отимање меморијских система везаних за награду (КСНУМКС, КСНУМКС).

Робинсон и Берридге (КСНУМКС, КСНУМКС) предложио алтернативни поглед - хипотезу о подстицајној сензибилизацији зависности. У том погледу, свакодневна примена лекова производи толеранцију на неке ефекте дроге, али прогресивно побољшање - или сензибилизација - других (71). На пример, код пацова дневна ињекција кокаина или амфетамина производи прогресивно повећање локомоторне активности. Сензибилизација је атрактиван модел за зависност, јер је сензибилизација дуготрајан процес и зато што се неки облици сензибилизације могу изразити на начин који зависи од контекста (72). Тако, на пример, ако пацови примају дневну ињекцију амфетамина у тест кавез уместо у кућни кавез, они показују осетљиво локомоторно понашање када их поново ставе у тај тест кавез. Теорија подстицајне сензибилизације поставља да, баш као што се може сензибилизирати локомоторно понашање, поновљена примена лекова сензибилише нервни систем који додељује издвојеност подстицаја (за разлику од хедонске вредности или „наклоности“) дрогама и знаковима везаним за дроге. Ова подстицајна издвојеност довела би до интензивног „недостатка“ лекова који би се могли активирати знаковима повезаним са дрогом (КСНУМКС, КСНУМКС). У главном, поглед на сензитивизацију подстицаја је конзистентан са ставом да допамин функционише као сигнал грешке у предвиђању награде (9). Такође би се чинило неспорним да је подстицајна истакнутост сигнала повезаних са дрогом појачана код овисника. Штавише, нема неслагања да способност ових знакова да активирају потрагу за дрогом или тражење дроге зависи од механизама асоцијативног учења. Сврха неслагања је да ли неуронски механизам сензибилизације, као што се тренутно схвата из животињских модела, игра неопходну улогу у људској зависности. У животињским моделима, сензибилизирано локомоторско понашање се иницира у вентралном тегменталном подручју и тада се изражава у нуцлеус аццумбенс (КСНУМКС, КСНУМКС)вероватно кроз побољшање допаминских одговора. Имајући у виду релативну хомогеност пројекција вентралног тегменталног подручја на нуклеус акумбенс или префронтални кортекс и способност ових пројекција да интерагују са многим неуронима, тешко је објаснити како би се таква појачана (сензибилисана) допаминска реакција могла везати за специфичне лекове сродних знакова без позивања на механизме асоцијативне меморије. Упркос још увек збуњеној експерименталној литератури, недавни докази из студије мишева који нису имали функционалне АМПА глутаматне рецепторе пронашли су дисоцијацију између кокаином индуковане локомоторне сензибилизације (која је задржана код мишева са нокаутом) и асоцијативног учења; то јест, мишеви више нису показивали условљени локомоторни одговор када су постављени у контекст који се раније повезивао са кокаином, нити су показивали условљену преференцију места (75). У најмању руку, ови експерименти наглашавају критичну улогу механизама асоцијативног учења за кодирање специфичан за повезивање ових знакова специфичан одговори (КСНУМКС, КСНУМКС). Чак и када би се сензибилизација показала код људи (што није убедљиво учињено), нејасно је каква би била њена улога изнад побољшања допамин-зависних механизама учења повећањем ослобађања допамина у специфичним контекстима. Управо су ти механизми учења одговорни за кодирање репрезентације високо специфичних, снажно прецијењених знакова дроге и за њихово повезивање са специфичним понашањем у потрази за дрогом и емоционалним одговорима.

Коначно, објашњење зависности захтева теорију о његовој упорности. Многа питања остају о механизмима помоћу којих дугорочна сјећања остају дуги низ година или чак животни вијек (КСНУМКС, 16, КСНУМКС). Са ове тачке гледишта, сензибилисани допаминови одговори на лекове и лекове могу довести до појачане консолидације асоцијативних сећања везаних за лекове, али постојање зависности се чини да се заснива на ремоделирању синапси и кола за које се сматра да су карактеристичне за дугорочна асоцијативна меморија (КСНУМКС, КСНУМКС).

Ћелијски и молекуларни механизми зависности и дугорочне меморије

Као што је имплицирано у претходној дискусији, кандидатски молекуларни и ћелијски механизми зависности на понашању и системском нивоу на крају морају објаснити 1) како поновљене епизоде ​​ослобађања допамина консолидују понашање узимања дроге у компулзивну употребу, 2) како ризик од рецидива слободно стање може да траје годинама, и 3) како знакови повезани са дрогом долазе до контроле понашања. Унутарћелијски сигнални механизми који производе синаптичку пластичност су атрактивни механизми кандидата за зависност, јер могу претворити сигнале изазване лековима, као што је ослобађање допамина, у дугорочне промене у неуронској функцији и на крају у преобликовање неуронских кола. Синаптичка пластичност је сложена, али се хеуристички може поделити на механизме који мењају снагу или „тежину“ постојећих веза и оне који могу довести до стварања или уклањања синапси и преобликовања структуре дендрита или аксона (15).

Као што је описано, специфичност љековитих средстава и њихов однос према специфичним бихевиоралним секвенцама указују на то да барем неки од механизама који леже у основи зависности морају бити асоцијативни и специфични за синапсу. Најбоље описани механизми кандидата за промену синаптичке снаге који су и асоцијативни и синапсе специфични су дугорочно појачавање и дугорочна депресија. Претпостављено је да ови механизми играју критичне улоге у многим облицима пластичности зависне од искуства, укључујући различите облике учења и памћења (КСНУМКС, КСНУМКС). Такви механизми синаптичке пластичности могу довести до реорганизације неуронских кола променом експресије гена и протеина у неуронима који примају појачане или смањене сигнале као резултат дуготрајног појачавања или дуготрајне депресије. Дугорочно појачавање и дугорочна депресија су тако постали важни механизми за кандидате за промене функције неуронских кола изазване лековима које се јављају са зависношћу (11). Сада постоје добри докази да се оба механизма јављају у нуцлеус аццумбенс и другим циљевима мезолимбичких допаминских неурона као последица примене лека, а све више доказа сугерише да они могу играти важну улогу у развоју зависности. Детаљна дискусија о овим налазима надмашује опсег овог прегледа (за рецензије, види референце 11, 79–КСНУМКС). Молекуларни механизми на којима се заснива дугорочно појачавање и дугорочна депресија укључују регулацију фосфорилационог стања кључних протеина, промене у доступности рецептора глутамата у синапси, и регулацију експресије гена. (КСНУМКС, КСНУМКС).

Питање како трају успомене (КСНУМКС, 16, КСНУМКС) је веома релевантан за зависност и још увек није на задовољавајући начин одговорио, али се устрајност коначно сматра да укључује физичку реорганизацију синапси и кола. Провокативни рани резултати су показали да амфетамин и кокаин могу произвести морфолошке промјене у дендритима унутар нуцлеус аццумбенс и префронталног кортекса (КСНУМКС, КСНУМКС).

Важан механизам кандидата за физичко ремоделирање дендрита, аксона и синапса је промена у експресији гена или у транслацији протеина. У крајњем временском току, два типа регулације гена могу допринети дугорочном памћењу, укључујући хипотетске патолошке процесе памћења који су у основи зависности: КСНУМКС) дуготрајна регулација експресије гена или протеина и КСНУМКС ) кратки прасак експресије гена (или транслација протеина) који доводи до физичког ремоделирања синапси (тј. морфолошких промена које доводе до промене у синаптичкој снази, стварању нових синапси, или обрезивању постојећих синапси) и на тај начин до реорганизације круговима. Оба типа измена у експресији гена примећена су као одговор на стимулацију допамина и на зависне дроге као што је кокаин (КСНУМКС, КСНУМКС).

Најдужа жива молекуларна алтерација за коју се сада зна да се јавља као одговор на зависне лекове (и друге стимулансе) у нуцлеус аццумбенс и дорсал стриатум је уп-регулација стабилних, посттранслационо модификованих облика транскрипционог фактора ΔФосБ (85). На другом крају временског спектра је пролазна (минута до неколико сати) експресија великог броја гена који вероватно зависе од активације допамина Д₁ рецептора и транскрипционог фактора ЦРЕБ, цикличног АМП-одговора елемента који веже протеин (86). ЦРЕБ се активира вишеструким протеинским киназама, укључујући цикличну АМП-зависну протеин киназу и неколико Ца²⁺зависне киназе протеина као што је протеин киназа типа ИВ зависна од калцијума / калмодулина (КСНУМКС, КСНУМКС). Зато што ЦРЕБ може да одговори и на циклични АМП и на Ца²⁺ путева и стога може деловати као детектор случајности, његова активација је виђена као кандидат за укључивање у дугорочно појачавање и асоцијативно памћење. У ствари, велики број истраживања и код бескичмењака и код мишева подржава важну улогу ЦРЕБ-а у дугорочном памћењу (за рецензије, види референце 87 КСНУМКС).

С обзиром на теорију зависности као патолошке узурпације дугорочног памћења, имајући у виду све боље успостављену улогу ЦРЕБ-а у неколико облика дугорочног памћења (КСНУМКС, КСНУМКС)и с обзиром на способност кокаина и амфетамина да активирају ЦРЕБ (КСНУМКС-КСНУМКС), било је много интереса за могућу улогу ЦРЕБ-а у консолидацији сећања везаних за награду (КСНУМКС, КСНУМКС). Директни докази за такву улогу још увијек недостају. Међутим, постоје релативно јаки докази који повезују кокаин и амфетамин стимулацију допамина Д₁ рецептор-ЦРЕБ пут ка толеранцији и зависности. Најбоље проучени ЦРЕБ-регулисани циљни ген који може бити укључен у толеранцију и зависност је ген продинорпхин (КСНУМКС-КСНУМКС)који кодира ендогене пептиде опиоидног динорфина који су агонисти капа опиоидног рецептора. Кокаин или амфетамин доводе до стимулације допамина Д₁ рецептори на неуронима у нуцлеус аццумбенс и дорзалном стриатуму, што доводи до ЦРЕБ фосфорилације и активације продинорпхин гена (93). Добијени динорпхин пептиди се транспортују до рекурентних колатералних аксона стриаталних неурона, из којих инхибирају ослобађање допамина из терминала неурона допамина средњега мозга, чиме се смањује брзина одговора допаминских система (КСНУМКС, КСНУМКС). Д₁ Повећање динорфина посредством рецептора се стога може тумачити као хомеостатско прилагођавање прекомерној стимулацији допамина циљних неурона у нуклеусу акумбенса и дорзалном стриатуму који се враћају да би ублажили даље ослобађање допамина (91). У складу са овом идејом, прекомерна експресија ЦРЕБ у нуклеусу акумбенса посредована вирусним вектором повећава експресију продинорпхин гена и смањује ефекте кокаина. (95). Награђивани ефекти кокаина могу се обновити у овом моделу давањем антагониста капа рецептора (95).

Хомеостатске адаптације као што је индукција динорпхина, које смањују реакцију допаминских система, изгледа да играју улогу у зависности и повлачењу (КСНУМКС, КСНУМКС). С обзиром на ограничену улогу зависности у патогенези зависности (6, 11, 19, 27, КСНУМКС), друге студије су се фокусирале на потенцијалне молекуларне механизме који могу допринијети повећању награде за лијекове (за рецензије, види референце) 12, КСНУМКС). Најпознатији кандидат до сада је транскрипцијски фактор ΔФосБ. Продужена прекомерна експресија ΔФосБ у индуцибилном моделу трансгених мишева повећала је ефекте кокаина, а прекомерна експресија ЦРЕБ и краткотрајна експресија ΔФосБ имала је супротан ефекат смањења награде за лек (97). Поред тога, изразито различит профил експресије гена у мозгу миша је произведен продуженом експресијом ΔФосБ, у поређењу са ЦРЕБ или краткотрајном експресијом ΔФосБ (97). Импликације ових налаза су да су барем неки гени који су експримирани низводно од ЦРЕБ, као што је ген про-динорфина (93), укључени су у толеранцију и зависност и да гени који се изражавају низводно од ΔФосБ могу бити кандидати за побољшање одговора на награде и за награђивање повезаних знакова. Анализа је компликована постојећим експерименталним технологијама, јер сви механизми за вештачку експресију ЦРЕБ-а значајно надмашују нормални временски ток (минута) ЦРЕБ фосфорилације и дефосфорилације у нормалним околностима. Према томе, улога ЦРЕБ-а у консолидацији асоцијативних успомена везаних за награду не би требала бити одбачена на основу постојећих доказа. Нови напори у развоју животињских модела овисности (КСНУМКС, КСНУМКС) може се показати изузетно корисним у напорима да се повеже експресија гена индукованог леком са синаптичком пластичношћу, синаптичким ремоделирањем и релевантним понашањем.

Закључци

Апстрактан  |  Отмица неуронских система повезаних са потрагом за наградама  |  Импликације специфичности знакова везаних за лекове  |  Ћелијски и молекуларни механизми зависности и дугорочне меморије  |  Закључци  |  Референце

Допаминова хипотеза о деловању дроге добила је валуту мање од две деценије (КСНУМКС-КСНУМКС). У то време, допамин је био у великој мери концептуализован као хедонијски сигнал, а зависност је углавном схваћена у хедонистичким терминима, са зависношћу и повлачењем као кључним покретачима принудног узимања дроге. Новији напори на различитим нивоима анализе пружили су далеко богатију и далеко сложенију слику дјеловања допамина и како она може произвести овисност, али нове информације и нове теоријске конструкције изазвале су онолико питања колико су они одговорили. У овом прегледу тврдила сам да је оно што знамо о овисности до данас најбоље ухваћено гледиштем да представља патолошко узурпирање механизама учења и памћења које се односи на награђивање. Међутим, такође би требало да буде јасно да недостају многи делови слагалице, укључујући неке прилично велике, као што је прецизан начин на који различити лекови нарушавају тоничко и фазно допаминско сигнализирање у различитим колима, функционалне последице тог поремећаја, и целуларни и молекуларни механизми помоћу којих зависни лекови преправљају синапсе и кола. Ови изазови, без обзира на основну и клиничку неурознаност, произвели су много прецизнију и снажнију слику зависности него што смо имали пре неколико година.

Примљено Ауг. КСНУМКС, КСНУМКС; ревизија добијена Нов. КСНУМКС, КСНУМКС; КСНУМКС, КСНУМКС. Од Одељења за неуробиологију, Харвард Медицал Сцхоол, Бостон; и канцеларију ректората, Универзитет Харвард. Обратите се на дописивање и захтеве за поновним штампањем Др. Химан-у, Канцеларији ректората, Массацхусеттс Халл, Харвард Университи, Цамбридге, МА КСНУМКС; [емаил заштићен] (е-маил).

Референце

Апстрактан  |  Отмица неуронских система повезаних са потрагом за наградама  |  Импликације специфичности знакова везаних за лекове  |  Ћелијски и молекуларни механизми зависности и дугорочне меморије  |  Закључци  |  Референце