ДелтаФосБ: Одржани молекуларни прекидач за зависност (2001)

КОМЕНТАРИ: Као што ће касније студије открити, ДелтаФосБ је уобичајени молекуларни прекидач за зависност од дрога и понашања. То је фактор транскрипције што значи да утиче на то који су гени укључени или искључени. Као што је речено негде другде, лекови зависности само отимају нормалне механизме. Због тога је глупо сугерисати да зависности од понашања не могу постојати.

ФУЛЛ СТУДИ

Проц Натл Ацад Сци УС А. КСНУМКС Септембер КСНУМКС; КСНУМКС (КСНУМКС): КСНУМКС – КСНУМКС.

дои: КСНУМКС / пнас.КСНУМКС.

Ериц Ј. Нестлер *, Мицхел Баррот и Давид В. Селф

Одсек за психијатрију и Центар за основну неуронауку, Универзитет Тексас, Југозападни медицински центар, КСНУМКС Булевар Харија Хинеса, Даллас, ТКС КСНУМКС-КСНУМКС

Апстрактан

Дуговечност неких абнормалности у понашању које карактеришу овисност о дрогама сугерира да регулација експресије неуралних гена може бити укључена у процес којим дроге узрокују овисност. ИСве већи број доказа сугерише да транскрипцијски фактор ΔФосБ представља један механизам којим дроге злоупотребе производе релативно стабилне промјене у мозгу које доприносе фенотипу зависности. ΔФосБ, члан породице Фос транскрипционих фактора, акумулира се унутар подскупа неурона нуклеуса аццумбенс и дорзалног стриатума (области мозга важних за овисност) након поновљеног давања многих врста злоупотребе дрога. Слична акумулација ΔФосБ настаје након компулзивног трчања, што сугерише да се ΔФосБ може акумулирати као одговор на многе врсте компулзивног понашања.. Важно је да ΔФосБ остаје у неуронима релативно дуго времена због своје изванредне стабилности. Стога, ΔФосБ представља молекуларни механизам који може да иницира и одржава промене у експресији гена која траје дуго након престанка излагања леку.. Студије у индуцибилним трансгеничним мишевима које прекомерно експримирају ΔФосБ или доминантни негативни инхибитор протеина пружају директне доказе да ΔФосБ узрокује повећану осјетљивост на бихејвиоралне ефекте дрога злоупотребе и, евентуално, повећано понашање у потрази за дрогом. Овај рад подупире став да ΔФосБ функционише као тип одрживог “молекуларног прекидача” који постепено претвара акутне одговоре на лекове у релативно стабилне адаптације које доприносе дугорочној неуролошкој и бихејвиоралној пластичности која лежи у основи зависности.

Истраживање зависности је усредсређено на разумевање комплексних начина на које дрога злоупотребе мења мозак да изазове абнормалности у понашању које карактеришу овисност. Један од кључних изазова на терену је да се идентификују релативно стабилне промене у мозгу изазване лековима како би се одговорило на оне абнормалности у понашању које су посебно дуготрајне. На примјер, овисник о људима може бити под повећаним ризиком од рецидива чак и након година апстиненције.

Стабилност ових поремећаја у понашању довела је до претпоставке да се оне могу посредовати, барем делимично, кроз промене у експресији гена (КСНУМКС-КСНУМКС). Према овом мишљењу, понављано излагање леку злоупотребљава у више наврата узнемирава пренос на одређене синапсе у мозгу које су осетљиве на лек. Такве сметње на крају сигнализирају преко интрацелуларних каскада гласника у језгру, гдје најприје покрећу и одржавају промјене у експресији специфичних гена. Примарни механизам кроз који путеви преноса сигнала утичу на експресију гена је регулација транскрипционих фактора, протеина који се везују за регулаторне регионе гена и модификују њихову транскрипцију.

Један од циљева истраживања зависности је, дакле, био да се идентификују транскрипцијски фактори који су промењени у регионима мозга који су укључени у зависност након хроничне примене дрога. Неколико таквих транскрипционих фактора је идентификовано током протекле деценије (КСНУМКС – КСНУМКС). Фокус овог прегледа је на једном специфичном транскрипционом фактору који се назива ΔФосБ.

Индукција ΔФосБ по дрогама злоупотребе

ΔФосБ, кодиран геном фосБ, је члан Фос породице транскрипционих фактора, који такође укључују ц-Фос, ФосБ, ФраКСНУМКС и ФраКСНУМКС (КСНУМКС). Ови протеини из фамилије Фос хетеродимеризују са протеинима породице Јун (ц-Јун, ЈунБ или ЈунД) да би формирали активне АП-КСНУМКС (активатор протеин-КСНУМКС) факторе транскрипције који се везују за АП-КСНУМКС места (консензус секвенца: ТГАЦ / ГТЦА) присутни у промотора одређених гена који регулишу њихову транскрипцију.

Ови протеини фамилије Фос индукују се брзо и пролазно у специфичним регионима мозга након акутне примене многих лекова злоупотребе (Слика КСНУМКС) (КСНУМКС-КСНУМКС). Истакнути региони су нуцлеус аццумбенс и дорсал стриатум, који су важни медијатори понашајних одговора на лекове, посебно њихове ефекте активирања и локомоторног активирања (КСНУМКС, КСНУМКС). Ови протеини се враћају на базалне нивое у року од сати примене лека.

Слика КСНУМКС

Схема која показује постепену акумулацију ΔФосБ насупрот брзој и пролазној индукцији других протеина Фос породице као одговор на злоупотребу дрога. (А) Ауторадиограм илуструје диференцијално индуковање ових различитих протеина акутном стимулацијом (КСНУМКС-КСНУМКС х после излагања једном леку) у односу на хроничну стимулацију (КСНУМКС дан после поновљене изложености леку). (Б) Неколико таласа Фос-сличних протеина [састављених од ц-Фос (КСНУМКС- до КСНУМКС-кДа изоформи), ФосБ (КСНУМКС- до КСНУМКС-кДа изоформи), ΔФосБ (КСНУМКС-кДа изоформа), и ФраКСНУМКС или ФраКСНУМКС ( КСНУМКС кДа)] су индуковане у нуклеус акумбенс и дорсал стриатал неуронима акутним давањем дроге. Такође су индуковане биохемијски модификоване изоформе ΔФосБ (КСНУМКС-КСНУМКС кДа); они су, такође, индуковани (мада на ниским нивоима) након акутне примене лека, али остају у мозгу дуже време због њихове стабилности. (Ц) Код поновљеног давања (нпр., Два пута дневно), сваки акутни стимулус индукује низак ниво стабилних ΔФосБ изоформи, што је назначено нижим сетом преклапајућих линија које указују на ΔФосБ индукован са сваким акутним стимулусом. Резултат је постепено повећање укупног нивоа ΔФосБ са поновљеним подражајима током хроничног третмана, што је назначено повећањем степенасте линије на графикону.

Веома различити одговори се виде након хроничног давања лекова злоупотребе (Слика КСНУМКС). Биохемијски модификоване изоформе ΔФосБ (молекулска маса КСНУМКС-КСНУМКС кДа) акумулирају се у истим регионима мозга након поновљене изложености леку, док сви остали чланови породице Фос показују толеранцију (то јест, смањену индукцију у поређењу са почетном изложеношћу леку). Таква акумулација ΔФосБ је уочена код кокаина, морфина, амфетамина, алкохола, никотина и фенциклидина.е (КСНУМКС, КСНУМКС – КСНУМКС). Постоје неки докази да је ова индукција селективна за подскуп медијума кичастих неурона који садрже динорпхин / супстанцу П, који се налазе у овим регионима мозга (КСНУМКС, КСНУМКС), иако је потребно више рада да би се то утврдило са сигурношћу. КСНУМКС- до КСНУМКС-кДа изоформи ΔФосБ димеризују претежно са ЈунД да би формирали активан и дуготрајан АП-КСНУМКС комплекс унутар ових региона мозга (КСНУМКС, КСНУМКС). Ове ΔФосБ изоформе акумулирају се са хроничном изложеношћу лековима због њиховог изузетно дугог полу-живота (КСНУМКС), и због тога перзистирају у неуронима најмање неколико недеља након престанка примене лека. Интересантно је приметити да су ове ΔФосБ изоформе високо стабилни производи непосредног раног гена (фосБ). Стабилност ΔФосБ изоформи обезбеђује нови молекуларни механизам помоћу кога лек-индуковане промене у експресији гена могу да остану упркос релативно дугим периодима повлачења лека.

Иако нуклеус аццумбенс игра кључну улогу у награђивању ефеката дрога злоупотребе, вјерује се да функционира нормално регулирајући одговоре на природна појачања, као што су храна, пиће, секс и друштвене интеракције (КСНУМКС, КСНУМКС). Као резултат тога, постоји значајан интерес за могућу улогу овог региона мозга у другим компулзивним понашањима (нпр. Патолошко преједање, коцкање, вјежбање, итд.). Из тог разлога смо испитали да ли је ΔФосБ регулисан животињским моделом компулзивног трчања. Заиста, стабилне КСНУМКС- до КСНУМКС-кДа изоформе ΔФосБ су индуковане селективно унутар нуцлеус аццумбенс код пацова који показују компулзивно понашање у покрету. †

Биохемијски идентитет стабилних ΔФосБ изоформа

Као што је горе поменуто, изоформе ΔФосБ које се акумулирају после хроничне примене лека злоупотребе или компулзивног трчања показују молекулску масу КСНУМКС-КСНУМКС кДа. Они се могу разликовати од КСНУМКС-кДа изоформа ΔФосБ који се индукује брзо, али пролазно након једног излагања леку (Слика КСНУМКС) (КСНУМКС, КСНУМКС, КСНУМКС). Постојећи докази сугеришу да је КСНУМКС-кДа изоформа нативни облик протеина, који је промењен тако да формира стабилније производе КСНУМКС-КСНУМКС-кДа (КСНУМКС, КСНУМКС). Међутим, природа биохемијске модификације која претвара нестабилну КСНУМКС-кДа изоформу у стабилне КСНУМКС- до КСНУМКС-кДа изоформе остала је нејасна. Претпоставља се да би фосфорилација могла бити одговорна (КСНУМКС). На пример, индукција ΔФосБ је ослабљена код мишева којима недостаје ДАРПП-КСНУМКС, протеин обогаћен стриаталом (КСНУМКС, КСНУМКС). Пошто ДАРПП-КСНУМКС регулише каталитичку активност протеин фосфатазе-КСНУМКС и протеин киназе А (КСНУМКС, КСНУМКС), захтев за овај протеин за нормалну акумулацију стабилних ΔФосБ изоформа указује на могућу улогу фосфорилације у стварању ових стабилних производа.

Улога ΔФосБ у понашању пластичности према злоупотреби дрога

Увид у улогу ΔФосБ у овисности о дрогама углавном долази из истраживања трансгених мишева у којима се ΔФосБ може селективно индуковати унутар нуцлеус аццумбенс и других стриаталних подручја одраслих животиња (КСНУМКС, КСНУМКС). Важно је да ови мишеви прекомерно експримирају ΔФосБ селективно у медијумима штакорним неуронима који садрже динорпхин / субстанце П, где се верује да лекови индукују протеин. Фенотип понашања мишева ΔФосБ који прекомерно експримирају, који на многе начине личе на животиње након хроничне изложености лековима, резимиран је у Табели КСНУМКС. Мишеви показују повећани локомоторни одговор на кокаин након акутне и хроничне примене (КСНУМКС). Они такође показују повећану осетљивост на ефекте награђивања кокаина и морфина у анализама условљавања места (КСНУМКС, КСНУМКС) и самопримењују ниже дозе кокаина него литтерматес који не прекомерно изражавају ΔФосБ. сензибилизација на кокаин и нормално просторно учење у Морисовом воденом лабиринту (КСНУМКС). Тови подаци указују да ΔФосБ повећава осетљивост животиње на кокаин и можда друге дроге и може представљати механизам за релативно продужену сензибилизацију на лекове.

Табела КСНУМКС

Бихевиорална пластичност посредована ΔФосБ у нуцлеус аццумбенс-дорсалstriatum

Повећана локомоторна активација као одговор на акутну и поновљену администрацију кокаина.

Повећан одговор на кокаин и морфин у испитивањима условљавања места.

Повећана самостална примена ниских доза кокаина.

Повећана мотивација за кокаин у тестовима прогресивног односа.

Повећан анксиолитички одговор на алкохол.

Повећано принудно понашање.

На основу података у реф. 28 29.^{† ‡ §}

Бихевиорална пластичност посредована ΔФосБ у нуцлеус аццумбенс-дорсал стриатум

IПоред тога, постоје прелиминарни докази да се ефекти ΔФосБ могу проширити и изван регулације осетљивости лека пер се на сложенија понашања везана за процес зависности. Мишеви који експримирају ΔФосБ теже раде како би сами дали кокаин у тестовима прогресивног односа самопримене, \ тнаглашавајући да ΔФосБ може сензибилизирати животиње на мотивационе мотивационе особине кокаина и тиме довести до склоности ка релапсу након повлачења дрогел. ΔФосБ-експримирајући мишеви такође показују појачано анксиолитичко дејство алкохола, фенотип који је повезан са повећаним уносом алкохола код људи. Заједно, ови рани налази указују да ΔФосБ, поред повећане осјетљивости на дроге злоупотребе, производи квалитативне промјене у понашању које промовишу понашање које тражи дроге. Према томе, ΔФосБ може функционисати као непрекидни “молекуларни прекидач” који помаже иницирати и одржавати кључне аспекте овисне државе. Важно питање у садашњем истраживању је да ли акумулација ΔФосБ током излагања леку промовише понашање које тражи дроге након продуженог периода повлачења, чак и након што су се ΔФосБ нивои нормализовали (види доле).

Одрасла особа мишеви који претерано експримирају ΔФосБ селективно унутар нуцлеус аццумбенс и дорзалног стриатума такође показују веће компулзивно трчање у поређењу са контролним литтерматес. † Ова запажања подижу занимљиву могућност да акумулација ΔФосБ унутар ових неурона служи више опћенитој улози у формирању и одржавању навика памћења и компулзивног понашања. понашања, можда појачавајући ефикасност неуронских кола у којима ти неурони функционишу.

ΔФосБ се акумулира у одређеним подручјима мозга изван нуклеуса аццумбенс и дорзалног стриатума након хроничне изложености кокаину. Истакнут међу њима региони су амигдала и медиални префронтални кортекс (КСНУМКС). Главни циљ садашњих истраживања је да се схвати допринос индукције ΔФосБ у овим регионима фенотипу зависности.

Ранији радови на фосБ нокаут мишевима открили су да ове животиње не развијају сензибилизацију на локомоторне ефекте кокаина, што је у складу са налазима горе поменутих ΔФосБ мишева са прекомерном експресијом (22). Међутим, фосБ мутанти показали су појачану осетљивост на акутне ефекте кокаина, што није у складу са овим другим налазима. Интерпретација налаза са фосБ мутантима је, међутим, компликована чињеницом да овим животињама недостаје не само ΔФосБ, већ и ФосБ пуне дужине. Штавише, мутантима недостају оба протеина у мозгу и од најранијих фаза развоја. Заиста, новији рад подржава закључке мишева са прекомерном експресијом ΔФосБ: индуцибилна прекомерна експресија крњег мутанта ц-Јуна, који делује као доминантни негативни антагонист ΔФосБ, селективно у нуцлеус аццумбенс и дорзални стриатум показује смањену осетљивост на корисне ефекте кокаина .¶ Ови налази наглашавају опрез који се мора користити у тумачењу резултата мишева са конститутивном мутацијом и илуструју важност мишева са индуцибилним и ћелијским специфичним мутацијама у студијама пластичности у мозгу одраслих.

Циљни гени за ΔФосБ

Због тога што је ΔФосБ транскрипцијски фактор, вероватно протеин изазива бихевиоралну пластичност кроз промене у експресији других гена. ΔФосБ се генерише алтернативним спајањем фосБ гена и нема део Ц-терминалног домена трансактивације присутног у ФосБ пуној дужини. Као резултат, првобитно је предложено да ΔФосБ функционише као транскрипциони репресор (КСНУМКС). Међутим, рад у култури ћелија јасно је показао да ΔФосБ може изазвати или потиснути Транс-транскрипција посредована АП-КСНУМКС-ом у зависности од одређеног места коришћења АП-КСНУМКС-а (КСНУМКС, КСНУМКС-КСНУМКС). ФосБ пуне дужине има исте ефекте као ΔФосБ на одређене фрагменте промотора, али различите ефекте на друге. Даљи рад је потребан да би се разумели механизми који су у основи ових различитих активности ΔФосБ и ФосБ.

Наша група је користила два приступа за идентификацију циљних гена за ΔФосБ. Један је приступ генима кандидата. У почетку смо разматрали рецепторе глутамата за α-амино-3-хидрокси-5-метил-4-изоксазолпропионску киселину (АМПА) као претпостављене циљеве, с обзиром на важну улогу глутаматергичног преноса у језгру гомиле. Досадашњи рад показао је да једна одређена подјединица АМПА рецептора глутамата, ГлуР2, може бити веродостојна мета за ΔФосБ (слика 2). Експресија ГлуР2, али не и експресија осталих подјединица АМПА рецептора, повећана је у нуцлеус аццумбенс (али не и дорзалном стриатуму) прекомерном експресијом ΔФосБ (28), а експресија доминантног негативног мутанта умањује способност кокаина да индукује протеин.¶ Поред тога, промотор гена ГлуР2 садржи консензусно АП-1 место које везује ΔФосБ (28). Прекомерна експресија ГлуР2 у нуцлеус аццумбенс, коришћењем вируса посредованог трансфера гена, повећава осетљивост животиње на корисне ефекте кокаина, опонашајући тиме део фенотипа виђен код мишева који изражавају ΔФосБ (28). Индукција ГлуР2 могла би објаснити смањену електрофизиолошку осетљивост неурона језгра аццумбенс на агонисте АМПА рецептора након хроничне примене кокаина (32), јер АМПА рецептори који садрже ГлуР2 показују смањену укупну проводљивост и смањену пропустљивост Ца2 +. Смањена реакција ових неурона на ексцитационе улазе тада може побољшати реакције на злоупотребу дроге. Међутим, начини на које допаминергични и глутаматергични сигнали у језгру гомиле регулишу понашање зависности остају непознати; ово ће захтевати ниво разумевања неуронског кола, који још увек није доступан.

Слика КСНУМКС

Подјединица АМПА рецептора глутамата, ГлуР2, претпостављена је мета за ΔФосБ. Показано је како индукција ГлуР2 посредована са ΔФосБ може изменити физиолошку реакцију неурона језгра аццумбенс и довести до сензибилисаних одговора на дроге. Према овој шеми, дроге које злоупотребљавају производе своје акутно појачавајуће дејство инхибицијом нуклеусних акуменских неурона. Уз поновљену изложеност, лекови индукују ΔФосБ, који регулише бројне циљне гене, укључујући ГлуР2. Ово повећава проценат АМПА рецептора (АМПА-Р) на неуронима језгра аццумбенс који садрже подјединицу ГлуР2, што узрокује смањену укупну АМПА струју и смањену Ца2 + струју. Ова смањена ексцитабилност може учинити неуроне осетљивијим на акутне инхибиторне ефекте лекова, а самим тим и на појачавајуће ефекте лекова.

Друга претпостављена мета за ΔФосБ је ген који кодира динорпхин. Као што је раније речено, динорфин се изражава у подгрупи нуцлеус аццумбенс средњих кичмених неурона који показују индукцију ΔФосБ. Чини се да динорфин функционише у интерцелуларној петљи повратне спреге: њено ослобађање инхибира допаминергичне неуроне који инервишу средњи кичмени неурон, преко κ опиоидних рецептора присутних на терминалима допаминергичних нерва у нуцлеус аццумбенс и такође на ћелијским телима и дендритима у вентралној тегменталној области (Сл. КСНУМКС) (КСНУМКС – КСНУМКС). Ова идеја је конзистентна са способношћу агониста рецептора κ, након примене у било које од ова два региона мозга, да би се смањио број лековад (КСНУМКС).

RДосадашњи рад је показао да ΔФосБ смањује експресију динорпхина, цоулд што може допринети побољшању механизама награђивања који се виде са индукцијом ΔФосБ. Интересантно је да други фактор транскрипције који је регулисан леком, ЦРЕБ (цАМП одговор елемент који веже протеин) (КСНУМКС, КСНУМКС), показује супротан ефекат: он индукује експресију динорфина у нуцлеус аццумбенс и смањује својства кокаина и морфијума. (КСНУМКС). **

Bзато што активација ЦРЕБ-а изазвана леком брзо расте након примене лека, таква реципрочна регулација динорфина од стране ЦРЕБ-а и ΔФосБ-а може објаснити реципрочне промене у понашању које се дешавају током раних и касних фаза повлачења, са негативним емоционалним симптомима и смањеном осетљивошћу лека која превладава у раним фазама повлачења, и сензибилизација за награђивање и стимулативне мотивационе ефекте лијекова који преовлађују у каснијим временским периодима.

Слика КСНУМКС

Динорфин је претпостављена мета за ΔФосБ. Приказан је вентрални тегментални простор (ВТА) допамин (ДА) неурон који инервира класу нуцлеус аццумбенс (НАц) ГАБАергичке пројекционе неуроне која експримира динорпхин (ДИН). Динорфин служи механизам повратне спреге у овом кругу: динорпхин, ослобођен из терминала НАц неурона, делује на κ опиоидне рецепторе који се налазе на нервним терминалима и ћелијским телима ДА неурона да би инхибирали њихово функционисање. ΔФосБинхибицијом експресије динорпхина, може смањити ову повратну спрегу и побољшати својства злоупотребе. Није приказан реципрочни ефекат ЦРЕБ на овај систем: ЦРЕБ појачава експресију динорпхина и тиме умањује награђиване особине злоупотребе дрога (КСНУМКС). ГАБА, и-аминомаслачна киселина; ДР, допамин рецептор; ОР, опиоидни рецептор.

Други приступ који се користи за идентификовање циљних гена за ΔФосБ укључује анализу микро-низа ДНК. Индуцибилна прекомерна експресија ΔФосБ повећава или смањује експресију бројних гена у нуцлеус аццумбенс (36). Иако је сада потребан значајан рад на валидацији сваког од ових гена као физиолошких циљева ΔФосБ и разумевању њиховог доприноса фенотипу зависности, чини се да је један важан циљ Цдк5 (циклин-зависна киназа-5). Дакле, Цдк5 је у почетку идентификован као ΔФосБ-регулисан употребом микро-низова, а касније се показало да је индукован у нуцлеус аццумбенс и дорзалном стриатуму након хроничне примене кокаина (37). ΔФосБ активира цдк5 ген преко АП-1 места присутног у промотору гена (36). Ови подаци заједно подржавају шему у којој кокаин индукује експресију Цдк5 у овим деловима мозга преко ΔФосБ. Чини се да индукција Цдк5 барем делимично мења допаминергичку сигнализацију повећаном фосфорилацијом ДАРПП-32 (37), који се претвара из инхибитора протеинске фосфатазе-1 у инхибитор протеинске киназе А након њене фосфорилације помоћу Цдк5 (26).

Улога ΔФосБ у посредовању “трајне” пластичности према злоупотреби дрога

Иако је ΔФосБ сигнал релативно дуготрајан, он није сталан. ΔФосБ се постепено разграђује и више се не може детектовати у мозгу након КСНУМКС-КСНУМКС мјесеци одузимања лијека, иако одређене абнормалности понашања трају дуже вријеме. Према томе, ΔФосБ пер се не би био у стању да посредује ове полутрајне бихевиоралне абнормалности. Тешкоће у проналажењу молекуларних адаптација које су у основи екстремно стабилних промена у понашању повезане са зависношћу аналогне су изазовима са којима се суочава поље учења и памћења. Иако постоје елегантни ћелијски и молекуларни модели учења и памћења, до сада није било могуће идентификовати молекуларне и ћелијске адаптације које су довољно дуготрајне да би се одговорило на високо стабилне бихевиоралне успомене. Заправо, ΔФосБ је најдуговечнија адаптација за коју се зна да се дешава у мозгу одраслих, не само као одговор на злоупотребу дрога, већ и на било која друга поремећаја (која не укључују лезије). Два предлога су се развила, како на пољу зависности, тако и на пољу учења и памћења, како би се објаснила ова разлика.

Једна могућност је да се више пролазне промене у експресији гена, као што су оне посредоване преко ΔФосБ или других транскрипционих фактора (нпр. ЦРЕБ), може посредовати у дуготрајнијим промјенама неуронске морфологије и синаптичке структуре. На пример, Повећање густине дендритских бодљи (посебно повећање двоглаве бодље) прати повећана ефикасност глутаматергичних синапси у хипокампалним пирамидним неуронима током дуготрајног потенцирања (КСНУМКС-КСНУМКС), и паралелно са побољшаном осјетљивошћу понашања на кокаин посредован на нивоу средњих кичмених неурона нуцлеус аццумбенс (КСНУМКС). Није познато да ли су такве структуралне промјене довољно дуготрајне да би се узеле у обзир високо стабилне промјене у понашању, мада потоње траје најмање мјесец дана узимања лијека. Најновији докази указују на могућност да је ΔФосБ и његова индукција ЦдкКСНУМКС, један од посредника промене у синаптичкој структури нуклеуса акумбенса (слика КСНУМКС) изазване лековима. Тако, инфузија ЦдкКСНУМКС инхибитора у нуцлеус аццумбенс спречава способност поновног излагања кокаину да би се повећала густина дендритске кичме у овом региону. Ово је у складу са ставом да ЦдкКСНУМКС, који је обогаћен у мозгу, регулише нервну структуру и раст (види реф. КСНУМКС и КСНУМКС). Могуће је, мада никако није доказано, да такве промене у неуронској морфологији могу да надвладају сам ΔФосБ сигнал.

Слика КСНУМКС

Регулисање дендритичне структуре злоупотребом дрога. Приказано је ширење дендритичног стабла неурона након хроничног излагања лековима који су злоупотребљени, као што је примећено код кокаина у нуцлеус аццумбенс и префронталном кортексу (41). Подручја увећања показују пораст дендритичних бодљи, за које се претпоставља да се јављају заједно са активираним нервним терминалима. Ово повећање густине дендритичне кичме може бити посредовано преко ΔФосБ и последичном индукцијом Цдк5 (видети текст). Такве промене у дендритичкој структури, које су сличне онима које су примећене у неким моделима учења (нпр. Дугорочно потенцирање), могле би да посредују у дуготрајним сензибилисаним одговорима на злоупотребу дрога или знакове околине. [Репродуковано уз дозволу реф. 3 (Цопиригхт 2001, Мацмиллиан Магазинес Лтд.)].

Друга могућност је да пролазна индукција транскрипционог фактора (нпр. ΔФосБ, ЦРЕБ) доводи до трајнијих промена у експресији гена кроз модификацију хроматан. Верује се да ови и многи други фактори транскрипције активирају или потискују транскрипцију циљног гена тако што промовишу ацетилацију или деацетилацију, респективно, хистона у близини гена (КСНУМКС). Иако се таква ацетилација и деацетилација хистона може појавити веома брзо, могуће је да ΔФосБ или ЦРЕБ могу произвести дуготрајније адаптације у ензиматској машини која контролише ацетилацију хистона. ΔФосБ или ЦРЕБ могу такође промовисати дуготрајне промене у експресији гена регулисањем других модификација хроматина (нпр. Метилације ДНК или хистона) које су укључене у трајне промене у транскрипцији гена које се дешавају током развоја (видети реф. КСНУМКС и КСНУМКС) . Иако ове могућности остају спекулативне, могле би пружити механизам којим се привремене адаптације на злоупотребу дроге (или неке друге пертурбације) доводе до битних животних посљедица у животу.

Референце

↵
1. Нестлер ЕЈ,
2. Хопе БТ,
3. Виднелл КЛ

(КСНУМКС) Неурон КСНУМКС: КСНУМКС – КСНУМКС.

Апстрактан

Индукција ΔФосБ по дрогама злоупотребе

Слика КСНУМКС

Биохемијски идентитет стабилних ΔФосБ изоформа

Улога ΔФосБ у понашању пластичности према злоупотреби дрога

Бихевиорална пластичност посредована ΔФосБ у нуцлеус аццумбенс-дорсал стриатум

Циљни гени за ΔФосБ

Слика КСНУМКС

Улога ΔФосБ у посредовању “трајне” пластичности према злоупотреби дрога

Слика КСНУМКС

Брзи линкови