ДелтаФосБ индукција у орбитофронталном кортексу појачава локомоторну сензибилизацију упркос умањењу когнитивне дисфункције изазване кокаином (КСНУМКС).

КОМЕНТАРИ: Студија показује да ДелатФосБ цанд узрокује оба сензитизација и десензибилизација (толеранција). 
 
Пхармацол Биоцхем Бехав. КСНУМКС Сеп; КСНУМКС (КСНУМКС): КСНУМКС-КСНУМКС. Епуб КСНУМКС Дец КСНУМКС.
 
Винстанлеи ЦА, Греен ТА, Тхеобалд ДЕ, Рентхал В, ЛаПлант К, ДиЛеоне РЈ, Цхакраварти С, Нестлер ЕЈ.

извор

Одсјек за психијатрију, Универзитет у Тексасу, Југозападни медицински центар, КСНУМКС Харри Хинес Боулевард, Даллас, ТКС КСНУМКС-КСНУМКС, Сједињене Америчке Државе. [емаил заштићен]

Апстрактан

Ефекти зависност лекови се мењају уз поновну употребу: многи појединци постају толерантни према својим пријатним ефектима, али и осетљивији на негативне последице (нпр. анксиозност, параноја и жудња за дрогом). Разумијевање механизама на којима се темељи таква толеранција и сензибилизација могу пружити вриједан увид у основу овисности о дрогама и Зависност. Недавно смо показали да хронична примена кокаина смањује способност акутне ињекције кокаина да утиче на импулзивност код пацова. Међутим, животиње постају импулзивније током повлачења из кокаинске самоуправе. Такође смо показали да хронично давање кокаина повећава експресију транскрипционог фактора ДелтаФосБ у орбитофронталном кортексу (ОФЦ). Опонашање овог повећања ОФЦ ДелтаФосБ индукованог леком путем преноса гена посредованих вирусом опонаша ове промене у понашању: претерана експресија ДелтаФосБ код ОФЦ изазива толеранцију на ефекте акутног изазивања кокаина, али сензибилизира пацове на когнитивне последице повлачења. Овде наводимо нове податке који показују да повећање ДелтаФосБ у ОФЦ-у такође сензибилизира животиње на својства кокаина који стимулишу локомотор. Анализа нуклеусног акуменског ткива узетог од пацова који прекомерно експримирају ДелтаФосБ у ОФЦ и хронично третиран физиолошким раствором или кокаином не пружа подршку хипотези да повећање ОФЦ ДелтаФосБ потенцира сензибилизацију преко нуцлеус аццумбенс. Ови подаци сугеришу да се толеранција и сензибилизација на бројне ефекте кокаина, иако наизглед супротстављени процеси, могу паралелно индуковати истим биолошким механизмом у истој можданој регији и да промене у експресији гена у ОФЦ играју важну улогу изазване лековима. у више аспеката Зависност.

КСНУМКС. увод

TФеномен толеранције и сензибилизације лежи у срцу актуелних теорија о наркоманији. При разматрању критеријума дијагностичког и статистичког приручника (Америчка психијатријска асоцијација ДСМ ИВ) (КСНУМКС) за поремећај злоупотребе супстанци, један од кључних симптома је да корисник дроге постаје толерантан на пријатне ефекте дроге и захтијева више лијека да би се постигао исти “Високо”. Међутим, толеранција се не развија једнако брзо са свим ефектима лека, што доводи до фаталних предозирања, јер корисници повећавају унос лекова. Кронични корисници дрога постају сензибилисани, а не толерантни на друге аспекте искуства дроге. Иако се задовољство узимањем дроге постепено смањује, жеља за узимањем дроге се повећава, а овисници о дрогама често сензибилизирају за негативне ефекте лијека (нпр. Анксиозност, параноја) као и на моћ давања лијекова у пару за покретање лијека. - жудњу и тражење (Робинсон и Берридге, КСНУМКС). Кроз разумевање биолошких механизама који подстичу сензибилизацију и толеранцију на лек, надамо се да ће се наћи начини да се преокрену или инхибирају процеси зависности.

Као резултат тога, интензивно се истражује феномен локомоторне сензитизацијепосебно код лабораторијских глодара (видиПиерце и Каливас, КСНУМКС) за преглед). Психостимуланси попут кокаина и амфетамина повећавају локомоторну активност. Након поновљеног давања, овај одговор постаје сензибилисан и животиња постаје значајно хиперактивнија након акутног изазова са дрогама. Сада је добро утврђено да локомоторна сензибилизација црзависи од промена у допаминергичкој и глутаматергичкој сигнализацији унутар нуцлеус аццумбенс (НАц) (видиКаливас и Стеварт, КСНУМКС; Карлер ет ал., КСНУМКС; Волф, КСНУМКС). Такође је идентификовано мноштво молекуларних сигналних протеина који могу допринети експресији овог сензибилисаног моторног одговора. Један од таквих протеина је транскрипцијски фактор ΔФосБ који се повећава у НАц и дорзалном стриатуму након хроничне, али не и акутне, примене бројних зависних лекова (Нестлер, КСНУМКС). ИПовећање нивоа НАц ΔФосБ повећава локомоторну сензибилизацију на кокаин, повећава условљено место преференције према леку, а такође олакшава само-администрацију кокаина (Цолби ет ал., КСНУМКС; Келз ет ал., КСНУМКС). Стога се чини да индукција ΔФосБ у НАц олакшава развој овисног стања.

Све се више признаје да понављање изложености лековима који изазивају зависност утичу на когнитивне функције вишег реда као што су доношење одлука и контрола импулса, и да то има пресудан утицај на повратак у потрагу за дрогом (Бецхара, КСНУМКС; Гараван и Хестер, КСНУМКС; Јентсцх и Таилор, КСНУМКС). Дефицити у контроли импулса уочени су код недавно апстинентних овисника о кокаину, као и код корисника других дрога (нпр.Хансон ет ал., КСНУМКС; Лејуез ет ал., КСНУМКС; Моеллер ет ал., КСНУМКС; Вердејо-Гарциа и др., КСНУМКС). Претпостављено је да ова импулсивност потиче од хипоактивности у орбитофронталном кортексу (ОФЦ) који се посматра у таквим популацијама (Каливас и Волков, КСНУМКС; Рогерс ет ал., КСНУМКС; Сцхоенбаум ет ал., КСНУМКС; Волков и Фовлер, КСНУМКС). Недавно смо приметили да поновна примена кокаина повећава ниво ΔФосБ унутар ОФЦ, и да опонашајући ову индукцију инфузијом адено-асоцираног вируса (ААВ) дизајнираног за претерано експримирање ΔФосБ у ОФЦ (вирусни посредовани трансфер гена) чини се да активира локалну инхибиторну кола (Винстанлеи ет ал., КСНУМКС). Због тога, високи нивои ОФЦ ΔФосБ теоретски могу допринети промени у импулсној контроли изазваној леком.

Недавно смо завршили низ студија како бисмо тестирали ову хипотезу, и утврдили ефекте акутне и хроничне примене кокаина на две мере импулзивности код пацова: ниво преурањеног (импулсивног) одговора на задатак петог избора серијског времена реакције ( КСНУМКСЦСРТ) и избор мале непосредне преко веће одложене награде у задатку одгађања-дисконтовања (Винстанлеи ет ал., КСНУМКС). Ми смо приметили да је акутни кокаин повећао импулзивну реакцију на КСНУМКСЦСРТ, али је смањио импулсни избор мале непосредне награде у парадигми за одлагање снижавања, опонашајући ефекте амфетамина. Овај образац понашања - повећање импулсивног дјеловања, али и смањење импулсивног избора - интерпретирано је као повећање мотивационе мотивације за награду (Усланер и Робинсон, КСНУМКС). Међутим, после поновљеног давања кокаина, пацови више нису показивали тако изражене промене у импулзивности, као да су постали толерантни према овим когнитивним ефектима лека. Ово је у оштром контрасту са сензибилисаним локомоторним одговором на кокаин који је примећен након хроничне примене који је горе размотрен. Штавише, прекомерна експресија ΔФосБ у ОФЦ-у је опонашала ефекте хроничног лечења кокаином: ефекти акутног кокаина на перформансе и КСНУМКСЦСРТ и задатак са одлагањем су били пригушени код ових животиња, као да су већ развили толеранцију на лекове 'ефекти.

Међутим, док је повећање ΔФосБ у ОФЦ спречило акутни кокаин од повећања импулсивности, та иста манипулација је заправо повећала импулзивност током повлачења од кокаинског режима за самоуправу дугог приступа (Винстанлеи ет ал., КСНУМКС). Когнитивни учинак ових животиња је стога био мање погођен када је кокаин био на броду, а ипак су били подложнији дефицитима контроле импулса током повлачења. Иста манипулација - повећање ΔФосБ у ОФЦ-у - може стога повећати толеранцију или осетљивост на аспекте ефеката кокаина. Овде наводимо нове додатне податке који показују да животиње које су показале отупљени одговор на акутни изазов кокаина у тестовима импулсивности након прекомерне експресије ΔФосБ у ОФЦ-у такође су биле сензибилисане на дејство кокаина стимулативних стимулатора. Према томе, толеранција и сензибилизација за различите аспекте ефеката кокаина уочени су код истих испитаника. Имајући у виду наглашену улогу НАц у посредовању локомоторне сензибилизације, и одсуство података који указују на ОФЦ у моторичкој регулацији, претпоставили смо да повећање ΔФосБ у ОФЦ-у може повећати моторички одговор на кокаин кроз промену функције у овом стриаталном региону. Због тога смо спровели посебан експеримент користећи ПЦР у реалном времену да истражимо да ли повећање ΔФосБ у ОФЦ-у промени експресију гена у НАц на начин који указује на побољшање локомоторне сензибилизације.

Иди на:

КСНУМКС. Метходс

Сви експерименти су спроведени у строгом складу са НИХ водичем за негу и употребу лабораторијских животиња и одобрени су од стране Институционалног одбора за негу и коришћење животиња на УТ Соутхвестерн.

КСНУМКС. Субјецтс

Мужјаци Лонг Еванс пацова (почетна тежина: КСНУМКС-КСНУМКС г; Цхарлес Ривер, Кингстон, РИ) били су смјештени у паровима у циклусу обрнутог свјетла (свјетла на КСНУМКС-КСНУМКС) у климатизираној соби колонија. Животиње у експерименту понашања (n= КСНУМКС) била је храна ограничена на КСНУМКС% њихове тежине слободног храњења и одржавана на КСНУМКС г хлеба пацова дневно. Вода је била доступна по вољи. Тестирање понашања се одвијало између КСНУМКС и КСНУМКС пет дана у недељи. Животиње које су коришћене за генерисање можданог ткива за кПЦР експерименте имале су слободан приступ и храни и води (n= КСНУМКС). Ове животиње су имале слободан приступ и храни и води.

КСНУМКС. Хирургија

Пацови су примали интра-ОФЦ ињекције било ААВ-ГФП, ААВ-ΔФосБ или ААВ-ΔЈунД користећи стандардне стереотаксичне технике као што је описано (Винстанлеи ет ал., КСНУМКС). Пацови су анестезирани са кетамином (Кетасет, КСНУМКС мг / кг интрамускуларна (им) ињекција) и ксилазин (КСНУМКС мг / кг им; оба лека од Хенри Сцхеин, Мелвилле, НИ). ААВ су инфузионисани у ОФЦ коришћењем ињектора од нерђајућег челика КСНУМКС (Смалл Партс, Флорида, УСА) који је био причвршћен на Хамилтонову микрофузиону пумпу помоћу полиетиленске цеви (Инстецх Соломон, Пенсилванија, САД). Вирусни вектори су инфундирани брзином од КСНУМКС μл / мин према следећим координатама преузетим из стереотаксичног атласа (Пакинос и Ватсон, КСНУМКС: сите КСНУМКС АП + КСНУМКС, Л ± КСНУМКС, ДВ − КСНУМКС, КСНУМКС μл: сајт КСНУМКС АП + КСНУМКС, Л ± КСНУМКС, ДВ − КСНУМКС, КСНУМКС μл: сајт КСНУМКС АП ± КСНУМКС, Л ± КСНУМКС, ДВ −КСНУМКС, КСНУМКС μл (види (Хоммел ет ал., КСНУМКС) за детаље о припреми ААВ). АП (антеропостериорна) координата је узета из брегме, Л (латерална) координата из средње линије и ДВ (дорсовентрал) координата из дура. Животињама је дозвољена једна недеља да се опораве од операције пре почетка било ког тестирања понашања (експеримент КСНУМКС) или примене лека (експеримент КСНУМКС).

КСНУМКС. Експериментални дизајн

Подаци о локомоторној сензибилизацији су добијени од животиња које су прошле кроз низ тестова понашања за мерење когнитивних последица хроничне изложености лековима, а ови подаци су претходно објављени (Винстанлеи ет ал., КСНУМКС). Укратко, пацови су обучени да изводе КСНУМКСЦСРТ или задатак с одгодом за одлагање. Затим су подељени у три групе које су одговарале основном учинку. Адено-повезани вирус (ААВКСНУМКС) који прекомерно изражава ΔФосБ (Зацхариоу ет ал., КСНУМКС) се инфузијом селективно убацује у ОФЦ једне групе коришћењем стандардних стереотаксичних хируршких техника (види доле), чиме се опонаша индукција овог протеина код хроничне администрације кокаина. Друга група примила је интра-ОФЦ инфузије ААВ-ΔЈунД. За контролну групу је коришћен ААВ-ГФП (зелени флуоресцентни протеин). Када је установљена стабилна пост-оперативна основна линија, ефекти акутног кокаина (КСНУМКС, КСНУМКС, КСНУМКС, КСНУМКС мг / кг ип) су одређени на задатку. Да би се проценило да ли хронична примена кокаина мења когнитивне ефекте акутне изложености кокаину, животиње су затим упарене и унутар и између оперативних група у два једнака сета. Једна група је третирана хронично са физиолошким раствором, а друга са кокаином (КСНУМКС × КСНУМКС мг / кг) за КСНУМКС дана. Две недеље након престанка хроничног лечења, поновљени су акутни изазови кокаина. Недељу дана касније, процењен је локомоторни одговор на кокаин.

КСНУМКС. Локомоторни одговор на кокаин

Локомоторна активност је процењивана у појединачним кавезима (КСНУМКС цм × КСНУМКС цм × КСНУМКС цм) коришћењем система активације фотосера (ПАС: Сан Диего Инструментс, Сан Диего, ЦА). Активност у сваком кавезу је мерена фотонапонама КСНУМКС које су прелазиле ширину кавеза, КСНУМКС цм и КСНУМКС цм од пода кавеза. Подаци су сравњени преко КСНУМКС мин бинс користећи ПАС софтвер (верзија КСНУМКС, Сан Диего Инструментс, Сан Диего, ЦА). После КСНУМКС мин, животињама је ињектирано кокаин (КСНУМКС мг / кг ип), а локомоторна активност праћена за још КСНУМКС мин.

КСНУМКС. Квантификација мРНА

Пацови су примали интра-ОФЦ ињекције ААВ-ГФП или ААВ-ΔФосБ, праћене са КСНУМКС ињекцијама физиолошког раствора или кокаина два пута дневно, тачно онако како је описано за експерименте понашања. Животиње су коришћене КСНУМКС х после последње ињекције физиолошког раствора или кокаина. Пацови су убијени одрубљењем главе. Мозгови су брзо екстраховани и добијени су билатерални КСНУМКС мерни ударци дебљине КСНУМКС мм НАц и одмах замрзнути и ускладиштени на -КСНУМКС ° Ц до изолације РНА. Ударци из ОФЦ-а су такође уклоњени за анализу ДНК микропроцесом који је потврдио успешан вирусни посредовани трансфер гена у овом региону (види (Винстанлеи ет ал., КСНУМКС) за детаљније резултате). РНК је екстрахована из НАц узорака употребом РНА Стат-КСНУМКС реагенса (Телтест, Хоустон, ТКС) према упутствима произвођача. Контаминирајућа ДНК је уклоњена са ДНасе третманом (ДНА-Фрее, каталог # КСНУМКС, Амбион, Аустин ТКС). Пречишћена РНА је реверзно-транскрибована у цДНК (Суперсцрипт Фирст Странд Синтхесис, Цаталог # КСНУМКС-КСНУМКС; Инвитроген). Транскрипти за гене од интереса су квантификовани коришћењем кПЦР-а у реалном времену (СИБР Греен; Апплиед Биосистемс, Фостер Цити, ЦА) на термоциклеру Стратагене (Ла Јолла, ЦА) МкКСНУМКСп КСНУМКС-велл. Сви прајмери ​​су синтетисани по мери од Оперон (Хунтсвилле, АЛ; види Табела КСНУМКС за секвенце) и валидиране за линеарност и специфичност пре експеримента. Сви ПЦР подаци су нормализовани на нивое глицералдехид-КСНУМКС-фосфат дехидрогеназе (ГАПДХ), који није измењен третманом кокаином, према следећој формули: ΔCt =Ct(интересантни ген) - Ct (ГАПДХ). Прилагођени нивои експресије и за ААВ-ΔФосБ и ААВ-ГФП пацове који су примили кокаин и ААВ-ΔФосБ пацове који су примили хронични физиолошки раствор, затим су израчунати у односу на контроле (ААВ-ГФП група дата хроничном сланом отопином) као што следи: ΔΔCt = ΔCt - ΔCt (Контролна група). У складу са препорученом праксом на терену (Ливак и Сцхмиттген, КСНУМКС), нивои експресије у односу на контроле су затим израчунати употребом следећег израза: КСНУМКС−ΔΔCt.

Табела КСНУМКС  

Табела КСНУМКС

Секвенца прајмера коришћених за квантификовање нивоа цДНК помоћу ПЦР у реалном времену.

КСНУМКС. Лекови

Кокаин ХЦл (Сигма, Ст. Лоуис, МО) је растворен у КСНУМКС% физиолошком раствору у запремини КСНУМКС мл / кг и примењен путем ип ињекције. Дозе су израчунате као со.

КСНУМКС. Анализа података

Сви подаци су анализирани коришћењем СПСС софтвера (СПСС, Цхицаго, ИЛ). Локомоторни подаци су подвргнути мултифакторијској АНОВА-и са операцијом (два нивоа: ГФП вс ΔФосБ или ΔЈунД) и хроничним третманом (два нивоа, хронични физиолошки раствор и хронични кокаин) између субјектних фактора и временски бин као фактор унутар субјеката. Подаци из ПЦР експеримената у реалном времену анализирани су униваријатном АНОВА-ом са хирургијом (два нивоа: ГФП вс ΔФосБ) и хроничним третманом (два нивоа, хронични физиолошки раствор и хронични кокаин) као фиксни фактори. Главни ефекти су праћени независним узорцима t- тестови гдје је то прикладно.

Иди на:

КСНУМКС. Резултати

експеримент КСНУМКС

Примена хроничног кокаина производи сензибилизацију за хиперлокомоторне ефекте акутног кокаина који се опонаша ΔФосБ

Као што би се очекивало, робусна локомоторна сензибилизација је примећена у контролним животињама након хроничне изложености кокаину, са животињама које су хронично лечене кокаином и показују повећану хиперактивност као одговор на акутни изазов кокаина (Слика КСНУМКСА, хронично лечење: F1,34 = КСНУМКС, p<0.045). Животиње прекомерно изражавају ΔЈунД, доминантни негативни мутант ЈунД који делује као ΔФосБ антагонист (Зацхариоу ет ал., КСНУМКС), у ОФЦ се не разликују од контролних животиња (Слика КСНУМКСЦ, ГФП вс ΔЈунД, група: FКСНУМКС, КСНУМКС = КСНУМКС, НС). Међутим, животиње које су прекомерно експримирале ΔФосБ у ОФЦ које су добијале поновљене ињекције сланог раствора изгледале су "пре-сензибилисане": показале су појачани локомоторни одговор на акутни кокаин који се није могао разликовати од сензитивног одговора њихових колега третираних хроничним кокаином (Слика КСНУМКСБ, ГФП вс ΔФосБ хирургија × хронично лечење: FКСНУМКС, КСНУМКС = КСНУМКС, p<0.052; Само ΔФосБ: хронични третман: F1,22 = КСНУМКС, НС). Животиње ΔФосБ су биле мало хиперактивне у току првог КСНУМКС мин да би биле смештене у локомоторне кутије (ГФП вс ΔФосБ, операција: F1,56 = КСНУМКС, p <0.04), али нивои локомоторне активности били су упоредиви са контролама за 15 минута пре примене кокаина (операција: FКСНУМКС, КСНУМКС = КСНУМКС, НС).

Сл. КСНУМКС  

Сл. КСНУМКС

Локомоторна сензибилизација на кокаин. Акутни кокаин је изазвао веће повећање локомоторне активности у контролним животињама које су хронично третиране кокаином у односу на физиолошки раствор (панел А). Код животиња које прекомерно експримирају ΔФосБ (панел Б), оне које су добиле поновљени салин (више …)

Имајући у виду да, када се даје кокаин током КСНУМКСЦСРТ, исте животиње су показале релативно повећану способност да ускрате предузимање моторичких одговора, ова хиперактивност се чини специфичном за амбулантну локомоцију, тј. Врсту кретања која се типично бележи у студијама локомоторне сензибилизације. Иако појачана активност у одговору на стимулативне лекове може одражавати анксиогени профил, интра-ОФЦ прекомерна експресија ΔФосБ не повећава анксиозност као што је измерено коришћењем повишеног плус лабиринта или теста отвореног поља (подаци нису приказани). Животиње су такође биле добро привикнуте на ињекције ИП, а ињекције са сланим раствором нису промениле њихов когнитивни учинак (Винстанлеи ет ал., КСНУМКС), стога се овај моторни ефекат не може приписати општем одговору на ињекцију ИП. Укратко, ови налази указују да је индукција ΔФосБ у ОФЦ-у довољна (али није неопходна) за сензитивну локомоторну реакцију на кокаин, иако ΔФосБ у истом региону узрокује толеранцију на ефекте кокаина на мотивацију и импулзивност (Винстанлеи ет ал., КСНУМКС).

експеримент КСНУМКС

Хронична администрација кокаина модулира експресију гена у НАц

Ако одређени молекул у НАц доприноси пре-сензибилисаном одговору који је примећен у групи третираној са ААВ-ΔФосБ физиолошким раствором, онда бисмо очекивали сличан биохемијски одговор код ових животиња у поређењу са животињама у оба ААВ-ГФП и ААВ-ΔФосБ групе третиране хронично кокаином. Штавише, животиње у ААВ-ГФП групи третираној физиолошким раствором не би требало да показују овај одговор јер ове животиње нису сензибилисане за кокаин. Овај образац резултата би се одразио у значајној интеракцији лека × хирургија, подржаној значајним независним узорцима t- тестирање поређења средстава ААВ-ГФП и ААВ-ΔФосБ третираних група сланине, плус ААВ-ΔФосБ и ААВ-ГФП групе третиране кокаином. Главни ефекти третмана лековима или операције потврдили би да би хронични кокаин или прекомјерна експресија ΔФосБ у ОФЦ-у могли модулирати циљни молекул у НАц, али ово опажање је недовољно да објасни осјетљивост локомоторног одговора опаженог у групи третираној сланом отопином ААВ-ΔФосБ . Ткива од једне животиње која је примила интра-ОФЦ инфузије ААВ-ГФП и поновљене ињекције кокаина не могу се анализирати због неуобичајено ниског приноса РНК. У овом експерименту, фокусирали смо се на неколико гена који су укључени у локомоторну сензибилизацију на кокаин (види Дискусију).

КСНУМКС. ΔФосБ / ФосБ

Нивои ФосБ мРНК у НАц-у нису промењени ни у једном хроничном лечењу лека (Слика КСНУМКСА, дрога: F1,14 = КСНУМКС, нс) или експресија ΔФосБ у ОФЦ (операција: FКСНУМКС, КСНУМКС = КСНУМКС, нс). Међутим, ниво ΔФосБ био је значајно већи код животиња које су хронично третиране кокаином у складу са претходним извештајима (Цхен ет ал., КСНУМКС); Слика КСНУМКСБ, дрога: F1,14 = КСНУМКС, p<0.022). Занимљиво је да је количина ΔФосБ мРНА у НАц животиња третираних физиолошким раствором била нижа код оних код којих је овај фактор транскрипције био прекомерно изражен у ОФЦ (лек: F1,14 = КСНУМКС, p<0.011). Међутим, одсуство интеракције лек-хирургија указује да је лечење хроничним кокаином имало исти ефекат и у групама леченим ААВ-ГФП и ААВ-ΔФосБ, пропорционално подижући ниво ΔФосБ у сличној мери (хирургија лека ×: FКСНУМКС, КСНУМКС = КСНУМКС, нс).

Сл. КСНУМКС  

Сл. КСНУМКС

Промене у мРНК у НАц животиња које су прекомерно експримирале или ГФП или ΔФосБ у ОФЦ, и хронично третиране било физиолошким раствором или кокаином. Подаци указују на линеарне промене у изразу као пропорцију контролних вредности. Приказани подаци су (више …)

КСНУМКС. Арц / ЦРЕБ / ПСДКСНУМКС

Није било доказа о повећаној експресији КСНУМКС х хроничне експресије КСНУМКС х (која је везана за активност везаних за цитоскелет), као ни повећање ΔФосБ у ОФЦ променљивим нивоима Арц мРНА у НАц (Слика КСНУМКСЦ, дрога: F1.14 = КСНУМКС, нс; операција: F1,14 = КСНУМКС, нс). Слично томе, нису уочене промене у експресији ЦРЕБ (цАМП одговор елемента везујућег протеина) (Слика КСНУМКСД, дрога: F1,14 = КСНУМКС, нс; операција: F1,14 = КСНУМКС, нс). Међутим, хронично давање кокаина значајно је повећало нивое мРНА за ПСДКСНУМКС (протеин постсинаптичке густине КСНУМКС кД) (Слика КСНУМКСЕ, дрога: F1,14 = КСНУМКС, p <0.006), али је ово повећање било слично и у ААВ-ГФП и у ААВ-ΔФосБ групама (хирургија: FКСНУМКС, КСНУМКС = КСНУМКС, нс; лек × операција: F1,14 = КСНУМКС, нс).

КСНУМКС. Д2/ ГАБАB/ ГлуРКСНУМКС / ГлуРКСНУМКС

Нивои мРНК за допамин Д2 рецептори повећани након хроничне администрације кокаина (Слика КСНУМКСФ, дрога: F1,14 = КСНУМКС, p<0.016), али на ово повећање није утицала прекомерна експресија ΔФосБ у ОФЦ (операција: FКСНУМКС, КСНУМКС = КСНУМКС, нс; лек × операција: F1,14 = КСНУМКС, нс). мРНА нивои ГАБАB Рецептор је показао сличан профил, са нивоима који се повећавају за малу, али значајну количину након поновљене изложености кокаину без обзира на манипулацију вирусом (Слика КСНУМКСГ, дрога: F1,14 = КСНУМКС, p <0.037; хирургија: FКСНУМКС, КСНУМКС = КСНУМКС, нс; лек × операција: F1,14 = КСНУМКС, нс). Међутим, нивои подјединица рецептора АМПА глутамата ГлуРКСНУМКС и ГлуРКСНУМКС нису били под утицајем било какве манипулације, иако је постојао благи тренд повећања ГлуРКСНУМКС након хроничног третмана кокаином (Слика КСНУМКСХ, ГлуРКСНУМКС: дрога: F1,14 = КСНУМКС, нс; операција: FКСНУМКС, КСНУМКС = КСНУМКС, нс; лек × операција: F1,14 = КСНУМКС, нс; Слика КСНУМКСИ, ГлуРКСНУМКС: дрога: F1,14 = КСНУМКС, p <0.092; хирургија: FКСНУМКС, КСНУМКС = КСНУМКС, нс; лек × операција: F1,14 = КСНУМКС, нс).

Укратко, иако је хронично лијечење кокаином промијенило разине мРНА за број гена тестираних у НАц, нисмо видјели одговарајући пораст у експресији ових гена у пацовима који су били третирани физиолошким раствором и који су прекомјерно експримирали ΔФосБ у ОФЦ. Ови налази указују на то да ови специфични гени нису укључени у повећани локомоторни одговор уочен у овој групи.

Иди на:

КСНУМКС. Дискусија

Овде показујемо да је прекомерна експресија ΔФосБ у ОФЦ сензибилисала пацове на стимулативно дејство кокаина, опонашајући деловање хроничне администрације кокаина. Ми смо раније показали да је учинак ових истих животиња на парадигмама КСНУМКСЦСРТ и одгађање-одгађање мање погођен акутним кокаином, и да се сличан ефекат сличан толеранцији примећује након поновљене изложености кокаину. Дакле, сензибилизација и толеранција на различита дејства кокаина могу се посматрати код истих животиња, при чему су обе адаптације посредоване истим молекулом, ΔФосБ, које делују у истом региону мозга. Чињеница да се оба феномена могу истодобно индуковати опонашањем једне од активности кокаина на једном фронтокортикалном локусу наглашава важност кортикалних региона у последицама хроничног узимања лека.. Осим тога, ови подаци указују на то да толеранција и сензибилизација одражавају два наизглед контрастна, али интимно повезана аспекта одговора на дроге које изазивају овисност.

Имајући у виду да је повећана експресија ΔФосБ у НАц критично укључена у развој локомоторне сензибилизације, једна веродостојна хипотеза би била да прекомерно експримирање ΔФосБ у ОФЦ пре-сензитизује животиње на кокаин повећањем нивоа ΔФосБ у НАц. Међутим, пронађен је инверзни резултат: нивои ΔФосБ у НАц били су значајно нижи код животиња које су прекомерно експримирале ΔФосБ у ОФЦ. Тешко је интерпретирати посљедице овог понашања НАц ΔФосБ, јер инхибирање дјеловања ΔФосБ преко прекомјерне експресије ΔЈунД у овом подручју смањује многе ефекте кокаина на мишеве (Пеакман ет ал., КСНУМКС). Између ових опсервација и оних у вези са допаминским системом постоје одређене паралеле. На пример, делимично осиромашење допамина у НАц може довести до хиперактивности као што може директно применити допамин агонисте у овом региону (Бацхтелл ет ал., КСНУМКС; Цосталл ет ал., КСНУМКС; Паркинсон ет ал., КСНУМКС; Винстанлеи ет ал., КСНУМКСб). Исто тако, чињеница да повећање кортикалног нивоа ΔФосБ може смањити субкортикални експресију слично је добро утврђеном налазу да је повећање префронталне допаминергичке трансмисије често праћено узајамним смањењем стриатних нивоа допамина (Деутцх ет ал., КСНУМКС; Митцхелл и Граттон, КСНУМКС). Како такав механизам повратне спреге може да функционише за интрацелуларне сигналне молекуле је тренутно нејасан, али може одражавати промене у општој активности одређених неуронских мрежа узрокованих променом транскрипције гена. На пример, повећање ΔФосБ у ОФЦ доводи до повишења локалне инхибиторне активности, што је доказано повећањем нивоа ГАБАA рецептора, мГлуРКСНУМКС рецептора и супстанце П, како је детектовано помоћу анализе микромрежа (Винстанлеи ет ал., КСНУМКС). Ова промена у активности ОФЦ би тада могла да утиче на активност у другим областима мозга, што може довести до локалне промене у експресији ΔФосБ. Да ли нивои ΔФосБ одражавају релативне промене у активности допамина је питање које захтева даље истраживање.

Све животиње су показале значајно повећање нивоа ΔФосБ мРНА у НАц након хроничног третмана кокаином, у складу са претходним извештајима о повећаним нивоима протеина (Цхен ет ал., КСНУМКС; Хопе ет ал., КСНУМКС; Ние ет ал., КСНУМКС). Међутим, недавни извештај је открио да нивои ΔФосБ мРНА више нису били значајно повишени КСНУМКС х након хроничног третмана амфетамином, иако су запажена значајна повећања КСНУМКС х након завршне ињекције (Алибхаи ет ал., КСНУМКС). Ово одступање може бити посљедица разлике у употребљеном психостимулансу (кокаин против амфетамина), али с обзиром на краћи полуживот кокаина, било би разумно очекивати да ће се његови ефекти на експресију гена нормализирати брже од оних код амфетамина, радије него обрнуто. Вјероватнији разлог за ове различите резултате је да су животиње у тренутној студији убризгане умерену дозу лека два пута дневно током КСНУМКС дана у поређењу са једном високом дозом ињекције за КСНУМКС дана (Алибхаи ет ал., КСНУМКС). Продужени режим лечења могао је да доведе до израженијих промена које се овде примећују.

Иако су промене у експресији гена које су примећене у НАц-у после хроничног кокаина генерално сагласне са претходно објављеним налазима, величина ефеката је мања у тренутној студији. Један од потенцијалних разлога за то је да су животиње жртвоване само КСНУМКС х након последње ињекције кокаина, док је већина студија користила ткиво које је добијено две недеље од последње изложености леку. Студије које су истраживале временски ток локомоторне сензибилизације указују на то да се у овим каснијим временским тачкама посматрају израженије промене у понашању и експресији гена / протеина. Иако смо пријавили благи пораст мРНК за допамин Д2 у НАц, генерални консензус је да су нивои експресије Д2 или Д1 рецептори се не мијењају трајно након развоја локомоторне сензибилизације, иако се и Д и повећавају2 број рецептора је пријављен убрзо након завршетка режима сензитизације (види (Пиерце и Каливас, КСНУМКС) за дискусију). Наше запажање да су ГлуРКСНУМКС и ГлуРКСНУМКС мРНА непромењени након хроничног третмана кокаином у овој раној тачки, је исто тако у складу са претходним извештајем (Фитзгералд ет ал., КСНУМКС), мада је у каснијим временским тачкама откривено повећање мРНА ГлуРКСНУМКС-а након престанка хроничног третмана психостимулансом (Цхурцхилл ет ал., КСНУМКС).

Међутим, приметили смо мали пораст мРНА ПСДКСНУМКС у НАц животиња које су хронично лечене кокаином. ПСДКСНУМКС је молекул скеле и један је од главних протеина унутар постсинаптичке густине ексцитаторних синапси. Он учвршћује неколико рецептора за глутамат и придружене сигналне протеине у синапси, а повећање експресије ПСДКСНУМКС-а се сматра да одражава повећану синаптичку активност и повећано уметање и стабилизацију рецептора глутамата у синапсама (ван Зундерт и др., КСНУМКС). Улога ПСДКСНУМКС-а у развоју локомоторне сензитизације је предложена раније (Иао ет ал., КСНУМКС).

Повећање изражајности ломљења такође је повезано са повећањем синаптичке активности. Медјутим, док је уочено повећање експресије лука у НАц КСНУМКС мин након ињекције амфетамином (Клебаур ет ал., КСНУМКС), наши подаци указују да хронична примена кокаина не повећава трајно лук у НАц, иако је уочен пораст у Арцу КСНУМКС х након хроничног дозирања антидепресивним лековима (Ларсен ет ал., КСНУМКС) и амфетамин (Ујике ет ал., КСНУМКС). Повећање фосфорилације ЦРЕБ-а је такође забележено у НАц након акутне примене кокаина и амфетамина (Кано ет ал., КСНУМКС; Конради ет ал., КСНУМКС; Селф ет ал., КСНУМКС), али можда није изненађујуће да није примећено повећање ЦРЕБ мРНА након хроничне примене кокаина. Сматра се да је сигнализација преко ЦРЕБ пута важнија у почетним фазама узимања лека, са факторима транскрипције као што је ΔФосБ који доминирају како зависност напредује (МцЦлунг и Нестлер, КСНУМКС). Иако је ЦРЕБ укључен у награђивање кокаина (Царлезон ет ал., КСНУМКС), није било извјештаја да повећана експресија ЦРЕБ-а утјече на локомоторну сензибилизацију, иако вирусно-посредовано повећање ендогеног доминантног негативног антагониста ЦРЕБ-а, индуцибилни цАМП рани репресорски протеин или ИЦЕР, повећава хиперактивност узроковану акутном ињекцијом амфетамина (Греен ет ал., КСНУМКС).

Укратко, иако је већина промена изазваних лековима у складу са предвиђањима из литературе, нисмо пронашли никакве промене у експресији гена унутар НАц које би могле да објасне сензибилисани локомоторни одговор на кокаин који је примећен код лекова који нису лечени са интра-ОФЦ ААВ-ΔФосБ. Ово отвара могућност да повећање ΔФосБ у ОФЦ-у можда не утиче на моторичку сензибилизацију преко НАц-а, иако би многи други гени, који нису овде проучавани, могли бити укључени. Значајни докази сугеришу да модулација медијалног префронталног кортекса (мПФЦ) може да промени стриатну активност и тиме допринесе сензибилизацији понашања према психостимулансима (Стекетее, КСНУМКС; Стекетее и Валсх, КСНУМКС), мада се мање зна о улози више вентралних префронталних региона као што је ОФЦ. НАц прима неке пројекције од ОФЦ-а (Берендсе ет ал., КСНУМКС). Међутим, новија и детаљна студија идентификовала је веома мало директних ОФЦ-НАц пројекција: ретко обележавање нај латералнијих делова НАц љуске је забележено након ињектирања антероградног трагача у латералне и вентролатералне области ОФЦ-а, и најврснији ОФЦ регион шаље минималне пројекције у НАц језгро (Сцхилман ет ал., КСНУМКС). Централни каудат-путамен добија много гушћу инервацију. У светлу ових анатомских доказа, већина ткива НАц анализираних у нашим ПЦР реакцијама не би била директно инервисана од стране ОФЦ, смањујући шансе да се било која промена у експресији гена успешно открије.

ОФЦ се јако пројектује на регије које су саме по себи чврсто повезане са НАц, као што су мПФЦ, базолатерална амигдала (БЛА), каудатни путамен и субталамичко језгро (СТН). Отворено је питање да ли би промјене у ОФЦ-у могле индиректно модулирати функционирање НАц-а кроз његов утјецај у овим подручјима. Показано је да се активност у БЛА мијења након ОФЦ лезија, и да то значајно доприноси дефицитима у учењу обрнутог узрокованог оштећењем ОФЦ (Сталнакер ет ал., КСНУМКС), али било који ефекат унутар подручја као што је НАц још увијек није пријављен. Можда је продуктивније фокусирати пажњу на друге области које су снажније повезане са ОФЦ-ом и које су такође јако укључене у моторичку контролу. СТН је посебно обећавајућа мета, јер не само да лезије СТН и ОФЦ производе сличне ефекте на импулзивност и Павловско учење (Баунез и Роббинс, КСНУМКС; Цхудасама и сар., КСНУМКС; Усланер и Робинсон, КСНУМКС; Винстанлеи ет ал., КСНУМКСа), али психостимулансом индукована локомоторна сензибилизација повезана је са повећањем експресије ц-Фос у овом региону (Усланер ет ал., КСНУМКС). Обезбеђени су будући експерименти осмишљени како би се испитало како промене у експресији гена изазване леком у ОФЦ-у утичу на функционисање области низводно као СТН. ОФЦ такође шаље мању пројекцију на вентралну тегменталну област (Геислер ет ал., КСНУМКС), регион за који је познато да је критички укључен у развој локомоторне сензибилизације. Могуће је да прекомерна експресија ΔФосБ у ОФЦ-у због тога може да утиче на локомоторну сензибилизацију кроз овај пут.

Тачна природа односа између промена у когнитивној функцији и локомоторне сензитизације изазване леком је тренутно нејасна, и до сада смо се фокусирали на ОФЦ. Имајући у виду ове налазе, могуће је да промене у експресији гена повезане са развојем локомоторне сензибилизације у другим регионима мозга, супротно, могу имати одређени утицај на когнитивни одговор на кокаин. Експерименти који истражују узајамно дјеловање кортикалних и субкортикалних подручја након примјене лијекова који изазивају овисност могу бацити ново свјетло на то како се настала и одржава овисна држава, те интерактивне улоге сензибилизације и толеранције у овом процесу.

Иди на:

Референце

  • Алибхаи ИН, Греен ТА, Потасхкин ЈА, Нестлер ЕЈ. Регулација експресије фосБ и ДелтафосБ мРНА: ин виво и ин витро студије. Браин Рес. КСНУМКС;1143: КСНУМКС-КСНУМКС. [ПМЦ бесплатан чланак] [ЦроссРеф]
  • Америцан Псицхиатриц Ассоциатион. Дијагностички и статистички приручник ИВ. Вашингтон ДЦ: Америцан Псицхиатриц Ассоциатион; КСНУМКС.
  • Бацхтелл РК, Вхислер К, Караниан Д, Селф ДВ. Ефекти давања допаминских агониста и антагониста на узимање кокаина и понашање у тражењу кокаина код штакора. Психофармакологија (Берл) КСНУМКС;183: КСНУМКС-КСНУМКС. [ЦроссРеф]
  • Баунез Ц, Роббинс ТВ. Билатералне лезије субталамичког језгра изазивају вишеструке дефиците у задатку пажње код пацова. Еур Ј Неуросци. КСНУМКС;9: КСНУМКС-КСНУМКС. [ЦроссРеф]
  • Бечара А. Доношење одлука, контрола импулса и губитак снаге воље да се одупре лековима: неурокогнитивна перспектива. Нат Неуросци. КСНУМКС;8: КСНУМКС-КСНУМКС. [ЦроссРеф]
  • Берендсе ХВ, Галис-де-Грааф И, Гроеневеген ХЈ. Топографска организација и однос са вентралним стријалним одјељцима префронталних кортикостриаталних пројекција код пацова. Ј Цомп Неурол. КСНУМКС;316: КСНУМКС-КСНУМКС. [ЦроссРеф]
  • Царлезон ВА, Јр, ет ал. Регулисање награде за кокаин од стране ЦРЕБ. Наука. КСНУМКС;282: КСНУМКС-КСНУМКС. [ЦроссРеф]
  • Цхен Ј, Келз МБ, Хопе БТ, Накабеппу И, Нестлер ЕЈ. Хронични антигени повезани са Фос: стабилне варијанте делтаФосБ индуковане у мозгу хроничним третманима. Ј Неуросци. КСНУМКС;17: КСНУМКС-КСНУМКС. [ЦроссРеф]
  • Цхудасама И, ет ал. Одвојиви аспекти учинка на КСНУМКС изборном серијском времену реакције након лезија дорзалног предњег цингулата, инфралимбичког и орбитофронталног кортекса код пацова: диференцијални ефекти на селективност, импулзивност и компулзивност. Бехав Браин Рес. КСНУМКС;146: КСНУМКС-КСНУМКС. [ЦроссРеф]
  • Цхурцхилл Л, Свансон ЦЈ, Урбина М, Каливас ПВ. Поновљени кокаин мења нивое подјединице глутаматног рецептора у нуклеусу аццумбенс и вентралном тегменталном подручју пацова који развијају сензибилизацију понашања. Ј Неуроцхем. КСНУМКС;72: КСНУМКС-КСНУМКС. [ЦроссРеф]
  • Цолби ЦР, Вхислер К, Стеффен Ц, Нестлер ЕЈ, Селф ДВ. Стриатална тип-специфична прекомерна експресија ДелтаФосБ-а појачава стимулацију за кокаин. Ј Неуросци. КСНУМКС;23: КСНУМКС-КСНУМКС. [ЦроссРеф]
  • Цосталл Б, Доменеи АМ, Наилор РЈ. Локомоторна хиперактивност узрокована инфузијом допамина у језгру акумбенса мозга пацова: специфичност дјеловања. Психофармакологија (Берл) КСНУМКС;82: КСНУМКС-КСНУМКС. [ЦроссРеф]
  • Деутцх АИ, Цларк ВА, Ротх РХ. Префронтални кортикални недостатак допамина појачава реакцију мезолимбичких допаминских неурона на стрес. Браин Рес. КСНУМКС;521: КСНУМКС-КСНУМКС. [ЦроссРеф]
  • Фитзгералд ЛВ, Ортиз Ј, Хамедани АГ, Нестлер ЕЈ. Лекови злоупотребе и стреса повећавају експресију подјединица глутаматних рецептора ГлуРКСНУМКС и НМДАРКСНУМКС у пределу вентралног тегменталног пацова: уобичајене адаптације међу агенсима за унакрсну сензитивизацију. Ј Неуросци. КСНУМКС;16: КСНУМКС-КСНУМКС. [ЦроссРеф]
  • Гараван Х, Хестер Р. Улога когнитивне контроле у ​​зависности од кокаина. Неуропсицхол Рев. КСНУМКС;17: КСНУМКС-КСНУМКС. [ЦроссРеф]
  • Геислер С, Дерст Ц, Вех РВ, Захм ДС. Глутаматергични аференти вентралног тегменталног подручја код пацова. Ј Неуросци. КСНУМКС;27: КСНУМКС-КСНУМКС. [ПМЦ бесплатан чланак] [ЦроссРеф]
  • Греен ТА, ет ал. Индукција ИЦЕР израза у нуцлеус аццумбенс стресом или амфетамином повећава бихевиоралне реакције на емоционалне подражаје. Ј Неуросци. КСНУМКС;26: КСНУМКС-КСНУМКС. [ЦроссРеф]
  • Хансон КЛ, Луциана М, Суллволд К. Дефицити доношења одлука везани за награду и повишена импулзивност међу МДМА и другим корисницима дрога. Алкохол зависи од дроге. 2008
  • Хоммел ЈД, Сеарс РМ, Георгесцу Д, Симмонс ДЛ, ДиЛеоне РЈ. Локално уклањање гена у мозгу коришћењем интеракције РНА посредоване вирусом. Нат Мед. КСНУМКС;9: КСНУМКС-КСНУМКС. [ЦроссРеф]
  • Хопе Б, Кософски Б, Химан СЕ, Нестлер ЕЈ. Регулација непосредне ране експресије гена и везивање АП-КСНУМКС-а у нуклеусу штакора акумбенс хроничним кокаином. Проц Натл Ацад Сци УС А. КСНУМКС;89: КСНУМКС-КСНУМКС. [ПМЦ бесплатан чланак] [ЦроссРеф]
  • Јентсцх ЈД, Таилор ЈР. Импулзивност која је резултат фронтостриаталне дисфункције у злоупотреби дрога: импликације за контролу понашања стимулуса повезаног са наградом. Псицхопхармацологи. КСНУМКС;146: КСНУМКС-КСНУМКС. [ЦроссРеф]
  • Каливас ПВ, Стеварт Ј. Допаминска трансмисија у иницијацији и експресији сензибилизације моторне активности изазване леком и стресом. Браин Рес Браин Рес Рев. КСНУМКС;16: КСНУМКС-КСНУМКС. [ЦроссРеф]
  • Каливас ПВ, Волков НД. Неурална основа зависности: патологија мотивације и избора. Ам Ј Псицхиатри. КСНУМКС;162: КСНУМКС-КСНУМКС. [ЦроссРеф]
  • Кано Т, Сузуки И, Схибуиа М, Киуцхи К, Хагивара М. ЦРЕБ фосфорилација изазвана кокаином и експресија ц-Фос су потиснути у моделу мишева Паркинсонизма. НеуроРепорт. КСНУМКС;6: КСНУМКС-КСНУМКС. [ЦроссРеф]
  • Карлер Р, Цалдер ЛД, Бедингфиелд ЈБ. Сензибилизација понашања кокаина и ексцитаторне аминокиселине. Психофармакологија (Берл) КСНУМКС;115: КСНУМКС-КСНУМКС. [ЦроссРеф]
  • Келз МБ, ет ал. Експресија транскрипционог фактора делтаФосБ у мозгу контролише осетљивост на кокаин. Природа. КСНУМКС;401: КСНУМКС-КСНУМКС. [ЦроссРеф]
  • Клебаур ЈЕ, ет ал. Способност амфетамина да изазове експресију мРНА лучног (Арг КСНУМКС) у каудату, нуцлеус аццумбенс и неокортексу модулира се околинским контекстом. Браин Рес. КСНУМКС;930: КСНУМКС-КСНУМКС. [ЦроссРеф]
  • Конради Ц, Цоле РЛ, Хецкерс С, Химан СЕ. Амфетамин регулише експресију гена у стриатуму штакора преко транскрипционог фактора ЦРЕБ. Ј Неуросци. КСНУМКС;14: КСНУМКС-КСНУМКС. [ЦроссРеф]
  • Ларсен МХ, Росенброцк Х, Самс-Додд Ф, Миккелсен ЈД. Експресија неуротрофног фактора изведеног из мозга, мРНА протеина регулисаних активностима и повећања хипокампалне неурогенезе код пацова после суб-хроничног и хроничног лечења са инхибитором поновног преузимања три моноамина тесофензином. Еур Ј Пхармацол. КСНУМКС;555: КСНУМКС-КСНУМКС. [ЦроссРеф]
  • Лејуез ЦВ, Борновалова М.А., Даугхтерс СБ, Цуртин ЈЈ. Разлике у импулзивности и сексуалном ризичном понашању код корисника пукотина / кокаина унутар града и корисника хероина. Алкохол зависи од дроге. КСНУМКС;77: КСНУМКС-КСНУМКС. [ЦроссРеф]
  • Ливак КЈ, Сцхмиттген ТД. Методе. Вол. КСНУМКС. Сан Дијего, Калифорнија: КСНУМКС. Анализа података релативне експресије гена коришћењем квантитативне ПЦР у реалном времену и методе КСНУМКС (-Делта Делта Ц (Т)); КСНУМКС – КСНУМКС.
  • МцЦлунг ЦА, Нестлер ЕЈ. Регулација експресије гена и награде кокаина од стране ЦРЕБ и делтаФосБ. Нат Неуросци. КСНУМКС;6: КСНУМКС-КСНУМКС. [ЦроссРеф]
  • Митцхелл ЈБ, Граттон А. Делимично осиромашење допамина префронталног кортекса доводи до појачаног ослобађања мезолимбичког допамина изазваног поновљеним излагањем природно појачавајућим стимулусима. Ј Неуросци. КСНУМКС;12: КСНУМКС-КСНУМКС. [ЦроссРеф]
  • Моеллер ФГ, ет ал. Редуцирани интегритет беле супстанце калоричног предњег корпуса је повезан са повећаном импулсивношћу и смањеном дискриминацијом код субјеката зависних од кокаина: снимање дифузионог тензора. Неуропсицхопхармацологи. КСНУМКС;30: КСНУМКС-КСНУМКС. [ЦроссРеф]
  • Нестлер ЕЈ. Транскрипцијски механизми зависности: улога делтаФосБ. Пхилос Транс Р Соц. Лондон, Б Биол Сци. КСНУМКС;363: КСНУМКС-КСНУМКС. [ПМЦ бесплатан чланак] [ЦроссРеф]
  • Ние ХЕ, Хопе БТ, Келз МБ, Иадарола М, Нестлер ЕЈ. Фармаколошке студије регулације кроничне индукције антигена повезане са ФОС кокаином у стриатуму и нуцлеус аццумбенс. Ј Пхармацол Екп. КСНУМКС;275: КСНУМКС-КСНУМКС. [ЦроссРеф]
  • Паркинсон ЈА, ет ал. Нуцлеус аццумбенс допаминска деплеција нарушава и аквизицију и извођење апетитивног понашања Павловског приступа: импликације за функцију допаминског мезокакумена. Бехав Браин Рес. КСНУМКС;137: КСНУМКС-КСНУМКС. [ЦроссРеф]
  • Пакинос Г, Ватсон Ц. Мозак пацова у стереотаксичним координатама. Сиднеи: Ацадемиц Пресс; КСНУМКС.
  • Пеакман МЦ, ет ал. Индукциона експресија доминантног негативног мутанта ц-Јун-а у можданом региону код трансгених мишева смањује осетљивост на кокаин. Браин Рес. КСНУМКС;970: КСНУМКС-КСНУМКС. [ЦроссРеф]
  • Пиерце РЦ, Каливас ПВ. Модел струјног кола за изражавање сензибилизације понашања на психостимуланте сличне амфетамину. Браин Рес Браин Рес Рев. КСНУМКС;25: КСНУМКС-КСНУМКС. [ЦроссРеф]
  • Робинсон ТЕ, Берридге КЦ. Неуралне основе жудње за дрогом: теорија потицаја и сензибилизације овисности. Браин Рес Браин Рес Рев. КСНУМКС;18: КСНУМКС-КСНУМКС. [ЦроссРеф]
  • Рогерс РД, ет ал. Раздвојиви дефицити у спознаји одлучивања код хроничних особа које злоупотребљавају амфетамин, злостављача опијата, пацијената са фокалним оштећењем префронталног кортекса и нормалних добровољаца са триптофаном: Докази за моноаминергичне механизме. Неуропсицхопхармацологи. КСНУМКС;20: КСНУМКС-КСНУМКС. [ЦроссРеф]
  • Сцхилман ЕА, Уилингс ХБ, Галис-де-Грааф И, Јоел Д, Гроеневеген ХЈ. Орбитални кортекс код пацова топографски се пројектује у централне делове каудатно-путаменског комплекса. Неуросци Летт. КСНУМКС;432: КСНУМКС-КСНУМКС. [ЦроссРеф]
  • Сцхоенбаум Г, Роесцх МР, Сталнакер ТА. Орбитофронтални кортекс, одлучивање и овисност о дрогама. Трендс Неуросци. КСНУМКС;29: КСНУМКС-КСНУМКС. [ПМЦ бесплатан чланак] [ЦроссРеф]
  • Селф ДВ, ет ал. Учешће цАМП-зависне киназе протеина у нуклеусу аццумбенс у самоконтроли кокаина и рецидиву понашања које тражи кокаин. Ј Неуросци. КСНУМКС;18: КСНУМКС-КСНУМКС. [ЦроссРеф]
  • Сталнакер ТА, Франз ТМ, Сингх Т, Сцхоенбаум Г. Басолатералне амигдалне лезије укидају орбитофронталну овисност. Неурон. КСНУМКС;54: КСНУМКС-КСНУМКС. [ЦроссРеф]
  • Стекетее ЈД. Неуротрансмитерски системи медијалног префронталног цКСНУМКСФртека: потенцијална улога у сензибилизацији за психостимулансе. Браин Рес Браин Рес Рев. КСНУМКС;41: КСНУМКС-КСНУМКС. [ЦроссРеф]
  • Стекетее ЈД, Валсх ТЈ. Поновљене ињекције сулпирида у медијалном префронталном кортексу изазивају сензибилизацију на кокаин код пацова. Психофармакологија (Берл) КСНУМКС;179: КСНУМКС-КСНУМКС. [ЦроссРеф]
  • Ујике Х, Такаки М, Кодама М, Курода С. Експресија гена се односи на синаптогенезу, неуритогенезу и МАП киназу у сензибилизацији понашања на психостимулансе. Анн НИ Ацад Сци. КСНУМКС;965: КСНУМКС-КСНУМКС. [ЦроссРеф]
  • Усланер ЈМ, Цромбаг ХС, Фергусон СМ, Робинсон ТЕ. Психомоторна активност изазвана кокаином повезана је са његовом способношћу да индукује експресију ц-фос мРНА у субталамичком језгру: ефекте дозе и поновљеног третмана. Еур Ј Неуросци. КСНУМКС;17: КСНУМКС-КСНУМКС. [ЦроссРеф]
  • Усланер ЈМ, Робинсон ТЕ. Субталамичке нуклеарне лезије повећавају импулзивно дјеловање и смањују импулсни избор - посредовање појачаном мотивационом мотивацијом? Еур Ј Неуросци. КСНУМКС;24: КСНУМКС-КСНУМКС. [ЦроссРеф]
  • ван Зундерт Б, Иосхии А, Цонстантине-Патон М. Раздвајање рецептора и трговина на синапама глутамата: развојни приједлог. Трендс Неуросци. КСНУМКС;27: КСНУМКС-КСНУМКС. [ЦроссРеф]
  • Вердејо-Гарциа АЈ, Пералес ЈЦ, Перез-Гарциа М. Когнитивна импулсивност у злоупотребама кокаина и хероина. Аддицт Бехав. КСНУМКС;32: КСНУМКС-КСНУМКС. [ЦроссРеф]
  • Волков НД, Фовлер ЈС. Овисност, болест принуде и нагон: укључивање орбитофронталног кортекса. Цереб Цортек. КСНУМКС;10: КСНУМКС-КСНУМКС. [ЦроссРеф]
  • Винстанлеи ЦА, ет ал. Повећана импулзивност током повлачења из кокаинске самоуправе: улога за ДелтаФосБ у орбитофронталном кортексу. Цереб Цортек. КСНУМКС Јун КСНУМКС; Електронска публикација испред штампаног материјала.
  • Винстанлеи ЦА, Баунез Ц, Тхеобалд ДЕ, Роббинс ТВ. Лезије на субталамичком језгру смањују импулсни избор, али умањују аутосапирање код пацова: важност базалних ганглија у Павловском кондиционирању и контроли импулса. Еур Ј Неуросци. КСНУМКСа;21: КСНУМКС-КСНУМКС. [ЦроссРеф]
  • Винстанлеи ЦА, Тхеобалд ДЕ, Даллеи ЈВ, Роббинс ТВ. Интеракције између серотонина и допамина у контроли импулзивног избора код пацова: Терапијске импликације за поремећаје контроле импулса. Неуропсицхопхармацологи. КСНУМКСб;30: КСНУМКС-КСНУМКС. [ЦроссРеф]
  • Винстанлеи ЦА, ет ал. ДелтаФосБ индукција у орбитофронталном кортексу посредује у толеранцији когнитивне дисфункције изазване кокаином. Ј Неуросци. КСНУМКС;27: КСНУМКС-КСНУМКС. [ЦроссРеф]
  • Волф МЕ. Улога ексцитаторних аминокиселина у сензибилизацији понашања на психомоторне стимулансе. Прог Неуробиол. КСНУМКС;54: КСНУМКС-КСНУМКС. [ЦроссРеф]
  • Иао ВД, ет ал. Идентификација ПСД-КСНУМКС као регулатора допамин-посредоване синаптичке и бихејвиоралне пластичности. Неурон. КСНУМКС;41: КСНУМКС-КСНУМКС. [ЦроссРеф]
  • Зацхариоу В, ет ал. Битна улога за ДелтаФосБ у нуцлеус аццумбенс у морфину. Нат Неуросци. КСНУМКС;9: КСНУМКС-КСНУМКС. [ЦроссРеф]