ДелтаФосБ индукција у подтиповима Стриатал Медиум Спини Неурон као одговор на хроничне фармаколошке, емоционалне и оптогенетске подражаје (КСНУМКС)

Ј Неуросци. 2013. новембар 20;33(47):18381-95. doi: 10.1523/JNEUROSCI.1875-13.2013.

Лобо МК, Заман С, Дамез-Верно ДМ, Коо ЈВ, Багот РЦ, Диниери ЈА, Нугент А, Финкел Е, Чаудхури Д, Цхандра Р, Риберио Е, Рабкин Ј, Моузон Е, Цацхопе Р, Цхеер ЈФ, Хан МХ, Диетз ДМ, Селф ДВ, Хурд ИЛ, Виалоу В, Нестлер ЕЈ.

извор

Одељење за анатомију и неуробиологију, Медицински факултет Универзитета Мериленда, Балтимор, Мериленд 21201, Фисхберг Департмент оф Неуросциенце анд Фриедман Браин Институте, Ицахн Сцхоол оф Медицине на Моунт Синаи, Њујорк, Њујорк 10029, Одељења за психијатрију и системску фармакологију Тхерапеутицс, Ицахн Сцхоол оф Медицине на Моунт Синаи, Њујорк, Њујорк 10029, Одељење за психијатрију, Југозападни медицински центар Универзитета Тексас, Далас, Тексас 75390, Одељење за фармакологију и токсикологију и Истраживачки институт за болести зависности, Државни универзитет у Њујорку у Бафалу, Њујорк, Њујорк 14214, и Институт Натионал де ла Санте ет де ла Рецхерцхе Медицале, У952, Центре Натионал де ла Рецхерцхе Сциентификуе, Уните Микте де Рецхерцхе 7224, УПМЦ, Париз, 75005, Француска.

Апстрактан

Фактор транскрипције, ΔФосБ, снажно и упорно индукује у стриатуму неколико хроничних стимуланса, као што су лекови за злоупотребу, антипсихотици, природне награде и стрес. Међутим, врло мало студија је испитало степен индукције ΔФосБ у подтипа два стриатална средње бодљикава неурона (МСН). Користимо флуоресцентне репортерске БАЦ трансгене мишеве да проценимо индукцију ΔФосБ у допаминским рецептором 1 (Д1) обогаћеним и допаминским рецептором 2 (Д2) обогаћеним МСН-овима у вентралном стриатуму, нуцлеус аццумбенс (НАц) љусци и језгру и у дорзалној Стрији ) након хроничне изложености неколико злоупотреба дрога укључујући кокаин, етанол, Δ(9)-тетрахидроканабинол и опијате; антипсихотик, халоперидол; богаћење малолетника; пијење сахарозе; ограничење калорија; антидепресив, селективни инхибитор поновног преузимања серотонина, флуоксетин; и стрес социјалног пораза. Наши налази показују да хронична изложеност многим стимулансима индукује ΔФосБ у селективном обрасцу МСН-подтипа у сва три стријатална региона. Да бисмо истражили индукцију ΔФосБ у стриатуму посредовану кругом, користимо оптогенетику да побољшамо активност у лимбичким регионима мозга који шаљу синаптичке улазе у НАц; ови региони укључују вентралну тегменталну област и неколико глутаматергичних аферентних региона: медијални префронтални кортекс, амигдалу и вентрални хипокампус. Ови оптогенетски услови доводе до веома различитих образаца индукције ΔФосБ у МСН подтиповима у НАц језгру и љусци. Заједно, ови налази успостављају селективне обрасце индукције ΔФосБ у стриаталним МСН подтиповима као одговор на хроничне стимулусе и пружају нови увид у механизме на нивоу кола индукције ΔФосБ у стриатуму.

увод

Хронични стимуланси, укључујући дроге за злоупотребу, антипсихотике, стрес и природне награде, изазивају стабилну акумулацију ΔФосБ, скраћеног производа ФосБ ген, у стриатуму (нпр. Хопе ет ал., КСНУМКС; Хирои и Граибиел, КСНУМКС; Хирои ет ал., КСНУМКС; Мораталла ет ал., КСНУМКС; Перротти ет ал., КСНУМКС, 2008; Муллер и Унтервалд, КСНУМКС; МцДаид ет ал., КСНУМКС; Теегарден и Бале, КСНУМКС; Валлаце и сарадници, КСНУМКС; Солинас ет ал., КСНУМКС; Виалоу ет ал., КСНУМКС, 2011; Каплан ет ал., КСНУМКС). Ова акумулација доводи до двосмерне регулације многих гена помоћу ΔФосБ у овом региону мозга (МцЦлунг и Нестлер, КСНУМКС; Рентхал ет ал., КСНУМКС, 2009; Виалоу ет ал., КСНУМКС; Робисон и Нестлер, КСНУМКС). Стријатум се састоји углавном (∼95%) од ГАБАергичних пројекционих средњих бодљикавих неурона (МСН), који су подељени у два подтипа на основу њиховог обогаћивања многим генима, укључујући допамински рецептор 1 (Д1) или допамински рецептор 2 (Д2) (Герфен, КСНУМКС; Граибиел, КСНУМКС; Лобо ет ал., КСНУМКС; Хеиман ет ал., 2008) и њиховим диференцијалним излазима на различите субкортикалне структуре (Албин ет ал., КСНУМКС; Герфен, КСНУМКС; Каливас ет ал., КСНУМКС; Граибиел, КСНУМКС; Ницола, КСНУМКС; Смитх ет ал., КСНУМКС). Недавно је било обиље извештаја који показују различите молекуларне и функционалне улоге ових МСН подтипова у вентралном стриатуму (нуцлеус аццумбенс [НАц]) и дорзалном стриатуму (дСтр) у посредовању мотивационог и моторичког понашања (Лобо и Нестлер, КСНУМКС; Гиттис и Креитзер, КСНУМКС).

Претходне студије су показале да се ΔФосБ првенствено индукује код Д1-МСН хроничним третманом кокаином или хроничним трчањем точкова, обликом природне награде (Мораталла ет ал., КСНУМКС; Верме ет ал., КСНУМКС; Лее и сарадници, КСНУМКС), док хронични стрес због ограничења изазива ΔФосБ у оба МСН подтипа (Перротти ет ал., КСНУМКС). Даље, убедљиви докази из трансгених линија специфичних за ћелијски тип или преноса гена посредованог вирусом показују да индукција ΔФосБ у Д1-МСН повећава пластичност понашања и структуре на кокаин, бихевиоралне одговоре на морфијум, трчање точкова, награду за храну и отпорност на хронични друштвени пораз стрес, док индукција ΔФосБ у Д2-МСН негативно регулише реакције понашања на покретање точкова (Келз ет ал., КСНУМКС; Верме ет ал., КСНУМКС; Цолби ет ал., КСНУМКС; Олауссон ет ал., КСНУМКС; Зацхариоу ет ал., КСНУМКС; Виалоу ет ал., КСНУМКС; Груетер ет ал., КСНУМКС; Робисон ет ал., КСНУМКС).

С обзиром на кључну улогу ΔФосБ у регулисању ових хроничних мотивационих стимуланса, са изразитим ефектима у Д1-МСН у односу на Д2-МСН, ми овде изводимо свеобухватну студију о обрасцима индукције ΔФосБ у МСН подтиповима помоћу неколико хроничних стимуланса, укључујући хроничну изложеност лековима. злостављања, хроничног лечења антипсихотиком, хроничне изложености измењеним стимулансима из околине и апетита, хроничног стреса од социјалног пораза и хроничног лечења антидепресивом. Да бисмо разумели механизме кола који контролишу индукцију ΔФосБ у стриатуму од стране неколико аферентних лимбичких региона мозга, користимо оптогенетске технологије да више пута активирамо ћелијска тела у допаминергичким или глутаматергијским аферентним регионима мозга и испитамо резултујућу индукцију ΔФосБ у МСН подтиповима. Наши резултати пружају нови увид у индукцију ΔФосБ у стријаталним Д1-МСН и Д2-МСН хроничним стимулансима и, по први пут, показују индукцију ΔФосБ посредовану кругом у стриатуму и унутар селективних МСН подтипова.

Материјал и метод

Животиње.

Д1-ГФП or Д2-ГФП хемизиготни мишеви (Гонг ет ал., КСНУМКС) на позадини Ц57БЛ/6 одржавани су у циклусу од 12 х светло тамног са по вољи храну и воду. Све студије су спроведене у складу са смерницама које су поставили Одбори за институционалну негу и употребу животиња на Медицинском факултету Универзитета Мериленд и Медицинском факултету Ицахн на планини Синаи. За све експерименте коришћени су мужјаци мишева (старости 8 недеља). Сви мишеви су перфузирани, а мозгови су сакупљени током поподнева светлосног циклуса. Хемизигота Д1-ГФП Д2-ГФП Показало се да су мишеви на позадини Ц57БЛ/6 или ФВБ/Н еквивалентни мишевима дивљег типа у погледу понашања, физиологије Д1-МСН и Д2-МСН и развоја МСН-а (Лобо ет ал., КСНУМКС; Цхан ет ал., 2012; Нелсон ет ал., КСНУМКС). Штавише, укупни обрасци индукције ΔФосБ који се виде у овој студији су упоредиви са онима виђеним код животиња дивљег типа са алатима који нису селективни на тип ћелије (нпр. Перротти ет ал., КСНУМКС, 2008).

Третман кокаином.

Д1-ГФП (n = 4 по третману) и Д2-ГФП (n = 4 по третману) мишеви су примили 7 дневних интраперитонеалних ињекција кокаина (20 мг/кг) или 0.9% физиолошког раствора у кућном кавезу. За 1 или 3 д ињекције кокаина (20 мг/кг), мишеви су примили 6 или 4 д ињекције физиолошког раствора од 0.9%, а затим 1 или 3 д ињекције кокаина, респективно. Сви мишеви су перфузирани 24 х након последње ињекције. Ова доза кокаина је одабрана на основу претходних студија (нпр. Мазе ет ал., КСНУМКС).

Третман халоперидолом.

Д1-ГФП (n = 3 или 4 по третману) и Д2-ГФП (n = 4 по третману) мишеви су примили халоперидол (2 мг/кг) у води за пиће, пХ 6.0 (Нараиан ет ал., 2007), или обичне воде за пиће, пХ 6.0, током 3 недеље (21 д). Мишеви су перфузирани 22. дана.

Лечење морфијумом.

Д2-ГФП мишеви (n = 4 или 5 по третману) су накратко анестезирани изофлураном и примили су субкутане имплантате морфијума (25 мг) или лажне пелете на дан 1 и дан 3 као што је претходно описано (Мазеи-Робисон ет ал., КСНУМКС). Мишеви су перфузирани 5. дана.

Третман етанолом.

Д2-ГФП мишеви (n = 4 или 5 по третману) били су изложени 10% етанолу (ЕтОХ), дози за коју се показало да пије Ц57БЛ/6 (Ионеиама ет ал., 2008). Мишевима је дат тест избора са две боце за 10% ЕтОХ (боца А) и воду (боца Б), док Д2-ГФП контроле су примале воду у обе боце (боца А и Б) током 10 д. Сви мишеви који су примали боце ЕтОХ показали су преференцију за ЕтОХ израчунато према (100 × запремина боце А/[запремина боце А + запремина боце Б]). Мишеви који су примили боцу са 10% ЕтОХ конзумирали су значајно више ЕтОХ у поређењу са водом, док мишеви који су примали воду у обе боце нису показали разлику у потрошњи течности. Увече 10. дана, сви мишеви су добили нормалну воду за пиће и перфузирани су 11. дана.

Третман Δ(9)-тетрахидроканабинолом (Δ(9)-ТХЦ).

Д2-ГФП (n = 3 по третману) мишеви су примали интраперитонеалне ињекције Δ(9)-ТХЦ (10 мг/кг) или вехикулума (0.9% физиолошки раствор са 0.3% Твеен-а) два пута дневно током 7 дана (Перротти ет ал., КСНУМКС). Мишеви су перфузирани 24 х након последње ињекције.

Самоуправљање кокаином.

Д2-ГФП мишеви (n = 4 или 5 по третману) су иницијално обучени да притискају грануле сахарозе од 20 мг на распореду појачања са фиксним односом 1 (ФР1) све док се не постигне критеријум стицања од 30 пелета сахарозе конзумираних током 3 узастопна дана тестирања према стандардним процедурама (Ларсон ет ал., КСНУМКС). Мишевима који су научили да притискају полугом је хируршки имплантиран интравенски југуларни катетер да би се омогућила накнадна интравенска примена кокаина. Недељу дана након операције, мишеви су уведени у парадигму само-администрирања током дневних сесија од 2 сата по ФР1 распореду појачања. Опрема за самоадминистрирање (Мед Ассоциатес) је била програмирана тако да је одговор на активну полугу резултирао испоруком (преко 2.5 с) кокаина (0.5 мг/кг/инфузије по правилном притиску полуге), док је одговор на неактивној полуги није имала програмиране последице. Мишеви су сами давали кокаин по распореду ФР1 у дневним сесијама од 2 сата, 5 дана недељно, током 3 недеље. Д2-ГФП мишеви који су примали ињекције 0.9% физиолошког раствора током еквивалентног временског периода коришћени су као контроле. Мишеви су перфузирани 24 х након последње примене кокаина или физиолошког раствора.

Самоуправљање хероином.

Пре самоуношења хероина, Д2-ГФП мишеви (n = 4 по третману) обучени су да притискају полугом за чоколадне пелете (БиоСерв, Дустлесс Прецисион Пеллетс) у седам дневних сесија од 1 х. Мишевима који су научили да притискају полугом је хируршки имплантиран интравенски југуларни катетер да би се омогућила накнадна интравенска примена хероина. Недељу дана након операције, мишеви су уведени у парадигму само-администрирања током дневних сесија од 3 сата по ФР1 распореду појачања према стандардним процедурама (Наваро ет ал., 2001). Опрема за самоадминистрирање (Мед Ассоциатес) била је програмирана тако да је одговор на активној полуги резултирао испоруком (преко 5 с) хероина (30 μг/кг/ињекција; НИДА Програм набавке дрога), док је одговор на неактиван полуга није имала програмиране последице. Животиње су добиле приступ самопримењеној процедури хероина током 14 дана. Д2-ГФП мишеви који су примали ињекције 0.9% физиолошког раствора током еквивалентног временског периода коришћени су као контроле. Мишеви су перфузирани 24 х након последње примене хероина или физиолошког раствора.

Обогаћивање животне средине малолетника.

Д2-ГФП (n = 4 по групи) мишеви су одбачени у обогаћено окружење или нормалне услове смештаја 21. постнаталног дана (П21) користећи парадигму прилагођену пацовима (Греен ет ал., КСНУМКС). Обогаћено окружење се састојало од већег кавеза за хрчке са постељином за обогаћивање клипа (Андерсонс Лаборатори постељина) испуњеног уређајима за обогаћивање који су укључивали тунеле за миша, куполу и точкове, лопте за пузање, колибе (Био Серв) и друге играчке. Мишеви су остали у условима смештаја 4 недеље до П50, а затим су перфузирани.

Третман сахарозом.

Д2-ГФП мишеви (n = 4 или 5 по третману) су добили тест избора са две боце за 10% сахарозе слично претходној студији (Валлаце и сарадници, КСНУМКС). Мишеви су добили 10% сахарозе (боца А) и воду (боца Б), док је Д2-ГФП контроле су примале воду у обе боце током 10 д. Сви мишеви који су примали боце са сахарозом показали су преференцију за сахарозу израчунато према (100 × запремина боце А/запремина боце А + запремина боце Б). Мишеви који су примили боцу са 10% сахарозе конзумирали су значајно више сахарозе у поређењу са водом, док мишеви који су примали воду у обе боце нису показали никакву разлику у потрошњи течности. Увече 10. дана, сви мишеви су добили нормалну воду за пиће и перфузирани су 11. дана.

Ограничење калорија.

Д2-ГФП мишеви (n = 4 по генотипу) прошли су кроз протокол ограничења калорија, у којем су добили 60% по вољи калорија дневно (Виалоу ет ал., КСНУМКС) за 10 д. Д2-ГФП контролни мишеви су добили пун приступ храни. Увече 10. дана, сви мишеви су добили пун приступ храни и перфузирани су 11. дана.

Социјални пораз стреса.

Д2-ГФП мишеви (n = 4 или 5 по групи) је прошло 10 дана стреса социјалног пораза као што је претходно описано (Бертон ет ал., КСНУМКС; Крисхнан ет ал., КСНУМКС). Мишеви су били изложени агресивним ЦД1 пензионисаним узгајивачима током 5 минута у великом кавезу за хрчак. Мишеви су затим смештени 24 сата у исти кавез на другој страни перфориране преграде да би се одржао сензорни контакт. Следећег дана мишеви су били изложени новом ЦД1 мишу под истим условима и смештајем. Ово се понављало 10 дана са новим ЦД1 сваког дана. Контролни мишеви су смештени у сличним условима без стреса од пораза. Мишеви су тестирани на друштвену интеракцију 11. дана. Мишеви су прво тестирани на време проведено у интеракцији са новом комором у отвореном пољу без присуства другог миша (без мете), а затим су тестирани на време проведено у интеракцији са новим ЦД1 мишем (циљ ) који се налазио иза коморе (Бертон ет ал., КСНУМКС; Крисхнан ет ал., КСНУМКС). Мишеви су подељени у осетљиве или отпорне групе на основу параметара који су претходно описани (Крисхнан ет ал., КСНУМКС). Ово укључује укупно време проведено са новим мишем и однос интеракције: (време проведено са циљем/време проведено без циља) × 100. Показало се да ова мера поуздано идентификује подложне и отпорне групе и да је у великој корелацији са другим разликама у понашању (Крисхнан ет ал., КСНУМКС). Сви мишеви су перфузирани 24 х након теста социјалне интеракције (48 х након последње епизоде ​​социјалног пораза).

Лечење флуоксетином.

Д2-ГФП мишеви (n = 3 или 4 по групи) примили су 14 дневних интраперитонеалних ињекција флуоксетина (20 мг/кг) или вехикулума (0.9% физиолошки раствор са 10% циклодекстрина) (Бертон ет ал., КСНУМКС). Мишеви су перфузирани 24 х након последње ињекције.

Стереотаксична хирургија.

Д2-ГФП мишеви су анестезирани кетамином (100 мг/кг)/ксилазином (10 мг/кг), стављени у стереотаксични инструмент за мале животиње, а површина њихове лобање је изложена. Тридесет три игле за шприц коришћене су за једнострану инфузију 0.5–1 μл, брзином од 0.1 μл у минути, вируса билатерално у вентралну тегменталну област (ВТА), медијални префронтални кортекс (мПФЦ), амигдалу или вентрални хипокампус ( вХиппо). ААВ [адено-ассоциатед вирус]-хСин-ЦхР2 [цханнелрходопсин 2]-ЕИФП или ААВ-хСин-ЕИФП је инфундиран у ВТА од Д2-ГФП мишеви (n = 5 по групи) на стереотаксичним координатама (антериорно-постериорно, -3.3 мм; латерално-медијално, 0.5 мм; дорзално-вентрално, -4.4 мм, угао 0°). Уследила је билатерална канила (26-гауге), дужине 3.9 мм, имплантација преко ВТА ​​(предње–задње, −3.3 мм; латерално–медијално, 0.5 мм; дорзално–вентрално, −3.7 мм) (Коо ет ал., 2012; Цхаудхури ет ал., 2013). ААВ-ЦаМКИИ-ЦхР2-мЦхерри или ААВ-ЦаМКИИ-мЦхерри су убризгани у мПФЦ (n = 4 или 5 по групи), амигдала (n = 3 или 4 по групи), или вХиппо (n = 3 или 4 по групи) од Д2-ГФП мишева након чега је уследила имплантација хроничних имплантабилних оптичких влакана од 105 μм (Спарта ет ал., 2011). Координате су биле следеће: мПФЦ (инфралимбичка је била циљана, али смо приметили преливање вируса у прелимбичке регионе: антериорно-постериорно, 1.7 мм; латерално-медијално, 0.75 мм; дорзално-вентрално, -2.5 мм, угао 15°) и оптичко влакно (дорзално-вентрално, -2.1 мм); амигдала (базолатерална амигдала је била мета, али смо приметили преливање вируса у централно језгро амигдале; антериорно-постериорно, -1.6 мм; латерално-медијално, 3.1 мм; дорзално-вентрално, -4.9 мм, угао 0°) и оптички влакна (дорзално-вентрална, −4.9 мм); вХиппо (на мети је био вентрални субикулум, али смо приметили преливање вируса у друге регионе вентралног хипокампуса; антериорно-постериорно, -3.9 мм; латерално-медијално, 3.0 мм; дорзално-вентрално, -5.0 мм, угао 0°) и оптичко влакно (дорзално-вентрално, -4.6 мм).

Оптогенетски услови.

за ин виво оптичка контрола покретања ВТА неурона, патцх кабл од 200 μм језгра од оптичког влакна је модификован за причвршћивање на канилу. Када је влакно причвршћено за канилу, врх влакна се ширио ∼0.5 мм изван каниле (Лобо ет ал., КСНУМКС; Цхаудхури ет ал., 2013). За ин виво оптичка контрола покретања неурона мПФЦ, амигдале и вХиппо, спојни кабл од 62.5 μм од подељених влакана је причвршћен на влакна за монтажу на главу (Спарта ет ал., 2011). Оптичка влакна су причвршћена преко ФЦ/ПЦ адаптера на плаву ласерску диоду од 473 нм (Цристал Ласерс, БЦЛ-473-050-М), а светлосни импулси су генерисани кроз стимулатор (Агилент, 33220А). За ВТА, плаво светло (473 нм) фазне импулсе, 20 Хз за 40 мс (Цхаудхури ет ал., 2013), испоручени су 10 минута дневно током 5 дана. За мПФЦ, амигдалу и вХиппо, импулси плаве светлости (473 нм), 20 Хз током 30 с, испоручени су 10 минута дневно током 5 дана. Лагана испорука догодила се у кућном кавезу, а сви мишеви су перфузирани 24 х након последње светлосне стимулације.

Ин витро електрофизиологија патцх-цламп.

Снимци целих ћелија добијени су од ВТА допаминских неурона или мПФЦ глутаматергичних неурона у акутним резовима мозга од мишева којима су убризгани вируси наведени изнад. Снимци резова су изведени на мишевима са бр ин виво стимулације, али са 1 д стимулације пресека (1 д) или 4 д од ин виво стимулација и 1 д стимулације пресека (5 д). Да би се смањио стрес и да би се добили здрави резови, мишеви су анестезирани одмах након што су доведени у електрофизиолошки простор и перфузирани 40-60 с ледено хладним аЦСФ-ом, који је садржавао 128 мм НаЦл, 3 мм КЦл, 1.25 мм НаХ2PO4, 10 мм д-глукозе, 24 мм НаХЦО3, 2 мм ЦаЦл2и 2 мм МгЦл2 (обогаћен кисеоником са 95% О2 и КСНУМКС% ЦО2, пХ 7.4, 295–305 мОсм). Акутни резови мозга који садрже мПФЦ или ВТА су исечени помоћу микрорезача (Тед Пелла) у хладној сахарози-аЦСФ, који је изведен потпуном заменом НаЦл са 254 мм сахарозом и засићен са 95% О2 и КСНУМКС% ЦО2. Резови су држани у комори за држање са аЦСФ током 1 х на 37 ° Ц. Патцх пипете (3–5 МΩ), за струју целе ћелије, напуњене су унутрашњим раствором који садржи следеће: 115 мм калијум глуконат, 20 мм КЦл, 1.5 мм МгЦл2, 10 мм фосфокреатин, 10 мм ХЕПЕС, 2 мм магнезијум АТП и 0.5 мм ГТП (пХ 7.2, 285 мОсм). Снимање целих ћелија је изведено коришћењем аЦСФ на 34°Ц (брзина протока = 2.5 мл/мин). Возови плаве светлости (20 Хз за мПФЦ или фазни 20 Хз, 40 мс за ВТА) генерисани су стимулатором повезаним преко ФЦ/ПЦ адаптера на 473 нм плаву ласерску диоду (ОЕМ) и испоручени у мПФЦ и ВТА резове преко 200 μм оптичко влакно. Експерименти са струјним клемама су изведени коришћењем појачала Мултицламп 700Б, а прикупљање података је обављено у пЦламп 10 (Молецулар Девицес). Серијски отпор је праћен током експеримената, а мембранске струје и напони су филтрирани на 3 кХз (Бесел филтер).

Иммунохистоцхемистри.

Мишеви су анестезирани хлорал хидратом и перфузирани са 0.1 м ПБС, а затим са 4% параформалдехидом у ПБС. Мозгови су преко ноћи накнадно фиксирани у 4% параформалдехида, а затим цироконзервирани у 30% сахарозе. Мозак је пресечен на криостату (Леица) на 35 μм у ПБС са 0.1% натријум азида. За имунохистохемију, секције су блокиране у 3% нормалног магарећег серума са 0.01% Тритон-Кс у ПБС током 1 х на шејкеру на собној температури. Секције су затим инкубиране у примарним антителима у блоку преко ноћи на шејкеру на собној температури. Коришћена су следећа антитела: зечји анти-ФосБ (1:2000, каталог #сц-48, Санта Цруз Биотецхнологи), мишји анти-НеуН (1:1000, каталог #МАБ377, Миллипоре), пилећи анти-ГФП (1:5000 , каталог #10-20, Авес) и зечји анти-ЦРЕБ (протеин за везивање елемента одговора цАМП; 1:1000, каталог #06-863, Миллипоре). Следећег дана, делови су испрани у ПБС-у након чега је уследила инкубација у трајању од 1 сата у секундарним антителима: магарећи анти-зечји Ци3, магарећи анти-миш Ци5 и магарац против пилетине ДиЛигхт-488 или Алека-488 (Јацксон ИммуноРесеарцх Лабораториес). За имунохистохемију мЦхерри и тирозин хидроксилазе, експерименти су изведени као што је претходно описано (Лобо ет ал., КСНУМКС; Мазеи-Робисон ет ал., КСНУМКС). Секције су испране у ПБС-у, постављене на стакалце и покривене.

Сликање и бројање ћелија.

Имунофлуоресценција је снимљена на Зеисс Акиосцопе или Олимпус Бк61 конфокалном микроскопу. Бројање ћелија је обављено помоћу софтвера ИмагеЈ. Слике за узорковање брегме 1.42–1.1 НАц (језгра и шкољка) и дорзалног стриатума су узете са 2 или 3 одсека мозга/животињи (видети Сл. КСНУМКСA). Укупно је избројано 400–500 ћелија по региону мозга по мишу користећи слике од 250 μм × 250 μм. Ћелије су пребројане помоћу софтвера ИмагеЈ сличног претходном истраживању (Лобо ет ал., КСНУМКС). Приближно 400–500 укупних НеуН ћелија је избројано по региону мозга по мишу, а затим број ГФП+, ГФП+:ΔФосБ+, ГФП-, и ГФП-:ΔФосБ+ ћелије су бројане у сваком региону. Подаци су квантификовани на следећи начин: (ГФП+:ΔФосБ+ неурона × 100%)/(укупни ГФП+ неурони) и (ГФП-:ΔФосБ+ неурона × 100%)/(укупни ГФП- неурони). Статистичке анализе су обављене коришћењем софтвера ГрапхПад Присм. Двосмерни АНОВА праћени Бонферони пост тестовима коришћени су за све анализе бројања ћелија.

Слика КСНУМКС.  

Хронични кокаин селективно индукује ΔФосБ у Д1-МСН у стријаталним регионима. AЗа бројање ћелија коришћени су стријатни пресеци од брегме +1.42 до +1.10. Слика а Д2-ГФП стријатални пресек показује три проучавана стриатална региона: НАц језгро, ...

Резултати

ΔФосБ се различито индукује у Д1-МСН и Д2-МСН након поновљеног излагања кокаину у односу на халоперидол

Прво смо испитали индукцију ΔФосБ у МСН подтиповима у Д1-ГФП Д2-ГФП мишеви који користе хронична стања кокаина за која је раније показано да првенствено индукују ΔФосБ протеин у Д1-МСНс (Мораталла ет ал., КСНУМКС). Д1-ГФП Д2-ГФП БАЦ трансгени мишеви, који експримирају појачани зелени флуоресцентни протеин под геном Д1 или Д2 рецептора (Сл. КСНУМКСA), примили су интраперитонеалне ињекције кокаина (20 мг/кг) или физиолошког раствора током 7 дана, а мозгови су сакупљени 24 х након завршне ињекције (Сл. КСНУМКСB). Затим смо извршили имунохистохемију на секцијама мозга користећи антитела против НеуН, ГФП или ФосБ и снимили и избројали ћелије у НАц језгру, НАц љусци и дСтр (Сл. КСНУМКСA,C). Док анти-ФосБ антитело препознаје ФосБ и ΔФосБ пуне дужине, бројне студије које користе Вестерн блот или имунохистохемију су потврдиле да је ΔФосБ једина врста која се може детектовати у временској тачки повлачења (нпр. Перротти ет ал., КСНУМКС). Стога смо користили временску тачку од 24 сата или дуже за прикупљање мозгова након свих услова у овој студији како бисмо осигурали да детектујемо само ΔФосБ. Пошто стриатални МСН-ови чине ∼95% свих неурона у стриатуму, користили смо НеуН имунообележавање да идентификујемо ГФП- неурона, који су обогаћени супротним МСН подтипом (тј. Д2-МСН у Д1-ГФП мишеви и Д1-МСН у Д2-ГФП мишеви). Нашли смо то Д1-ГФП мишеви третирани кокаином показују значајну индукцију ΔФосБ у ГФП+/НеуН+ неурони (Д1-МСН) у НАц језгру, НАц љусци и дСтр, док ГФП-/НеуН+ ћелије (Д2-МСН) нису показале значајну индукцију ΔФосБ у свим стријаталним регионима (Сл. КСНУМКСD): двосмерна АНОВА, НАц језгро: лек × тип ћелије F(1,12) = КСНУМКС, p < 0.05, Бонферони после теста: p < 0.01; НАц шкољка: лек × тип ћелије F(1,12) = КСНУМКС, p < 0.05, Бонферони после теста: p < 0.001; дСтр: лек × тип ћелије F(1,12) = КСНУМКС, p < 0.05, Бонферони после теста: p < 0.01. У складу са овим налазима, приметили смо у Д2-ГФП мишеви немају значајну индукцију ΔФосБ у ГФП+/НеуН+ неурона (Д2-МСН) али значајну индукцију ΔФосБ у ГФП-/НеуН+ (Д1-МСН) у свим стријаталним регионима након третмана кокаином (Сл. КСНУМКСD): двосмерна АНОВА, НАц језгро: лек × тип ћелије F(1,12) = КСНУМКС, p < 0.01, Бонферони после теста: p < 0.0001; НАц шкољка: лек × тип ћелије: F(1,12) = КСНУМКС, p < 0.05, Бонферони после теста: p < 0.01; дСтр: лек × тип ћелије: F(1,12) = КСНУМКС, p < 0.01, Бонферони после теста: p < 0.001. Испитали смо кинетику индукције ΔФосБ у МСН након 1, 3 или 7 д ињекција кокаина (20 мг/кг, ип). Приметили смо значајну индукцију ΔФосБ у Д1-МСН са 3 или 7 дана третмана кокаином у поређењу са третманом физиолошким раствором у свим стријаталним регионима (Сл. КСНУМКСF): репрезентативни граф из дСтр; двосмерна АНОВА, тип ћелије × дан F(2,13) = КСНУМКС, p < 0.01, Бонферони после теста: p <0.01, p < 0.001. Ово је у складу са временским током акумулације ΔФосБ у стриатуму који је раније виђен Вестерн блотингом (Хопе ет ал., КСНУМКС) и потврђује селективну индукцију ΔФосБ само у Д1-МСН током током излагања кокаину.

Затим смо испитали индукцију ΔФосБ имунохистохемијом у МСН подтиповима након хроничног излагања халоперидолу (Сл. КСНУМКС). Претходни рад је индиректно сугерисао да хронични халоперидол може индуковати ΔФосБ првенствено у Д2-МСНс (Хирои и Граибиел, КСНУМКС; Аткинс ет ал., КСНУМКС), иако ово до сада није директно испитивано. Д1-ГФП Д2-ГФП мишеви су примали халоперидол (2 мг/кг) у води за пиће, пХ 6.0, док Д1-ГФП Д2-ГФП Контролни мишеви су добијали редовну воду за пиће, пХ 6.0, током 21 дан (3 недеље), а мозгови су сакупљени 22. дана (Сл. КСНУМКСA). Као и код кокаина, знамо да сва имунореактивност слична ФосБ у стриатуму у овом тренутку представља ΔФосБ, а не ФосБ пуне дужине (Аткинс ет ал., КСНУМКС). Нашли смо то Д1-ГФП мишеви који су примали халоперидол нису показали значајну индукцију ΔФосБ у ГФП+/НеуН+ неурони (Д1-МСН) у НАц језгру, НАц љусци или дСтр; међутим, значајно повећање ΔФосБ је примећено у ГФП-/НеуН+ неурона (Д2-МСН) у свим стријаталним регионима (Сл. КСНУМКСB,C): двосмерна АНОВА, НАц језгро: лек × тип ћелије: F(1,10) = КСНУМКС, p < 0.05, Бонферони после теста: p < 0.01; НАц шкољка: лек: лек × тип ћелије: F(1,10) = КСНУМКС, p < 0.05, Бонферони после теста: p < 0.01; дСтр: лек × тип ћелије: F(1,10) = КСНУМКС, p < 0.001, Бонферони после теста: p < 0.0001. Ово је потврђено испитивањем Д2-ГФП мишеви: приметили смо значајну индукцију ΔФосБ у ГФП+/НеуН+ неурона (Д2-МСН) у сва три стријатална региона, али нема значајне промене у ΔФосБ у ГФП-у-/НеуН+ (Д1-МСН) након третмана халоперидолом (Сл. КСНУМКСB,C): двосмерна АНОВА, НАц језгро: лек × тип ћелије: F(1,12) = КСНУМКС, p < 0.05, Бонферони после теста: p < 0.05; НАц шкољка: лек × тип ћелије: F(1,12) = КСНУМКС, p < 0.01, Бонферони после теста: p < 0.001; дСтр: лек × тип ћелије: F(1,12) = КСНУМКС, p < 0.01, Бонферони после теста: p < 0.01. С обзиром на то да смо приметили сличан образац индукције ΔФосБ у Д1-МСН поновљеним излагањем кокаину у оба Д1-ГФП (ГФП+/НеуН+) и Д2-ГФП (ГФП-/НеуН+) мишеви, и поновљеним халоперидолом у Д2-МСН у Д1-ГФП (ГФП-/НеуН+) и Д2-ГФП (ГФП+/НеуН+) мишеви, остатак наших експеримената је коришћен Д2-ГФП мишева да испитају индукцију ΔФосБ у Д1-МСНс (ГФП-/НеуН+) и Д2-МСН (ГФП+/НеуН+) после других хроничних надражаја.

Слика КСНУМКС.  

Хронични халоперидол селективно индукује ΔФосБ у Д2-МСНс у стријаталним регионима. A, Временски ток 21 д третмана халоперидолом (2 мг/кг, у води за пиће) или водом. B, Имунохистохемија НАц љуске Д1-ГФП Д2-ГФП мишеви после халоперидола ...

Као контролу, испитали смо нивое експресије ЦРЕБ у условима кокаина и халоперидола да бисмо утврдили да ли се наши налази могу генерализовати на друге факторе транскрипције (Сл. КСНУМКС). Нисмо приметили значајну разлику у експресији ЦРЕБ између контролних и мишева третираних леком. Даље, нисмо приметили разлику у нивоима ЦРЕБ између Д2-МСН и Д1-МСН (Сл. КСНУМКСB,C).

Слика КСНУМКС.  

Хронични кокаин или халоперидол не индукују ЦРЕБ код МСН подтипова. A, Имунобојење за ЦРЕБ и ГФП у стриатуму Д2-ГФП мишеви након хроничног кокаина или хроничног халоперидола (Сл. КСНУМКС АндКСНУМКС легенде за лечење лековима). Скала бар, 50 μм. ...

Различити обрасци индукције ΔФосБ у подтиповима МСН уз помоћ дрога

Пошто су претходне студије показале да други лекови за злоупотребу могу снажно да индукују ΔФосБ у стријаталним подрегионима (Перротти ет ал., КСНУМКС), испитали смо ΔФосБ у МСН подтиповима након хроничне изложености опијатима, ЕтОХ или Δ(9)-ТХЦ. Прво смо испитали да ли хронична изложеност морфију индукује ΔФосБ у специфичним МСН подтиповима у стриаталним регионима. Д2-ГФП мишеви су примили два поткожна имплантата лажне или морфијумске пелете (25 мг) 1. и 3. дана, а мозгови су сакупљени 5. дана (Сл. КСНУМКСA) када се индукује ΔФосБ, али не и ФосБ (Зацхариоу ет ал., КСНУМКС). У упечатљивом контрасту са кокаином, оба МСН подтипа су показала значајно (и приближно упоредиво) повећање ΔФосБ у НАц језгру, НАц љусци и дСтр у групи са морфијумом у поређењу са лажним контролама, без индукције ΔФосБ диференцијалне ћелије подтипова у свим стријаталним ћелијама. региони (Сл. КСНУМКСA): двосмерна АНОВА; НАц језгро: лек F(1,14) = КСНУМКС, p < 0.0001, Бонферони после теста: p < 0.01 (Д2-МСН), p < 0.001 (Д1-МСН); НАц шкољка: лек F(1,14) = КСНУМКС, p < 0.0001, Бонферони после теста: p < 0.01 (Д2-МСН), p < 0.05 (Д1-МСН); дСтр: лек F(1,14) = КСНУМКС, p < 0.001, Бонферони после теста: p < 0.01 (Д2-МСН), p < 0.05 (Д1-МСН).

Слика КСНУМКС.  

Злоупотреба лекова изазива ΔФосБ у МСН подтиповима у стриаталним регионима. A, Хронични третман морфијумом (25 мг пелета 1. и 3. дана) ин Д2-ГФП мишеви резултирају значајном индукцијом ΔФосБ у оба МСН подтипа у НАц језгру, НАц љусци и дСтр ...

Затим смо истражили образац индукције ΔФосБ у МСН подтиповима након хроничног излагања ЕтОХ. Д2-ГФП мишевима је дат тест избора са две боце за 10% ЕтОХ (боца А) и воду (боца Б), док Д2-ГФП контроле су добијале воду у обе боце (боце А и Б), током 10 дана, а мозгови су сакупљени 11. дана (Сл. КСНУМКСB). Мишеви који су примили боцу од 10% ЕтОХ конзумирали су значајно више ЕтОХ у поређењу са водом, док мишеви који су примали воду у обе боце нису показали никакву разлику у потрошњи течности (Сл. КСНУМКСB): предност за флашу А водену групу: 50.00 ± 4.551%, ЕтОХ групу: 84.44 ± 8.511%; Студенти t тест p < 0.05. Хронична примена ЕтОХ резултирала је значајном индукцијом ΔФосБ селективно у Д1-МСН у НАц језгру, НАц љусци и дСтр, без промене у Д2-МСН (Сл. КСНУМКСB): двосмерна АНОВА, НАц језгро: лек × тип ћелије: F(1,14) = КСНУМКС, p < 0.05, Бонферони после теста: p < 0.05; НАц шкољка: лек × тип ћелије: F(1,14) = КСНУМКС, p < 0.01, Бонферони после теста: p < 0.01; дСтр: лек × тип ћелије: F(1,14) = КСНУМКС, p < 0.01, Бонферони после теста: p <0.01.

Д2-ГФП мишеви су такође третирани са Δ(9)-ТХЦ (10 мг/кг, ип) два пута дневно током 7 дана, а мозгови су сакупљени 24 х након последње ињекције. Слично условима кокаина и ЕтОХ, приметили смо значајно повећање ΔФосБ селективно у Д1-МСН у свим стријаталним регионима код мишева који су примали хронични Δ(9)-ТХЦ (Сл. КСНУМКСE): двосмерна АНОВА, НАц језгро: лек × тип ћелије F(1,8) = КСНУМКС, p < 0.01, Бонферони после теста: p < 0.01; НАц шкољка: лек × тип ћелије: F(1,8) = КСНУМКС, p < 0.05, Бонферони после теста: p < 0.001; дСтр: лек × тип ћелије F(1,8) = КСНУМКС, p < 0.05, Бонферони после теста: p <0.01.

Затим смо испитали да ли се уочени образац индукције ΔФосБ у МСН подтиповима применом кокаина или опијата истраживача јавља у контингентним парадигмама у којима мишеви вољно сами дају лек. Први, Д2-ГФП мишеви су обучени да сами дају кокаин (0.5 мг/кг/инфузију) по ФР1 распореду за 2 ха дневно током 3 недеље, а мозгови су сакупљени 24 сата након последње инфузије (Сл. КСНУМКСD), када је познато да је ΔФосБ, али не и ФосБ, индукован (Ларсон ет ал., КСНУМКС). Мишеви су провели знатно више времена притискајући активну у односу на неактивну полугу (Сл. КСНУМКСD; Студенти t тест p < 0.01). Просечна дневна доза кокаина била је 19.1 мг/кг интравенозно (Сл. КСНУМКСD), слично претходној интраперитонеалној дози од 20 мг/кг (Сл. КСНУМКС). Као и код неконтингентне изложености кокаину (Сл. КСНУМКС), открили смо да је самодавање кокаина изазвало значајну индукцију ΔФосБ само у Д1-МСН у свим стријаталним регионима у поређењу са излагањем физиолошком раствору (Сл. КСНУМКСD): двосмерна АНОВА, НАц језгро: лек × тип ћелије F(1,14) = КСНУМКС, p < 0.05, Бонферони после теста: p < 0.01; НАц шкољка: лек × тип ћелије: F(1,14) = КСНУМКС, p < 0.01, Бонферони после теста: p < 0.01; дСтр: лек × тип ћелије F(1,14) = КСНУМКС, p < 0.001, Бонферони после теста: p < 0.001. Слично, слично неконтингентној изложености опијатима (морфијуму) (Сл. КСНУМКСA), открили смо то Д2-ГФП мишеви који су сами давали хероин (30 μг/кг по инфузији), на ФР1 распореду 3 ха дневно током 2 недеље, прегледани 24 х након последњег излагања леку, показали су значајну индукцију ΔФосБ у Д2-МСН и Д1-МСНс у свим стријаталним региони (Сл. КСНУМКСE): двосмерна АНОВА, НАц језгро: лек F(1,12) = КСНУМКС, p < 0.001, Бонферони после теста: p < 0.01 (Д2-МСН), p < 0.05 (Д1-МСН); НАц шкољка: лек F(1,12) = КСНУМКС, p < 0.0001, Бонферони после теста: p < 0.01 (Д2-МСН), p < 0.001 (Д1-МСН); дСтр: лек F(1,12) = КСНУМКС, p < 0.001, Бонферони после теста: p < 0.05 (Д2-МСН), p < 0.05 (Д1-МСН). Просечна дневна доза хероина била је 0.459 мг/кг, а мишеви су проводили значајно више времена притискајући активну у односу на неактивну полугу (Студентова t тест p <0.05) (Сл. КСНУМКСE).

Обогаћивање животне средине и стимуланси апетита индукују ΔФосБ и у Д1-МСН и у Д2-МСН

Пошто су претходне студије показале да природне награде изазивају ΔФосБ у стријаталним регионима (Верме ет ал., КСНУМКС; Теегарден и Бале, КСНУМКС; Валлаце и сарадници, КСНУМКС; Солинас ет ал., КСНУМКС; Виалоу ет ал., КСНУМКС), са селективном индукцијом помоћу точкова за Д1-МСН (Верме ет ал., КСНУМКС), испитали смо да ли је индукција другим природним наградама показала ћелијску специфичност. Прво смо користили парадигму богаћења малолетника у којој Д2-ГФП мишеви су смештени у обогаћеном окружењу након одбијања (3 недеље) у периоду од 4 недеље (Сл. КСНУМКСA). Раније је показано да овај приступ индукује ΔФосБ у НАц и дСтр миша (Солинас ет ал., КСНУМКС; Леман и Херкенхам, 2011). У поређењу са нормалним условима становања, обогаћено окружење је значајно повећало ΔФосБ у свим стријаталним регионима, али то није учинило на начин специфичан за тип ћелије, са упоредивом индукцијом уоченом у Д1-МСН и Д2-МСНс (Сл. КСНУМКСA): двосмерна АНОВА, НАц језгро: окружење F(1,12) = КСНУМКС, p < 0.0001, Бонферони после теста: p < 0.0001 (Д2-МСН), p < 0.0001 (Д1-МСН); НАц шкољка: окружење F(1,12) = КСНУМКС, p < 0.0001, Бонферони после теста: p < 0.001 (Д2-МСН), p < 0.001 (Д1-МСН); дСтр: окружење F(1,12) = КСНУМКС, p < 0.01, Бонферони после теста: p < 0.05 (Д2-МСН), p < 0.05 (Д1-МСН).

Слика КСНУМКС.  

Обогаћивање животне средине и стимуланси апетита индукују ΔФосБ у оба МСН подтипа. A, Д2-ГФП мишеви који су били смештени у обогаћеном окружењу почевши од П21 током 4 недеље показују индукцију ΔФосБ у оба МСН подтипа у свим стријаталним ...

Затим смо испитали експресију ΔФосБ у МСН подтиповима након хроничних стимуланса апетита. Прво смо тестирали ефекте хроничног пијења сахарозе, за коју је раније показано да индукује ΔФосБ у НАц пацова (Валлаце и сарадници, КСНУМКС). Д2-ГФП мишевима је дат тест избора са две боце за 10% сахарозе (боца А) и воду (боца Б), док Д2-ГФП контроле су примале воду у обе боце (боца А и Б) током 10 дана, а мозгови су сакупљени 11. дана (Сл. КСНУМКСB). Мишеви који су примили 10% сахарозе конзумирали су знатно више сахарозе, док мишеви који су примали воду у обе боце нису показали разлику у потрошњи течности (Сл. КСНУМКСB): предност за флашу А, вода: 50.00 ± 4.749%, сахароза: 89.66 ± 4.473%; Студенти t тест p < 0.001. Открили смо да хронична потрошња сахарозе изазива ΔФосБ у НАц језгру, НАц љусци и дСтр и да се то дешава у оба МСН подтипа (Сл. КСНУМКСB): двосмерна АНОВА, НАц језгро: третман F(1,12) = КСНУМКС p < 0.0001, Бонферони после теста: p < 0.01 (Д2-МСН), p < 0.01 (Д1-МСН); НАц шкољка: третман F(1,12) = КСНУМКС, p < 0.001, Бонферони после теста: p < 0.05 (Д2-МСН), p < 0.01 (Д1-МСН); дСтр: третман F(1,12) = КСНУМКС, p < 0.001, Бонферони после теста: p < 0.01 (Д2-МСН), p < 0.05 (Д1-МСН).

Коначно, испитали смо експресију ΔФосБ у МСН подтиповима након ограничења калорија јер је раније показано да ово стање, које повећава локомоторну активност и мотивационо стање, повећава нивое ΔФосБ у НАц миша (Виалоу ет ал., КСНУМКС). Д2-ГФП мишеви су прошли кроз протокол са ограниченим уносом калорија, у којем су добијали 60% од по вољи калорија дневно током 10 дана, а мозгови су прикупљени 11. дана (Сл. КСНУМКСC). Ограничење калорија повећало је нивое ΔФосБ у НАц језгру и НАц љусци као што је претходно показано (Виалоу ет ал., КСНУМКС) и такође повећани нивои ΔФосБ у дСтр. Међутим, нисмо приметили никакву диференцијалну индукцију у Д1-МСНс у односу на Д2-МСНс (Сл. КСНУМКСC): двосмерна АНОВА, НАц језгро: третман F(1,12) = КСНУМКС p < 0.0001, Бонферони после теста: p < 0.01 (Д2-МСН), p < 0.01 (Д1-МСН); НАц шкољка: третман F(1,12) = КСНУМКС, p < 0.0001, Бонферони после теста: p < 0.001 (Д2-МСН), p < 0.01 (Д1-МСН); дСтр: третман F(1,12) = КСНУМКС, p < 0.0001, Бонферони после теста: p < 0.001 (Д2-МСН), p < 0.001 (Д1-МСН).

Стрес хроничног социјалног пораза и третман антидепресивима узрокују диференцијалну индукцију ΔФосБ у МСН подтиповима

Раније смо показали да је ΔФосБ повећан у НАц мишева након хроничног стреса социјалног пораза (Виалоу ет ал., КСНУМКС). Иако је ова индукција примећена и код осетљивих мишева (оних који показују штетне последице стреса) као и код мишева који су отпорни (они који избегавају већину ових штетних ефеката), индукција ΔФосБ је била већа у отпорној подгрупи и директно је приказана да посредује стање отпорности. У овој студији, пронашли смо упечатљиву ћелијску специфичност за индукцију ΔФосБ у ове две фенотипске групе. Д2-ГФП мишеви су били подвргнути стресу од друштвеног пораза 10 дана и раздвојени у подложне и отпорне популације на основу мере друштвене интеракције (Сл. КСНУМКСA), што у великој мери корелира са другим симптомима понашања (Крисхнан ет ал., КСНУМКС). Мишеви који су развили подложна понашања након стреса од социјалног пораза показали су значајну индукцију ΔФосБ у Д2-МСН у НАц језгру, НАц љусци и дСтр у поређењу са контролним и отпорним мишевима, без индукције очигледне у Д1-МСН. У упечатљивом контрасту, отпорни мишеви су показали значајну индукцију ΔФосБ у Д1-МСН у свим стријаталним регионима у поређењу са осетљивим и контролним мишевима, без индукције очигледне у Д2-МСН (Сл. КСНУМКСA; двосмерна АНОВА, НАц језгро: група × тип ћелије F(1,20) = КСНУМКС, p < 0.05, Бонферони после теста: Д2-МСН/осетљив p < 0.05, Д1-МСН/отпоран p < 0.05; НАц шкољка: група × тип ћелије F(1,20) = КСНУМКС, p < 0.01, Бонферони после теста: Д2-МСН/осетљив p < 0.001, Д1-МСН/отпоран p < 0.01; дСтр: група × тип ћелије F(1,20) = КСНУМКС, p < 0.01, Бонферони после теста: Д2-МСН/осетљив p < 0.05, Д1-МСН/отпоран p <0.01).

Слика КСНУМКС.  

Хронични стрес од социјалног пораза и хронични флуоксетин изазивају индукцију ΔФосБ у различитим МСН подтиповима у стриатуму. A, Д2-ГФП који су подложни 10-дневном току социјалног пораза, показују индукцију ΔФосБ у Д2-МСН у свим стријаталним ...

Хронични третман са ССРИ антидепресивом, флуоксетином, преокреће понашање налик депресији које показују подложни мишеви након хроничног стреса од друштвеног пораза (Бертон ет ал., КСНУМКС). Штавише, такав третман индукује ΔФосБ у НАц осетљивих, као и контролних мишева, и показали смо да је таква индукција потребна за корисне ефекте понашања флуоксетина (Виалоу ет ал., КСНУМКС). Стога смо испитали ћелијску специфичност индукције ΔФосБ након хроничне примене флуоксетина. Д2-ГФП мишеви су примали флуоксетин (20 мг/кг, ип) током 14 дана, а мозгови су сакупљени 15. дана (Сл. КСНУМКСB). Приметили смо значајну индукцију ΔФосБ у Д1-МСНс, али не и у Д2-МСНс, код мишева третираних флуоксетином у поређењу са контролама носача (Сл. КСНУМКСB; двосмерна АНОВА, НАц језгро: лек × тип ћелије F(1,10) = КСНУМКС, p < 0.05, Бонферони после теста: p < 0.01; НАц шкољка: лек × тип ћелије: F(1,10) = КСНУМКС, p < 0.05, Бонферони после теста: p < 0.01; дСтр: лек × тип ћелије F(1,10) = КСНУМКС, p < 0.05, Бонферони после теста: p <0.001).

Ин виво оптогенетска манипулација НАц аферентних региона мозга узрокује различите обрасце индукције ΔФосБ у стријаталним регионима и МСН подтиповима

С обзиром на то да допаминергички и глутаматергични аферентни улази у НАц могу олакшати тражење награде и променити понашања слична депресији (Тсаи ет ал., КСНУМКС; Цовингтон ет ал., КСНУМКС; Адамантидис ет ал., КСНУМКС; Виттен ет ал., КСНУМКС; Бритт ет ал., КСНУМКС; Ламмел ет ал., КСНУМКС; Стубер ет ал., КСНУМКС; Цхаудхури ет ал., 2013; Кумар ет ал., КСНУМКС; Тие ет ал., 2013), испитали смо индукцију ΔФосБ у стриаталним МСН подтиповима након манипулације активности неколико кључних аферентних региона мозга. Вирусно смо експримирали ЦхР2 у сваком од неколико региона и активирали их плавим светлом (473 нм) као што је претходно описано (Градинару и др., 2010; Иизхар ет ал., 2011). Пошто је недавна студија показала да је фазна стимулација плавим светлом, након нећелијско селективне експресије ЦхР2 у ВТА, резултирала истим фенотипом понашања као селективна ЦхР2 фазна стимулација ВТА допаминских неурона (Цхаудхури ет ал., 2013), изразили смо ЦхР2 користећи ААВ-хсин-ЦхР2-ЕИФП у ВТА оф Д2-ГФП мишеви; контролним мишевима је убризган ААВ-хсин-ЕИФП. ВТА секције су истовремено обојене тирозин хидроксилазом и ГФП да би се визуелизовала експресија ЦхР2-ЕИФП (Сл. КСНУМКСC). Д2-ГФП мишеви који експримирају ЦхР2-ЕФИП или ЕИФП само у ВТА примили су 5 д од 10 минута плаве светлосне фазне стимулације ВТА као што је претходно описано (Коо ет ал., 2012; Цхаудхури ет ал., 2013) (Сл. КСНУМКСA), а мозгови су сакупљени 24 х након последње стимулације. Није било десензибилизације способности ЦхР2 да активира ВТА допаминске неуроне након 5 д стимулације (Сл. КСНУМКСB). Открили смо да поновљена фазна стимулација ВТА неурона који експримирају ЦхР2-ЕИФП повећава ΔФосБ у оба МСН подтипа у НАц језгру, али само у Д1-МСН у НАц љусци (Сл. КСНУМКСC; двосмерна АНОВА, НАц језгро: оптогенетски стимуланси F(1,16) = КСНУМКС, p < 0.0001, Бонферони после теста: p < 0.001; (оба МСН подтипа) НАц шкољка: оптогенетски стимуланс × тип ћелије: F(1,16) = КСНУМКС, p < 0.05, Бонферони после теста: p < 0.01). Нисмо приметили индукцију ΔФосБ у дСтр након фазне стимулације плавим светлом на ЦхР2-ЕИФП који експримира ВТА у поређењу са ЕИФП контролама. Ове резултате треба тумачити са опрезом, пошто нисмо селективно циљали ВТА допаминске неуроне за оптичку стимулацију, а недавне студије су показале неуроне недопаминергичке пројекције у ВТА, као и значајну хетерогеност ВТА, што може довести до дивергентних бихејвиоралних одговора у зависности од пуцања. параметри и субпопулације погођених неурона (Тсаи ет ал., КСНУМКС; Ламмел ет ал., КСНУМКС, 2012; Виттен ет ал., КСНУМКС; Ким ет ал., КСНУМКС, 2013; Тан ет ал., КСНУМКС; ван Зесен ет ал., 2012; Стаматакис и Штубер, 2012; Цхаудхури ет ал., 2013; Тие ет ал., 2013).

Слика КСНУМКС.  

Оптогенетска активација региона мозга који инервирају НАц изазива различите обрасце индукције ΔФосБ у МСН подтиповима и стријаталним регионима. A, Оптогенетска парадигма стимулације за сва стања. Мозгови су сакупљени 24 сата након 5 дана оптогенетике ...

Затим смо користили векторе ААВ-ЦаМКИИ-ЦхР2-мЦхерри и ААВ-ЦаМКИИ-мЦхерри да бисмо изразили ЦхР2-мЦхерри, или сам мЦхерри као контролу, у мПФЦ, амигдали или вХиппо Д2-ГФП мишеви (Сл. КСНУМКСД – Ф). ЦхР2 и мЦхерри експресија посредована вирусом ЦаМКИИ-ЦхР2 раније је показано да се колокализује са експресијом ЦаМКИИ, која претежно обележава глутаматергичне неуроне (Градинару и др., 2009; Варден ет ал., 2012). Активирали смо ћелије које експримирају ЦхР2 у овим регионима са 20 Хз плавим светлом током 10 минута дневно током 5 дана, а мозгови су сакупљени 24 сата након последње стимулације (Сл. КСНУМКСA). Овај образац стимулације изазвао је паљење од ∼27–33 Хз, углавном због уоченог скока дублета. Није дошло до очигледне десензибилизације ЦхР2 са 5 д стимулације; међутим, приметили смо благи пораст паљења са 1 на 5 д (32–33 Хз) стимулације. Открили смо да је оптогенетска активација мПФЦ неурона резултирала индукцијом ΔФосБ у Д1-МСН у НАц језгру, док се индукција ΔФосБ догодила у оба МСН подтипа у НАц љусци (Сл. КСНУМКСD; двосмерна АНОВА, НАц језгро: оптогенетски стимуланс × тип ћелије F(1,14) = КСНУМКС, p < 0.05, Бонферони после теста: p < 0.01; НАц шкољка: оптогенетски стимуланси F(1,14) = КСНУМКС, p < 0.001, Бонферони после теста: p < 0.05 (Д2-МСН), p < 0.01 (Д1-МСН)). Није примећена промена нивоа ΔФосБ у дСтр након активације мПФЦ. Насупрот томе, оптогенетска активација неурона амигдале изазвала је ΔФосБ у оба МСН подтипа у НАц језгру, и селективно у Д1-МСНс у НАц љусци, без промене у дСтр (Сл. КСНУМКСE; двосмерна АНОВА, НАц језгро: оптогенетски стимуланси F(1,10) = КСНУМКС, p < 0.0001, Бонферони после теста: p < 0.001 (Д2-МСН), p < 0.0001 (Д1-МСН); НАц шкољка: оптогенетски стимуланс × тип ћелије: F(1,10) = КСНУМКС, p < 0.0001, Бонферони после теста: p < 0.0001). Коначно, оптогенетска активација вХиппо неурона изазвала је значајну индукцију ΔФосБ само у Д1-МСН у НАц језгру и НАц љусци, при чему опет није примећена промена у дСтр (Сл. КСНУМКСF; двосмерна АНОВА, НАц језгро: оптогенетски стимуланс × тип ћелије F(1,10) = КСНУМКС, p < 0.05, Бонферони после теста: p < 0.01; НАц шкољка: оптогенетски стимуланс × тип ћелије: F(1,10) = КСНУМКС, p < 0.05, Бонферони после теста: p <0.01).

Дискусија

Ова студија испитује индукцију ΔФосБ у Д1-МСН и Д2-МСН у стријаталним регионима након неколико хроничних стимулуса (Табела КСНУМКС). Прво утврђујемо изводљивост употребе Д1-ГФП Д2-ГФП репортерске линије за демонстрирање селективне индукције ΔФосБ у Д1-МСН након хроничног кокаина и у Д2-МСН након хроничног халоперидола. Налази кокаина су у складу са претходним студијама (Мораталла ет ал., КСНУМКС; Лее и сарадници, КСНУМКС) и утврђену улогу ΔФосБ у Д1-МСН у промовисању награде кокаином (Келз ет ал., КСНУМКС; Цолби ет ал., КСНУМКС; Груетер ет ал., КСНУМКС). Раније смо показали да кокаин који је сам дао истраживач индукује ΔФосБ у еквивалентној мери у НАц (Винстанлеи ет ал., КСНУМКС; Перротти ет ал., КСНУМКС), и што је важно, овде показујемо да оба начина уноса кокаина селективно индукују ΔФосБ у Д1-МСН у сва три стријатална региона. Наши налази су у складу са претходним студијама које показују да акутни кокаин индукује друге непосредне ране гене и фосфорилацију неколико интрацелуларних сигналних протеина само у Д1-МСН (Батеуп ет ал., КСНУМКС; Бертран-Гонзалез и др., 2008). Слично томе, супротан образац индукције ΔФосБ након хроничног халоперидола је у складу са блокадом ове индукције од стране агониста рецептора сличних Д2 (Аткинс ет ал., КСНУМКС), и са акутном халоперидоловом селективном индукцијом непосредних раних гена и фосфорилацијом неколико сигналних протеина у Д2-МСН (Батеуп ет ал., КСНУМКС; Бертран-Гонзалез и др., 2008).

Табела КСНУМКС.  

ΔФосБ индукција у стријаталним МСН подтиповима након хроничних фармаколошких, емоционалних и оптогенетских стимулусаa

Као и код кокаина, открили смо да хронична изложеност још две злоупотребе дроге, ЕтОХ и Δ(9)-ТХЦ, селективно индукује ΔФосБ у Д1-МСН у свим стриаталним регионима. Раније смо показали да ЕтОХ индукује ΔФосБ у НАц језгру, НАц љусци и дСтр, али да Δ(9)-ТХЦ значајно повећава ΔФосБ у НАц језгру, са трендом који се види у другим регионима (Перротти ет ал., КСНУМКС). Слично смо овде приметили највећу Δ(9)-ТХЦ индукцију ΔФосБ у НАц језгру у Д1-МСН; наша способност да покажемо индукцију у другим стријаталним регионима вероватно је последица коришћене анализе специфичне за ћелије. Занимљиво је да је хронична самопримена морфијума и хероина, за разлику од других злоупотреба дрога, изазвала ΔФосБ у оба МСН подтипа у упоредивој мери у свим стриаталним регионима. Недавна студија је показала да акутни морфијум индукује ц-Фос у Д1-МСНс, док повлачење преципитирано налоксоном након хроничног морфијума индукује ц-Фос у Д2-МСНс (Енокссон ет ал., 2012). Иако нисмо приметили знаке одвикавања од опијата у нашој студији, могуће је да је суптилније одвикавање које се јавља са применом морфијума или хероина у временском тренутку које је проучавано одговорно за индукцију ΔФосБ у Д2-МСН која се овде види. Раније смо показали да ΔФосБ у Д1-МСНс, али не и Д2-МСНс, повећава награђујуће одговоре на морфијум (Зацхариоу ет ал., КСНУМКС). Сада би било занимљиво тестирати могућност да индукција ΔФосБ у Д2-МСН доприноси аверзивним ефектима повлачења опијата. Исто тако, треба истражити потенцијални допринос повлачења лека и жудње за индукцијом ΔФосБ који се види код свих лекова.

Претходне студије показују да обогаћивање животне средине током развоја изазива ΔФосБ у НАц и дСтр (Солинас ет ал., КСНУМКС; Леман и Херкенхам, 2011). Наши подаци показују да се ова акумулација јавља подједнако у Д1-МСН и Д2-МСН у свим стриаталним регионима. Раније је показано да парадигма обогаћивања отежава награђивање и локомоторне одговоре на кокаин (Солинас ет ал., КСНУМКС); међутим, овај фенотип понашања вероватно није последица акумулације ΔФосБ јер индукција ΔФосБ само у Д1-МСН повећава бихејвиоралне одговоре на кокаин, док таква индукција у Д2-МСН нема приметан ефекат (Келз ет ал., КСНУМКС; Цолби ет ал., КСНУМКС; Груетер ет ал., КСНУМКС). Раније је показано да хронична потрошња сахарозе повећава ΔФосБ у НАц, а прекомерна експресија ΔФосБ, било само у Д1-МСН или у оба подтипа, у НАц повећава потрошњу сахарозе (Олауссон ет ал., КСНУМКС; Валлаце и сарадници, КСНУМКС). Овде смо приметили упоредиву индукцију ΔФосБ у оба МСН подтипа у НАц и дСтр након пијења сахарозе. Коначно, раније смо показали да индукција ΔФосБ у НАц посредује одређене адаптивне одговоре на ограничење калорија кроз појачану мотивацију за храну са високим садржајем масти и смањену потрошњу енергије (Виалоу ет ал., КСНУМКС). Све у свему, ови резултати показују да се акумулација ΔФосБ у НАц и дСтр јавља и у Д1-МСН и Д2-МСН као одговор на неколико природних награда. Овај налаз је изненађујући имајући у виду запажање да се ΔФосБ акумулира у Д1-МСН тек након још једне природне награде, хроничног покретања точкова, и да је прекомерна експресија ΔФосБ у Д1-МСНс побољшала рад точкова, док је прекомерна експресија ΔФосБ у Д2-МСНс смањила рад точкова (Верме ет ал., КСНУМКС). Међутим, трчање точкова може активирати различите путеве мотора, који су одговорни за његов другачији образац индукције ΔФосБ. У сваком случају, резултати са другим природним наградама сугеришу да они различито контролишу ΔФосБ у стриатуму у поређењу са снажнијим наградама за лекове, као што су кокаин, ЕтОХ и Δ(9)-ТХЦ. Индукција ΔФосБ у оба МСН подтипа под овим природним условима награђивања је у складу са недавном студијом која показује да покретање акције за награду за храну активира оба МСН подтипа (Цуи ет ал., КСНУМКС).

Стрес хроничног друштвеног пораза индукује ΔФосБ у НАц љусци подложних и отпорних мишева, али у НАц језгру само код отпорних мишева (Виалоу ет ал., КСНУМКС). Даље, прекомерна експресија ΔФосБ у Д1-МСНс промовише отпорност након хроничног стреса социјалног пораза. Хронични третман флуоксетином такође узрокује акумулацију ΔФосБ у НАц мишева који нису били наивни на стрес и код мишева подложних после хроничног стреса социјалног пораза, а показало се да прекомерна експресија ΔФосБ посредује у понашајним одговорима сличним антидепресивима у последњим условима (Виалоу ет ал., КСНУМКС). Коначно, претходна студија је показала индукцију ΔФосБ у оба МСН подтипа након хроничног стреса због ограничења (Перротти ет ал., КСНУМКС). Резултати ове студије, где показујемо ΔФосБ индукцију селективно у Д1-МСНс код отпорних мишева третираних флуоксетином, али селективно у Д2-МСНс код осетљивих мишева, пружају важан увид у ове раније налазе и подржавају хипотезу да ΔФосБ у Д1- МСН посредују у отпорности и деловању антидепресива, док ΔФосБ у Д2-МСН може посредовати у осетљивости. Сада је потребан даљи рад да би се тестирала ова хипотеза.

Недавни рад који користи оптогенетику показује моћну улогу допаминергичких и глутаматергичних аферената на НАц у модулацији одговора на награду и стрес (погледајте резултате). Користимо ове оптогенетске алате да испитамо индукцију ΔФосБ у Д1-МСН и Д2-МСН након поновљене активације НАц аферентних региона. Открили смо да фазна стимулација ВТА неурона, или активација углавном глутаматергичних неурона у амигдали, индукује ΔФосБ у Д1-МСНс у НАц љусци и у оба МСН подтипа у НАц језгру. Насупрот томе, активација мПФЦ неурона доводи до супротног обрасца индукције ΔФосБ, са повећаним нивоима у Д1-МСН у НАц језгру, али индукцијом у оба МСН подтипа у НАц љусци. Коначно, оптогенетска активација вХиппо неурона изазива акумулацију ΔФосБ само у Д1-МСН у НАц језгру и љусци. Налази вХиппо су у складу са недавним студијама које показују да су инпути хипокампуса много слабији на Д2-МСН у поређењу са Д1-МСНс (МацАскилл ет ал., КСНУМКС) и да ови улази контролишу локомоцију изазвану кокаином (Бритт ет ал., КСНУМКС). Штавише, наша демонстрација индукције ΔФосБ претежно у Д1-МСН са свим инпутима је у складу са претходним студијама које показују да ΔФосБ у Д1-МСНс побољшава награђујуће одговоре на злоупотребе дрога, као и студије које показују да оптогенетска стимулација ВТА допаминских неурона или мПФЦ, амигдала или вХиппо терминали у НАц промовишу награду (Келз ет ал., КСНУМКС; Зацхариоу ет ал., КСНУМКС; Тсаи ет ал., КСНУМКС; Виттен ет ал., КСНУМКС; Бритт ет ал., КСНУМКС; Груетер ет ал., КСНУМКС).

Коначно, вероватно је да постоје селективни неуронски ансамбли унутар ова два МСН подтипа који се различито активирају позитивним или негативним стимулусима. Ово би могло објаснити наше посматрање индукције ΔФосБ у Д2-МСН у одређеним условима награђивања (опијати и природне награде), као и аверзивним (друштвени пораз) условима. Стријатум је веома хетероген изван МСН подтипова, укључујући одјељке закрпа и матрикса у дорзалном и вентралном стријатуму (Герфен, КСНУМКС; Ватабе-Уцхида ет ал., 2012). Даље, претходне студије показују активацију врло малог процента стријаталних неуронских ансамбала психостимулансима, са појачаном индукцијом ФосБ ген у овим активираним неуронима (Гуез-Барбер и др., 2011; Лиу ет ал., КСНУМКС), иако је непознато да ли су ови активирани неурони Д1-МСН или Д2-МСН. Функција ΔФосБ у језгру наспрам љуске у посредовању награђивања и аверзивног понашања је такође непозната. Прекомерна експресија ΔФосБ у Д1-МСН повећава тихе синапсе и у језгру и у љусци, али експресија у Д2-МСН смањује тихе синапсе само у љусци (Груетер ет ал., КСНУМКС). Даље, индукција ΔФосБ у језгру у односу на љуску је вероватно посредована кроз различите механизме, јер смо открили да ЦаМКИИα посредована кокаином стабилизује ΔФосБ у љусци, али не и језгру, што доводи до веће акумулације ΔФосБ у љусци (Робисон ет ал., КСНУМКС). Будуће студије које селективно циљају на МСН подтипове у језгру наспрам љуске, активиране неуронске ансамбли или закрпе у односу на матричне одељке ће помоћи да се дефинише улога ΔФосБ у понашању унутар ових хетерогених региона.

Све у свему, ови селективни индукциони обрасци ΔФосБ у НАц-у посредовани у кругу ћелија сугеришу да награђујући и стресни стимуланси различито ангажују различите НАц аференте да кодирају специфичне карактеристике ових стимулуса. Наши резултати не само да пружају свеобухватан увид у индукцију ΔФосБ у стријаталним МСН подтиповима хроничним стимулусима, већ и илуструју корисност коришћења ΔФосБ као молекуларног маркера за разумевање трајних ефеката специфичних неуронских кола у утицају на функцију НАц.

Фусноте

Аутори не наводе никакве конкурентне финансијске интересе.

Референце

  1. Адамантидис АР, Тсаи ХЦ, Боутрел Б, Зханг Ф, Стубер ГД, Будигин ЕА, Тоурино Ц, Бонци А, Деиссеротх К, де Лецеа Л. Оптогенетско испитивање допаминергичке модулације вишеструких фаза понашања у потрази за наградом. Ј Неуросци. 2011;31:10829–10835. дои: 10.1523/ЈНЕУРОСЦИ.2246-11.2011. [ПМЦ бесплатан чланак] [ЦроссРеф] [Цросс Реф]
  2. Албин РЛ, Иоунг АБ, Пеннеи ЈБ. Функционална анатомија поремећаја базалних ганглија. Трендс Неуросци. КСНУМКС: КСНУМКС: КСНУМКС – КСНУМКС. дои: КСНУМКС / КСНУМКС-КСНУМКС (КСНУМКС) КСНУМКС-Кс. [ЦроссРеф] [Цросс Реф]
  3. Аткинс ЈБ, Цхлан-Фоурнеи Ј, Нај ХЕ, Хирои Н, Царлезон ВА, Јр, Нестлер ЕЈ. Индукција δФосБ специфична за регион поновљеном применом типичних против атипичних антипсихотичних лекова. Синапсе. 1999;33:118–128. дои: 10.1002/(СИЦИ)1098-2396(199908)33:2<118::АИД-СИН2>3.0.ЦО%3Б2-Л. [ЦроссРеф] [Цросс Реф]
  4. Батеуп ХС, Свеннингссон П, Куроива М, Гонг С, Нисхи А, Хеинтз Н, Греенгард П. Специфична регулација фосфорилације ДАРПП-32 помоћу психостимуланса и антипсихотичних лекова за ћелију. Нат Неуросци. 2008;11:932–939. дои: 10.1038/нн.2153. [ПМЦ бесплатан чланак] [ЦроссРеф] [Цросс Реф]
  5. Бертон О, МцЦлунг ЦА, Дилеоне РЈ, Крисхнан В, Рентхал В, Руссо СЈ, Грахам Д, Тсанкова НМ, Боланос ЦА, Риос М, Монтеггиа ЛМ, Селф ДВ, Нестлер ЕЈ. Суштинска улога БДНФ-а у мезолимбичком допаминском путу у стресу од социјалног пораза. Наука. 2006;311:864–868. дои: 10.1126/сциенце.1120972. [ЦроссРеф] [Цросс Реф]
  6. Бертран-Гонзалез Ј, Босцх Ц, Маротеаук М, Матамалес М, Херве Д, Ваљент Е, Гираулт ЈА. Супротстављени обрасци активације сигнала у стријаталним неуронима који експримирају допамин Д1 и Д2 рецептор као одговор на кокаин и халоперидол. Ј Неуросци. 2008;28:5671–5685. дои: 10.1523/ЈНЕУРОСЦИ.1039-08.2008. [ЦроссРеф] [Цросс Реф]
  7. Бритт ЈП, Беналиоуад Ф, МцДевитт РА, Стубер ГД, Висе РА, Бонци А. Синаптички и бихејвиорални профил вишеструких глутаматергичних инпута у нуцлеус аццумбенс. Неурон. 2012;76:790–803. дои: 10.1016/ј.неурон.2012.09.040. [ПМЦ бесплатан чланак] [ЦроссРеф] [Цросс Реф]
  8. Цхан ЦС, Петерсон ЈД, Гертлер ТС, Глајцх КЕ, Куинтана РЕ, Цуи К, Себел ЛЕ, Плоткин ЈК, Хеиман М, Хеинтз Н, Греенгард П, Сурмеиер ДЈ. Регулација стријаталног фенотипа специфична за сој код Дрд2-еГФП БАЦ трансгених мишева. Ј Неуросци. 2012;32:9124–9132. дои: 10.1523/ЈНЕУРОСЦИ.0229-12.2012. [ПМЦ бесплатан чланак] [ЦроссРеф] [Цросс Реф]
  9. Цхаудхури Д, Валсх ЈЈ, Фриедман АК, Јуарез Б, Ку СМ, Коо ЈВ, Фергусон Д, Тсаи ХЦ, Померанз Л, Цхристоффел ДЈ, Нецтов АР, Екстранд М, Домингос А, Мазеи-Робисон МС, Моузон Е, Лобо МК, Неве РЛ, Фриедман ЈМ, Руссо СЈ, Деиссеротх К, ет ал. Брза регулација понашања повезаних са депресијом контролом допаминских неурона средњег мозга. Природа. 2013;493:532–536. дои: 10.1038/натуре11713. [ПМЦ бесплатан чланак] [ЦроссРеф] [Цросс Реф]
  10. Цолби ЦР, Вхислер К, Стеффен Ц, Нестлер ЕЈ, Селф ДВ. ΔФосБ повећава подстицај за кокаин. Ј Неуросци. 2003;23:2488–2493. [ЦроссРеф]
  11. Цовингтон ХЕ, 3рд, Лобо МК, Мазе И, Виалоу В, Химан ЈМ, Заман С, ЛаПлант К, Моузон Е, Гхосе С, Тамминга ЦА, Неве РЛ, Деиссеротх К, Нестлер ЕЈ. Антидепресивни ефекат оптогенетске стимулације медијалног префронталног кортекса. Ј Неуросци. 2010;30:16082–16090. дои: 10.1523/ЈНЕУРОСЦИ.1731-10.2010. [ПМЦ бесплатан чланак] [ЦроссРеф] [Цросс Реф]
  12. Цуи Г, Јун СБ, Јин Кс, Пхам МД, Вогел СС, Ловингер ДМ, Цоста РМ. Истовремена активација стриаталних директних и индиректних путева током покретања акције. Природа. 2013;494:238–242. дои: 10.1038/натуре11846. [ПМЦ бесплатан чланак] [ЦроссРеф] [Цросс Реф]
  13. Енокссон Т, Бертран-Гонзалез Ј, Цхристие МЈ. Нуцлеус аццумбенс Д2- и Д1-рецептори који експримирају средње бодљасте неуроне се селективно активирају повлачењем морфина и акутним морфијумом, респективно. Неуропхармацологи. 2012;62:2463–2471. дои: 10.1016/ј.неуропхарм.2012.02.020. [ЦроссРеф] [Цросс Реф]
  14. Герфен ЦР. Неостријатални мозаик: више нивоа организације одељења у базалним ганглијама. Анну Рев Неуросци. 1992;15:285–320. дои: 10.1146/аннурев.не.15.030192.001441. [ЦроссРеф] [Цросс Реф]
  15. Гиттис АХ, Креитзер АЦ. Микрокруг стријаталног поретка и поремећаји кретања. Трендс Неуросци. 2012;35:557–564. дои: 10.1016/ј.тинс.2012.06.008. [ПМЦ бесплатан чланак] [ЦроссРеф] [Цросс Реф]
  16. Гонг С, Зхенг Ц, Доугхти МЛ, Лосос К, Дидковски Н, Сцхамбра УБ, Новак Њ, Јоинер А, Лебланц Г, Хаттен МЕ, Хеинтз Н. Атлас експресије гена централног нервног система заснован на бактеријским вештачким хромозомима. Природа. 2003;425:917–925. дои: 10.1038/натуре02033. [ЦроссРеф] [Цросс Реф]
  17. Градинару В, Могри М, Тхомпсон КР, Хендерсон ЈМ, Деиссеротх К. Оптицал децонструцтион оф паркинсониан неурал цирцуитри. Наука. 2009;324:354–359. дои: 10.1126/сциенце.1167093. [ЦроссРеф] [Цросс Реф]
  18. Градинару В, Зханг Ф, Рамакрисхнан Ц, Маттис Ј, Пракасх Р, Диестер И, Госхен И, Тхомпсон КР, Деиссеротх К. Молекуларни и ћелијски приступи за диверсификацију и проширење оптогенетике. Ћелија. 2010;141:154–165. дои: 10.1016/ј.целл.2010.02.037. [ЦроссРеф] [Цросс Реф]
  19. Граибиел АМ. Базалне ганглије. Цурр Биол. 2000;10:Р509–Р511. дои: 10.1016/С0960-9822(00)00593-5. [ЦроссРеф] [Цросс Реф]
  20. Греен ТА, Алибхаи ИН, Роибал ЦН, Винстанлеи ЦА, Тхеобалд ДЕ, Бирнбаум СГ, Грахам АР, Унтерберг С, Грахам ДЛ, Виалоу В, Басс ЦЕ, Тервиллигер ЕФ, Бардо МТ, Нестлер ЕЈ. Обогаћивање животне средине производи фенотип понашања посредован ниском активношћу везивања елемента одговора на циклични аденозин монофосфат (ЦРЕБ) у нуцлеус аццумбенс. Биол Псицхиатри. 2010;67:28–35. дои: 10.1016/ј.биопсицх.2009.06.022. [ПМЦ бесплатан чланак] [ЦроссРеф] [Цросс Реф]
  21. Груетер БА, Робисон АЈ, Неве РЛ, Нестлер ЕЈ, Маленка РЦ. ΔФосБ различито модулира функцију директног и индиректног пута нуцлеус аццумбенс. Проц Натл Ацад Сци УС А. 2013;110:1923–1928. дои: 10.1073/пнас.1221742110. [ПМЦ бесплатан чланак] [ЦроссРеф] [Цросс Реф]
  22. Гуез-Барбер Д, Фаноус С, Голден СА, Сцхрама Р, Коиа Е, Стерн АЛ, Боссерт ЈМ, Харвеи БК, Пицциотто МР, Хопе БТ. ФАЦС идентификује јединствену регулацију гена изазвану кокаином у селективно активираним одраслим стријаталним неуронима. Ј Неуросци. 2011;31:4251–4259. дои: 10.1523/ЈНЕУРОСЦИ.6195-10.2011. [ПМЦ бесплатан чланак] [ЦроссРеф] [Цросс Реф]
  23. Хеиман М, Сцхаефер А, Гонг С, Петерсон ЈД, Даи М, Рамсеи КЕ, Суарез-Фаринас М, Сцхварз Ц, Степхан ДА, Сурмеиер ДЈ, Греенгард П, Хеинтз Н. Приступ транслацијског профилирања за молекуларну карактеризацију типова ЦНС ћелија . Ћелија. 2008;135:738–748. дои: 10.1016/ј.целл.2008.10.028. [ПМЦ бесплатан чланак] [ЦроссРеф] [Цросс Реф]
  24. Хирои Н, Граибиел АМ. Атипични и типични неуролептички третмани индукују различите програме експресије фактора транскрипције у стриатуму. Ј Цомп Неурол. 1996;374:70–83. дои: 10.1002/(СИЦИ)1096-9861(19961007)374:1<70::АИД-ЦНЕ5>3.0.ЦО%3Б2-К. [ЦроссРеф] [Цросс Реф]
  25. Хирои Н, Браун ЈР, Хаиле ЦН, Ие Х, Греенберг МЕ, Нестлер ЕЈ. ФосБ мутантни мишеви: Губитак хроничне индукције кокаином протеина повезаних са Фосом и повећана осетљивост на психомоторне и корисне ефекте кокаина. Проц Натл Ацад Сци УС А. 1997;94:10397–10402. дои: 10.1073/пнас.94.19.10397. [ПМЦ бесплатан чланак] [ЦроссРеф] [Цросс Реф]
  26. Хопе БТ, Нај ХЕ, Келз МБ, Селф ДВ, Иадарола МЈ, Накабеппу И, Думан РС, Нестлер ЕЈ. Индукција дуготрајног комплекса АП-1 састављеног од измењених протеина сличних фос у мозгу хроничним кокаином и другим хроничним третманима. Неурон. 1994;13:1235–1244. дои: 10.1016/0896-6273(94)90061-2. [ЦроссРеф] [Цросс Реф]
  27. Каливас ПВ, Цхурцхилл Л, Клитеницк МА. Пројекција ГАБА и енкефалина од нуцлеус аццумбенс и вентралног палидума у ​​вентралну тегменталну област. Неуросциенце. 1993;57:1047–1060. дои: 10.1016/0306-4522(93)90048-К. [ЦроссРеф] [Цросс Реф]
  28. Каплан ГБ, Леите-Моррис КА, Фан В, Иоунг АЈ, Гуи МД. Сензибилизација опијатима изазива експресију ФосБ/ΔФосБ у префронталним кортикалним, стријаталним и амигдалним регионима мозга. ПЛоС Оне. 2011;6:е23574. дои: 10.1371/јоурнал.поне.0023574. [ПМЦ бесплатан чланак] [ЦроссРеф] [Цросс Реф]
  29. Келз МБ, Цхен Ј, Царлезон ВА, Јр, Вхислер К, Гилден Л, Бецкманн АМ, Стеффен Ц, Зханг ИЈ, Маротти Л, Селф ДВ, Ткатцх Т, Баранаускас Г, Сурмеиер ДЈ, Неве РЛ, Думан РС, Пицциотто МР, Нестлер ЕЈ. Експресија фактора транскрипције ΔФосБ у мозгу контролише осетљивост на кокаин. Природа. 1999;401:272–276. дои: 10.1038/45790. [ЦроссРеф] [Цросс Реф]
  30. Ким КМ, Баратта МВ, Ианг А, Лее Д, Боиден ЕС, Фиорилло ЦД. Оптогенетска мимикрија пролазне активације допаминских неурона природном наградом довољна је за оперантно појачање. ПЛоС Оне. 2012;7:е33612. дои: 10.1371/јоурнал.поне.0033612. [ПМЦ бесплатан чланак] [ЦроссРеф] [Цросс Реф]
  31. Ким ТИ, МцЦалл ЈГ, Јунг ИХ, Хуанг Кс, Сиуда ЕР, Ли И, Сонг Ј, Сонг ИМ, Пао ХА, Ким РХ, Лу Ц, Лее СД, Сонг ИС, Схин Г, Ал-Хасани Р, Ким С, Тан МП, Хуанг И, Оменетто ФГ, Рогерс ЈА, ​​ет ал. Оптоелектроника на ћелијском нивоу која се може убризгати са применама за бежичну оптогенетику. Наука. 2013;340:211–216. дои: 10.1126/сциенце.1232437. [ПМЦ бесплатан чланак] [ЦроссРеф] [Цросс Реф]
  32. Коо ЈВ, Мазеи-Робисон МС, Цхаудхури Д, Јуарез Б, ЛаПлант К, Фергусон Д, Фенг Ј, Сун Х, Сцобие КН, Дамез-Верно Д, Црумиллер М, Охнисхи ИН, Охнисхи ИХ, Моузон Е, Диетз ДМ, Лобо МК, Неве РЛ, Руссо СЈ, Хан МХ, Нестлер ЕЈ. БДНФ је негативан модулатор деловања морфијума. Наука. 2012;338:124–128. дои: 10.1126/сциенце.1222265. [ПМЦ бесплатан чланак] [ЦроссРеф] [Цросс Реф]
  33. Крисхнан В, Хан МХ, Грахам ДЛ, Бертон О, Рентал В, Руссо СЈ, Лаплант К, Грахам А, Луттер М, Лагаце ДЦ, Гхосе С, Реистер Р, Танноус П, Греен ТА, Неве РЛ, Цхакраварти С, Кумар А , Еисцх АЈ, Селф ДВ, Лее ФС, ет ал. Молекуларне адаптације које леже у основи подложности и отпорности на друштвени пораз у регионима награђивања мозга. Ћелија. 2007;131:391–404. дои: 10.1016/ј.целл.2007.09.018. [ЦроссРеф] [Цросс Реф]
  34. Кумар С, Блацк СЈ, Хултман Р, Сзабо СТ, ДеМаио КД, Ду Ј, Катз БМ, Фенг Г, Цовингтон ХЕ, 3рд, Дзираса К. Кортикална контрола афективних мрежа. Ј Неуросци. 2013;33:1116–1129. дои: 10.1523/ЈНЕУРОСЦИ.0092-12.2013. [ПМЦ бесплатан чланак] [ЦроссРеф] [Цросс Реф]
  35. Ламмел С, Ион ДИ, Роепер Ј, Маленка РЦ. Модулација синапси допаминских неурона специфична за пројекцију помоћу аверзивних и награђујућих стимулуса. Неурон. 2011;70:855–862. дои: 10.1016/ј.неурон.2011.03.025. [ПМЦ бесплатан чланак] [ЦроссРеф] [Цросс Реф]
  36. Ламел С, Лим БК, Ран Ц, Хуанг КВ, Бетлеи МЈ, Тие КМ, Деиссеротх К, Маленка РЦ. Инпут-специфична контрола награде и аверзије у вентралном тегменталном подручју. Природа. 2012;491:212–217. дои: 10.1038/натуре11527. [ПМЦ бесплатан чланак] [ЦроссРеф] [Цросс Реф]
  37. Ларсон ЕБ, Аккентли Ф, Едвардс С, Грахам ДЛ, Симмонс ДЛ, Алибхаи ИН, Нестлер ЕЈ, Селф ДВ. Стриатална регулација ΔФосБ, ФосБ и цФос током само-администрирања и повлачења кокаина. Ј Неуроцхем. 2010;115:112–122. дои: 10.1111/ј.1471-4159.2010.06907.к. [ПМЦ бесплатан чланак] [ЦроссРеф] [Цросс Реф]
  38. Лее КВ, Ким И, Ким АМ, Хелмин К, Наирн АЦ, Греенгард П. Формирање дендритичне кичме изазване кокаином у средње бодљастим неуронима који садрже Д1 и Д2 допамински рецептор у нуцлеус аццумбенс. Проц Натл Ацад Сци УС А. 2006;103:3399–3404. дои: 10.1073/пнас.0511244103. [ПМЦ бесплатан чланак] [ЦроссРеф] [Цросс Реф]
  39. Лехманн МЛ, Херкенхам М. Обогаћивање животне средине даје отпорност на стрес на друштвени пораз кроз неуроанатомски пут зависан од инфралимбичког кортекса. Ј Неуросци. 2011;31:6159–6173. дои: 10.1523/ЈНЕУРОСЦИ.0577-11.2011. [ПМЦ бесплатан чланак] [ЦроссРеф] [Цросс Реф]
  40. Лиу КР, Рубио ФЈ, Боссерт ЈМ, Марцхант Њ, Фаноус С, Хоу Кс, Схахам И, Хопе БТ. Детекција молекуларних промена у метамфетамин-активираним Фос-експресирајућим неуронима из једног дорзалног стриатума пацова коришћењем сортирања ћелија активираног флуоресценцијом (ФАЦС) Ј Неуроцхем. 2013 дои: 10.1111/јнц.12381. дои: 10.1111/јнц.12381. Напредна онлајн публикација. Приступљено 29. јула 2013. [ПМЦ бесплатан чланак] [ЦроссРеф] [Цросс Реф]
  41. Лобо МК, Цовингтон ХЕ, 3рд, Цхаудхури Д, Фриедман АК, Сун Х, Дамез-Верно Д, Диетз ДМ, Заман С, Коо ЈВ, Кеннеди ПЈ, Моузон Е, Могри М, Неве РЛ, Деиссеротх К, Хан МХ, Нестлер ЕЈ. Губитак БДНФ сигнализације специфичан за тип ћелије опонаша оптогенетску контролу награде за кокаин. Наука. 2010;330:385–390. дои: 10.1126/сциенце.1188472. [ПМЦ бесплатан чланак] [ЦроссРеф] [Цросс Реф]
  42. Лобо МК, Нестлер ЕЈ. Акт стриаталног балансирања у зависности од дрога: различите улоге директних и индиректних путева средње бодљикавих неурона. Фронт Неуроанат. 2011;5:41. дои: 10.3389/фнана.2011.00041. [ПМЦ бесплатан чланак] [ЦроссРеф] [Цросс Реф]
  43. Лобо МК, Карстен СЛ, Греи М, Гесцхвинд ДХ, Ианг КСВ. Профилирање ФАЦС низа подтипова неурона стриаталне пројекције у мозгу малолетника и одраслих мишева. Нат Неуросци. 2006;9:443–452. дои: 10.1038/нн1654. [ЦроссРеф] [Цросс Реф]
  44. МацАскилл АФ, Литтле ЈП, Цассел ЈМ, Цартер АГ. Субцелуларна повезаност лежи у основи сигнализације специфичне за пут у нуцлеус аццумбенс. Нат Неуросци. 2012;15:1624–1626. дои: 10.1038/нн.3254. [ПМЦ бесплатан чланак] [ЦроссРеф] [Цросс Реф]
  45. Мазе И, Цовингтон ХЕ, 3., Диетз ДМ, ЛаПлант К, Рентхал В, Руссо СЈ, Мецханиц М, Моузон Е, Неве РЛ, Хаггарти СЈ, Рен И, Сампатх СЦ, Хурд ИЛ, Греенгард П, Тараховски А, Сцхаефер А, Нестлер ЕЈ. Суштинска улога хистон метилтрансферазе Г9а у пластичности изазваној кокаином. Наука. 2010;327:213–216. дои: 10.1126/сциенце.1179438. [ПМЦ бесплатан чланак] [ЦроссРеф] [Цросс Реф]
  46. Мазеи-Робисон МС, Коо ЈВ, Фриедман АК, Лансинк ЦС, Робисон АЈ, Винисх М, Крисхнан В, Ким С, Сиута МА, Галли А, Нисвендер КД, Аппасани Р, Хорватх МЦ, Неве РЛ, Ворлеи ПФ, Снидер СХ, Хурд ИЛ, Цхеер ЈФ, Хан МХ, Руссо СЈ, ет ал. Улога мТОР сигнализације и неуронске активности у адаптацијама изазваним морфијумом у допаминским неуронима вентралне тегменталне области. Неурон. 2011;72:977–990. дои: 10.1016/ј.неурон.2011.10.012. [ПМЦ бесплатан чланак] [ЦроссРеф] [Цросс Реф]
  47. МцЦлунг ЦА, Нестлер ЕЈ. Регулација експресије гена и награде кокаином од стране ЦРЕБ и ΔФосБ. Нат Неуросци. 2003;6:1208–1215. дои: 10.1038/нн1143. [ЦроссРеф] [Цросс Реф]
  48. МцДаид Ј, Грахам МП, Напиер ТЦ. Сензибилизација изазвана метамфетамином различито мења пЦРЕБ и ΔФосБ кроз лимбичко коло мозга сисара. Мол Пхармацол. 2006;70:2064–2074. дои: 10.1124/мол.106.023051. [ЦроссРеф] [Цросс Реф]
  49. Мораталла Р, Валлејо М, Елибол Б, Граибиел АМ. Допамински рецептори Д1 класе утичу на упорну експресију фос-сродних протеина у стриатуму изазвану кокаином. Неурорепорт. 1996;8:1–5. дои: 10.1097/00001756-199612200-00001. [ЦроссРеф] [Цросс Реф]
  50. Муллер ДЛ, Унтервалд ЕМ. Д1 допамински рецептори модулирају индукцију δФосБ у стријатуму пацова након повремене примене морфина. Ј Пхармацол Екп Тхер. 2005;314:148–154. дои: 10.1124/јпет.105.083410. [ЦроссРеф] [Цросс Реф]
  51. Нараиан С, Касс КЕ, Тхомас ЕА. Хронични третман халоперидолом доводи до смањења експресије гена повезаних са мијелином/олигодендроцитима у мозгу миша. Ј Неуросци Рес. 2007;85:757–765. дои: 10.1002/јнр.21161. [ЦроссРеф] [Цросс Реф]
  52. Наваро М, Царрера МР, Фратта В, Валверде О, Цоссу Г, Фатторе Л, Цховен ЈА, Гомез Р, дел Арцо И, Виллануа МА, Малдонадо Р, Кооб ГФ, Родригуез де Фонсеца Ф. Функционална интеракција између опиоидних и канабиноидних рецептора у самопримену лека. Ј Неуросци. 2001;21:5344–5350. [ЦроссРеф]
  53. Нелсон АБ, Ханг ГБ, Груетер БА, Пасцоли В, Лусцхер Ц, Маленка РЦ, Креитзер АЦ. Поређење понашања зависних од стријаталног код дивљег типа и хемизиготних Дрд1а и Дрд2 БАЦ трансгених мишева. Ј Неуросци. 2012;32:9119–9123. дои: 10.1523/ЈНЕУРОСЦИ.0224-12.2012. [ПМЦ бесплатан чланак] [ЦроссРеф] [Цросс Реф]
  54. Ницола СМ. Нуклеус аццумбенс је део круга за избор акције базалних ганглија. Псицхопхармацологи. КСНУМКС: КСНУМКС: КСНУМКС – КСНУМКС. дои: КСНУМКС / сКСНУМКС-КСНУМКС-КСНУМКС-КСНУМКС. [ЦроссРеф] [Цросс Реф]
  55. Олауссон П, Јентсцх ЈД, Тронсон Н, Неве РЛ, Нестлер ЕЈ, Таилор ЈР. ΔФосБ у нуцлеус аццумбенс регулише инструментално понашање и мотивацију ојачано храном. Ј Неуросци. 2006;26:9196–9204. дои: 10.1523/ЈНЕУРОСЦИ.1124-06.2006. [ЦроссРеф] [Цросс Реф]
  56. Перротти ЛИ, Хадеисхи И, Улери ПГ, Баррот М, Монтеггиа Л, Думан РС, Нестлер ЕЈ. Индукција δФосБ у можданим структурама везаним за награду након хроничног стреса. Ј Неуросци. 2004;24:10594–10602. дои: 10.1523/ЈНЕУРОСЦИ.2542-04.2004. [ЦроссРеф] [Цросс Реф]
  57. Перротти ЛИ, Веавер РР, Робисон Б, Рентхал В, Мазе И, Иаздани С, Елморе РГ, Кнапп ДЈ, Селлеи ДЕ, Мартин БР, Сим-Селлеи Л, Бацхтелл РК, Селф ДВ, Нестлер ЕЈ. Различити обрасци индукције ДелтаФосБ у мозгу уз помоћ дрога. Синапсе. 2008;62:358–369. дои: 10.1002/син.20500. [ПМЦ бесплатан чланак] [ЦроссРеф] [Цросс Реф]
  58. Рентхал В, Царле ТЛ, Мазе И, Цовингтон ХЕ, 3рд, Труонг ХТ, Алибхаи И, Кумар А, Монтгомери РЛ, Олсон ЕН, Нестлер ЕЈ. ΔФосБ посредује епигенетску десензибилизацију ц-фос гена након хроничне изложености амфетамину. Ј Неуросци. 2008;28:7344–7349. дои: 10.1523/ЈНЕУРОСЦИ.1043-08.2008. [ПМЦ бесплатан чланак] [ЦроссРеф] [Цросс Реф]
  59. Рентхал В, Кумар А, Ксиао Г, Вилкинсон М, Цовингтон ХЕ, 3рд, Мазе И, Сикдер Д, Робисон АЈ, ЛаПлант К, Диетз ДМ, Руссо СЈ, Виалоу В, Цхакраварти С, Кодадек ТЈ, Стацк А, Каббај М, Нестлер ЕЈ. Анализа регулације хроматина кокаином широм генома открива нову улогу сиртуина. Неурон. 2009;62:335–348. дои: 10.1016/ј.неурон.2009.03.026. [ПМЦ бесплатан чланак] [ЦроссРеф] [Цросс Реф]
  60. Робисон АЈ, Нестлер ЕЈ. Транскрипциони и епигенетски механизми зависности. Нат Рев Неуросци. 2011;12:623–637. дои: 10.1038/нрн3111. [ПМЦ бесплатан чланак] [ЦроссРеф] [Цросс Реф]
  61. Робисон АЈ, Виалоу В, Мазеи-Робисон М, Фенг Ј, Коуррицх С, Цоллинс М, Вее С, Кооб Г, Турецки Г, Неве Р, Тхомас М, Нестлер ЕЈ. Бихејвиорални и структурни одговори на хронични кокаин захтевају петљу која укључује ΔФосБ и протеин киназу ИИ зависну од калцијума/калмодулина у љусци нуцлеус аццумбенс. Ј Неуросци. 2013;33:4295–4307. дои: 10.1523/ЈНЕУРОСЦИ.5192-12.2013. [ПМЦ бесплатан чланак] [ЦроссРеф] [Цросс Реф]
  62. Смитх РЈ, Лобо МК, Спенцер С, Каливас ПВ. Адаптације изазване кокаином у Д1 и Д2 акумбенс пројекцијским неуронима (дихотомија која није нужно синоним за директне и индиректне путеве) Цурр Опин Неуробиол. 2013;23:546–552. дои: 10.1016/ј.цонб.2013.01.026. [ПМЦ бесплатан чланак] [ЦроссРеф] [Цросс Реф]
  63. Солинас М, Тхириет Н, Ел Равас Р, Лардеук В, Јабер М. Обогаћивање животне средине током раних фаза живота смањује бихејвиоралне, неурохемијске и молекуларне ефекте кокаина. Неуропсицхопхармацологи. 2009;34:1102–1111. дои: 10.1038/нпп.2008.51. [ЦроссРеф] [Цросс Реф]
  64. Спарта ДР, Стаматакис АМ, Пхиллипс ЈЛ, Ховелсø Н, ван Зессен Р, Стубер ГД. Конструкција имплантабилних оптичких влакана за дуготрајну оптогенетску манипулацију неуронских кола. Нат Протоц. 2012;7:12–23. дои: 10.1038/нпрот.2011.413. [ЦроссРеф] [Цросс Реф]
  65. Стаматакис АМ, Стубер ГД. Активација латералних хабенула улаза у вентрални средњи мозак промовише избегавање понашања. Нат Неуросци. 2012;24:1105–1107. дои: 10.1038/нн.3145. [ПМЦ бесплатан чланак] [ЦроссРеф] [Цросс Реф]
  66. Стубер ГД, Бритт ЈП, Бонци А. Оптогенетска модулација неуронских кола која су у основи тражења награде. Биол Псицхиатри. 2012;71:1061–1067. дои: 10.1016/ј.биопсицх.2011.11.010. [ПМЦ бесплатан чланак] [ЦроссРеф] [Цросс Реф]
  67. Тан КР, Ивон Ц, Туриаулт М, Мирзабеков ЈЈ, Доехнер Ј, Лабоуебе Г, Деиссеротх К, Тие КМ, Лусцхер Ц. ГАБА неурони ВТА погона условљавају аверзију према месту. Неурон. 2012;73:1173–1183. дои: 10.1016/ј.неурон.2012.02.015. [ЦроссРеф] [Цросс Реф]
  68. Теегарден СЛ, Бале ТЛ. Смањење преференција у исхрани производи повећану емоционалност и ризик од рецидива исхране. Биол Псицхиатри. 2007;61:1021–1029. дои: 10.1016/ј.биопсицх.2006.09.032. [ЦроссРеф] [Цросс Реф]
  69. Тсаи ХЦ, Зханг Ф, Адамантидис А, Стубер ГД, Бонци А, де Лецеа Л, Деиссеротх К. Фазичко активирање у допаминергичким неуронима је довољно за кондиционирање понашања. Наука. 2009;324:1080–1084. дои: 10.1126/сциенце.1168878. [ЦроссРеф] [Цросс Реф]
  70. Тие КМ, Мирзабеков ЈЈ, Варден МР, Ференцзи ЕА, Тсаи ХЦ, Финкелстеин Ј, Ким СИ, Адхикари А, Тхомпсон КР, Андалман АС, Гунаидин ЛА, Виттен ИБ, Деиссеротх К. Допамински неурони модулирају неуронско кодирање и експресију везану за депресију понашање. Природа. 2013;493:537–541. дои: 10.1038/натуре11740. [ЦроссРеф] [Цросс Реф]
  71. ван Зессен Р, Пхиллипс ЈЛ, Будигин ЕА, Стубер ГД. Активација ВТА ГАБА неурона ремети потрошњу награде. Неурон. 2012;73:1184–1194. дои: 10.1016/ј.неурон.2012.02.016. [ПМЦ бесплатан чланак] [ЦроссРеф] [Цросс Реф]
  72. Виалоу В, Робисон АЈ, Лаплант КЦ, Цовингтон ХЕ, 3., Диетз ДМ, Охнисхи ИН, Моузон Е, Русх АЈ, 3., Ваттс ЕЛ, Валлаце ДЛ, Ињигуез СД, Охнисхи ИХ, Стеинер МА, Варрен БЛ, Крисхнан В, Бола ЦА, Неве РЛ, Гхосе С, Бертон О, Тамминга ЦА, ет ал. ΔФосБ у круговима награђивања мозга посредује у отпорности на стрес и антидепресивне одговоре. Нат Неуросци. 2010;13:745–752. дои: 10.1038/нн.2551. [ПМЦ бесплатан чланак] [ЦроссРеф] [Цросс Реф]
  73. Виалоу В, Цуи Х, Перелло М, Махгоуб М, Иу ХГ, Русх АЈ, Пранав Х, Јунг С, Иангисава М, Зигман ЈМ, Елмкуист ЈК, Нестлер ЕЈ, Луттер М. Улога ΔФосБ у метаболичким променама изазваним ограничењем калорија . Биол Псицхиатри. 2011;70:204–207. дои: 10.1016/ј.биопсицх.2010.11.027. [ПМЦ бесплатан чланак] [ЦроссРеф] [Цросс Реф]
  74. Валлаце ДЛ, Виалоу В, Риос Л, Царле-Флоренце ТЛ, Цхакраварти С, Кумар А, Грахам ДЛ, Греен ТА, Кирк А, Ињигуез СД, Перротти ЛИ, Баррот М, ДиЛеоне РЈ, Нестлер ЕЈ, Боланос-Гузман ЦА. Утицај ДелтаФосБ у нуцлеус аццумбенс на природно понашање везано за награду. Ј Неуросци. 2008;28:10272–10277. дои: 10.1523/ЈНЕУРОСЦИ.1531-08.2008. [ПМЦ бесплатан чланак] [ЦроссРеф] [Цросс Реф]
  75. Варден МР, Селимбеиоглу А, Мирзабеков ЈЈ, Ло М, Тхомпсон КР, Ким СИ, Адхикари А, Тие КМ, Франк ЛМ, Деиссеротх К. Неуронска пројекција префронталног кортекса-можданог стабла која контролише одговор на изазове понашања. Природа. 2012;492:428–432. дои: 10.1038/натуре11617. [ЦроссРеф] [Цросс Реф]
  76. Ватабе-Уцхида М, Зху Л, Огава СК, Ваманрао А, Уцхида Н. Мапирање целог мозга директних улаза у неуроне допамина средњег мозга. Неурон. 2012;74:858–873. дои: 10.1016/ј.неурон.2012.03.017. [ЦроссРеф] [Цросс Реф]
  77. Верме М, Мессер Ц, Олсон Л, Гилден Л, Тхорен П, Нестлер ЕЈ, Брене С. ΔФосБ регулише рад точкова. Ј Неуросци. 2002;22:8133–8138. [ЦроссРеф]
  78. Винстанлеи ЦА, ЛаПлант К, Тхеобалд ДЕ, Греен ТА, Бацхтелл РК, Перротти ЛИ, ДиЛеоне РЈ, Руссо СЈ, Гартх ВЈ, Селф ДВ, Нестлер ЕЈ. Индукција ΔФосБ у орбитофронталном кортексу посредује у толеранцији на когнитивну дисфункцију изазвану кокаином. Ј Неуросци. 2007;27:10497–10507. дои: 10.1523/ЈНЕУРОСЦИ.2566-07.2007. [ЦроссРеф] [Цросс Реф]
  79. Виттен ИБ, Стеинберг ЕЕ, Лее СИ, Давидсон ТЈ, Залоцуски КА, Бродски М, Иизхар О, Цхо СЛ, Гонг С, Рамакрисхнан Ц, Стубер ГД, Тие КМ, Јанак ПХ, Деиссеротх К. Рецомбинасе-дривер рат линес: тоолс, технике, и оптогенетска примена за појачање посредовано допамином. Неурон. 2011;72:721–733. дои: 10.1016/ј.неурон.2011.10.028. [ПМЦ бесплатан чланак] [ЦроссРеф] [Цросс Реф]
  80. Иизхар О, Фенно ЛЕ, Давидсон ТЈ, Могри М, Деиссеротх К. Оптогенетицс ин неурал системс. Неурон. 2011;71:9–34. дои: 10.1016/ј.неурон.2011.06.004. [ЦроссРеф] [Цросс Реф]
  81. Ионеиама Н, Цраббе ЈЦ, Форд ММ, Мурилло А, Финн ДА. Добровољна потрошња етанола код 22 инбред соја мишева. Алкохол. 2008;42:149–160. дои: 10.1016/ј.алцохол.2007.12.006. [ПМЦ бесплатан чланак] [ЦроссРеф] [Цросс Реф]
  82. Зацхариоу В, Боланос ЦА, Селлеи ДЕ, Тхеобалд Д, Цассиди МП, Келз МБ, Схав-Лутцхман Т, Бертон О, Сим-Селлеи Љ, Дилеоне РЈ, Кумар А, Нестлер ЕЈ. Суштинска улога ДелтаФосБ у нуцлеус аццумбенс у деловању морфијума. Нат Неуросци. 2006;9:205–211. дои: 10.1038/нн1636. [ЦроссРеф] [Цросс Реф]