ДелтаФосБ посредује у епигенетској десензитизацији гена ц-фос након хроничне изложености амфетамину (КСНУМКС)

Апстрактан

Молекуларни механизми који стоје на основу транзиције од рекреативне употребе дрога до хроничне зависности остају слабо разумети. Један молекул укључен у овај поступак је ΔФосБ, фактор транскрипције који се акумулира у стриатуму након поновљеног излагања лековима и посредује сензитизовани бихевиорални одговори на психостимуланс и друге лекове злоупотребе. Механизми транскрипције на нижој точки помоћу којих ΔФосБ регулише понашање изазвано дрогом нису у потпуности схваћени. Претходно смо известили механизме ремоделирања хроматина помоћу којих ΔФосБ активира експресију одређених гена, међутим механизми који стоје иза репресије гена посредованих ΔФосБ остају непознати. Ево, идентификовали смо ц-фос, непосредни рани ген брзо индуциран у стриатуму након излагања психостимулантима, као нова мета низводно, коју је потиснуо ΔФосБ. Показујемо да акумулација ΔФосБ у стриатуму након хроничног третмана амфетамином десензитивише ц-фос индукција мРНА до следеће дозе лека. ΔФосБ десензибилизује ц-фос експресијом регрутовањем хистон деацетилазе КСНУМКС (ХДАЦКСНУМКС) у ц-фос промотор гена, који заузврат деацетилира околне хистоне и смањује активност гена. Према томе, локални нокаут ХДАЦКСНУМКС-а у стриатуму укида десензибилизацију узроковану амфетамином ц-фос ген. Концертно, хронични амфетамин повећава метиловање хистона ХКСНУМКС на ц-фос промотор, модификација хроматина за коју је такође познато да потискује активност гена, као и нивое експресије ХКСНУМКС хистон метилтрансферазе, КМТКСНУМКСА / СУВКСНУМКСХКСНУМКС. Ова студија открива нови епигенетски пут кроз који ΔФосБ посредује различите транскрипцијске програме и крајњу пластику понашања до хроничне изложености амфетаминима.

Кључне речи: зависност, амфетамин, стриатум, хроматин, модификација хистона, регулација гена

Увод

Вишекратна употреба психостимуланса попут амфетамина и кокаина често резултира преласком из рекреативне употребе дрога у хронично зависно стање (). Један механизам укључен у овај поступак укључује транскрипциони фактор ΔФосБ, високо стабилни спој спој непосредног раног гена фосБ, који димеризира са протеинима породице Јун како би формирали функционалне АП-КСНУМКС транскрипцијске комплексе (). ΔФосБ се акумулира неколико пута у стриатуму након опетованог излагања дрогама, а та акумулација је повезана са повећаном наградом кокаина, сензибилизацијом локомотора и само-администрацијом (; ; ), који заједно сугерирају улогу у неуронским механизмима који су укључени у прелазак између рекреативног и овисника о дрогама. Према овој хипотези, ΔФосБ функционира у петљи позитивних повратних информација повећавајући понашања која траже дрогу, што заузврат индукује више ΔФосБ. Једно кључно отворено питање је како ΔФосБ посредује своје ефекте на понашање везано за дроге. Студије микрораста широм генома на мишевима који су прекомерно експримирали ΔФосБ у стриатуму пружили су први увид у потенцијалне мете низводно (). Ова студија сугерише да ΔФосБ може да послужи као активатор транскрипције или репресива, у зависности од циљаног гена. Међутим, студија је испитивала транскрипте регулиране у окружењу прекомерне експресије, тако да није јасно који су од тих гена директни, физиолошки ΔФосБ-циљеви.

Недавно смо идентификовали циклинно зависну киназу КСНУМКС (цдкКСНУМКС) ген као директна мета за ендогени ΔФосБ, који промовише ЦдкКСНУМКС транскрипција у стриатуму (). Међутим, механизми који су укључени у репресију ΔФосБ-а на циљне гене и даље су недостижни. Један атрактиван кандидат је ц-фос, ген који драматично индукују акутни психостимуланси, али слабо након поновљеног излагања (; ; ), када су нивои АП-КСНУМКС комплекса који садрже ΔФосБ и ΔФосБ високи (, ). Од тада ц-фос ген садржи АП-КСНУМКС локацију сличну у свом проксималном промотору (), то је веродостојан кандидат за репресију посредовану ΔФосБ-ом. Индукција ц-фос традиционално се посматра као рани маркер неуронске активације, јер се брзо и пролазно индукује као одговор на разне подражаје (). ц-фос ген је такође важан за реакције у понашању на кокаин, јер недостају мишеви ц-фос у неуронима који садрже допамински ДКСНУМКС рецептор, неуронску ћелијску врсту где ΔФосБ индукују психостимуланси (), смањили су сензибилизацију о понашању на кокаин (). Ови налази довели су нас до истраживања да ли ΔФосБ контролира ц-фос активност гена након хроничне изложености амфетаминима Овде смо описали нови епигенетски механизам помоћу којег се акумулација ΔФосБ као одговор на хронични амфетамин враћа назад у десензибилизацију ц-фос индукција до следећих доза лека. Ова нова интеракција између ΔФосБ и кроматинских преправки на догађајима ц-фос промотор може бити важан хомеостатски механизам за регулисање осетљивости животиње на опетовано излагање лековима.

Материјал и метод

Изолација и квантификација РНА

Замрзнуто ткиво мозга је одмрзнуто у ТриЗолу (Инвитроген, Царлсбад, ЦА) и обрађено у складу са протоколом произвођача. РНК је пречишћена помоћу РНАеси Мицро колона (Киаген, Валенциа, ЦА). Укупна РНА је реверзно транскрибована коришћењем Суперсцрипт ИИИ (Инвитроген). ПЦР у реалном времену је затим спроведен коришћењем СИБР Греен (АБИ, Фостер Цити, ЦА) и квантификован коришћењем методе ΔΔЦт. Види Допунска табела за потпуну листу прајмера.

Хроматин имунопреципитација (ЦхИП)

Хроматин је ултразвучен и затим имунопреципитиран (види Супплементал Метходс) коришћењем ацетилираних антитела хистона (Миллипоре, Биллерица, МА), анти-ХДАЦКСНУМКС или анти-ХКСНУМКСККСНУМКСмеКСНУМКС компаније Абцам (Цамбридге, Велика Британија), анти-ФосБ (Ц-крај) (), анти-ФосБ (Н-терминал) (Санта Цруз Биотецхнологи, Санта Цруз, Калифорнија, држава), или ИгГ контрола кунића (Миллипоре). ИП је прикупљен помоћу протеина А зрна из Миллипора. После испирања, кроматин је елуиран из зрнца и обрнуто умрежен у присуству протеиназе К. Затим је пречишћена и квантификована ДНК помоћу ПЦР у стварном времену.

Имунопреципитација

ПЦКСНУМКС ћелије су трансфициране са ВКСНУМКС означеним ХДАЦКСНУМКС (), ФосБ или ΔФосБ као што је претходно описано (). Ћелијски лизати су раздељени и инкубирани или са неимуном ИгГ (Сигма) или анти-ФосБ антителом (сц-КСНУМКС, Санта Цруз) преко ноћи на КСНУМКС ° Ц. Имунопреципитација је изведена са протеин Г зрнцима (Сигма). Имунопреципитирани протеини су вођени са СДС-ПАГЕ и анализирани Вестерн блоттингом помоћу прилагођеног поликлонског анти-ФосБ (Н-краја) антитела () и анти-ВКСНУМКС антитело (Абцам). Да бисте утврдили да ли су ХДАЦКСНУМКС и ΔФосБ обвезујући партнери ин виво, користили смо поновљене електроконвулзивне нападе да индукујемо висок ниво протеина ΔФосБ (). Кортикално ткиво је сецирано од хроничних (КСНУМКС дневних) нападаја или шамар-третираних пацова, лизирано и имунопреципитирано као што је горе описано анти-ХДАЦКСНУМКС антитела (Абцам).

Ласерско снимање микродисекције

Употребом стереотактичке хирургије, вентрални стрија мишева су заражени адено-придруженим вирусом (ААВ) који експримира назначени ген или ГФП на супротним странама мозга. Након третмана амфетамином, смрзнути мозгови су прерађени у короналне одсеке дебљине КСНУМКС µм и монтирани на мембранске тобогане (Лиеца, Ветзлар, Немачка). Регије инфициране ААВ ласерско су сециране (Леица) да би се искључиле неинфициране ћелије и обрадиле се комплетом за екстракцију ПицоПуре РНА (МДС, Суннивале, ЦА). РНА је амплификована РибоАмп ХС китом (МДС) и реверзибилно преписана као што је горе описано. Види Супплементал Метходс за све детаље.

Резултати

ΔФосБ десензибилизује ц-фос индукција мРНА у стриатуму након хроничне изложености амфетаминима

Да истражимо да ли је десесензибилизација ц-фос мРНА експресија је ћелијска адаптација коју контролише ΔФосБ, третирали смо штакоре физиолошком отопином или акутним или хроничним амфетамином и пустили их да се повуку у кућни кавез за КСНУМКС до КСНУМКС дана. Пацови су затим анализирани КСНУМКС х након дозе физиолошког раствора или амфетамина. Као што је претходно показано (види Увод), ц-фос мРНА је индукована КСНУМКС-крат у стриатуму акутним давањем амфетамина. Код пацова који су претходно били изложени хроничном амфетамину, међутим, израз ц-фос као одговор на изазов лекова значајно је ослабљен током КСНУМКС дана повлачења лека (Слика КСНУМКСА), тачка у којој ΔФосБ остаје повишен у овој регији мозга (). Поред тога, код пацова који су се повукли из хроничног амфетамина током КСНУМКС дана, нашли смо тај базални ц-фос експресија мРНА је смањена испод нивоа утврђених у физиолошким контролама (Слика КСНУМКСА). Оно што је најважније, је величина ц-фос индукција до изазивања амфетамина је значајно ослабљена на дан одвикавања од КСНУМКС у поређењу са животињама третираним физиолошким раствором. Заједно, ови налази показују ефекат хроничног амфетамина и на базални и на индуковани начин ц-фос нивоа мРНА, мада се два ефекта дешавају сложеним временским током.

Слика КСНУМКС  

ΔФосБ десензибилизује ц-фос индукција мРНА у стриатуму након хроничне изложености амфетаминима

Да би се утврдило да ли акумулација ΔФосБ после хроничног амфетамина директно доприноси десензибилизацији лекова ц-фос израза, прво смо извели ЦхИП за ΔФосБ на ц-фос промотор гена у стриатуму. Као што је приказано у Слика КСНУМКСБ, ц-фос промотор има значајно више ΔФосБ везаног након хроничне изложености амфетамину, ефекат примећен током најмање КСНУМКС дана повлачења лека. Ови подаци корелирају попуњеност ΔФосБ на ц-фос промотор са редукованом кинетиком ц-фос активност гена. Затим директно тестирајте да ли ΔФосБ узрокује смањење ц-фос индукцијом као одговор на изазов амфетамина, користили смо ААВ вектор да би у стриатуму прекомерно експримирали или ΔФосБ, или ГФП. Затим смо изолирали заражени стриатум ласерском микродисекцијом (Слика КСНУМКСЦ) и извршили кРТ-ПЦР за ц-фос мРНА. Посматрали смо знатно мање ц-фос мРНА индукована после акутне дозе амфетамина у стријаталном ткиву инфицираном ААВ-ΔФосБ у поређењу са контралатералном страном инфицираном ААВ-ГФП-ом, док су нивои β-тубулина мРНА је остала непромењена (Фигуре КСНУМКСД). Ови подаци указују на то ц-фос десензибилизација се посредује накупљањем ΔФосБ на његовом промотору након хроничне изложености амфетаминима.

ΔФосБ регрутира ХДАЦКСНУМКС за ц-фос промотор да посредује ц-фос генска репресија

Истражити механизме путем којих ΔФосБ посредује ц-фос десесензитизацију, фокусирали смо се на временски тренутак у коме ц-фос био је најтеже потиснут: КСНУМКС дан повлачења из хроничног амфетамина. Кључни механизам који је укључен у то ц-фос активирање као одговор на разне подражаје, укључујући кокаин (), је ацетилација хистона. Због тога смо били заинтересовани да утврдимо да ли је ацетилација хистона на ц-фос промотор гена је такође индукован акутним амфетамином и да ли је поновљено излагање лековима ублажило овај одговор. Заиста, акутни амфетамин повећао је ацетилацију хистона ХКСНУМКС на ц-фос промотора и после лечења хроничним амфетамином ова индукција више није примећена (Слика КСНУМКСА). Ацетилација ХКСНУМКС је била специфична, јер није примећен ефекат за ХКСНУМКС (није приказан). Ови подаци указују на смањену ацетилацију хистона, повезану са компактнијом и неактивнијом хроматинском структуром (), доприноси десесензибилизацији ц-фос ген после хроничне изложености амфетаминима. Да бисмо директно тестирали ову хипотезу, пацове смо лечили хроничним амфетамином и након повлачења КСНУМКС дана, давали ХДАЦ инхибитор, натријум бутират или његово средство. Открили смо да је натријум бутират преокренуо репресију изазвану амфетамином ц-фос израз (Слика КСНУМКСБ), директно подржавајући идеју да хипоацетилација на ц-фос промотор је кључни механизам који стоји у основи десесензибилизације гена.

Слика КСНУМКС  

Регрутовање ХДАЦКСНУМКС посредује ΔФосБ акцију ц-фос

Да бисмо разумели како ΔФосБ инхибира ацетонисање хистона на ц-фос промотор, истраживали смо да ли ΔФосБ делује у интеракцији са ензимима који смањују ацетилацију хистона, наиме, ХДАЦ. Прво смо истражили ХДАЦКСНУМКС и ХДАЦКСНУМКС јер ови ензими формирају комплексе са различитим факторима транскрипције да би потиснули експресију гена (). Пошто су прелиминарне студије ЦхИП идентификовале значајно ХДАЦКСНУМКС везивање ц-фос промотор (види доле), али није откривен ХДАЦКСНУМКС (није приказан), извели смо експерименте са заједничком имунопреципитацијом да утврдимо да ли ΔФосБ физички делује са ХДАЦКСНУМКС. Заправо, открили смо да је имунопреципитација ΔФосБ такође смањила ХДАЦКСНУМКС у ћелијама ПЦКСНУМКС (Фигуре КСНУМКСД). Оно што је посебно важно, ова интеракција је специфична за ΔФосБ, ФосБ у пуној дужини, који се не акумулира након хроничне примјене психостимуланата (), није комуницирао са ХДАЦКСНУМКС. Извели смо обрнути експеримент ин виво индукујући велике количине ΔФосБ електроконвулзивним нападима. У складу са нашим подацима о ћелијској култури, имунопреципитација антителом против ХДАЦКСНУМКС повукла је ΔФосБ из ткива мозга (Фигуре КСНУМКСЕ).

На основу тих налаза да ΔФосБ и ХДАЦКСНУМКС физички дјелују ин витро ин виво, претпоставили смо да након хроничног амфетамина, ΔФосБ регрутује ХДАЦКСНУМКС у ц-фос промотор гена Заправо, ЦхИП стријаталних лизата је утврдио значајно више нивоа ХДАЦКСНУМКС на ц-фос промотор после хроничне изложености амфетаминима (Слика КСНУМКСЦ), док амфетамин није променио везање ХДАЦКСНУМКС на β-актин промотор гена Да бисте директно утврдили да ли је ХДАЦКСНУМКС довољан за пригушивање ц-фос индукцијом, трансфектирали смо ХЕККСНУМКСТ ћелије ХДАЦКСНУМКС или ГФП и стимулисали их КСНУМКС% серумом (види Супплементал Метходс). Открили смо да је индукована серумом ц-фос експресија је значајно замућена у ћелијама које су прекомерно експримирале ХДАЦКСНУМКС (Фигуре КСНУМКСФ). Ове студије су продужене ин виво коришћењем флокед ХДАЦКСНУМКС мишева заражених ААВ-ГФП-ом на једној страни њиховог стриатум-а и ААВ-ЦреГФП да се индукује локални кноцкоут од хдацКСНУМКС ген у контралатералном стриатуму. ААВ-ЦреГФП смањен ХдацКСНУМКС експресија мРНК у зараженом ткиву (изолована ласерском микродисекцијом) за> 75% у поређењу са ААВ-ГФП убризганим контролама док ХдацКСНУМКС израз је остао непромењен (Слика КСНУМКСГ). Мишеви су затим лечени хроничним амфетамином после чега је уследило повлачење лека током КСНУМКС дана. Мишеви су анализирани КСНУМКС минут након изазивања амфетамина, а инфициране стријаталне регије биле су микросисектоване. Открили смо да амфетамин индукује знатно више ц-фос мРНА у ткиву стријата зараженом ААВ-ЦреГФП у поређењу са ААВ-ГФП (Слика КСНУМКСГ), показујући да је ХДАЦКСНУМКС неопходан за хроничну репресију изазвану амфетамином ц-фос израз. Ови подаци сугерирају да накупљање ΔФосБ код пацова након хроничног третмана амфетамином резултира у већем везању ΔФосБ на ц-фос промотор, регрутовање ХДАЦКСНУМКС, мање ацетилације хистона и на крају мања активност гена.

Метилација хистона је повишена на ц-фос промотор после хроничне изложености амфетаминима

Репресија генске активности често укључује неколико епигенетских модификација које се догађају паралелно (; ). Једна од најбоље окарактерисаних модификација хистона која је повезана са смањеном активношћу гена је метилација хистона ХКСНУМКС у лизину КСНУМКС (ХКСНУМКСККСНУМКС). Ова хистонска модификација, када се нађе у регионима промотора, повезана је са репресијом транскрипције регрутовањем копрепресора попут ХПКСНУМКС (хетерохроматински протеин КСНУМКС) (). Стога смо анализирали да ли је хипоацетилација ц-фос ген, виђен након хроничне примјене амфетамина, такође је повезан са променама метилације ХКСНУМКСККСНУМКС. У складу са овом хипотезом, ЦхИП спроведен на стријаталном ткиву од штакора третираних хроничним амфетамином открио је да је ди-метилирани ХКСНУМКСККСНУМКС (ХКСНУМКСККСНУМКСмеКСНУМКС) значајно повећан ц-фос промотер (Слика КСНУМКСА), ефекат који није примећен на β-актин промотор гена Један од кључних ензима који посредује ХКСНУМКСККСНУМКС метилацију је КМТКСНУМКСА / СУВКСНУМКСХКСНУМКС, који је покренуо питање да ли је експресија овог ензима регулисана хроничном изложеношћу амфетаминима. Извршили смо кРТ-ПЦР на стриатуму пацова који су третирани хроничним амфетамином и приметили смо значајну регулацију КмтКСНУМКСа / СувКСНУМКСхКСНУМКС мРНА, док различити ензим који модификује хроматин, ХдацКСНУМКС, остали нетакнути (Слика КСНУМКСБ). За разлику од ХДАЦКСНУМКС, међутим, експерименти са су-имунопреципитацијом нису открили никакву интеракцију која се може детектовати између ΔФосБ и КМТКСНУМКСА / СУВКСНУМКСХКСНУМКС, нити смо могли да идентификујемо значајно обогаћивање метилтрансферазе на ц-фос промотор ЦхИП (није приказано). Без обзира на то, ови налази сугерирају да регулација КМТКСНУМКСА / СУВКСНУМКСХКСНУМКС може хиперметилати ХКСНУМКС на ц-фос и доприносе смањењу механизама ц-фос активност гена након хроничне изложености амфетаминима

Слика КСНУМКС  

Метилација хистона након хроничне изложености амфетаминима

Дискусија

Ова студија је идентификовала ц-фос као нови циљни ген ниже ΔФосБ у стриатуму након хроничне примене амфетамина. Ми пружамо непосредне доказе да се ендогени ΔФосБ веже на ц-фос промотер ин виво, где ΔФосБ регрутира ХДАЦКСНУМКС да деацетилира околне хистоне и смањи активност транскрипције ц-фос ген. И фармаколошка инхибиција ХДАЦ-а и индуцибилни нокаут ХДАЦКСНУМКС били су довољни да ублаже ц-фос десензибилизација и повишење ц-фос израз у стриатуму код хроничних животиња третираних амфетамином. Такође смо открили истовремено повећање репресивне метилације хистона код ХКСНУМКСККСНУМКС на ц-фос промотор, адаптација повезана са амфетамином индукованом регулацијом хистон метилтрансферазе, КМТКСНУМКСА / СУВКСНУМКСХКСНУМКС. Заједно, ови налази пружају фундаментално нови увид у механизме помоћу којих ΔФосБ потискује активност одређених гена и илуструју нову међусобну интеракцију између два кључна пута која контролирају бихевиоралне реакције на психостимулансе: индукција ΔФосБ () и ремоделирање хроматина (). Наша открића показују како се та два пута конвергирају на ц-фос промотор после хроничне изложености амфетамина промени активности гена.

Прво смо приметили десензибилизацију ц-фос експресија мРНА након хроничног лечења кокаином пре КСНУМКС година (), али није доступан механички увид у то како могу настати овако дубоко различити транскрипцијски одговори између акутне у односу на хроничну изложеност лековима. У нашем настојању да разумемо акције ΔФосБ низводно, поново смо контролирали контролу над ц-фос експресија због ове диференцијалне регулације између акутног и хроничног излагања психостимулансима. Пошто је ΔФосБ неколико пута повишен после хроничне изложености лековима, ова диференцијална индукција ц-фос мРНА, као и на АП-КСНУМКС месту сличном у ц-фос проксимални промотор, предложио је потенцијалну регулаторну улогу за ΔФосБ. Ово је такође учинило ц-фос гена атрактивног кандидата са којим ће проучавати репресивне ефекте ΔФосБ на експресију гена ().

Хронични амфетамин је ослабљен ц-фос индукција мРНА или њене основне вредности у стриатуму током отприлике КСНУМКС дана повлачења лека, временски ток који је у складу са стабилношћу ΔФосБ () и његову попуњеност на ц-фос промотор. Иако се ΔФосБ може открити након још дужих периода повлачења, он се временом постепено смањује (; ) и може бити недовољно за одржавање репресије над ц-фос гена много више од временске тачке дана КСНУМКС. Ипак временски ток ц-фос десензибилизација је сложена, са сузбијањем индукције прегиба амфетамином максималним изазивањем на дан повлачења КСНУМКС, али сузбијање његових базалних нивоа максимално на дан одвикавања од КСНУМКС. Наши подаци о ЦхИП показују да је ΔФосБ везан за ц-фос промотора у обе временске тачке, сугеришући да је разлика у активностима ц-фос ген примећен између повлачења између КСНУМКС и КСНУМКС дана може бити последица додатних транскрипцијских регулатора регрутованих у гену са врло компликованим временским током. Потребне су додатне студије да би се разумели детаљни механизми који су укључени.

Значај понашања посредованог ΔФосБ ц-фос десензибилизација може бити хомеостатска, као мишеви којима недостаје ц-фос ген у неуронима који садрже допамински ДКСНУМКС рецептор показује смањене реакције у понашању на кокаин (). Штавише, ХДАЦ инхибитори, који блокирају десензибилизацију ΔФосБ посредоване ц-фос, повећати осетљивост животиње на ефекте понашања кокаина (; ). Ови налази сугерирају да иако је ефекат ΔФосБ-а промовирање сензибилизованих реакција на понашање на психостимулансе (; ), такође покреће нови програм транскрипције ц-фос десесензибилизација да се ограничи величина тих истих понашања. ΔФосБ би, у ствари, титрирао бихевиоралне одговоре на психостимулансе путем сложеног низа транскрипцијских догађаја низводно, укључујући индукцију или репресију бројних циљних гена (), који поред гена који кодира ц-Фос као што је приказано овде, обухвата и АМПА рецептор глутамат рецептора ГлуРКСНУМКС (), серд-треонин киназа ЦдкКСНУМКС (), и опиоидни пептид диннорфин (), међу другима (). Неке од ових гена активира ΔФосБ (где ΔФосБ регрутује транскрипционе коактиваторе) (), док су други потиснути од ΔФосБ (где ΔФосБ, као што је приказано овде, регрутује транскрипцијске копрепресоре). Главни напор будућег истраживања је идентификовање фактора који одређују да ли ΔФосБ активира или потискује циљни ген када се веже на генски промотор.

Узети заједно, наши налази идентификују нови епигенетски механизам кроз који ΔФосБ посредује део својих транскрипцијских ефеката у стриатуму након хроничне изложености амфетаминима. Ова студија такође даје важан нови увид у основне транскрипцијске и епигенетске механизме ин виво укључен у десензибилизацију (тј. толеранцију) кључног гена за реакције понашања изазваних психостимулантима.

 

Додатни материјал

СуппКСНУМКС

Признања

Овај рад је подржан грантовима НИДА-е

Референце

  • Бибб ЈА, Цхен Ј, Таилор ЈР, Свеннингссон П, Нисхи А, Снидер ГЛ, Иан З, Сагава ЗК, Оуимет ЦЦ, Наирн АЦ, Нестлер ЕЈ, Греенгард П. Природа. КСНУМКС: КСНУМКС: КСНУМКС – КСНУМКС. [ЦроссРеф]
  • Царле ТЛ, Охнисхи ИН, Охнисхи ИХ, Алибхаи ИН, Вилкинсон МБ, Кумар А, Нестлер ЕЈ. Протеасом-овисни и неовисни механизми за дестабилизацију ФосБ-а: идентификација ФосБ дегрон домена и импликације за стабилност ДелтаФосБ-а. Еур Ј Неуросци. КСНУМКС: КСНУМКС: КСНУМКС – КСНУМКС. [ЦроссРеф]
  • Цолби ЦР, Вхислер К, Стеффен Ц, Нестлер ЕЈ, Селф ДВ. Стриатална тип-специфична прекомерна експресија ДелтаФосБ-а појачава стимулацију за кокаин. Ј Неуросци. КСНУМКС: КСНУМКС: КСНУМКС – КСНУМКС. [ЦроссРеф]
  • Грозингер ЦМ, Сцхреибер СЛ. Ензими деацетилазе: биолошке функције и употреба инхибитора малих молекула. Цхем Биол. КСНУМКС; КСНУМКС: КСНУМКС – КСНУМКС. [ЦроссРеф]
  • Хопе Б, Кософски Б, Химан СЕ, Нестлер ЕЈ. Регулација непосредне ране експресије гена и везивање АП-КСНУМКС-а у нуклеусу штакора акумбенс хроничним кокаином. Проц Натл Ацад Сци УС А. КСНУМКС; КСНУМКС: КСНУМКС – КСНУМКС. [ПМЦ бесплатан чланак] [ЦроссРеф]
  • Хопе БТ, Ние ХЕ, Келз МБ, Селф ДВ, Иадарола МЈ, Накабеппу И, Думан РС, Нестлер ЕЈ. Индукција дуготрајног АП-КСНУМКС комплекса састављеног од измењених Фос-протеина у мозгу хроничним кокаином и другим хроничним третманима. Неурон. КСНУМКС: КСНУМКС: КСНУМКС – КСНУМКС. [ЦроссРеф]
  • Химан СЕ, Маленка РЦ, Нестлер ЕЈ. Неурални механизми зависности: улога учења и памћења везаног за награду. Анну Рев Неуросци. КСНУМКС: КСНУМКС: КСНУМКС – КСНУМКС. [ЦроссРеф]
  • Келз МБ, Цхен Ј, Царлезон ВА, Јр., Вхислер К, Гилден Л, Бецкманн АМ, Стеффен Ц, Зханг ИЈ, Маротти Л, Селф ДВ, Ткатцх Т, Баранаускас Г, Сурмеиер ДЈ, Неве РЛ, Думан РС, Пицциотто МР, Нестлер ЕЈ. Експресија транскрипционог фактора делтаФосБ у мозгу контролише осетљивост на кокаин. Природа. КСНУМКС: КСНУМКС: КСНУМКС – КСНУМКС. [ЦроссРеф]
  • Коузаридес Т. Цхроматин модификације и њихова функција. Ћелија. КСНУМКС; КСНУМКС: КСНУМКС – КСНУМКС. [ЦроссРеф]
  • Кумар А, Цхои КХ, Рентхал В, Тсанкова НМ, Тхеобалд ДЕ, Труонг ХТ, Руссо СЈ, Лаплант К, Сасаки ТС, Вхистлер КН, Неве РЛ, Селф ДВ, Нестлер ЕЈ. Ремоделирање хроматина је кључни механизам који подупире пластичност кокаина у стриатуму. Неурон. КСНУМКС: КСНУМКС: КСНУМКС – КСНУМКС. [ЦроссРеф]
  • МцЦлунг ЦА, Нестлер ЕЈ. Регулација експресије гена и награде за кокаин од стране ЦРЕБ и ДелтаФосБ. Нат Неуросци. КСНУМКС: КСНУМКС: КСНУМКС – КСНУМКС. [ЦроссРеф]
  • МцЦлунг ЦА, Улери ПГ, Перротти ЛИ, Зацхариоу В, Бертон О, Нестлер ЕЈ. ДелтаФосБ: молекуларни прекидач за дугорочну адаптацију у мозгу. Браин Рес Мол Браин Рес. КСНУМКС: КСНУМКС: КСНУМКС – КСНУМКС. [ЦроссРеф]
  • Монтгомери РЛ, Давис ЦА, Поттхофф МЈ, Хаберланд М, Фиелитз Ј, Ки Кс, Хилл ЈА, Рицхардсон ЈА, Олсон ЕН. Хистон деацетилазе КСНУМКС и КСНУМКС сувишно регулишу срчану морфогенезу, раст и контрактилност. Генес Дев КСНУМКС; КСНУМКС: КСНУМКС – КСНУМКС. [ПМЦ бесплатан чланак] [ЦроссРеф]
  • Морган ЈИ, Цурран Т. Стимулско-транскрипционо повезивање у неуронима: улога станичних непосредних раних гена. Трендс Неуросци. КСНУМКС: КСНУМКС: КСНУМКС – КСНУМКС. [ЦроссРеф]
  • Ние ХЕ, Хопе БТ, Келз МБ, Иадарола М, Нестлер ЕЈ. Фармаколошке студије регулације кроничне индукције антигена повезане са ФОС кокаином у стриатуму и нуцлеус аццумбенс. Ј Пхармацол Екп. КСНУМКС: КСНУМКС: КСНУМКС – КСНУМКС. [ЦроссРеф]
  • Персицо АМ, Сцхиндлер ЦВ, О'Хара БФ, Бранноцк МТ, Ухл ГР. Изражавање фактора транскрипције мозга: ефекти акутног и хроничног амфетамина и стрес ињекције. Браин Рес Мол Браин Рес. 1993; 20: 91–100. [ЦроссРеф]
  • Рентхал В, Мазе И, Крисхнан В, Цовингтон ХЕ, КСНУМКСрд, Ксиао Г, Кумар А, Руссо СЈ, Грахам А, Тсанкова Н, Киппин ТЕ, Керстеттер КА, Неве РЛ, Хаггарти СЈ, МцКинсеи ТА, Бассел-Дуби Р, Олсон ЕН, Нестлер ЕЈ. Хистон деацетилаза КСНУМКС епигенетски контролира прилагођавања понашања на хроничне емоционалне подражаје. Неурон. КСНУМКС; КСНУМКС: КСНУМКС – КСНУМКС. [ЦроссРеф]
  • Стеинер Х, Герфен ЦР. Ц-фос-мессенгер РНА изазвана кокаином обрнуто је повезана са експресијом диннорфина у стриатуму. Ј Неуросци. КСНУМКС; КСНУМКС: КСНУМКС – КСНУМКС. [ЦроссРеф]
  • Тсанкова Н, Рентхал В, Кумар А, Нестлер ЕЈ. Епигенетска регулација код психијатријских поремећаја. Нат Рев Неуросци. КСНУМКС; КСНУМКС: КСНУМКС – КСНУМКС. [ЦроссРеф]
  • Зацхариоу В, Боланос ЦА, Селлеи ДЕ, Тхеобалд Д, Цассиди МП, Келз МБ, Схав-Лутцхман Т, Бертон О, Сим-Селлеи Љ, Дилеоне РЈ, Кумар А, Нестлер ЕЈ. Битна улога за ДелтаФосБ у нуцлеус аццумбенс у морфину. Нат Неуросци. КСНУМКС: КСНУМКС: КСНУМКС – КСНУМКС. [ЦроссРеф]
  • Зханг Ј, Зханг Л, Јиао Х, Зханг К, Зханг Д, Лоу Д, Катз ЈЛ, Ксу М. ц-Фос олакшава стицање и изумирање упорних промјена изазваних кокаином. Ј Неуросци. КСНУМКС: КСНУМКС: КСНУМКС – КСНУМКС. [ЦроссРеф]