КОМЕНТАРИ: Докази да делтафосб оставља трагове дуго након опоравка од зависности. Посебно зависност изазива епигенетске промене, које доводе до много брже индукције делтафосба када дође до рецидива. Ово објашњава како се рецидив, чак и након година, може брзо ескалирати до потпуно зависне државе.
Ј Неуросци. Ауторски рукопис; доступно у ПМЦ КСНУМКС Јануар КСНУМКС.
Апстрактан
ΔФосБ, а Фосб генетски производ, индукује се у нуцлеус аццумбенс (НАц) и каудатном путамену (ЦПу) поновљеним излагањем лековима злоупотребе као што је кокаин. Ова индукција доприноси аберантним обрасцима експресије гена и абнормалности понашања виђених са поновљеном изложеношћу леку.
Овдје смо процијенили да ли би повишена изложеност лијековима код штакора могла промијенити индуцибилност Фосб гена изазван каснијим излагањем кокаину. Показали смо да раније хронично давање кокаина, праћено продуженим повлачењем, повећава индуцибилност Фосб у НАц, што је доказано већом акутном индукцијом ΔФосБ мРНК и бржом акумулацијом ΔФосБ протеина после поновљеног поновног излагања кокаину. Нема таквог напуњеног Фосб индукција је уочена у ЦПу, у ствари, накнадна акутна индукција ΔФосБ мРНА је потиснута у ЦПу.
Ови абнормални обрасци Фосб експресија је повезана са модификацијама хроматина на Фосб промотор гена. Претходна хронична примена кокаина изазива дуготрајно повећање везивања РНК полимеразе ИИ (Пол ИИ) на Фосб само у НАц, што сугерише да Пол ИИ "одуговлачи" примес Фосб за индукцију у овом региону након поновног излагања кокаину. Изазивање кокаина затим изазива ослобађање Пол ИИ из промотора гена, омогућавајући брже Фосб транскрипција. Изазов кокаина такође смањује репресивне хистонске модификације на Фосб промотер у НАц, али повећава такве репресивне ознаке и смањује активирајуће ознаке у ЦПу.
Ови резултати дају нови увид у динамику хроматина на Фосб и откривају нови механизам за примед Фосб индукције у НАц након поновног излагања кокаину.
увод
Овисност о дрогама карактерише компулзивно тражење дроге и узимање унаточ озбиљним штетним посљедицама (Каливас ет ал., КСНУМКС; Химан ет ал., КСНУМКС). Хронична изложеност лековима изазива трајне промене у експресији гена у трбушном стриатуму (или нуцлеус аццумбенс; НАц) и дорзалном стриатуму (или каудатном путамену; ЦПу), стриатним структурама које су укључене у награду и зависност од дроге (Фрееман ет ал., КСНУМКС; Робинсон и Колб, КСНУМКС; Схахам и Хопе, КСНУМКС; Мазе и Нестлер, КСНУМКС). ΔФосБ, скраћени и стабилни протеин кодиран од стране непосредног раног гена, Фосб, је добро карактерисан транскрипцијски фактор индукован у НАц и ЦПу хроничном изложеношћу готово свим лековима злоупотребе, где посредује сензибилисане реакције понашања на поновљено администрирање лекова (Нестлер, КСНУМКС). Међутим, да ли претходна хронична изложеност леку злоупотребе мења накнадну индукцију ΔФосБ остаје непозната.
Недавно смо претпоставили да модификације хроматина као одговор на хронично излагање леку могу да промене индуцибилност специфичних гена у циљним регионима мозга (Робисон и Нестлер, КСНУМКС). Све више доказа показало је да дроге злоупотребе након хроничне примене мењају структуру и транскрипциону приступачност хроматина кроз бројне типове модификација, укључујући фосфорилацију, ацетилацију и метилацију хистонских репова. Новија истраживања у системима за културу ћелија усредсређена су на регрутовање РНА полимеразе ИИ (Пол ИИ) у промотор "индуцибилних" гена пре њихове експресије, са Пол ИИ везаним за проксималне промоторске регионе и око места почетка транскрипције (ТСС) ) у "стагнираном" стању (Цоре и Лис, КСНУМКС; Нецхаев анд Аделман, КСНУМКС). Затим се сматра да је активација заустављеног Пол ИИ одговорна за његово бекство из региона промотора и ТСС и њену транскрипцију ових "примираних" гена (Зеитлингер ет ал., КСНУМКС; Саха ет ал., КСНУМКС; Батаилле ет ал., КСНУМКС).
Овде показујемо да претходна хронична изложеност кокаину, праћена продуженим периодом повлачења, мења индуцибилност Фосб гена за каснију администрацију кокаина, при чему је НАц припремљен за индукцију док ЦПу није. Тада ћемо идентификовати различите хроматинске потписе на Фосб промотор гена у НАц и ЦПу који су повезани са таквом ненормалном индуцибилношћу Фосб гена, укључујући регрутовање заустављеног Пол ИИ на Фосб проксималног промотора у НАц само као и промене у неколико активирајућих или репресивних хистонских модификација у оба региона мозга. Ови резултати дају нови увид у динамику хроматина на Фосб промотора гена и по први пут указују на механизам којим се заустављало Пол ИИ примес Фосб за већу активацију у НАц након поновног излагања кокаину.
Материјал и метод
životinje
Мужјаци пацова Спрагуе Давлеи (КСНУМКС-КСНУМКС г; Цхарлес Ривер Лабораториес), коришћени у свим експериментима, били су смештени у климатизованој просторији на КСНУМКС хр светлосном / мрачном циклусу (светла у КСНУМКС АМ) са приступом храни и воде по вољи. Све животиње су ињициране два пута дневно током десет дана са кокаином (КСНУМКС мг / кг, ип) или физиолошким раствором (ип) у њиховим кавезима. Експерименти на животињама одобрени су од стране Одбора за институционалну негу и употребу животиња (ИАЦУЦ) на планини Синај.
Локомоторна мерења
Животиње су хабитуиране у локомоторној комори првог дана за КСНУМКС х, а затим су праћене за локомоторну активност након ињекције физиолошким раствором помоћу Пхотобеам Ацтивити Систем (Сан Диего Инструментс). После КСНУМКС хр хабитуације у локомоторним коморама сваког дана, кокаин (КСНУМКС мг / кг, ип) је администриран свакодневно током КСНУМКС дана, а животиње су поново праћене за локомоторну активност за КСНУМКС хр.
Иммунохистоцхемистри
Животиње су перфундиране КСНУМКС х након последњег излагања леку. Имунореактивност ΔФосБ / ФосБ је детектована како је описано (Перротти ет ал., КСНУМКС). Вестерн блоттинг је потврдио да је сва ΔФосБ / ФосБ-имунореактивност посматрана КСНУМКС х или дуже након што су ињекције кокаина рефлектовале ΔФосБ, при чему ФосБ није било могуће детектовати (није приказано).
Изолација РНК, реверзна транскрипција и ПЦР
Билатерални КСНУМКС-манометарски ударци НАц и дорсолатералне / дорсомедијалне ЦПу су добијени како је описано (Перротти ет ал., КСНУМКС), замрзнута на сувом леду и обрађена према објављеним протоколима (Цовингтон ет ал., КСНУМКС). ΔФосБ и ФосБ мРНА је мерена коришћењем квантитативне ПЦР (кПЦР) са изоформама специфичним ΔФосБ и ФосБ прајмерима (Алибхаи ет ал., КСНУМКС). Нивои мРНА ΔФосБ и ФосБ су нормализовани на нивое ГАПДХ мРНА, који нису били изложени изложености кокаину (није приказано).
Вестерн блоттинг
НАц и ЦПу ударци су сакупљени као горе и обрађени за Вестерн блоттинг као што је описано (Цовингтон ет ал., КСНУМКС), користећи антитела против ЕРККСНУМКС / КСНУМКС [екстрацелуларни сигнал регулисана киназа-КСНУМКС / КСНУМКС] и фосфоЕРККСНУМКС / КСНУМКС (пЕРК), АКТ [тимомски вирусни прото-онкоген] и п-АКТ, СРФ (фактор серумског одговора), и пСРФ, ЦРЕБ [цАМП елемент одговора везујући протеин], и пЦРЕБ. Количина протеина блотираног на сваку стазу нормализована је на нивое актина или тубулина, који нису подложни изложености кокаину.
Хроматин имунопреципитација (ЦхИП)
Свеже сецирани НАц и ЦПу ударци су припремљени за ЦхИП како је описано (Мазе ет ал., КСНУМКС). Сваки експериментални услов је анализиран у трипликату од независних група животиња. За сваки ЦхИП узорак, билатерални НАц и ЦПу ударци су сакупљени од пет пацова (КСНУМКС ударци). Антитела која се користе за специфичне хистонске модификације су исте као и оне које су објављене (Мазе ет ал., КСНУМКС); антитела на Пол ИИ фосфорилисана на СерКСНУМКС карбоксилног терминалног домена (ЦТД) поновљеног региона (Пол ИИ-пСерКСНУМКС) добијена је из абцам КСНУМКС. Четири сета ЦхИП прајмера су дизајнирана за Фосб (Лазо и сарадници, КСНУМКС; Манделзис ет ал., КСНУМКС: КСНУМКСФ: ГТАЦАГЦГГАГГТЦТГААГГ, КСНУМКСР: ГАГТГГГАТГАГАТГЦГАГТ; КСНУМКСФ: ЦАТЦЦЦАЦТЦГГЦЦАТАГ, КСНУМКСР: ЦЦАЦЦГААГАЦАГГТАЦТГАГ; КСНУМКСФ: ГЦТГЦЦТТТАГЦЦААТЦААЦ, КСНУМКСР: ЦЦАГГТЦЦАААГАААГТЦЦТЦ; КСНУМКСФ: ГГГТГТТТГТГТГТГАГТГГ, КСНУМКСР: АГАГГАГГЦТГГАЦАГААЦЦ. Нивои модификација хроматина су упоређени са онима за улазну ДНК као што је описано (Мазе ет ал., КСНУМКС).
Статистичка анализа
Све пријављене вредности су средње вредности ± сем Подаци о локомоторној активности и бројању ћелија анализирани су двосмерним АНОВА-има, уз третман и ињекцију као факторе. кПЦР експерименти су анализирани по временској тачки помоћу једносмерних АНОВА-а са третманом као фактором. Када су уочени значајни главни ефекти (п <0.05), спроведени су постферни тестови Бонферрони за поређење са животињама које нису лечене физиолошким раствором (^ на сликама) и животињама које нису лечене кокаином (* на сликама). Неупарени двострани Студент-ови т-тестови коришћени су за Вестерн блот и ЦхИП податке, са корекцијама за вишеструка поређења.
Резултати
Греатер Фосб индуцибилност у НАц, али не и ЦПу, пацова са кокаином
Испитати утицај претходног хроничног тијека кокаина, након чега слиједи продужени период повлачења, о индуцибилности Фосб гена у одговору на каснији изазов кокаина, пацовима који су претходно ињектирани ип два пута дневно са сланим раствором или кокаином (КСНУМКС мг / кг) за КСНУМКС дана су дате изазовне дозе лека после КСНУМКС дана повлачења (Фиг КСНУМКСА). Прво смо измјерили локомоторне одговоре у једној групи животиња како бисмо потврдили индукцију локомоторне сензибилизације претходном изложеношћу кокаину, што је очекивана трајна посљедица примјене лијека. Код пацова са искуством у кокаину и ненапреденим пацовима показана је еквивалентна основна локомоторна активност, са изазивањем кокаина на животињама које нису биле лековите, што повећава њихову локомоцијуФиг КСНУМКСБ. Поновљене мјере двосмјерне АНОВА, третман: Ф1,66 = 30.42, п <0.0001; изазов за кокаин: Ф.2,66= 58.39, п <0.0001; третман к изазов за кокаин: Ф.2,66= КСНУМКС, п = КСНУМКС, Бонферрони пост-тестови ^п <0.001). Овај изазов кокаина изазвао је значајно већу локомоторну активност, односно сензибилизацију, код пацова искусних са кокаином (Бонферрони пост-тестови * п <0.001).
Да би процијенили ефекте овог кокаинског предтретмана на експресију ΔФосБ у НАц и ЦПу, измјерили смо ΔФосБ протеин имунохистокемијским методама КСНУМКС хр након што су животиње кокаина и кокаина третиране са КСНУМКС, КСНУМКС, КСНУМКС или КСНУМКС дневним изазовом кокаина ињекције (КСНУМКС мг / кг; види Фиг КСНУМКСА). Као што је претходно утврђено (Ние ет ал., КСНУМКС), Ињекције кокаина КСНУМКС биле су довољне за значајно индуковање протеина ΔФосБ у НАц и ЦПу животиња које нису биле лековите и његова акумулација је остала значајна након КСНУМКС дана ињекција кокаина (Фиг КСНУМКСЦ. Поновљене мјере двосмјерне АНОВА, НАц језгра, третман: Ф1,28= 23.5, п <0.0001; изазов за кокаин: Ф.3,28= 49.16, п <0.0001; третман к изазов за кокаин: Ф.3,28= КСНУМКС, п = КСНУМКС; НАц љуска, третман: Ф1,28= 18.69, п <0.0001; изазов за кокаин: Ф.3,28= 31.52, п <0.0001; третман к изазов за кокаин: Ф.3,28= 3.21, п <0.05; ЦПу, лечење: Ф.1,28= 9.47, п <0.001; изазов за кокаин: Ф.3,28= 19.74, п <0.0001; третман к изазов за кокаин: Ф.3,28= 0.94, п> 0.05. У језгру НАц, љусци и ЦПу, Бонферрони пост-тестови ^п <0.05). Код животиња са искуством кокаина није било доказа о постојаној индукцији ΔФосБ у НАц или ЦПу након 28 дана повлачења, у складу са претходним извештајима да се сигнал ΔФосБ у потпуности расипа до овог тренутка (Ние ет ал., КСНУМКС), разлог за ову временску тачку у овој студији. Упечатљиво, међутим, пацови са искуством у кокаину који су примали ињекције КСНУМКС или КСНУМКС кокаина показали су значајно већу индукцију ΔФосБ протеина у НАц, што је очигледан ефекат у оба подрегиона језгра и љуске (Фиг КСНУМКСЦ. Бонферрони пост-тестови * п <0.05). Супротно томе, није примећена тако већа индукција ΔФосБ протеина у ЦПу; уместо тога, у овом региону је примећена еквивалентна индукција ΔФосБ после 3 или 6 дана ињекција изазваних кокаином код пацова који нису били кокаин и нису имали искусни живот (Фиг КСНУМКСЦ).
Да бисмо стекли увид у транскрипционе промене које се дешавају у НАц и ЦПу као одговор на изазов кокаина, проучавали смо временски ток (КСНУМКС, КСНУМКС и КСНУМКС мин) индуцибилности транскрипата ΔФосБ и ФосБ мРНК након давања једне кокаина или слане ињекције пацовима који нису били на кокаину и искусили пацове после КСНУМКС дана повлачења (видети Фиг КСНУМКСА). У односу на изазов са сланим раствором, изазивање кокаина изазвало је брзо повећање ΔФосБ и ФосБ мРНА нивоа у сва три временска периода у НАц и ЦПу код животиња које нису биле на кокаину (Фиг КСНУМКСД. Поновљене мјере у једном правцу АНОВА по временској тачки; Бонферрони пост-тестови ^п <0.05). У НАц, приметили смо већу индукцију ΔФосБ и ФосБ мРНК код животиња које су искусиле кокаин у поређењу са животињама које нису добиле кокаин након изазивања кокаина, при чему је ефекат био значајан након 90 минута, док је, за разлику од тога, индуктивност ΔФосБ и ФосБ мРНА у ЦПу била значајно смањење код животиња са искуством кокаина (Фиг КСНУМКСД. Бонферрони пост-тестови %п = 0.08, * п <0.05).
Карактеризација узводних сигналних путева у НАц и ЦПу пацова са искуством кокаина
Једно могуће објашњење измењене индуцибилности Фосб гена у НАц и ЦПу након претходног хроничног курса кокаина је да удаљена историја излагања кокаину може изазвати трајне промене у сигналним путевима који су узводни од Фосб индукције гена, тако да изазов кокаина онда индукује ген у одступни степен. Да бисмо проучили ову хипотезу, анализирали смо два фактора транскрипције, СРФ и ЦРЕБ, који су недавно показали да су потребни за индукцију ΔФосБ кокаина у овим регионима мозга (Виалоу ет ал., КСНУМКС) заједно са узводним протеин киназама, ЕРК и АКТ, који су такође укључени у деловање кокаина (Ваљент ет ал., КСНУМКС; Лу ет ал., КСНУМКС; Боудреау ет ал., КСНУМКС). Нисмо успели да откријемо било какве промене у укупним или фосфорилисаним нивоима ових различитих протеина који би могли да објасне промењену индуцибилност Фосб посматрано, укључујући и никакве промене у СРФ, ЦРЕБ или АКТ (Слика КСНУМКСБ, Ц). Недостатак промене у пСРФ и пЦРЕБ у НАц-у као одговор на изазов кокаина је у складу са недавним извештајем, који је открио да су оба изазвана само хроничним кокаином (Виалоу ет ал., КСНУМКС).
Код НАц и ЦПу животиња које нису биле лековите, КСНУМКС мин након почетног излагања леку (Фиг КСНУМКСА), један изазов кокаина смањио је ниво пЕРККСНУМКС / КСНУМКС (Слика КСНУМКСБ, Ц. Двострани студентски т-тест: * п <0.05). Постоје ранији извештаји о повећаном нивоу пЕРК у овим регионима након акутне примене кокаина (Ваљент ет ал., КСНУМКС). Ово је тешко упоредити са другим радовима који испитују ЕРК фосфорилацију у НАц током повлачења из поновљених ињекција кокаина (Боудреау ет ал., КСНУМКС; Схен ет ал., КСНУМКС), као што је у нашој студији квантификован пЕРК после КСНУМКС дана повлачења и после изазивања кокаина или сланог раствора. У односу на лекове који нису по први пут примали кокаин, поновно излагање кокаину код пацова са кокаином, после КСНУМКС дана повлачења, изазвало је значајно повећање нивоа пЕРККСНУМКС / КСНУМКС у ЦПу (Слика КСНУМКСБ, Ц. Тестирање ученика са два репа: * п <0.05).
Цхроматин ландсцапе ат тхе Фосб промотор гена у НАц и ЦПу пацова са искуством кокаина
Затим смо истражили да ли су промене у Фосб индукција гена је повезана са променама у структури хроматина. ЦхИП је изведен на НАц и ЦПу користећи антитела усмерена против три добро карактеристичне форме хистонских модификација: триметилација ЛисКСНУМКСа хистона ХКСНУМКС (ХКСНУМКСККСНУМКСмеКСНУМКС) повезане са активацијом гена, и ХКСНУМКСККСНУМКСмеКСНУМКС и ХКСНУМКСККСНУМКСмеКСНУМКС повезани са репресијом гена. Анализирали смо кокаин-наиву и искусне пацове након КСНУМКС дана повлачења без или са изазовном ињекцијом кокаина, са животињама које су испитане КСНУМКС х касније (Фиг КСНУМКСА). У НАц, нисмо нашли значајне промене у везивању било које од ове три хистонске модификације Фосб промотора гена у одсуству изазивања кокаина, иако је постојао тренд смањења нивоа ХКСНУМКСККСНУМКСмеКСНУМКС (Слика КСНУМКСБ-Д. Студентски т-тест. #п = КСНУМКС у поређењу са одговарајућим контролама наивности лека). Овај ефекат је постао значајан након изазивања кокаина и био је специфичан за проксимални промоторски регион гена (Фиг КСНУМКСЦ. * п <0.05). Иако су нивои Х3К9ме2 врло ниски код неких гена, Фосб промотор гена показује значајне нивое ове ознаке у НАц под контролним условима (Мазе ет ал., КСНУМКС, подаци нису приказани). Насупрот томе, у ЦПу, пронашли смо мало, али значајно смањење везивања ХКСНУМКСККСНУМКСмеКСНУМКС, и повећава везивање ХКСНУМКСККСНУМКСмеКСНУМКС, на Фосб промотер у одсуству изазивања кокаина, ефекти изгубљени после изазоваФиг КСНУМКСД. * п <0.05).
Затим смо истражили везивање Пол ИИ за Фосб Ген, заснован на недавним налазима у култури ћелија, који је зауставио Пол ИИ на ТССс, који је карактерисан његовом фосфорилацијом на Сер КСНУМКС у свом поновљеном ЦТД региону, повезан је са примингом гена (види Увод). Тако смо анализирали везивање Пол ИИ-пСерКСНУМКС за Фосб у четири различита региона гена (Фиг КСНУМКСБ). Ова анализа је открила значајно обогаћење Пол ИИ-пСерКСНУМКС на Фосб гена у његовом проксималном региону промотора и око његовог ТСС у НАц животиња које су искусиле кокаин, после продуженог повлачења, у одсуству изазивања кокаина у поређењу са контролама (Фиг КСНУМКСЕ. * п <0.05). Ово обогаћивање није било очигледно у два региона тела гена у Фосбу складу са Пол ИИ застојем описаним у једноставнијим експерименталним системима. Занимљиво, након изазивања кокаина, везивање Пол ИИ-пСерКСНУМКС још увијек је показивало знакове обогаћивања, иако више није значајно Фосб регион проксималног промотора (Фиг КСНУМКСЕ. %п = КСНУМКС), али се вратио на контролне нивое у ТСС. Налази у ЦПу били су више варијабилни, без јасног узорка везивања Пол ИИ-пСерКСНУМКС.
Дискусија
Ова студија пружа нови увид у одрживу регулацију Фосб недељама након прекида поновљеног излагања кокаину. Показали смо да претходна хронична администрација кокаина пружа Фосб гена је више индуцибилан у НАц, што је резултирало бржом акумулацијом ΔФосБ након поновног излагања леку. Имајући у виду превагу доказа да индукција ΔФосБ у НАц посредује у сензитивним реакцијама понашања на кокаин (Нестлер, КСНУМКСНаши резултати откривају нови механизам за брже враћање таквих сензибилисаних одговора након дужег повлачења.
Показали смо да је појачана индукција ΔФосБ у НАц повезана са променама хроматина на Фосб гена који би се очекивао да га уведе за већу индукцију. Према томе, показали смо повећано везивање Пол ИИ за проксимални промотор и ТСС регионе гена који су присутни након КСНУМКС недеља повлачења из претходне хроничне администрације кокаина. Такво обогаћивање Пол ИИ у ТСС се брзо губи након изазивања кокаина и Фосб индукција, у складу са моделом у култури ћелија, који је заустављен Пол ИИ је ослобођен из ТССс након активације гена (види Увод). Изазивање кокаина такође индукује брзо смањење везивања ХКСНУМКСККСНУМКСмеКСНУМКС - ознаке репресије гена - на Фосб промотер. Насупрот томе, нисмо открили никакву трајну индукцију неколико транскрипционих фактора, или њихових упстреам киназа, за које се зна да посредују Фосб индукцију кокаином. Ови резултати потврђују нашу хипотезу да је појачана индукција ΔФосБ у НАц посредована путем епигенетичког приминга Фосб гена, а не преко упрегулације узводних догађаја.
Добијени су веома различити резултати за ЦПу. Није било доказа да је Пол ИИ одуговлачио Фосб код пацова са искуством у кокаину пре изазивања кокаина, иако је било малих али значајних модификација хистона у складу са репресијом гена: повећано везивање ХКСНУМКСККСНУМКСмеКСНУМКС и смањење везивања ХКСНУМКСККСНУМКСмеКСНУМКС. Такође није било промене у узлазним транскрипционим факторима или киназама у складу са смањеним Фосб индукција. Ови налази указују на то да након хроничне администрације кокаина, епигенетске модификације служе за ублажавање Фосб индукције гена у ЦПу, за разлику од примања који је виђен у НАц. Међутим, док ови ефекти потискују индукцију осФосБ мРНА након поновног излагања кокаину, нема губитка у акумулацији протеина ΔФосБ. Механизам на којем се заснива овај парадокс сада захтева даље истраживање.
Опћенитије, наши резултати подржавају модел гдје промјене у кроматинском пејзажу на специфичним генима као одговор на кроничну примјену кокаина служе за премазивање или затварање тих гена за накнадну индукцију након поновног излагања лијеку. Такве промене кроматина, које се могу посматрати као "епигенетски ожиљци", пропустиле би се у анализама нивоа стационарног мРНА гена. На овај начин, карактеризација епигенома зависности обећава да ће открити свеже информације о молекуларној патогенези поремећаја, које се могу минирати за развој нових третмана.
Референце
- Алибхаи ИН, Греен ТА, Потасхкин ЈА, Нестлер ЕЈ. Регулација експресије фосБ и ДелтафосБ мРНА: ин виво и ин витро студије. Браин Рес. КСНУМКС;1143: КСНУМКС-КСНУМКС. [ПМЦ бесплатан чланак] [ЦроссРеф]
- Батаилле АР, Јеронимо Ц, Јацкуес ПЕ, Лараме Л, Фортин МЕ, Форест А, Бергерон М, Ханес СД, Роберт Ф. Универзални РНА полимераза ИИ ЦТД циклус је оркестриран комплексним интерплаиима између киназа, фосфатазе и ензима изомеразе дуж гена. Мол Целл. КСНУМКС;45: КСНУМКС-КСНУМКС. [ЦроссРеф]
- Боудреау АЦ, Реимерс ЈМ, Миловановић М, Волф МЕ. АМПА рецептори на површини ћелија у акумулацији нуклеуса штакора повећавају се током повлачења кокаина, али се интернализују након изазивања кокаина у вези са промењеном активацијом протеин киназа активираних митогеном. Ј Неуросци. КСНУМКС;27: КСНУМКС-КСНУМКС. [ПМЦ бесплатан чланак] [ЦроссРеф]
- Боудреау АЦ, Феррарио ЦР, Глуцксман МЈ, Волф МЕ. Адаптације сигналних путева и нови супстрати протеин киназе А везани за сензибилизацију понашања на кокаин. Ј Неуроцхем. КСНУМКС;110: КСНУМКС-КСНУМКС. [ПМЦ бесплатан чланак] [ЦроссРеф]
- Цоре Љ, Лис ЈТ. Регулација транскрипције кроз промотор-проксимално паузирање РНА полимеразе ИИ. Наука. КСНУМКС;319: КСНУМКС-КСНУМКС. [ПМЦ бесплатан чланак] [ЦроссРеф]
- Цовингтон ХЕ, КСНУМКСрд, Мазе И, Сун Х, Бомзе ХМ, ДеМаио КД, Ву ЕИ, Диетз ДМ, Лобо МК, Гхосе С, Моузон Е, Неве РЛ, Тамминга ЦА, Нестлер ЕЈ. Улога репресивне хистонске метилације у кокаином изазваној рањивости на стрес. Неурон. КСНУМКС;71: КСНУМКС-КСНУМКС. [ПМЦ бесплатан чланак] [ЦроссРеф]
- Фрееман ВМ, Надер МА, Надер СХ, Робертсон ДЈ, Гиоиа Л, Митцхелл СМ, Даунаис ЈБ, Поррино Љ, Фриедман ДП, Врана КЕ. Промене у хроничном посредовању код кокаина у не-хуманом примату нуцлеус аццумбенс генске експресије. Ј Неуроцхем. КСНУМКС;77: КСНУМКС-КСНУМКС. [ЦроссРеф]
- Химан СЕ, Маленка РЦ, Нестлер ЕЈ. Неурални механизми зависности: улога учења и памћења везаног за награду. Анну Рев Неуросци. КСНУМКС;29: КСНУМКС-КСНУМКС. [ЦроссРеф]
- Каливас ПВ, Волков Н, Сеаманс Ј. Неодложива мотивација у зависности: патологија у префронталном преносу глутамата. Неурон. КСНУМКС;45: КСНУМКС-КСНУМКС. [ЦроссРеф]
- Лазо ПС, Дорфман К, Ногуцхи Т, Маттеи МГ, Браво Р. Структура и мапирање фосБ гена. ФосБ регулише активност фосБ промотора. Нуцлеиц Ацидс Рес. КСНУМКС;20: КСНУМКС-КСНУМКС. [ПМЦ бесплатан чланак] [ЦроссРеф]
- Лу Л, Коиа Е, Зхаи Х, Хопе БТ, Схахам И. Улога ЕРК у зависности од кокаина. Трендс Неуросци. КСНУМКС;29: КСНУМКС-КСНУМКС. [ЦроссРеф]
- Манделзис А, Груда МА, Браво Р, Морган ЈИ. Одсуство трајно повишене антигене и везивања ДНК сличне ДНККСД кос фосфатима у мозговима фосБ нула мишева третираних каинском киселином. Ј Неуросци. КСНУМКС;17: КСНУМКС-КСНУМКС. [ЦроссРеф]
- Мазе И, Нестлер ЕЈ. Епигенетски крајолик зависности. Анн НИ Ацад Сци. КСНУМКС;1216: КСНУМКС-КСНУМКС. [ПМЦ бесплатан чланак] [ЦроссРеф]
- Мазе И, Цовингтон ХЕ, КСНУМКСрд, Диетз ДМ, ЛаПлант К, Рентхал В, Руссо СЈ, Мецханиц М, Моузон Е, Неве РЛ, Хаггарти СЈ, Рен И, Сампатх СЦ, Хурд ИЛ, Греенгард П, Таракховски А, Сцхаефер А, Нестлер ЕЈ. Основна улога хистонске метилтрансферазе ГКСНУМКСа у пластичности изазваној кокаином. Наука. КСНУМКС;327: КСНУМКС-КСНУМКС. [ПМЦ бесплатан чланак] [ЦроссРеф]
- Нецхаев С, Аделман К. Промотер-проксимални Пол ИИ: када одуговлачење убрзава ствари. Целл Цицле. КСНУМКС;7: КСНУМКС-КСНУМКС. [ЦроссРеф]
- Нестлер ЕЈ. Ревиев. Транскрипцијски механизми зависности: улога ДелтаФосБ-а. Пхилос Транс Р Соц Лонд Б Биол Сци. КСНУМКС;363: КСНУМКС-КСНУМКС. [ПМЦ бесплатан чланак] [ЦроссРеф]
- Ние ХЕ, Хопе БТ, Келз МБ, Иадарола М, Нестлер ЕЈ. Фармаколошке студије регулације кроничне индукције антигена повезане са ФОС кокаином у стриатуму и нуцлеус аццумбенс. Ј Пхармацол Екп. КСНУМКС;275: КСНУМКС-КСНУМКС. [ЦроссРеф]
- Перротти ЛИ, Хадеисхи И, Улери ПГ, Баррот М, Монтеггиа Л, Думан РС, Нестлер ЕЈ. Индукција делтаФосБ у можданим структурама повезаним са наградом након хроничног стреса. Ј Неуросци. КСНУМКС;24: КСНУМКС-КСНУМКС. [ЦроссРеф]
- Робинсон ТЕ, Колб Б. Структурна пластичност повезана са изложеношћу злоупотреби дрога. Неуропхармацологи КСНУМКС Суппл. КСНУМКС;1: КСНУМКС-КСНУМКС. [ЦроссРеф]
- Робисон АЈ, Нестлер ЕЈ. Транскрипцијски и епигенетски механизми зависности. Нат Рев Неуросци. КСНУМКС;12: КСНУМКС-КСНУМКС. [ПМЦ бесплатан чланак] [ЦроссРеф]
- Саха РН, Виссинк ЕМ, Баилеи ЕР, Зхао М, Фарго ДЦ, Хванг ЈИ, Даигле КР, Фенн ЈД, Аделман К, Дудек СМ. Брза транскрипција Арц-а и других ИЕГ-а изазвана активностима ослања се на спремну РНА полимеразу ИИ. Нат Неуросци. КСНУМКС;14: КСНУМКС-КСНУМКС. [ПМЦ бесплатан чланак] [ЦроссРеф]
- Схахам И, Хопе БТ. Улога неуроадаптација у повратку на потрагу за дрогом. Нат Неуросци. КСНУМКС;8: КСНУМКС-КСНУМКС. [ЦроссРеф]
- Схен ХВ, Тода С, Моуссави К, Боукнигхт А, Захм ДС, Каливас ПВ. Промењена пластичност дендритске кичме код пацова повучених из кокаина. Ј Неуросци. КСНУМКС;29: КСНУМКС-КСНУМКС. [ПМЦ бесплатан чланак] [ЦроссРеф]
- Ваљент Е, Цорвол ЈЦ, Пагес Ц, Бессон МЈ, Малдонадо Р, Цабоцхе Ј. Укључивање екстрацелуларне сигнално-регулиране каскаде киназе за својства која награђују кокаин. Ј Неуросци. КСНУМКС;20: КСНУМКС-КСНУМКС. [ЦроссРеф]
- Зеитлингер Ј, Старк А, Келлис М, Хонг ЈВ, Нецхаев С, Аделман К, Левине М, Иоунг РА. РНА полимераза кочи у развојним контролним генима у ембриону Дросопхила меланогастер. Нат Генет. КСНУМКС;39: КСНУМКС-КСНУМКС. [ПМЦ бесплатан чланак] [ЦроссРеф]
- Виалоу ВФ, Фенг Ј, Робисон АЈ, Фергусон Д, Сцобие КН, Мазеи-Робисон М, Моузон Е, Нестлер ЕЈ. Фактор одговора серума и везујући протеин цАМП одговора су потребни за индукцију кокаина ΔФосБ. Ј Неуросци. 2012 прихваћено. [ПМЦ бесплатан чланак] [ЦроссРеф]
;