Прекомерна експресија ДелтаФосБ у нуцлеус аццумбенс опонаша фенотип заштитне зависности, али не и фенотип заштитне депресије обогаћивања животне средине (КСНУМКС)

ПМЦИД: ПМЦКСНУМКС

Апстрактан

Обогаћивање животне средине производи заштитне зависности и фенотипове депресије код пацова. ΔФосБ је транскрипцијски фактор који регулише награђивање у мозгу и изазван психолошким стресом, као и злоупотребом дрога. Међутим, улога ΔФосБ у заштитним фенотиповима обогаћивања животне средине није добро проучена. Овде смо показали да је ΔФосБ диференцијално регулисан код пацова узгајаних у изолованом стању (ИЦ) у поређењу са онима у обогаћеном стању (ЕЦ) као одговор на стрес спутавања или кокаин.

Хронични стрес или хронични третман кокаином подижу нивое ΔФосБ протеина у нуклеусу акумбенс (НАц) ИЦ пацова, али не и код пацова ЕК због већ повишене базалне акумулације ΔФосБ која је виђена у условима ЕЦ.

Вирусно посредована прекомерна експресија ΔФосБ у НАц љусци пацова који су смештени у пару (тј. Независно од обогаћивања / изолације животне средине) повећава оперантну реакцију на сахарозу када је мотивисана гладом, али смањује реаговање код засићених животиња. Штавише, прекомјерна експресија ΔФосБ смањује само-администрацију кокаина, повећава изумирање тражења кокаина и смањује кокаином изазвано поновно успостављање интравенске кокаинске самоуправе; сви налази понашања у складу са фенотипом обогаћивања.

Насупрот томе, ΔФосБ прекомерна експресија није променила одговоре пацова који су били смештени у пару у неколико тестова понашања повезаног са анксиозношћу и депресијом.

Тако, ΔФосБ у НАц мимицс заштитни фенотип зависности, али не и фенотип заштитне депресије обогаћивања животне средине.

Кључне речи: [прираст]ФосБ, обогаћивање животне средине, депресија, самоконтрола кокаина, адено-повезани вирус (ААВ), прекомерна експресија

увод

Животно искуство, посебно у раним фазама живота, има дубок утицај на понашање животиња током читавог живота. Животна средина игра кључну улогу у рањивости и отпорности на менталне поремећаје код људи (Елисеи ет ал., 2013; Акдениз и др., 2014; Като и Ивамото, 2014; ван Винкел и др., 2014). Код модела глодара, живот у обогаћеном окружењу од одвикавања од млађег одраслог доба је показао да производи заштитне зависности и фенотипове депресије (Греен ет ал. 2002, 2003, 2010; Лавиола и др., 2008; Солинас ет ал. 2008, 2009; Ел Равас и др., 2009; Тхиел и др., 2009, 2010). У овој парадигми, животиње су додељене или обогаћеном стању (ЕЦ) у којем су животиње смештене у групи и имају свакодневни приступ новим објектима, или изолованом стању (ИЦ) у којем су животиње појединачно смештене без новости или друштвеног контакта. Животиње узгајане у обогаћеном стању, које укључују друштвени контакт, вежбање и новитет, показују мање појачање и тражење кокаина или амфетамина у интравенозној парадигми самоуправе лековима. (Греен ет ал. 2002, 2010). Поред фенотипа зависности, таква изложеност обогаћивању производи ефекат сличан антидепресиву у животињским моделима депресије. (Греен ет ал. 2010; Јха ет ал. 2011). Специфично, обогаћене животиње показују смањено понашање слично анхедонији у тесту преференције сахарозе, мање социјално повлачење у тесту социјалне интеракције, и мање непокретности у тесту принудног пливања (ФСТ). Упркос анти-зависности и антидепресивним ефектима обогаћивања, механизми који леже у основи ових заштитних фенотипа обогаћивања животне средине остају непотпуно схваћени, иако су наша претходна истраживања имплицирала улогу смањене активности транскрипционог фактора, ЦРЕБ, у нуцлеус аццумбенс (НАц). ) у посредовању неких ефеката обогаћивања животне средине (Греен ет ал. 2010; Ларсон ет ал. 2011). Према томе, циљ ових диференцијалних студија је да се користи основни научни приступ за идентификацију молекуларних механизама отпорности који се касније могу превести у клинику. Овај приступ је еколошки еквивалент добро познатим генетским стратегијама као што је селективно узгајање (МцБриде ет ал., 2014).

Овде се фокусирамо на други фактор транскрипције, ΔФосБ, који је истакнут у НАц-у одређеним облицима стреса или практично свим лековима злоупотребе, укључујући кокаин, морфин, алкохол, никотин и амфетамин (Хопе ет ал., 1992; Келз и Нестлер, 2000; Перротти ет ал. 2004, 2008). Као фактор транскрипције, ΔФосБ димеризује са протеинима Јун породице, пре свега ЈунД, да формира активни АП-КСНУМКС комплекс који се везује за елемент одговора АП-КСНУМКС да побољша или потисне транскрипцију својих циљних гена (Нестлер, 2001), иако нова истраживања сугеришу да ΔФосБ може да делује и као хомодимер (Ванг ет ал., 2012). Протеин ΔФосБ је скраћена варијација споја ФосБ гена, који узрокује да ΔФосБ протеин нема два Ц-терминална дегрон домена, спречавајући ΔФосБ протеин од брзе деградације виђене са ФосБ и свим другим протеинима Фос-породице. Због тога што је ΔФосБ изузетно стабилан у НАц, ΔФосБ делује веома различито у одговору на акутни против хроничних стимулуса у поређењу са другим Фос протеинима. Са поновљеном изложеношћу лековима злоупотребе или стреса, ΔФосБ протеин се постепено акумулира и траје данима до недеља, док су ФосБ и други Фос протеини индуковани само кратко време (сати) и развијају ослабљену индукцију након накнадне изложености (Нестлер ет ал., 2001; Нестлер, 2008).

Важност ΔФосБ-а није само у томе што је високо индукована злоупотребом дрога и стресом, већ је показано да манипулација ΔФосБ у мозгу утиче на понашање животиња. Селективно индуковање ΔФосБ у дисонфину средњих неурона код одраслих мишева повећава локомоторну осетљивост у одговору на акутни и поновљени кокаин, као и награђивање одговора на кокаин у условљеној парадигми преференције места и појачању у парадигми самоуправе. (Келз ет ал. 1999; Келз и Нестлер, 2000; Цолби и други, 2003).

Иако су фенотипови заштитне зависности и депресије детаљно описани за штакоре обогаћене животном средином, могућа улога ΔФосБ у посредовању ових заштитних фенотипова није у потпуности процењена. Претходне студије обогаћивања животне средине показале су да, у поређењу са стандардним окружењем (СЕ), обогаћено окружење повећава базалне нивое ΔФосБ у оба ДКСНУМКС и ДКСНУМКС средња кичма неурона стриаталних регија код мишева. (Солинас ет ал. 2009; Лобо и други, 2013). Поред тога, обогаћени Вистар пацови су показали повишене ΔФосБ позитивне ћелије у НАц и префронталном кортексу у поређењу са СЕ пацовима, што указује на могућу улогу ΔФосБ у заштитном фенотипу зависности на никотин (Венебра-Муноз и др., 2014). Поред тога, прекомерна експресија ΔФосБ кроз стриатум мишева повећава дневни рад котача, који може бити аналоган повећаној активности пацова у обогаћеном окружењу. (Верме ет ал. 2002).

У овој студији смо претпоставили да би: (КСНУМКС) обогаћивање животне средине повећало акумулацију базалних ΔФосБ нивоа у НАц; и (КСНУМКС) ова акумулација ΔФосБ би допринела заштитним ефектима обогаћивања животне средине.

Материјали и методе

životinje

За обогаћивање животне средине, мужјаци Спрагуе-Давлеи пацова (Харлан, Хоустон, ТКС, УСА) су насумично додељени било ЕЦ или ИЦ кућишту од постнаталног дана КСНУМКС до дана КСНУМКС. ЕЦ пацови су смештени у групе (КСНУМКС по кавезу) у великом металном кавезу (КСНУМКС × КСНУМКС × КСНУМКС цм) са неколико тврдих пластичних предмета (дечије играчке, пластичне посуде, ПВЦ цеви итд.). Ови објекти су замењени новим објектима и свакодневно преуређени у нову конфигурацију. ИЦ пацови су појединачно смештени у стандардне поликарбонатне кавезе. Пацови су остали у овим условима током свих експеримената и сви тестови понашања и биохемијски тестови почели су после КСНУМКС дана старости (тј. Најмање КСНУМКС дана обогаћивања / изолације). За прекомерну експресију ΔФосБ, мужјаци Спрагуе-Давлеи пацова (Харлан, Хоустон, ТКС, УСА) су добијени у величини КСНУМКС-КСНУМКС г и смештени у стандардним поликарбонатним кавезима пре него што су убачени са адено-асоцираним вирусним вектором (ААВКСНУМКС) прекомерно експримирање ΔФосБ са зеленим флуоресцентним протеинима (ГФП) или само ГФП као контрола (види доле). Стандардна храна за псе и вода су били слободно доступни свим пацовима, осим током тестова понашања и регулације хране. Сви пацови су одржавани у контролисаној средини (температура, КСНУМКС ° Ц; релативна влажност, КСНУМКС%; и КСНУМКС х светлосни / мрачни циклус, светла на КСНУМКС х) у Удружењу за процену и акредитацију лабораторије за бригу о животињама (АААЛАЦ) . Сви експерименти су били у складу са НИХ-овим Приручником за негу и употребу лабораторијских животиња и Медицинским одељењем за медицинску установу у Текасу.

Обогаћивање животне средине је сложена манипулација која се састоји од новитета, друштвеног контакта и вјежбања. Становање у паровима пружа друштвени контакт и тако представља ЕЦ (види НИХ Водич). Дакле, одговарајућа контролна група за стање са новином, друштвеним контактом и вјежбањем била би група без новости, друштвеног контакта или вјежбања, стања ИЦ. ИЦ пацови показују мање знакова хроничног стреса него ЕЦ пацови. Конкретно, пацови ЕК имају повећане надбубрежне жлијезде (Млинарик ет ал., 2004, отупљени ЦОРТ одговори (Стаирс ет ал., 2011), ослабљена индукција гена непосредно ранијег (Зханг ет ал., рукопис у припреми) и акумулација ΔФосБ (Солинас ет ал., 2009; Лобо и други, 2013), сви знаци хроничног стреса (Црофтон ет ал., у прегледу).

Психолошки стрес

Обогаћени и изоловани пацови су стављени у држаче за меко пластичне глодаре за једнократну употребу (ДецапиЦоне®, Браинтрее Сциентифиц Инц., МА, УСА) за КСНУМКС мин или за КСНУМКС дан (акутно) или за КСНУМКС дана (поновљено). За краткотрајне мРНК тестове, КСНУМКС пацови (КСНУМКС пацови у групи) су декапитирани КСНУМКС мин након почетка последњег периода рестрикцијског стреса, мозгови пацова су екстраховани и НАц је дисециран за анализу мРНК. За имунохистохемију, КСНУМКС пацови су перфундирани са физиолошким раствором и КСНУМКС% параформалдехидом, екстраховани мозгови, пост-фиксирани у КСНУМКС% параформалдехиду и чувани у КСНУМКС% глицеролу у КСНУМКСкПБС на КСНУМКС ° Ц. Мозгови пацова су нарезани на КСНУМКС μм са микротомом замрзавања. Мозгови су сакупљени КСНУМКС х након коначног стреса да би се ФосБ протеин пуне дужине разградио (Перротти ет ал., 2008).

Интравенска кокаинска самоуправа са обогаћивањем животне средине

Интравенска имплантација катетера

Пацови су анестезирани помоћу кетамина (КСНУМКС мг / кг ИП) и ксилазина (КСНУМКС мг / кг ИП) и уметнут је Силастиц катетер и осигуран у југуларној вени, излазећи из коже на леђима животиње. Сваки дан катетери су инфундирани са КСНУМКС мл стерилног физиолошког раствора који садржи хепарин (КСНУМКС У / мл), пеницилин Г калијум (КСНУМКС У / мл) и стрептокиназу (КСНУМКС ИУ / мл) да би се спречила инфекција и одржала пролазност катетера током трајања. експеримената.

Кокаинска самоуправа са обогаћивањем животне средине

Двадесет обогаћених и КСНУМКС изолованих пацова стављено је у оперантне коморе КСНУМКС × КСНУМКС × КСНУМКС цм (Мед-Ассоциатес, Ст. Албанс, ВТ) и остављено да притисне полугу за инфузију кокаина (КСНУМКС мг / кг / инфузија, НИДА снабдевање леком, Ресеарцх Триангле Институте, НЦ, УСА) или физиолошки раствор под фиксним распоном КСНУМКС (ФРКСНУМКС) распоред за КСНУМКС х дневно за укупно КСНУМКС дана. Да би се задржао сличан унос кокаина између ЕЦ и ИЦ група било је максимално КСНУМКС инфузија по сесији. Капацитет обраде ткива је био ограничен на КСНУМКС узорке, тако да пацови са најнижим одговором из сваке групе нису били обрађени, остављајући Нс КСНУМКС за кокаин и КСНУМКС за слане групе. Према томе, није било ЕЦ / ИЦ разлика у укупном уносу кокаина или временском току инфузија између ЕЦ и ИЦ пацова. Мозгови пацова су екстраховани КСНУМКС х након почетка задње сесије самоуправе и НАц је дисециран за анализу мРНА и протеина. Једна страна НАц је коришћена за Вестерн блот, друга страна се користи за кПЦР.

Непредвиђена администрација кокаина са обогаћивањем животне средине

За директно поређење са раније објављеном литературом (Хопе ет ал., 1994; Цхен ет ал. 1995), ЕЦ (N = КСНУМКС) и ИЦ пацови (N = КСНУМКС) су убризгавани физиолошким раствором или КСНУМКС мг / кг кокаина интраперитонеално (ИП) за КСНУМКС дан (акутни) или КСНУМКС дана (поновљено). Један узорак ЕЦ је изгубљен током обраде. Акутна група је примала ињекције физиолошког раствора за КСНУМКС дана и једну ињекцију кокаина на дан КСНУМКС тако да су сви пацови примили исти број ињекција. Мозгови су екстраховани КСНУМКС мин након последње ињекције и НАц дисециран за анализу мРНК.

Квантификација мРНА коришћењем кПЦР

РНК је екстрахована хомогенизацијом у РНА СТАТ-КСНУМКС (Телтест, Фриендсвоод, ТКС), одвајањем РНК од ДНК и протеина употребом хлороформа, и преципитацијом укупне РНК са изопропанолом. Контаминирајућа ДНК је уклоњена (ТУРБО ДНА-Фрее, Лифе Тецхнологиес, ​​ЦА, УСА) и КСНУМКС уг пречишћене РНК је реверзно транскрибована у цДНА (СуперСцрипт ИИИ прва линија синтезе: Инвитроген каталог # КСНУМКС). ΔФосБ мРНА је квантификована помоћу квантитативног ПЦР у реалном времену (СИБР Греен: Апплиед Биосистемс, Фостер Цити, ЦА) на Апплиед Биосистемс КСНУМКС брзом термоцицлер-у са прајмерима дизајнираним да детектују само ΔФосБ (напријед: АГГЦАГАГЦТГГАГТЦГГАГАТ; да би се детектовао пацовски ГАПДХ (напред: ААЦГАЦЦЦЦТТЦАТТГАЦ; назад: ТЦЦАЦГАЦАТАЦТЦАГЦАЦ). Сви примери су валидирани и анализирани за специфичност и линеарност пре експеримента (Алибхаи ет ал., 2007).

Вестерн блот

Десна страна НАц из кокаина или физиолошког раствора самопримене ЕЦ и ИЦ пацова је хомогенизована у пуферу који садржи сахарозу, Хепес пуфер, натријум флуорид, КСНУМКС% СДС и инхибиторе протеазе и фосфатазе (Сигма-Алдрицх: П-КСНУМКС, П -КСНУМКС, П-КСНУМКС). Концентрација протеина је процењена коришћењем Пиерце БЦА Протеин Ассаи Кит (Тхермо Сциентифиц, ИЛ, УСА). Пошто протеин екстрахован из једног пацова није био довољан за анализу, КСНУМКС узорци из исте групе су сакупљени заједно, производећи узорке КСНУМКС за сваку групу. Узорци протеина су денатурирани на КСНУМКС ° за КСНУМКС мин и изведени на гелу КСНУМКС-КСНУМКС% градијента полиакриламида (Цритерион ТГКС, Био-Рад Лабораториес, ЦА, УСА), а затим пребачени на поливинилиден флуорид (ПВДФ) мембрану (Миллипоре, МА, УСА) ). Мембрана је блокирана блокатором (не-масно суво млеко), инкубирано са примарним антителом ΔФосБ (зеца, КСНУМКС: КСНУМКС, #КСНУМКС, технологија сигнализирања ћелија, МА, УСА) и β-актин примарним антителом (миш, КСНУМКС: КСНУМКС). , Целл Сигналинг Тецхнологи, МА, УСА), испрани са ТБСТ и затим инкубирани са флуоресцентним секундарним антителима (магарећи анти-зец (КСНУМКС нм), магарећи анти-миш (КСНУМКС нм), КСНУМКС: КСНУМКС, Ли-Цор Биосциенцес, НЕ, САД). Затим су снимљени Вестерн блотови (Одиссеи, Ли-Цор Биосциенцес, НЕ, УСА) и нивои протеина квантификовани са Одиссеи софтвером.

Иммунохистоцхемистри

Фор Фигуре ФигуреКСНУМКС (N = КСНУМКС), ћелије које садрже ΔФосБ су визуализоване и пребројане имунохистохемијским обележавањем ΔФосБ у НАц резовима обојеним са ДАБ (ДАБ кит за супстрат пероксидазе, Вецтор Лабораториес, ЦА, УСА). Мозгови су екстраховани, пост фиксни, криозаштићени и подељени у КСНУМКС μм резове који садрже НАц на клизном замрзивачком микротому (Леица Биосистемс, ИЛ, УСА). Резови су остали плутајући и испрани са КСНУМКСкПБС пре него што је заустављена ендогена пероксидаза, пре блокирања са КСНУМКС% нормалним козјим серумом (Јацксон ИммуноРесеарцх, ПА, УСА) са КСНУМКС% тритоном и авидином Д (Вецтор Лабораториес, ЦА, УСА). НАц резови су инкубирани са ФосБ примарним антителом преко ноћи (КСНУМКС: КСНУМКС, Санта Цруз Биотецхнологи, Даллас, ТКС, УСА) са КСНУМКС% козјим серумом, КСНУМКС% тритоном, КСНУМКСкПБС и раствором биотина (Вецтор Лабораториес, ЦА, УСА). Иако ово антитело препознаје и ФосБ и ΔФосБ, претходне Вестерн блот студије су показале да је код КСНУМКС х пост стимулације, велика већина имунохистокемијског сигнала састављена од ΔФосБ зато што се ФосБ разграђује пре КСНУМКС х (Перротти ет ал., 2008). После испирања, кришке су инкубиране са биотинилованим козјим анти-зечјим секундарним антителом ИгГ (Вецтор Лабораториес, ЦА, УСА), козјим серумом и КСНУМКСкПБС. Затим су резови инкубирани са бојом авидин-биотин комплекса (АБЦ) пероксидаза за КСНУМКС мин (Тхермо Сциентифиц, ИЛ, УСА). Коначно, кришке су монтиране, дехидриране коришћењем етанола и ЦитриСолв (Фисцхер Сциентифиц, МА, УСА) и покривене са ДПКС (Фисхер Сциентифиц). За бројање ћелија, секције су узорковане од Брегма + КСНУМКС до + КСНУМКС из сваке животиње. Укупан број ΔФосБ имунопозитивних ћелија је израчунат из четири НАц секције из језгра и љуске сваког пацова.

Слика КСНУМКС  

стрес и [прираст]ФосБ у пацовима ЕЦ и ИЦ. (А – Д) Репрезентативно имунохистохемијско бојење ДАБ ΔФосБ у НАц љусци и језгру ИЦ (A B) и ЕЦ (C D) са пацовима (B D) и без (A C) поновљени стрес (N = КСНУМКС). (Е) Квантификација ...

Прекомјерно експримирање вируса повезаног с аденом [прираст]ФосБ

Вектор базиран на ААВКСНУМКС који експримира ΔФосБ и хуманизовани ренилин ГФП (хрГФП; Винстанлеи ет ал., 2007, КСНУМКСа,b) или хрГФП контролни вектор (N = КСНУМКС сваки) је убризган билатерално у НАц пацова. Будући да нема ИЦ људи, пацови који су смештени у пару су коришћени уместо ИЦ пацова за ову студију да би се повећала релевантност за научну заједницу показујући ефекте ΔФосБ независан ЕЦ / ИЦ парадигме. Као контрола је коришћен ААВ који изражава хрГФП, али који не прекомерно експримира ΔФосБ. Експресија ΔФосБ ин виво је потврђена имунофлуоресцентном бојом са ФосБ примарним антителом (КСНУМКС: КСНУМКС, Раббит, Целл Сигналинг Тецхнологи, МА, УСА). ААВ вектори су убризгавани у НАц љуску билатерално (КСНУМКС μл / страна током КСНУМКС мин) користећи координате (AP = КСНУМКС, L = КСНУМКС, D = −КСНУМКС). Тестови понашања почели су КСНУМКС седмице након стереотаксичне операције. Тачан положај је одређен имунохистокемијски након завршетка тестирања понашања.

Сукроза неофобија

ΔФосБ претерано експримирају пацови (\ тN = КСНУМКС) и контролне пацове (N = КСНУМКС) су обрађене за КСНУМКС недељу пре почетка тестова понашања. Да би се тестирало понашање слично анксиозности, пацови су процењени на неофобију на нови укус (сахароза). Пацови су раздвојени у појединачне кавезе и вода је уклоњена на КСНУМКС х. Стандардне боце са пацовом су испуњене са КСНУМКС% в / в сахарозним раствором у нормалној "славини" воде пацова и измерене пре него што су стављене на сваки кавез на КСНУМКС х. После КСНУМКС мин бочице су уклоњене и поново измерене, и израчуната је разлика тежине бочица сахарозе пре и после теста. Затим, сахароза је замењена у кавезима за додатних КСНУМКС дана да би се пацовима омогућило да се упознају са укусом сахарозе пре теста са сахарозом.

Повишен плус лабиринт

Још један тест понашања сличног анксиозности, повишеног плус лабиринта (ЕПМ), тестиран је КСНУМКС дана након сахарозе неофобије. ЕПМ мери векторски модификовано експлораторно понашање у новом окружењу које ствара анксиозност (Греен ет ал. 2008). Два затворена крака и два отворена крака (Мед Ассоциатес Инц., ВТ, УСА), који су мјерили КСНУМКС × КСНУМКС цм, били су КСНУМКС цм изнад пода и имали су фотосфере на улазу сваке руке. Време проведено на отвореним рукама било је праћено за КСНУМКС мин путем прекида фотосера уз помоћ софтвера Мед-ПЦ.

Пражњење узроковано хладним стресом

Дан након ЕПМ-а коришћен је трећи тест анксиозности: дефекација као одговор на благо стресно окружење (хладно). Поликарбонатни кавези за миша (КСНУМКС × КСНУМКС × КСНУМКС цм) су претходно охлађени на леду за КСНУМКС мин. Штакори су смештени у кавезе на леду током КСНУМКС мин, а број фекалних болија је забележен сваког КСНУМКС мин.

Друштвени контакт

Следећег дана, понашање депресије сличило је тесту социјалне интеракције. Пацови су одвојени за КСНУМКС х пре тестирања. На дан теста пацови су смештени у ново окружење (пластични контејнер, КСНУМКС × КСНУМКС × КСНУМКС цм) са својим кавезним партнером и понашањем је снимљен видео за КСНУМКС мин. Количина времена коју су пар пацова који су провели у дотјеривању једни других мјерили истраживачем слијепим за стање пацова.

Суцросе преференце

Након друштвеног контакта, тест преференције сахарозе је коришћен као модел анхедоније. Пацови који су смештени у пару су одвојени у КСНУМКС х храном, али нису дозвољени приступ води за КСНУМКС х. У КСНУМКС х два предизгубљена боца за воду су стављена на сваки кавез, један који садржи воду, а други КСНУМКС% раствор сахарозе у води. Бочице са водом су стављене у нормалан положај док је сахароза постављена на удаљености од око КСНУМКС цм. Боце су уклоњене и поново вагане после КСНУМКС мин.

Локомоторна активност

Три дана након преференције сахарозе, локомоторна активност је процењивана у нормалним светлосним условима стављањем пацова у јасне коморе од плексигласа (КСНУМКС × КСНУМКС × КСНУМКС цм) са танким слојем постељине, окружена са два КСНУМКС × КСНУМКС матрица мат полимера, један КСНУМКС цм изнад тло и један КСНУМКС цм изнад земље за снимање хоризонталне амбулације и вертикалне (узгојне) активности. Прекиди фотобијања су праћени за КСНУМКС х модификованим системом активности на отвореном пољу (Сан Диего Инструментс, ЦА, УСА).

Тест присилног пливања

Посљедњи спонтани тест понашања био је ФСТ, модел осјетљив на антидепресиве. Пацови су стављени у цилиндар од плексигласа испуњен са приближно КСНУМКС Л собне температуре (КСНУМКС ± КСНУМКС °) воде за КСНУМКС мин на сесији КСНУМКС, и КСНУМКС мин на сесији КСНУМКС наредног дана. Пацови су осушени и враћени у кућне кавезе. Активност пливања је снимљена видеом и латенција до првог периода непокретности (КСНУМКС с) и укупно непокретног времена одређена је за сесију КСНУМКС од стране истраживача који је био слеп за услове.

Суцросе оперант реагује

Контролни ААВ пацови и ΔФосБ претерано експримирају пацови су били регулисани до КСНУМКС% тежине слободног храњења током КСНУМКС дана. Сви пацови су обучени да пресују грануле сахарозе (Био-Серв, Њ, САД) на ФРКСНУМКС распореду појачања за КСНУМКС мин сесије у КСНУМКС узастопним данима. Затим, пацовима је омогућен слободан приступ храни за КСНУМКС дана и поново је дозвољено да се притиска на грануле сахарозе на ФРКСНУМКС распореду за КСНУМКС мин, овај пут на КСНУМКС% тежине слободне хране.

Кокаинска самоуправа

Аквизиција

Недељу дана након операције катетера (као што је описано горе), сви пацови (КСНУМКС контролни пацови и КСНУМКС АФосБ претерано експримира пацови, један контролни пацов је изгубљен из операције катетера) су постављени у оперантне коморе КСНУМКС × КСНУМКС × КСНУМКС цм (Мед-Ассоциатес, Ст. Албанс, ВТ) и дозвољено је да самостално администрира КСНУМКС мг / кг / јединичну дозу кокаина за КСНУМКС х по сесији за КСНУМКС дана; затим КСНУМКС мг / кг / инфузија за КСНУМКС дана на ФРКСНУМКС распореду. Свака инфузија је достављена интравенозно у запремини КСНУМКС мл преко КСНУМКСс. Инфузија је сигнализирана освјетљењем двије жаруље за КСНУМКС с, које су сигнализирале временски период у којем није било даљњих инфузија.

Изумирање

Због тога што би хронична изложеност кокаину могла да изазове акумулацију ΔФосБ у контролним пацовима, што би изазвало да пацови у оба векторска стања имају висок ниво ΔФосБ у мозгу, пацови су били ограничени на њихове кућне кавезе током КСНУМКС дана без самоуправљања да би се омогућило Ниво протеина ΔФосБ се смањује у контролним векторима пацова. После КСНУМКС дана апстиненције, пацови су смештени у оперантну комору и дозвољено им је да самостално администрирају физиолошки раствор уместо кокаина под ФРКСНУМКС распоредом за КСНУМКС х сесије за КСНУМКС узастопне дане.

Фиксни однос дозирања

Сваким пацовима (контролна и ΔФосБ прекомерна експресија) било је дозвољено да самостално администрирају КСНУМКС, КСНУМКС, КСНУМКС, КСНУМКС, КСНУМКС, КСНУМКС, КСНУМКС, КСНУМКС мг / кг / инфузијски кокаин у растућем редослиједу на ФРКСНУМКС распореду сваког дана за КСНУМКС узастопне дане. Пацови који су сами узимали сваку дозу кокаина за КСНУМКС мин.

Поновно успостављање кокаина

Пацови су подвргнути поступку поновног успостављања у току седнице. Пацови су примали КСНУМКС мг / кг / инфузију по распореду ФРКСНУМКС за КСНУМКС мин, након чега је уследио КСНУМКС х изумирања (са контигентним знаковима кокаина). Затим су примили ињекцију ИП (Греен ет ал., 2010кокаин једне од пет доза (КСНУМКС, КСНУМКС, КСНУМКС, КСНУМКС, или КСНУМКС мг / кг) у случајном редоследу за сваког пацова преко КСНУМКС сесија поновног постављања. Посљедња фаза КСНУМКС х сесије била је поновно успостављање одговора, опет са кокаинским знаковима, али и даље без инфузија кокаина. После сваког поновног отварања кокаина, пацови су примили КСНУМКС интервенцијске дане високог дозирања (КСНУМКС мг / кг / инфузија) кокаина по ФРКСНУМКС распореду за КСНУМКС х да би се одржале високе стопе одговора преко сесија. Током процеса само-администрације кокаина, катетери неких пацова постепено су изгубили проходност; стога су у овој анализи коришћени подаци контролних пацова КСНУМКС и КСНУМКС ΔФосБ претерано експримирајућих пацова.

Статистичка анализа

Двосмерне анализе варијансе (АНОВАс) и двосмјерне АНОВА-е с понављаним мјерама проведене су како би се успоредиле четири групе третмана, а планиране успоредбе су кориштене за успоредбу разлика међу увјетима. Значај између само два стања анализиран је помоћу Студентовог t-тест. Све t-Тест подаци су прошли Схапиро-Вилк тест нормалности. Сви подаци су изражени као средња вредност ± СЕМ. Статистичка значајност је утврђена на p <0.05. Сви обогаћени пацови за један експеримент били су смештени у једном кавезу, али су третирани као одвојени субјекти, пружајући импликације у вези са питањем потенцијалне псеудорепликације.

Резултати

ЕЦ пацови показују више базалне нивое [прираст]ФосБ у НАц него код ИЦ пацова

У поређењу са ИЦ пацовима, ЕЦ пацови имају значајно већи број ΔФосБ позитивних ћелија у оба НАц језгра (t(4) = −КСНУМКС, p <0.05) и љуска (t(4) = −КСНУМКС, p <0.05) (Слике КСНУМКСА, Ц, Е, Ф), сугеришући да је базални тон ΔФосБ већи код пацова ЕЦ у поређењу са ИЦ пацовима. Поред тога, Вестерн блот резултати су показали јак тренд за ЕЦ пацове са сланом водом који имају виши базални ниво ΔФосБ протеина у НАц у поређењу са ИЦ пацовима са сланом водом (t(6) = −КСНУМКС, p = КСНУМКС; Фигура ФигуреКСНУМКСА) КСНУМКСА) коришћењем двостраног теста. Међутим, с обзиром на повећан израз у сликама КСНУМКСА – Ф и повећања уочена у другим радовима (Солинас ет ал., 2009), сигурни смо у овај ефекат. Налази Вестерн блот теста такође потврђују да је практично сва имунореактивност ФосБ налик на имунохистокемију била ΔФосБ а не ФосБ, што се није могло детектовати на КСНУМКС х.

Слика КСНУМКС  

Кокаин и [прираст]ФосБ у пацовима ЕЦ и ИЦ. (А – Б) Средњи ΔФосБ протеин () и мРНА (Б) ниво (± СЕМ) у НАц после КСНУМКС дана физиолошке или кокаинске самоуправе у ИЦ и ЕЦ пацовима (N = КСНУМКС – КСНУМКС). Црвене траке у панелу означавају ...

[прираст]ФосБ је диференцирано индуциран у ЕЦ и ИЦ пацовима стресом

Постојао је значајан главни ефекат поновног ограничења напрезања у обе љуске (F(КСНУМКС, КСНУМКС) = КСНУМКС, P <0.005) и језгро (F(КСНУМКС, КСНУМКС) = КСНУМКС, P <0.05) НАц и главни ефекат обогаћивања околине у љусци (F(КСНУМКС, КСНУМКС) = КСНУМКС, P <0.005; Фигурес КСНУМКСА – Ф). Још важније, интеракција између стреса и обогаћивања животне средине је такође била значајна у обе љуске (F(КСНУМКС, КСНУМКС) = КСНУМКС, P <0.01) и језгро (F(КСНУМКС, КСНУМКС) = КСНУМКС, P <0.05). Интеракција је била таква да се, након поновљеног стресног ограничења, број ΔФосБ позитивних ћелија значајно повећао код ИЦ пацова, док се овај број није променио код ЕЦ пацова након поновљеног стреса.

Даље истражити како се ΔФосБ динамички регулише акутним насупрот поновљеном стресу и како би се омогућило поређење са претходним истраживањима (Алибхаи ет ал., 2007), индукција ΔФосБ иРНК проучавана је са акутним и поновљеним стресом (Слика (ФигуреКСНУМКСГ) .КСНУМКСГ). Постојао је значајан главни ефекат стреса (F(КСНУМКС, КСНУМКС) = КСНУМКС, P <0.001) и обогаћивање животне средине (F(КСНУМКС, КСНУМКС) = КСНУМКС, P <0.05). Код ИЦ пацова, ΔФосБ мРНА је снажно индукована након акутног стресног ограничења. Међутим, са поновљеним стресом, индукција ΔФосБ мРНА је значајно ослабљена у поређењу са акутном индукцијом. Такође је дошло до значајне интеракције (F(КСНУМКС, КСНУМКС) = КСНУМКС, P <0.05), показујући да је акутна индукција ΔФосБ мРНА била мања код ЕЦ пацова у поређењу са ИЦ пацовима. Према томе, пацови ЕК имају више базалне нивое ΔФосБ протеин у НАц, али мање ΔФосБ иРНК индукција као одговор на акутни стресор.

[прираст]ФосБ је диференцијално индукован кокаином у НАц пацова ЕЦ и ИЦ

Да би се утврдило да ли ЕЦ и ИЦ пацови реагују различито на кокаин, проучавали смо регулацију ΔФосБ протеина и мРНК у НАЦ пацова након кокаинске самоуправе (слике КСНУМКСА, Б редом). Вестерн блот је открио значајан главни ефекат кокаина (F(КСНУМКС, КСНУМКС) = КСНУМКС, P <0.001) и значајну интеракцију (F(1,12) = КСНУМКС, P <0.05). Интеракција је била таква да се ΔФосБ повећао више код ИЦ пацова него код ЕЦ пацова (слика (ФигуреКСНУМКСА) .КСНУМКСА). У ствари, након што је ниво протеина кокаина самоуправе ΔФосБ био значајно повишен само у ИЦ пацовима. Што се тиче нивоа мРНА, резултати кПЦР-а су такође открили значајан главни ефекат кокаина (F(КСНУМКС, КСНУМКС) = КСНУМКС, P <0.001) и главни ефекат обогаћивања животне средине (F(КСНУМКС, КСНУМКС) = КСНУМКС, P <0.005). Иако су укупни нивои били нижи код ЕЦ пацова, обе групе су повећале ΔФосБ мРНА (слика (ФигуреКСНУМКСБКСНУМКСБ).

Иако подаци о протеину подржавају првобитну хипотезу, постављена је хипотеза са слике ФигуреКСНУМКСГКСНУМКСГ да би пацови ЕК показали мање иРНК индукције у односу на изоловане пацове у горе наведеном експерименту кокаина, што се није десило, вероватно због слике ФигуреКСНУМКСГКСНУМКСГ користи КСНУМКС мин временску тачку, а експеримент кокаина користи КСНУМКС х временску тачку. Да би се даље испитивала хипотеза мРНК, КСНУМКС мин време је коришћено за истраживање и акутног и поновљеног третмана кокаина као бољег поређења са сликом ФигуреКСНУМКСГ.КСНУМКСГ. Будући да је акутна самоконтрола кокаина проблематична по природи (тј. Учење усвајања), ЕЦ и ИЦ пацовима је дат акутни или КСНУМКС дан поновљених инекција кокаина ИП (КСНУМКС мг / кг). Како се претпостављало, постојао је значајан главни ефекат обогаћивања животне средине (F(КСНУМКС, КСНУМКС) = КСНУМКС, P <0.005), али главни ефекат лечења кокаином (F(КСНУМКС, КСНУМКС) = КСНУМКС, P = КСНУМКС) и интеракције (F(КСНУМКС, КСНУМКС) = КСНУМКС, P = КСНУМКС) показао је само јаке трендове са двосмјерним тестом. Међутим, с обзиром на то да смо имали хипотезе о усмјерењу са слике ФигуреКСНУМКСГ, КСНУМКСГИзузетно смо задовољни што сматрамо да пацови ЕК показују мању индукцију у односу на ИЦ пацове (ФигуреКСНУМКСЦКСНУМКСЦ).

Прекомерна експресија [прираст]ФосБ у НАц љусци имитира заштитни обогаћени-индуковани фенотип зависности

Да би се испитао ефекат ΔФосБ на понашање пацова независно од обогаћивања / изолације животне средине (тј. Да би ови резултати били релевантнији за не-ЕЦ / ИЦ студије), адено-асоцирани вирус (ААВ) је коришћен за прекомерну експресију ΔФосБ билатерално у НАц у пацови који нису смештени у пару. Према нашим ранијим студијама, НАц шкољка је најосетљивија на контролу понашања везаног за депресију и узимање / давање лекова, тако да су ААВ вектори убризгавани у НАц шкољку у овој студији (Греен ет ал., 2006, 2008, 2010). Фигурес КСНУМКСА, Б показују репрезентативну имунохистофлуоресценцију ΔФосБ са контролним вектором (панел А; тј., ендогена ΔФосБ експресија) и ΔФосБ преекспресиони вектор (панел Б) у НАц љусци.

Слика КСНУМКС  

Прекомерна експресија [прираст]ФосБ у НАц љусци опонаша фенотип заштитне зависности обогаћивања животне средине. (А – Б) Репрезентативна имунохистохемија ΔФосБ за хрГФП контролу () и ΔФосБ прекомерна експресија (Б) ААВ вектори. ...

Након потврђивања титра, ин виво експресијом и генералним постављањем вирусног вектора, прво смо проучавали ефекат прекомерне експресије ΔФосБ у моделима анксиозности. Прекомерна експресија ΔФосБ у НАц љусци није била довољна да репродукује анксиогени ефекат обогаћивања животне средине у сахарозној неофобији и парадигми дефекације изазване хладним стресом. (подаци нису приказани). Поред тога, није било ефекта на ЕПМ (подаци нису приказани). Пошто обогаћивање животне средине изазива ефекат сличан антидепресиву код пацова, следећи смо спровели тестове везане за депресију на ΔФосБ претерано експримирајуће пацове. Слично као код модела анксиозности, резултати су показали да прекомерна експресија ΔФосБ у НАц љусци није била довољна да смањи понашање слично депресији у тесту преференције сахарозе, тесту социјалне интеракције или ФСТ (подаци нису приказани).

У парадигми обогаћивања животне средине, пацови ЕК показују нижу базалну локомоторну активност него ИЦ пацови (Бовлинг ет ал. 1993; Куглање и Бардо, 1994; Смитх ет ал. 1997; Греен ет ал. 2003, 2010). Да би се испитао ефекат прекомерне експресије ΔФосБ у НАц љусци, тестирана је спонтана локомоторна активност за КСНУМКС мин. Помоћу двосмерног теста резултати су показали да прекомерна експресија ΔФосБ у НАц љусци даје јак тренд смањења базалне локомоторне активности код пацова (слика 1). (ФигуреКСНУМКСЦ; КСНУМКСЦ; t(16) = КСНУМКС, p = КСНУМКС). Упркос томе што нису били статистички значајни са двосмјерним тестом, ови подаци су и даље интригантни с обзиром да су у складу с нашом експлицитном хипотезом усмјерености заснованом на Греен ет ал. (2010), што је у складу са ефектом обогаћивања животне средине.

IСупротно моделима депресије и анксиозности, прекомерна експресија ΔФосБ у НАц љусци је била у стању да произведе фенотип сличан ЕЦ у вишеструким парадигмама зависности / појачања. Иу тесту самоуправљања са операцијом пелет сахарозе, постојала је значајна интеракција између прекомерне експресије ΔФосБ и мотивације глади пацова (F(КСНУМКС, КСНУМКС) = КСНУМКС, P <0.01). Пацови који су прекомерно изразили ΔФосБ у НАц љусци су узимали значајно više пелете са сахарозом под условима који су мотивисани глађу (тј. код КСНУМКС% слободне хране на телу), али мање пелета у условима ниске мотивације (тј. КСНУМКС% слободне тежине хране; ФигуреКСНУМКСД), КСНУМКСД), који савршено опонаша фенотип ЕК (Греен ет ал., 2010).

У парадигми обогаћивања животне средине, пацови ЕК показали су смањено понашање у потрази за кокаином при изумирању и поновно успостављање кокаина (Греен ет ал. 2010). Према томе, понашање код узимања и тражења кокаина је мерено у пацовима који експримирају ΔФосБ користећи парадигму интравенске самоконтроле кокаина. Као модел жудње, парадигма изумирања кокаина показала је да је прекомјерна експресија ΔФосБ у НАц љусци смањила понашање у потрази за дрогомр (F(КСНУМКС, КСНУМКС) = КСНУМКС, P <0.05; Фигура ФигуреКСНУМКСЕ) .КСНУМКСЕ). Постојао је и значајан главни ефекат сесије (F(КСНУМКС, КСНУМКС) = КСНУМКС, P <0.001). За одговор на одржавање по ФР1 распореду, постојао је значајан главни ефекат дозе (F(КСНУМКС, КСНУМКС) = КСНУМКС, P <0.001) и значајну интеракцију (F(КСНУМКС, КСНУМКС) = КСНУМКС, P <0.05) у кумулативном уносу кокаина. Природа интеракције била је таква да су разлике биле очигледне само код већих доза кокаина (слика (ФигуреКСНУМКСФ) .КСНУМКСФ). Коначно, код враћања у кокаин изазван је значајан главни ефекат дозе (F(КСНУМКС, КСНУМКС) = КСНУМКС, P <0.001) и тренд за главни ефекат прекомерне експресије ΔФосБ применом двостраног теста (F(КСНУМКС, КСНУМКС) = КСНУМКС, P = КСНУМКС). Међутим, с обзиром на хипотезу усмјерености из Греен ет ал. (2010) и статистички значајне и конзистентне резултате у сликама КСНУМКСД, Е, Ф, вероватно је да ΔФосБ смањује поновну успоставу (Слика (ФигуреКСНУМКСГ) .КСНУМКСГ). Одговарање на дозу КСНУМКС мг / кг је било значајно ниже код пацова који експримирају ΔФосБ. Резултати у цјелини показују да прекомјерна експресија ΔФосБ у НАц љусци штакора смањује узимање и тражење понашања кокаина, што је у складу са ефектима понашања обогаћивања животне средине.

Дискусија

Рањивост појединаца на овисност и депресију јако је погођена факторима околиша. Обогаћивање животне средине је парадигма која манипулише животном средином животиња, стварајући заштитне ефекте против многих психијатријских стања. ΔФосБ игра кључну улогу у регулисању функције награђивања у више региона мозга, укључујући НАц и дорзални стриатум (Кооб ет ал., 1998; Висе, 1998; Валлаце и др., 2008; Груетер ет ал. 2013; Питцхерс ет ал. 2013). У овом пројекту, проучавали смо динамичку регулацију ΔФосБ по уздржљивом стресу и кокаину у обогаћеним и изолованим пацовима. Главни налази овог пројекта су:

(КСНУМКС) ЕЦ пацови имају повишене вредности ΔФосБ у НАц на основној линији у односу на ИЦ пацове;

(КСНУМКС) само ИЦ пацови акумулирају додатни ΔФосБ протеин са поновљеним стресом;

(КСНУМКС) ЕЦ пацови приказују пригушену индукцију ΔФосБ мРНА након стреса или кокаина; и

(КСНУМКС) прекомерно експримирање ΔФосБ у НАц пацова који су смештени у пару, опонаша фенотип заштитне зависности, али не и фенотип заштитне депресије.

Може се очекивати од објављене литературе, која показује да трансгени ΔФосБ претерано експримирајући мишеви показују повећану осетљивост на награду за кокаин и само-администрацију у ниским дозама лека (Келз ет ал. 1999; Цолби и други, 2003; Виалоу ет ал. 2010; Робисон и др., 2013), да би ΔФосБ претерано експримирајући пацови у текућем експерименту показали повећану склоност ка самоконтроли кокаина и тражењу. IУ садашњим експериментима, међутим, прекомерна експресија ΔФосБ у НАц љусци смањила је унос кокаина и тражење кокаина током изумирања и враћања у организам, што указује на смањену мотивацију за кокаин. Разлика може бити последица чињенице да су трансгенични мишеви експримирали ΔФосБ током читавог стриатума, али само у динорпхин + ћелијама (Цолби ет ал. 2003). У садашњем експерименту ΔФосБ је прекомјерно експримиран кроз ААВ вектор који инфицира неуроне динорпхин + и енкепхалин +. Друго, садашња студија се фокусирала на шкољку НАц, а не на целу стриаталну регију.

Поред фенотипа зависности, обогаћивање животне средине производи антидепресиве и анксиогене сличне профиле код пацова. (Греен ет ал. 2010; Виалоу ет ал. 2010). У овој студији, претерана експресија ΔФосБ у НАц није успела да произведе ефекте у било којој од три депресије или три теста анксиозности.. Иако постоје многи могући фактори који могу да допринесу ΔФосБ опонашању зависности од обогаћивања, али не и фенотипу депресије, могуће је да је НАц љуска доминантнија за понашање у вези са зависношћу, док понашање у вези са депресијом може бити посредовано у већој мери другим регионима. Садашњи налази су у супротности са студијама у мишеви где је ΔФосБ прекомерна експресија у НАц (где се не може поуздано разликовати љуска наспрам језгре) произвео ефекте сличне антидепресивима у неколико анализа понашања (Виалоу ет ал., 2010). Један од могућих разлога је да је лакше уочити ефекат ΔФосБ на тешке моделе понашања као што је социјални пораз. Тренутна студија претеране експресије истраживала је понашање слично депресији у одсуству озбиљног стресора.

Доследно током ове студије, високи базални ниво ΔФосБ (нпр., Из обогаћивања, поновног стреса или кокаина) корелира са слабијом каснијом индукцијом ΔФосБ. Ово може представљати ефекат плафона, без могућности даље индукције поврх повишених базалних нивоа протеина. Такође је могуће да се акумулирани нивои ΔФосБ могу вратити назад да инхибирају даљу индукцију ΔФосБ мРНА након стреса или кокаина као негативну повратну петљу. На пример, EЦ пацови су имали високе нивое ΔФосБ и показали су атенуирану индукцију ΔФосБ након стреса или кокаина. Ово наглашава негативну корелацију између нивоа протеина ΔФосБ и његове индукције мРНК. Негативна повратна спрега акумулираног ΔФосБ такође објашњава атенуирану индукцију ΔФосБ са поновљеним стресом код ИЦ пацова.

Да будемо јасни, ми не износимо никакве тврдње да парадигма обогаћивања животне средине има директну транслацијску релевантност, будући да је веома мало дјеце одгајано у истинској лишености (треба напоменути да социо-економска депривација не одговара еколошкој депривацији). Корисност ове парадигме је у томе што се ради о не-љековитој, некируршкој, не-генетској манипулацији која производи заштитне фенотипе понашања за овисност и депресију које се могу искористити у лабораторијски контролираном окружењу као основно знанствено средство за идентификацију молекуларних механизама. отпорност на психијатријска стања. Претходна истраживања су детаљно описала бихевиоралне фенотипе (Бовлинг ет ал., 1993; Куглање и Бардо, 1994; Бардо ет ал. 1995; Греен ет ал. 2002, 2003; Ел Равас и др., 2009) и новије студије (Солинас ет ал., 2009; Греен ет ал. 2010; Лобо и други, 2013), заједно са тренутном студијом, пружају доказе о механизмима транскрипције који леже у основи ових фенотипова понашања. Тренутно се истражују циљни гени / протеини који производе протективне фенотипове (Фан ет ал., КСНУМКСа,b; Лицхти ет ал. 2014).

Наша концептуализација обогаћивања животне средине је да је обогаћивање континуум са изолацијом на ниском крају и пуним обогаћивањем на врхунцу. “Потпуно “обогаћивање” у овом случају дефинисано је као окружење у којем су субјекти изложени новитетима, не угрожавајући друштвени контакт са припадницима, и дозвољени су простор и објекти за вјежбање. Tсва три фактора представљају сложени услов "обогаћивања" јер сваки од њих награђује и сваки ослобађа допамин у НАц, и као такав, активира заједничку неуробиолошку колону (Лоуилот ет ал. 1986; Цалцагнетти и Сцхецхтер, 1992; Цровдер анд Хутто, 1992; Ребец ет ал. 1997; Бевинс ет ал. 2002). У овој концепцији, изолација се сматра контролном групом јер представља одсуство манипулације (тј. Обогаћивање; Црофтон ет ал., У прегледу). Међутим, могуће су и друге концепције. У једној алтернативној концептуализацији, континуум је исти, али изолациона група је експериментална група, а обогаћена група је контрола. ИОвим моделом се лишавају субјекти нормалног обогаћивања is стварна манипулација. IУ овом случају, уместо да се каже да је обогаћивање заштитно, могло би се рећи да изолација даје осетљивост. Ипак, трећа концептуализација претпоставља да не постоји континуум и да су обогаћивање и изолација двије фундаментално различите манипулације. У том погледу, обогаћивање и изолација треба да буду одвојени и обоје у поређењу са контролом која је смештена у пар. Недостатак универзалног консензуса о природи обогаћивања представља ограничење парадигме, али ипак пружа смјер за будуће студије. Без обзира на то, резултати ових експеримената остају чврсти без обзира на касније тумачење.

Околишна и животна искуства имају снажан утицај на развој и изражавање многих психијатријских стања. Разумевање механизма заштитних зависности и фенотипова депресије обогаћивања животне средине бави се основним питањем у истраживању менталних поремећаја - односно доприносу животне средине осетљивости или отпорности на психијатријска стања. Ова студија наглашава значај ΔФосБ у регулисању понашања везаног за овисност. У будућим студијама, дјеловање ΔФосБ и његово активирање и инхибиторно дјеловање на специфичне циљне гене треба додатно истражити у оквиру модела обогаћивања околиша.

Финансирање и обелодањивање

Иафанг Зханг, ниједан; Елизабетх Ј. Црофтон, ниједна; Дингге Ли, ништа; Мари Каи Лобо, ниједна; Ксиузхен Фан, ноне; Ериц Ј. Нестлер, РКСНУМКСДАКСНУМКС; Тхомас А. Греен, ДАКСНУМКС.

Изјава о сукобу интереса

Аутори изјављују да је истраживање проведено у одсуству било каквих комерцијалних или финансијских односа који би се могли тумачити као потенцијални сукоб интереса.

priznanja

Ови експерименти су финансирани од стране Националног института за злоупотребу дрога, ДАКСНУМКС и РКСНУМКСДАКСНУМКС. Кокаин који је обезбедио Национални институт за злоупотребу дрога.

Референце

  1. Акдениз Ц., Тост Х., Меиер-Линденберг А. (КСНУМКС). Неуробиологија друштвеног ризика по животну средину за шизофренију: еволуирајуће поље истраживања. Соц. Псицхиатри Псицхиатр. Епидемиол. КСНУМКС, КСНУМКС-КСНУМКС-КСНУМКС-КСНУМКС-КСНУМКС-КСНУМКСЦроссРеф] [Цросс Реф]
  2. Алибхаи ИН, Греен ТА, Потасхкин ЈА, Нестлер ЕЈ (КСНУМКС). Регулација експресије фосБ и ДелтафосБ мРНА: ин виво и ин витро студије. Браин Рес. КСНУМКС, КСНУМКС – КСНУМКС КСНУМКС / ј.браинрес.КСНУМКСПМЦ бесплатан чланак] [ЦроссРеф] [Цросс Реф]
  3. Бардо МТ, Бовлинг СЛ, Ровлетт ЈК, Мандерсцхеид П., Буктон СТ, Двоскин ЛП (КСНУМКС). Обогаћивање животне средине умањује локомоторну сензибилизацију, али не ин витро ослобађање допамина, изазвано амфетамином. Пхармацол. Биоцхем. Бехав. КСНУМКС, КСНУМКС – КСНУМКС КСНУМКС / КСНУМКС-КСНУМКС (КСНУМКС) КСНУМКС-дЦроссРеф] [Цросс Реф]
  4. Бевинс РА, Бесхеер Ј., Палматиер МИ, Јенсен ХЦ, Пицкетт КС, Еурек С. (КСНУМКС). Кондиционирање места-објекта: бихевиорални и допаминергички процеси у изражавању новчане награде. Бехав. Браин Рес. КСНУМКС, КСНУМКС-КСНУМКС КСНУМКС-КСНУМКС (КСНУМКС) КСНУМКС-КСНУМКСЦроссРеф] [Цросс Реф]
  5. Бовлинг СЛ, Бардо МТ (КСНУМКС). Локомоторни ефекти амфетамина у обогаћеним, социјалним и изолованим пацовима. Пхармацол. Биоцхем. Бехав. КСНУМКС, КСНУМКС – КСНУМКС КСНУМКС / КСНУМКС-КСНУМКС (КСНУМКС) КСНУМКС-КСНУМКСЦроссРеф] [Цросс Реф]
  6. Бовлинг СЛ, Ровлетт ЈК, Бардо МТ (КСНУМКС). Ефекат обогаћивања животне средине на амфетамином стимулисану локомоторну активност, допаминску синтезу и ослобађање допамина. Неурофармакологија КСНУМКС, КСНУМКС – КСНУМКС КСНУМКС / КСНУМКС-КСНУМКС (КСНУМКС) КСНУМКС-р [ЦроссРеф] [Цросс Реф]
  7. Цалцагнетти ДЈ, Сцхецхтер МД (КСНУМКС). Кондиционирање места открива користан аспект социјалне интеракције код малолетних пацова. Пхисиол. Бехав. КСНУМКС, КСНУМКС – КСНУМКС КСНУМКС / КСНУМКС-КСНУМКС (КСНУМКС) КСНУМКС-КСНУМКСЦроссРеф] [Цросс Реф]
  8. Цхен Ј., Ние ХЕ, Келз МБ, Хирои Н., Накабеппу И., Хопе БТ, ет ал. (КСНУМКС). Регулација делта ФосБ и ФосБ-сличних протеина електроконвулзивним нападом и третманом кокаином. Мол. Пхармацол. КСНУМКС, КСНУМКС – КСНУМКСЦроссРеф]
  9. Цолби ЦР, Вхислер К., Стеффен Ц., Нестлер ЕЈ, Селф ДВ (КСНУМКС). Стриатална тип-специфична прекомерна експресија ДелтаФосБ-а појачава стимулацију за кокаин. Ј. Неуросци. КСНУМКС, КСНУМКС – КСНУМКСЦроссРеф]
  10. Цровдер ВФ, Хутто ЦВ (КСНУМКС). Мере кондиционирања оперативних места испитане су коришћењем двају непојачавајућих супстанци. Пхармацол. Биоцхем. Бехав. КСНУМКС, КСНУМКС – КСНУМКС КСНУМКС / КСНУМКС-КСНУМКС (КСНУМКС) КСНУМКС-КСНУМКСЦроссРеф] [Цросс Реф]
  11. Елисеи С., Сциарма Т., Вердолини Н., Анастаси С. (КСНУМКС). Отпорност и депресивни поремећаји. Псицхиатр. Дануб. КСНУМКС (Допуна КСНУМКС), СКСНУМКС – СКСНУМКС [ЦроссРеф]
  12. Ел Равас Р., Тхириет Н., Лардеук В., Јабер М., Солинас М. (КСНУМКС). Обогаћивање животне средине смањује награђивање, али не и активирајуће ефекте хероина. Психофармакологија (Берл) КСНУМКС, КСНУМКС – КСНУМКС КСНУМКС / сКСНУМКС-КСНУМКС-КСНУМКС-КСНУМКС [ЦроссРеф] [Цросс Реф]
  13. Фан Кс., Ли Д., Лицхти ЦФ, Греен ТА (КСНУМКСа). Динамичка протеомика нуцлеус аццумбенс као одговор на акутни психолошки стрес код еколошки обогаћених и изолованих пацова. ПЛоС Оне КСНУМКС: еКСНУМКС КСНУМКС / јоурнал.поне.КСНУМКС [ПМЦ бесплатан чланак] [ЦроссРеф] [Цросс Реф]
  14. Фан Кс., Ли Д., Зханг И., Греен ТА (КСНУМКСб). Диференцијална фосфопротеомна регулација нуцлеус аццумбенс у еколошки обогаћеним и изолованим пацовима као одговор на акутни стрес. ПЛоС Оне КСНУМКС: еКСНУМКС КСНУМКС / јоурнал.поне.КСНУМКС [ПМЦ бесплатан чланак] [ЦроссРеф] [Цросс Реф]
  15. Зелени ТА, Алибхаи ИН, Хоммел ЈД, Дилеоне РЈ, Кумар А., Тхеобалд ДЕ, ет ал. (КСНУМКС). Индукција индуктивне цАМП ране експресије репресора у нуцлеус аццумбенс стресом или амфетамином повећава бихевиоралне одговоре на емоционалне стимулансе. Ј. Неуросци. КСНУМКС, КСНУМКС – КСНУМКС КСНУМКС / јнеуросци.КСНУМКС-КСНУМКСЦроссРеф] [Цросс Реф]
  16. Греен ТА, Алибхаи ИН, Роибал ЦН, Винстанлеи ЦА, Тхеобалд ДЕ, Бирнбаум СГ, ет ал. (КСНУМКС). Обогаћивање животне средине производи фенотип понашања посредован везивањем (ЦРЕБ) активности ниских цикличних аденозин монофосфата (ЦРЕБ) у нуцлеус аццумбенс. Биол. Психијатрија КСНУМКС, КСНУМКС – КСНУМКС КСНУМКС / ј.биопсицх.КСНУМКС [ПМЦ бесплатан чланак] [ЦроссРеф] [Цросс Реф]
  17. Греен ТА, Алибхаи ИН, Унтерберг С., Неве РЛ, Гхосе С., Тамминга ЦА, ет ал. (КСНУМКС). Индукција активирања транскрипционих фактора (АТФс) АТФКСНУМКС, АТФКСНУМКС и АТФКСНУМКС у нуцлеус аццумбенс и њихова регулација емоционалног понашања. Ј. Неуросци. КСНУМКС, КСНУМКС – КСНУМКС КСНУМКС / јнеуросци.КСНУМКС-КСНУМКСЦроссРеф] [Цросс Реф]
  18. Греен ТА, Цаин МЕ, Тхомпсон М., Бардо МТ (КСНУМКС). Обогаћивање животне средине смањује хиперактивност изазвану никотином код пацова. Психофармакологија (Берл) КСНУМКС, КСНУМКС – КСНУМКС КСНУМКС / сКСНУМКС-КСНУМКС-КСНУМКС-КСНУМКС [ЦроссРеф] [Цросс Реф]
  19. Греен ТА, Гехрке БЈ, Бардо МТ (КСНУМКС). Обогаћивање животне средине смањује интравенску самопримену амфетамина код пацова: функције одговора на дозу за распоред фиксног и прогресивног односа. Психофармакологија (Берл) КСНУМКС, КСНУМКС – КСНУМКС КСНУМКС / сКСНУМКС-КСНУМКС-КСНУМКС-и [ЦроссРеф] [Цросс Реф]
  20. Груетер БА, Робисон АЈ, Неве РЛ, Нестлер ЕЈ, Маленка РЦ (КСНУМКС). ΔФосБ диференцијално модулира нуклеус аццумбенс директну и индиректну функцију пута. Проц. Натл. Ацад. Сци. УСА КСНУМКС, КСНУМКС – КСНУМКС КСНУМКС / пнас.КСНУМКС [ПМЦ бесплатан чланак] [ЦроссРеф] [Цросс Реф]
  21. Хопе Б., Кософски Б., Химан СЕ, Нестлер ЕЈ (КСНУМКС). Регулација непосредне ране експресије гена и везивање АП-КСНУМКС-а у нуклеусу штакора акумбенс хроничним кокаином. Проц. Натл. Ацад. Сци. УСА КСНУМКС, КСНУМКС – КСНУМКС КСНУМКС / пнас.КСНУМКС [ПМЦ бесплатан чланак] [ЦроссРеф] [Цросс Реф]
  22. Хопе БТ, Ние ХЕ, Келз МБ, Селф ДВ, Иадарола МЈ, Накабеппу И., ет ал. (КСНУМКС). Индукција дуготрајног АП-КСНУМКС комплекса састављеног од измењених Фос-протеина у мозгу хроничним кокаином и другим хроничним третманима. Неурон КСНУМКС, КСНУМКС – КСНУМКС КСНУМКС / КСНУМКС-КСНУМКС (КСНУМКС) КСНУМКС-КСНУМКСЦроссРеф] [Цросс Реф]
  23. Јха С., Донг Б., Саката К. (КСНУМКС). Третман обогаћеног окружења преокреће понашање слично депресији и обнавља смањену хипокампалну неурогенезу и нивое протеина неуротрофног фактора изведеног из мозга код мишева којима недостаје његова експресија кроз промотор ИВ. Трансл. Психијатрија КСНУМКС: еКСНУМКС КСНУМКС / тп.КСНУМКС [ПМЦ бесплатан чланак] [ЦроссРеф] [Цросс Реф]
  24. Като Т., Ивамото К. (КСНУМКС). Свеобухватна анализа метилације ДНА и хидроксиметилације у људском мозгу и њена импликација у менталним поремећајима. Неурофармакологија КСНУМКС, КСНУМКС – КСНУМКС КСНУМКС / ј.неуропхарм.КСНУМКС [ЦроссРеф] [Цросс Реф]
  25. Келз МБ, Цхен Ј., Царлезон ВА, Вхислер К., Гилден Л., Бецкманн АМ, ет ал. (КСНУМКС). Експресија транскрипционог фактора делтаФосБ у мозгу контролише осетљивост на кокаин. Природа КСНУМКС, КСНУМКС – КСНУМКС КСНУМКС / КСНУМКСЦроссРеф] [Цросс Реф]
  26. Келз МБ, Нестлер ЕЈ (КСНУМКС). делтаФосБ: молекуларни прекидач који лежи у основи дуготрајне неуралне пластичности. Цурр. Опин. Неурол. КСНУМКС, КСНУМКС-КСНУМКС КСНУМКС / КСНУМКС-КСНУМКС-КСНУМКСЦроссРеф] [Цросс Реф]
  27. Кооб ГФ, Санна ПП, Блоом ФЕ (КСНУМКС). Неурознаност зависности. Неурон КСНУМКС, КСНУМКС – КСНУМКСЦроссРеф]
  28. Ларсон ЕБ, Грахам ДЛ, Арзага РР, Бузин Н., Вебб Ј., Греен ТА, ет ал. (КСНУМКС). Прекомерна експресија ЦРЕБ-а у љусци нуцлеус аццумбенс повећава појачање кокаина код пацова који се сами дају. Ј. Неуросци. КСНУМКС, КСНУМКС – КСНУМКС КСНУМКС / ЈНЕУРОСЦИ.КСНУМКС-КСНУМКСПМЦ бесплатан чланак] [ЦроссРеф] [Цросс Реф]
  29. Лавиола Г., Ханнан АЈ, Мацри С., Солинас М., Јабер М. (КСНУМКС). Ефекти обогаћеног окружења на животињске моделе неуродегенеративних болести и психијатријских поремећаја. Неуробиол. Дис. КСНУМКС, КСНУМКС – КСНУМКС КСНУМКС / ј.нбд.КСНУМКС [ЦроссРеф] [Цросс Реф]
  30. Лицхти ЦФ, Фан Кс., енглески РД, Зханг И., Ли Д., Конг Ф., ет ал. (КСНУМКС). Обогаћивање животне средине мења експресију протеина као и протеомски одговор на кокаин у нуклеусу штакора. Фронт. Бехав. Неуросци. КСНУМКС: КСНУМКС КСНУМКС / фнбех.КСНУМКС [ПМЦ бесплатан чланак] [ЦроссРеф] [Цросс Реф]
  31. Лобо МК, Заман С., Дамез-Верно ДМ, Коо ЈВ, Багот РЦ, Диниери ЈА, ет ал. (КСНУМКС). ΔФосБ индукција у стриатној подножју кичмених неурона као одговор на хроничне фармаколошке, емоционалне и оптогенетске подражаје. Ј. Неуросци. КСНУМКС, КСНУМКС – КСНУМКС КСНУМКС / ЈНЕУРОСЦИ.КСНУМКС-КСНУМКСПМЦ бесплатан чланак] [ЦроссРеф] [Цросс Реф]
  32. Лоуилот А., Ле Моал М., Симон Х. (КСНУМКС). Диференцијална реактивност допаминергичких неурона у нуцлеус аццумбенс као одговор на различите ситуације у понашању. Ин виво волтаметријска студија у слободно покретним пацовима. Браин Рес. КСНУМКС, КСНУМКС – КСНУМКС КСНУМКС / КСНУМКС-КСНУМКС (КСНУМКС) КСНУМКС-КСНУМКСЦроссРеф] [Цросс Реф]
  33. МцБриде ВЈ, Кимпел МВ, Мццлинтицк ЈН, Динг ЗМ, Еденберг ХЈ, Лианг Т., ет ал. (КСНУМКС). Промене у експресији гена унутар продужене амигдале након конзумирања алкохола од стране адолесцентских пацова који преферирају алкохол (П). Пхармацол. Биоцхем. Бехав. КСНУМКС, КСНУМКС – КСНУМКС КСНУМКС / ј.пбб.КСНУМКС [ПМЦ бесплатан чланак] [ЦроссРеф] [Цросс Реф]
  34. Млинарик М., Јоханссон ББ, Језова Д. (КСНУМКС). Обогаћена средина утиче на адренокортикални одговор на имунолошки изазов и на експресију гена за рецепторе глутамата у хипокампусу пацова. Анн. НИ Ацад. Сци. КСНУМКС, КСНУМКС – КСНУМКС КСНУМКС / анналс.КСНУМКСЦроссРеф] [Цросс Реф]
  35. Нестлер ЕЈ (КСНУМКС). Молекуларна неуробиологија зависности. Сам. Ј. Аддицт. КСНУМКС, КСНУМКС – КСНУМКС КСНУМКС / КСНУМКСЦроссРеф] [Цросс Реф]
  36. Нестлер ЕЈ (КСНУМКС). Ревиев. Транскрипцијски механизми зависности: улога ДелтаФосБ-а. Пхилос. Транс. Р. Соц. Лонд. Б Биол. Сци. КСНУМКС, КСНУМКС – КСНУМКС КСНУМКС / рстб.КСНУМКС [ПМЦ бесплатан чланак] [ЦроссРеф] [Цросс Реф]
  37. Нестлер ЕЈ, Баррот М., Селф ДВ (КСНУМКС). ДелтаФосБ: продужени молекуларни прекидач за зависност. Проц. Натл. Ацад. Сци. УСА КСНУМКС, КСНУМКС – КСНУМКС КСНУМКС / пнас.КСНУМКС [ПМЦ бесплатан чланак] [ЦроссРеф] [Цросс Реф]
  38. Перротти ЛИ, Хадеисхи И., Улери ПГ, Баррот М., Монтеггиа Л., Думан РС, ет ал. (КСНУМКС). Индукција делтаФосБ у можданим структурама повезаним са наградом након хроничног стреса. Ј. Неуросци. КСНУМКС, КСНУМКС – КСНУМКС КСНУМКС / јнеуросци.КСНУМКС-КСНУМКСЦроссРеф] [Цросс Реф]
  39. Перротти ЛИ, Веавер РР, Робисон Б., Рентхал В., Мазе И., Иаздани С., ет ал. (КСНУМКС). Разликују се обрасци индукције ДелтаФосБ у мозгу путем дрога злоупотребе. Синапсе КСНУМКС, КСНУМКС – КСНУМКС КСНУМКС / син.КСНУМКСПМЦ бесплатан чланак] [ЦроссРеф] [Цросс Реф]
  40. Питцхерс КК, Виалоу В., Нестлер ЕЈ, Лавиолетте СР, Лехман МН, Цоолен ЛМ (КСНУМКС). Природне и лековите награде делују на уобичајене механизме неуралне пластичности са ΔФосБ као кључним посредником. Ј. Неуросци. КСНУМКС, КСНУМКС – КСНУМКС КСНУМКС / јнеуросци.КСНУМКС-КСНУМКСПМЦ бесплатан чланак] [ЦроссРеф] [Цросс Реф]
  41. Ребец ГВ, Цхристенсен ЈР, Гуерра Ц., Бардо МТ (КСНУМКС). Регионалне и временске разлике у изливу допамина у реалном времену у нуцлеус аццумбенс током слободног избора. Браин Рес. КСНУМКС, КСНУМКС-КСНУМКС КСНУМКС-КСНУМКС (КСНУМКС) КСНУМКС-КСНУМКСЦроссРеф] [Цросс Реф]
  42. Робисон АЈ, Виалоу В., Мазеи-Робисон М., Фенг Ј., Коуррицх С., Цоллинс М., ет ал. (КСНУМКС). Бихевиорални и структурални одговори на хронични кокаин захтевају директну петљу која укључује ΔФосБ и протеин киназу зависну од калцијума / калмодулина ИИ у схеллусу нуцлеус аццумбенс. Ј. Неуросци. КСНУМКС, КСНУМКС – КСНУМКС КСНУМКС / јнеуросци.КСНУМКС-КСНУМКСПМЦ бесплатан чланак] [ЦроссРеф] [Цросс Реф]
  43. Смитх ЈК, Неилл ЈЦ, Цосталл Б. (КСНУМКС). Услови становања после одбића утичу на ефекте понашања кокаина и д-амфетамина. Психофармакологија (Берл) КСНУМКС, КСНУМКС – КСНУМКС КСНУМКС / сКСНУМКС [ЦроссРеф] [Цросс Реф]
  44. Солинас М., Цхаувет Ц., Тхириет Н., Ел Равас Р., Јабер М. (КСНУМКС). Укидање овисности о кокаину обогаћивањем животне средине. Проц. Натл. Ацад. Сци. УСА КСНУМКС, КСНУМКС – КСНУМКС КСНУМКС / пнас.КСНУМКС [ПМЦ бесплатан чланак] [ЦроссРеф] [Цросс Реф]
  45. Солинас М., Тхириет Н., Ел Равас Р., Лардеук В., Јабер М. (КСНУМКС). Обогаћивање животне средине у раним фазама живота смањује бихевиоралне, неурохемијске и молекуларне ефекте кокаина. Неуропсихофармакологија КСНУМКС, КСНУМКС – КСНУМКС КСНУМКС / нпп.КСНУМКС [ЦроссРеф] [Цросс Реф]
  46. Степени ДЈ, Прендергаст МА, Бардо МТ (КСНУМКС). Еколошки изазване разлике у блокирању кортикостерона и глукокортикоидних рецептора амфетаминске самоуправе код пацова. Психофармакологија (Берл) КСНУМКС, КСНУМКС – КСНУМКС КСНУМКС / сКСНУМКС-КСНУМКС-КСНУМКС-КСНУМКС [ПМЦ бесплатан чланак] [ЦроссРеф] [Цросс Реф]
  47. Тхиел КЈ, Пентковски НС, Пеартрее НА, сликар МР, Неисевандер ЈЛ (КСНУМКС). Еколошки услови живота уведени током присилне апстиненције мијењају понашање које тражи кокаин и експресију Фос протеина. Неуросциенце КСНУМКС, КСНУМКС – КСНУМКС КСНУМКС / ј.неуросциенце.КСНУМКС [ПМЦ бесплатан чланак] [ЦроссРеф] [Цросс Реф]
  48. Тхиел КЈ, Санабриа Ф., Пентковски НС, Неисевандер ЈЛ (КСНУМКС). Анти-жудни ефекти обогаћивања животне средине. Инт. Ј. Неуропсицхопхармацол. КСНУМКС, КСНУМКС – КСНУМКС КСНУМКС / сКСНУМКСПМЦ бесплатан чланак] [ЦроссРеф] [Цросс Реф]
  49. ван Винкел М., Пеетерс Ф., Ван Винкел Р., Кенис Г., Цоллип Д., Гесцхвинд Н., ет ал. (КСНУМКС). Утицај варијације у БДНФ гену на осјетљивост социјалног стреса и утјецај позитивних емоција на пуферирање: репликација и проширење интеракције ген-околиш. ЕУР. Неуропсицхопхармацол. КСНУМКС, КСНУМКС – КСНУМКС КСНУМКС / ј.еуронеуро.КСНУМКС [ЦроссРеф] [Цросс Реф]
  50. Венебра-Муноз А., Цорона-Моралес А., Сантиаго-Гарциа Ј., Мелгарејо-Гутиеррез М., Цаба М., Гарциа-Гарциа Ф. (КСНУМКС). Обогаћено окружење смањује самопримену никотина и индукује промене у експресији ΔФосБ у префронталном кортексу пацова и нуцлеус аццумбенс. Неурорепорт КСНУМКС, КСНУМКС – КСНУМКС КСНУМКС / внр.КСНУМКС [ЦроссРеф] [Цросс Реф]
  51. Виалоу В., Робисон АЈ, Лаплант КЦ, Цовингтон ХЕ, Диетз ДМ, Охнисхи ИН, ет ал. (КСНУМКС). ДелтаФосБ у круговима награђивања мозга посредује отпорност на стрес и антидепресивне реакције. Нат. Неуросци. КСНУМКС, КСНУМКС – КСНУМКС КСНУМКС / нн.КСНУМКС [ПМЦ бесплатан чланак] [ЦроссРеф] [Цросс Реф]
  52. Валлаце ДЛ, Виалоу В., Риос Л., Царле-Флоренце ТЛ, Цхакраварти С., Кумар А., ет ал. (КСНУМКС). Утицај ДелтаФосБ-а у нуцлеус аццумбенс на понашање везано за природно награђивање. Ј. Неуросци. КСНУМКС, КСНУМКС – КСНУМКС КСНУМКС / јнеуросци.КСНУМКС-КСНУМКСПМЦ бесплатан чланак] [ЦроссРеф] [Цросс Реф]
  53. Ванг И., Цесена ТИ, Охнисхи И., Бургер-Цаплан Р., Лам В., Кирцххофф ПД, ет ал. (КСНУМКС). Скрининг малих молекула идентификује регулаторе транскрипционог фактора ΔФосБ. АЦС Цхем. Неуросци. КСНУМКС, КСНУМКС – КСНУМКС КСНУМКС / цнКСНУМКСПМЦ бесплатан чланак] [ЦроссРеф] [Цросс Реф]
  54. Верме М., Мессер Ц., Олсон Л., Гилден Л., Тхорен П., Нестлер ЕЈ, ет ал. (КСНУМКС). Делта ФосБ регулише рад котача. Ј. Неуросци. КСНУМКС, КСНУМКС – КСНУМКСЦроссРеф]
  55. Винстанлеи ЦА, Бацхтелл РК, Тхеобалд ДЕ, Лаали С., Греен ТА, Кумар А., ет ал. (КСНУМКСа). Повећана импулзивност током повлачења из кокаинске самоуправе: улога за ДелтаФосБ у орбитофронталном кортексу. Цереб. Цортек КСНУМКС, КСНУМКС – КСНУМКС КСНУМКС / церцор / бхнКСНУМКСПМЦ бесплатан чланак] [ЦроссРеф] [Цросс Реф]
  56. Винстанлеи ЦА, Греен ТА, Тхеобалд ДЕ, Рентхал В., ЛаПлант К., ДиЛеоне РЈ, ет ал. (КСНУМКСб). ДелтаФосБ индукција у орбитофронталном кортексу појачава локомоторну сензибилизацију упркос умањењу когнитивне дисфункције изазване кокаином. Пхармацол. Биоцхем. Бехав. КСНУМКС, КСНУМКС – КСНУМКС КСНУМКС / ј.пбб.КСНУМКС [ПМЦ бесплатан чланак] [ЦроссРеф] [Цросс Реф]
  57. Винстанлеи ЦА, ЛаПлант К., Тхеобалд ДЕ, Греен ТА, Бацхтелл РК, Перротти ЛИ, ет ал. (КСНУМКС). ДелтаФосБ индукција у орбитофронталном кортексу посредује у толеранцији кокаин-индуковане когнитивне дисфункције. Ј. Неуросци. КСНУМКС, КСНУМКС – КСНУМКС КСНУМКС / јнеуросци.КСНУМКС-КСНУМКСЦроссРеф] [Цросс Реф]
  • Висе РА (КСНУМКС). Активација лекова путем мождане награде. Алкохол зависи од дроге. КСНУМКС, КСНУМКС-КСНУМКС КСНУМКС-КСНУМКС (КСНУМКС) КСНУМКС-КСНУМКСЦроссРеф] [Цросс Реф]