Цлин Псицхопхармацол Неуросци. КСНУМКС Дец; КСНУМКС (КСНУМКС): КСНУМКС-КСНУМКС. дои: КСНУМКС / цпн.КСНУМКС. Епуб КСНУМКС Дец КСНУМКС.
извор
Фисхберг Одсјек за неурознаност и Фриедман Браин Институте, Медицински факултет Моунт Синаи, Нев Иорк, САД.
Апстрактан
Регулација експресије гена се сматра прихватљивим механизмом овисности о дрогама с обзиром на стабилност понашања абнормалности које дефинирају овисно стање. Бројни транскрипцијски фактори, протеини који се вежу за регулаторне регионе специфичних гена и тиме контролишу нивое њихове експресије, били су укључени у процес зависности током протекле деценије или две. Овде ћемо размотрити све више доказа о улози неколико истакнутих транскрипционих фактора, укључујући протеин Фос породице (ΔФосБ), везујући протеин цАМП одговора (ЦРЕБ), и нуклеарни фактор каппа Б (НФκБ), међу неколико других, у зависности од дроге . Као што ће се видети, сваки фактор показује врло различиту регулацију злоупотребом дрога у кругу награђивања мозга, а заузврат посредује различите аспекте фенотипа зависности. Тренутни напори су усмерени ка разумевању опсега циљних гена кроз који ови фактори транскрипције производе своје функционалне ефекте и укључене молекуларне механизме. Овај рад обећава да ће открити фундаментално нови увид у молекуларну основу зависности, што ће допринети побољшаним дијагностичким тестовима и терапијама за поремећаје овисности.
УВОД
Проучавање транскрипционих механизама зависности заснива се на хипотези да је регулација експресије гена важан механизам којим хронично излагање дроги узрокује дуготрајне промјене у мозгу које су у основи абнормалности у понашању које одређују стање зависности.1,2) Последица ове хипотезе је да промене индуковане у функционисању неколико неуротрансмитерских система, као иу морфологији одређених типова неуронских ћелија у мозгу, путем хроничне примене лека, делимично су посредоване променама у експресији гена.
Наравно, нису све лековито-индуковане неуралне и бихевиоралне пластичности посредоване на нивоу експресије гена, као што знамо кључни допринос транслацијских и посттранслационих модификација и трговине протеинима у феноменима везаним за овисност. С друге стране, регулација експресије гена је један централни механизам и вероватно је посебно важан за абнормалности током цијелог живота које карактеришу овисност. Заиста, регулација транскрипције даје шаблон на коме функционишу ти други механизми.
Рад током последњих ~ 15 година пружио је све више доказа о улози експресије гена у зависности од дроге, јер је укључено неколико фактора транскрипције - протеини који се везују за специфичне елементе одговора у промоторским регионима циљних гена и регулишу експресију тих гена. у дејству дроге. Према овој шеми, приказаној у Сл. КСНУМКС, дроге злоупотребе, преко својих почетних акција у синапси, производе промене унутар неурона које сигнализирају нуклеусу и регулишу активност бројних транскрипционих фактора и многе друге типове транскрипционих регулаторних протеина.3) А Ове нуклеарне промене постепено и прогресивно изграђују се са поновљеном изложеношћу лековима и чине основу стабилних промена у експресији специфичних циљних гена који, са своје стране, доприносе трајним променама у неуралној функцији које одржавају стање зависности.1,4)
Овај преглед фокусира се на неколико фактора транскрипције, за које се показало да играју важну улогу у зависности. Даље се фокусирамо на факторе транскрипције регулисане лековима унутар можданих кругова награђивања, подручја мозга која нормално регулишу реакције појединца на природне награде (нпр. Храну, секс, социјалну интеракцију), али су оштећена хроничном изложеношћу лековима да би изазвала зависност. Овај склоп за награђивање мозга укључује допаминергичне неуроне у вентралном тегменталном подручју средњег мозга и неколико региона лимбичног предњег мозга који они инервишу, укључујући језгро акуменс (вентрални стриатум), префронтални кортекс, амигдала и хипокампус, између осталог. Као што ће се видети, велика већина досадашњих истраживања транскрипционих механизама зависности концентрисана је на нуцлеус аццумбенс.
ΔФосБ
ΔФосБ је кодиран од стране ФосБ гена и дели хомологију са другим Фос факторима транскрипције породице, који укључују ц-Фос, ФосБ, ФраКСНУМКС и ФраКСНУМКС.5) Ови протеини Фос фамилије хетеродимеризују са протеинима Јун породице (ц-Јун, ЈунБ, или ЈунД) да би формирали активни протеин-КСНУМКС (АПКСНУМКС) транскрипционих фактора који се везују за АПКСНУМКС места присутна у промотерима одређених гена да би регулисали њихову транскрипцију. Ови протеини породице Фос индукују се брзо и пролазно у специфичним регионима мозга након акутне примене многих дрога злоупотребе (Сл. КСНУМКС).2) Ови одговори се виде најуочљивије у нуцлеус аццумбенс и дорсал стриатум, али и виђени у неколико других подручја мозга.6) Сви ови протеини из породице Фос су веома нестабилни и враћају се на базалне нивое у року од неколико сати од примене лека.
Веома различити одговори се виде након хроничног давања дрога (Сл. КСНУМКС). Биохемијски модификоване изоформе ΔФосБ (Мr КСНУМКС-КСНУМКС кД) акумулира се у истим регијама мозга након поновљене изложености леку, док сви чланови породице Фос показују толеранцију (тј. Смањену индукцију у поређењу са почетном изложеношћу леку).7-9) Таква акумулација ΔФосБ је примећена за готово све дроге злоупотребе, иако се различити лекови донекле разликују у релативном степену индукције који се види у цоре цореусу у односу на љуску, дорзални стриатум и друге регионе мозга.2,6) Бар за неке од дрога, индукција ΔФосБ делује селективно за подскуп средње дрских неурона који садрже динорфин - оне који претежно експримирају Д1 допаминске рецепторе - у стријаталним регионима. Изоформе 35-37 кД ΔФосБ се претежно димеризују са ЈунД да би створиле активан и дуготрајан комплекс АП-1 унутар ових можданих региона,7,КСНУМКС) иако постоје неки докази ин витро проучава да ΔФосБ може да формира хомодимере.КСНУМКС) Индукција лека ΔФосБ у нуцлеус аццумбенс чини се да је одговор на фармаколошка својства лека по себи и нису у вези са вољним уносом лека, пошто животиње које само-администрирају кокаин или примају убризгане ињекције лека показују еквивалентну индукцију овог транскрипционог фактора у овом подручју мозга.6) Насупрот томе, индукција ΔФосБ у неким другим регионима, на пример, орбитофронталном кортексу, захтева вољну примену лека.КСНУМКС)
Изоформе КСНУМКС-КСНУМКС кД ΔФосБ акумулирају се са хроничном изложеношћу лијеку због њихових изузетно дугих полу-живота.7-КСНУМКС) Као резултат његове стабилности, ΔФосБ протеин остаје у неуронима најмање неколико недеља након престанка излагања леку. Сада знамо да је ова стабилност резултат два фактора: КСНУМКС) одсуство у ΔФосБ два дегрон домена, који су присутни на Ц-крају пуне дужине ФосБ и свих других протеина Фос породице и циљају те протеине на брзу деградацију, и КСНУМКС) фосфорилацију ΔФосБ на његовом Н-крају са казеин киназом КСНУМКС и можда другим протеин киназама.14-КСНУМКС) Стабилност изоформи ΔФосБ пружа нови молекуларни механизам помоћу кога промене у експресији гена изазване лековима могу да потрају упркос релативно дугим периодима повлачења лека. Стога смо предложили да ΔФосБ функционише као одрживи „молекуларни прекидач“ који помаже иницирању, а затим и одржавању зависног стања.1,2)
Улога у зависности
Увид у улогу ΔФосБ у овисности о дрогама долази у великој мјери из истраживања битрансгенских мишева у којима се ΔФосБ може индуцирати селективно унутар нуцлеус аццумбенс и дорсал стриатум одраслих животиња.КСНУМКС) Важно је да ови мишеви прекомерно експримирају ΔФосБ селективно у дисонфин-који садржи средња живчана ткива, где се верује да лекови индукују протеин. Мишеви ΔФосБ прекомерне експресије показују повећани локомоторни одговор на кокаин након акутне и хроничне примене.КСНУМКС) Они такође показују повећану осетљивост на ефекте награђивања кокаина и морфијума у тестовима условљавања места,17-КСНУМКС) и самостално администрирати ниже дозе кокаина, и радити јаче за кокаин, него слаткиши који не прекомјерно експримирају ΔФосБ.КСНУМКС) Додатно, претерана експресија ΔФосБ у нуцлеус аццумбенс преувеличава развој опијатне физичке зависности и промовише толеранцију аналгетика опијата.КСНУМКС) Насупрот томе, ΔФосБ експресиони мишеви су нормални у неколико других домена понашања, укључујући просторно учење као што је процијењено у Морисовом воденом лабиринту.КСНУМКС) Специфично циљање ΔФосБ прекомерне експресије на нуцлеус аццумбенс, коришћењем вирусног посредованог трансфера гена, дало је еквивалентне податке.КСНУМКС)
Насупрот томе, циљање експресије ΔФосБ на енкепахлин-садржавајуће средњовјечне неуроне у нуцлеус аццумбенс и дорзалном стриатуму (они који претежно експримирају ДКСНУМКС допаминске рецепторе) у различитим линијама битрансгенских мишева не показују већину ових бихевиоралних фенотипа.КСНУМКС) За разлику од прекомерне експресије ΔФосБ, прекомерна експресија мутираног протеина Јун (ΔцЈун или ΔЈунД) - који функционише као доминантни негативни антагонист транскрипције посредоване АП1 - употребом битрансгених мишева или вирусним посредовањем гена, производи супротне ефекте у понашању.18,19,КСНУМКС) Ови подаци указују да индукција ΔФосБ у средњим бодљикавим неуронима језгра аццумбенс који садрже динорфин повећава осетљивост животиње на кокаин и друге дроге које злоупотребљавају и може представљати механизам за релативно продужену сензибилизацију на лекове.
Улога коју игра ΔФосБ индукција у другим регионима мозга је мање разумљива. Недавне студије су показале да индукција ΔФосБ у орбитофронталном кортексу посредује у толеранцији неких когнитивно-поремећајних ефеката акутне изложености кокаину, што може послужити за даље промовисање уноса дроге.12,КСНУМКС)
ΔФосБ Таргет Генес
Будући да је ΔФосБ фактор транскрипције, он вероватно ствара овај занимљив фенотип понашања у нуцлеус аццумбенс појачавањем или потискивањем експресије других гена. Коришћењем наших индуцибилних, битрансгених мишева који прекомерно изражавају ΔФосБ или његов доминантни негативни ΔцЈун, и анализом експресије гена на чиповима Аффиметрик, показали смо да - у нуцлеус аццумбенс ин виво -АФосБ функционише првенствено као транскрипциони активатор, док служи као репресор за мањи подскуп гена.КСНУМКС) Ова студија је такође показала доминантну улогу ΔФосБ у посредовању у геномским ефектима кокаина: ΔФосБ је укључен у скоро једну четвртину свих гена под утицајем хроничног кокаина у нуцлеус аццумбенс.
Овај приступ на геному, заједно са студијама неколико гена кандидата паралелно, успоставили су неколико циљних гена ΔФосБ који доприносе његовом фенотипу понашања. Један кандидатни ген је ГлуАКСНУМКС, подјединица АМПА глутаматног рецептора, која је индукована у нуцлеус аццумбенс помоћу ΔФосБ.КСНУМКС) Будући да АМПА канали који садрже ГлуАКСНУМКС имају мању укупну проводљивост у поређењу са АМПА каналима који не садрже ову подјединицу, регулација ГлуАКСНУМКС-а посредством кокаина и ΔФосБ у нуцлеус аццумбенс могла би да објасни, барем делимично, смањене глутаматергичне реакције виђене у ових неурона након хроничне изложености леку.КСНУМКС)
Други циљни ген ΔФосБ у нуцлеус аццумбенс је опиоидни пептид, динорпхин. Подсетимо се да ΔФосБ изгледа да је индукован лековима злоупотребе, посебно у ћелијама које производе динорфин у овом подручју мозга. Лекови злоупотребе имају комплексне ефекте на експресију динорфина, са повећањем или смањењем у зависности од услова лечења који се користе. Показали смо да индукција ΔФосБ потискује експресију динорпхин гена у нуцлеус аццумбенс.КСНУМКС) Сматра се да динорфин активира κ опиоидне рецепторе на неуронским допанамским предјелима вентралног тегментног подручја (ВТА) и инхибира допаминергичку трансмисију и тиме смањује механизме награђивања.24,КСНУМКС) Отуда, ΔФосБ репресија експресије динорфин може допринети побољшању механизама награђивања посредованих овим транскрипционим фактором. Сада постоје директни докази који подржавају умешаност репресије гена за динорфин у фенотип понашања ΔФосБ.КСНУМКС)
Још су идентификовани додатни циљни гени. ΔФосБ потискује ц-Фос ген који помаже у стварању молекуларне промене - од индукције неколико краткотрајних протеина породице Фос након акутне изложености леку до претежне акумулације ΔФосБ након хроничне изложености леку - цитирано раније.9) Насупрот томе, циклин-зависна киназа-КСНУМКС (ЦдкКСНУМКС) је индукована у нуцлеус аццумбенс хроничним кокаином, ефекат који смо показали посредован је ΔФосБ.18,21,КСНУМКС) ЦдкКСНУМКС је важна мета ΔФосБ, јер је његова експресија директно повезана са повећањем густине дендритске кичме нуклеуса акумбенс средњих кичмених неурона,27,КСНУМКС) у нуцлеус аццумбенс који су повезани са кроничном кокаинском администрацијом.29,КСНУМКС) Заиста, показало се да је индукција ΔФосБ недавно неопходна и довољна за дендритички раст кичме изазван кокаином.КСНУМКС)
Недавно смо користили хроматин имунопреципитацију (ЦхИП) праћену промотерским чипом (ЦхИП-цхип) или дубоким секвенцирањем (ЦхИП-сек) да бисмо даље идентификовали ΔФосБ циљне гене.КСНУМКС) Ове студије, заједно са низовима експресије ДНК који су раније цитирани, пружају богату листу многих додатних гена на које ΔФосБ може циљати - директно или индиректно. Међу тим генима су додатни рецептори за неуротрансмитере, протеини који учествују у пре- и постсинаптичкој функцији, многи типови јонских канала и унутарћелијски сигнални протеини, протеини који регулишу раст неуронског цитоскелета и раст ћелија и бројни протеини који регулишу структуру хроматина.18,КСНУМКС) Потребан је даљи рад како би се потврдио сваки од ових бројних протеина бона фиде циљеви кокаина који дјелују кроз ΔФосБ и да се утврди прецизна улога коју сваки протеин игра у посредовању комплексних неуронских и бихејвиоралних аспеката дјеловања кокаина.
ЦРЕБ
Циклични АМП одговор везујући протеин (ЦРЕБ) је један од највише проучаваних транскрипционих фактора у неуронауци и имплициран је у различитим аспектима неуралне пластичности.КСНУМКС) Он формира хомодимере који се могу везати за гене у елементима цикличног АМП одговора (ЦРЕс), али примарно активира транскрипцију након што је фосфорилисана на СерКСНУМКС (било којом од неколико протеин киназа), што омогућава регрутовање ЦРЕБ-везујућег протеина (ЦБП) који тада промовише транскрипцију. Мање механизам којим активација ЦРЕБ потискује експресију одређених гена је мање разумљива.
И психостимуланси (кокаин и амфетамин) и опијати повећавају ЦРЕБ активност, акутно и хронично - мерено повећаном активношћу фосфо-ЦРЕБ (пЦРЕБ) или референтног гена у ЦРЕ-ЛацЗ трансгеним мишевима - у више регија мозга, укључујући језгро акуменс и дорзални стриатум .34-КСНУМКС) Временски ток ове активације је веома различит од оног који показује ФосБ. Као што је приказано у Сл. КСНУМКСАктивација ЦРЕБ-а је веома пролазна у одговору на акутну администрацију лека и враћа се на нормалне нивое унутар једног или два дана након повлачења. Поред тога, активација ЦРЕБ-а јавља се иу подтиповима динорфина и енкефалина средњих кичмених неурона.КСНУМКС) За разлику од кокаина и опијата, ЦРЕБ показује компликованије и разноврсније одговоре на друге дроге.4)
Експерименти који укључују индуцибилну прекомерну експресију ЦРЕБ или доминантног негативног мутанта код битрансгених мишева или са вирусним векторима показали су да активација ЦРЕБ - у запањујућем контрасту са ΔФосБ - у језгру акуменса смањује корисне ефекте кокаина и опијата према процени у кондиционирању тестови.37,КСНУМКС) Ипак, ЦРЕБ активација, као што је ΔФосБ индукција, промовише само-администрацију лека.КСНУМКС) Важно је нагласити да су ефекти доминантног негативног ЦРЕБ-а потврђени индуцибилним нокаутом ендогене ЦРЕБ активности.39-КСНУМКС) Интересантно је да оба транскрипциона фактора покрећу волонтерски унос дроге; вероватно ΔФосБ то чини преко позитивне арматуре, док ЦРЕБ индукује овај фенотип преко негативног појачања. Потоња могућност је у складу са значајним доказима да активност ЦРЕБ-а у овом подручју мозга узрокује негативно емоционално стање.34,КСНУМКС)
Активност ЦРЕБ-а је директно повезана са функционалном активношћу нуцлеус аццумбенс средњих живчаних неурона. Прекомјерна експресија ЦРЕБ-а се повећава, док се доминантно негативни ЦРЕБ смањује, електрична побуђеност средњих кичмених неурона.КСНУМКС) Могуће разлике између динорпхина и неурона енкефалина још нису истражене. Опажање да вирусно посредована прекомерна експресија К+ подјединица канала у нуцлеус аццумбенс, која смањује ексцитабилност средњих неуронских неурона, појачава локомоторне реакције на кокаин сугерише да ЦРЕБ дјелује као прекид на бихевиоралну сензибилизацију на кокаин повећањем неуронске ексцитабилности.КСНУМКС)
Дрога злоупотребе активира ЦРЕБ у неколико региона мозга изван нуцлеус аццумбенс. Један пример је вентрална тегментална област, где хронична примена кокаина или опијата активира ЦРЕБ унутар допаминергичких и не-допаминергичких неурона. Чини се да овај ефекат промовише или ублажава задовољавајуће реакције дрога злоупотребе у зависности од подрегије захваћене вентралне тегменталне области.
Идентификовани су бројни циљни гени за ЦРЕБ, и кроз отворене и кандидатске генске приступе, који посредују у овим и другим ефектима на нуцлеус аццумбенс средњим кичмим неуронима и резултирајућем ЦРЕБ бихевиоралном фенотипу.18,32,КСНУМКС) Истакнути примери укључују опиоидни пептид динорфин,КСНУМКС) који се враћа назад и супримира допаминергичку сигнализацију на нуцлеус аццумбенс, као што је раније наведено.24,КСНУМКС) Такође су имплициране одређене подјединице рецептора глутамата, као што су подјединица ГлуАКСНУМКС АМПА и подјединица ГлуНКСНУМКСБ НМДА, као и К+ и На+ подјединице јонских канала, за које се заједно очекује да контролишу ексцитабилност ћелија нуклеуса.43,КСНУМКС) БДНФ је још један циљни ген за ЦРЕБ у нуцлеус аццумбенс, и он је такође укључен у посредовање ЦРЕБ бихевиоралног фенотипа.КСНУМКС) Показало се да и индукција ЦРЕБ доприноси индукцији кокаина дендритичним бодљама на језгру акуменс средњих бодљикавих неурона.КСНУМКС)
ЦРЕБ је само један од неколико сродних протеина који везују ЦРЕ и регулишу транскрипцију циљних гена. Неколико производа гена цикличног модулатора елемента одзива АМП (ЦРЕМ) регулише ЦРЕ посредовану транскрипцију. Неки од производа (нпр. ЦРЕМ) су транскрипцијски активатори, док други (нпр. ИЦЕР или индуцибилни циклични АМП репресор) функционишу као ендогени доминантни негативни антагонисти. Поред тога, неколико активационих фактора транскрипције (АТФ) могу делимично утицати на експресију гена везујући се за ЦРЕ места. Недавна истраживања укључују ове различите факторе транскрипције у одговоре на лекове. Амфетамин индукује експресију ИЦЕР-а у нуцлеус аццумбенс-у, а прекомерна експресија ИЦЕР-а у овом региону, коришћењем преноса гена посредованог вирусом, повећава осетљивост животиње на ефекте лека на понашање.КСНУМКС) Ово је у складу са горе наведеним налазима, да локална прекомерна експресија доминантних негативних ЦРЕБ мутаната или локално нокаутирање ЦРЕБ-а има сличне ефекте. Амфетамин такође индукује АТФКСНУМКС, АТФКСНУМКС и АТФКСНУМКС у нуцлеус аццумбенс, док ниједан ефекат није примећен за АТФКСНУМКС или ЦРЕМ.КСНУМКС) Прекомјерна експресија АТФКСНУМКС-а у овом региону, као и код ИЦЕР-а, повећава реакције понашања на амфетамин, док прекомјерна експресија АТФКСНУМКС или АТФКСНУМКС има супротан ефекат. Врло мало се зна о циљним генима за ове различите протеине ЦРЕБ породице, што је важан правац за будућа истраживања.
НФκБ
Нуклеарни фактор-κБ (НФκБ), транскрипцијски фактор који се брзо активира различитим стимулусима, најбоље је проучаван због његове улоге у упалама и имуним одговорима. Недавно се показало да је она важна у синаптичкој пластичности и памћењу.КСНУМКС) НФкБ се индукује у нуцлеус аццумбенс поновљеном администрацијом кокаина,49,КСНУМКС) где је потребан за индукцију кокаина дендритичним бодљама језгра аццумбенс средње бодљикавих неурона. Таква индукција НФкБ доприноси сензибилизацији за корисне ефекте лека.КСНУМКС) Главни циљ садашњих истраживања је да се идентификују циљни гени преко којих НФкБ изазива ову ћелијску и бихевиоралну пластичност.
Занимљиво је да је индукција НФкБ кокаина посредована преко ΔФосБ: осФосБ прекомерна експресија у нуцлеус аццумбенс индукује НФкБ, док прекомерна експресија ΔцЈун доминантног негативног блока индукује кокаин фактор транскрипције.21,КСНУМКС) Регулисање НФкБ помоћу ΔФосБ илуструје комплексне транскрипционе каскаде укључене у деловање лека. Такође, НФкБ је укључен у неке од неуротоксичних ефеката метамфетамина у стриаталним регионима.КСНУМКС) Улога НФКБ у спиногенези средњег кичмог неурона недавно је проширена на моделе стреса и депресије,КСНУМКС) налаз од посебног значаја с обзиром на коморбидитет депресије и овисности, те добро проучаван феномен повратка изазваног стресом на злоупотребу дрога.
МЕФКСНУМКС
Фактор за појачавање миоцита - КСНУМКС (МЕФКСНУМКС) је откривен због своје улоге у контроли срчане миогенезе. У новије време, МЕФКСНУМКС је укључен у функцију мозга.КСНУМКС) Вишеструки МЕФКСНУМКС изоформи се експримирају у мозгу, укључујући у нуцлеус аццумбенс средњим неуронима неурона, где формирају хомо- и хетеродимере који могу активирати или потиснути транскрипцију гена у зависности од природе протеина које регрутују. Недавни рад описује могући механизам којим хронични кокаин потискује активност МЕФКСНУМКС-а у нуцлеус аццумбенс, дјелимично путем инхибиције калцинеурина, ЦаКСНУМКС-а, зависне од ДКСНУМКС рецептора-цАМП+зависна протеин фосфатаза.КСНУМКС) Регулација кокаина ЦдкКСНУМКС, која је такође мета за кокаин и ΔФосБ, као што је раније наведено, може такође бити укључена. Ово смањење активности МЕФКСНУМКС-а је потребно за индукцију кокаина дендритичних бодљика на средњим неуронима кичме. Важан фокус садашњег рада је да се идентификују циљни гени преко МЕФКСНУМКС-а који производи овај ефекат.
БУДУЋИ ПРАВЦИ
Фактори транскрипције који су горе размотрени само су неки од многих који су проучавани током година у моделима зависности. Други који су укључени у овисност укључују глукокортикоидни рецептор, транскрипцијски фактор нуклеуса аццумбенс КСНУМКС (НАЦКСНУМКС), факторе раног одговора на раст (ЕГР) и сигналне претвараче и активаторе транскрипције (СТАТ).1,2) Као само један пример, глукокортикоидни рецептор је потребан у допаминоцептивним неуронима за тражење кокаина.КСНУМКС) Циљ будућих истраживања је да се добије потпунији преглед фактора транскрипције изазваних у нуклеус акумбенсу и другим регијама за награђивање мозга као одговор на хроничну изложеност лековима злоупотребе и да се дефинише распон циљних гена који утичу на допринос фенотипу понашања зависности.
Други главни циљ будућих истраживања је да се одреде прецизни молекуларни кораци којима ови различити транскрипцијски фактори регулишу своје циљне гене. Дакле, ми сада знамо да фактори транскрипције контролишу експресију гена тако што регрутују у своје циљне гене низ ко-активаторских или ко-репресорских протеина који заједно регулишу структуру хроматина око гена и накнадно регрутовање комплекса РНА полимеразе ИИ који катализира транскрипција.4) На пример, скорашња истраживања су показала да се способност ΔФосБ да индукује цдкКСНУМКС ген јавља заједно са регрутовањем хистонских ацетилтрансфераза и сродних протеина ремоделовања кроматина у ген.КСНУМКС) Насупрот томе, способност ΔФосБ да потисне ц-Фос ген јавља се у сарадњи са регрутовањем хистон деацетилазе и вероватно неколико других репресивних протеина као што је репресивни хистон-метил-трансфераза (Сл. КСНУМКС).2,9,КСНУМКС) С обзиром да су стотине протеина за регулацију кроматина највјероватније регрутирани у ген у комбинацији с његовом активацијом или репресијом, овај рад је само врх леденог бријега огромних количина информација које треба открити у наредним годинама.
Како је постигнут напредак у идентификацији циљних гена за факторе транскрипције који су регулисани лековима, ова информација ће обезбедити свеобухватнији предложак који се може користити за усмеравање напора за откривање лекова. Надамо се да ће нови лекови бити развијени на основу ових драматичних напретка у нашем разумевању механизама транскрипције који су у основи зависности.
;