Ефекти моноаминског стабилизатора (-) - ОСУКСНУМКС на жудњу код појединаца зависних од алкохола: студија људске лабораторије (КСНУМКС)

Кхемири, Лотфи и др. Еуропеан Неуропсицхопхармацологи

Лотфи Кхемири, Пиа Стеенсланд, Јоар Гутерстам, Олоф Бецк, Арвид Царлссон, Јохан Францк, Нитиа Јаиарам-Линдстром

дои: http://dx.doi.org/10.1016/j.euroneuro.2015.09.018

Артицле Оутлине

  1. КСНУМКС. увод
  2. КСНУМКС. Експерименталне процедуре
    1. КСНУМКС. Учесници
    2. КСНУМКС. Десигн Десигн
    3. 2.3. Тестови на жељу за алкохолом
    4. 2.4. Клиничке мере
    5. 2.5. Бихевиорални задатак импулсивности
    6. КСНУМКС. Статистичка анализа
  3. КСНУМКС. Резултати
  4. КСНУМКС. Учесници
  5. 3.2. ОСУ6162 није умањио субјективне оцене жудње изазване знаком
  6. 3.3. ОСУ6162 је умањио субјективне оцене жудње изазване пражњењем
  7. 3.4. Способност ОСУ6162 да ублажи жудњу за алкохолом потакнули су појединци са високом основном импулсивношћу
  8. 3.5. ОСУ6162 није имао значајан утицај на пиће, жудњу или расположење током лечења
  9. КСНУМКС. Последице
  10. КСНУМКС. Дискусија
  11. Финансирање и обелодањивање
  12. Сарадници
  13. Извор финансирања
  14. Додатак А. Додатни материјал
  15. Референце

Апстрактан

Зависност од алкохола повезана је са нерегулисаним допаминским системом који модулира награду, жудњу и спознају. Моноамински стабилизатор (-)-ОСУ6162 (ОСУ6162) може да се супротстави и хипер- и хипо-допаминергичким стањима, а недавно смо показали да ублажава понашање посредовано алкохолом код пацова који су дуго пили. Садашња Фаза ИИ истраживачка лабораторијска студија на људима је по први пут истраживала ефекте ОСУ6162 на жудњу изазвану знаком и применом код особа зависних од алкохола.

Педесет шест особа зависних од алкохола је рандомизирано на 14-дневни период лечења ОСУ6162 или плацебом након што је њихов основни ниво импулсивности одређен коришћењем задатка за заустављање сигнала. Петнаестог дана, учесници су били подвргнути лабораторијском тесту жудње за алкохолом који се састојао од сесија жудње изазваних: и) активним – специфичним знацима за алкохол, ии) неутралним стимулусима и иии) припремањем – уносом алкохолног пића (15 г етанола/кг телесне тежине) .

Субјективне оцене жудње за алкохолом процењене су коришћењем скраћене верзије упитника Жеља за алкохолом и визуелно аналогне скале (ВАС). Третман са ОСУ6162 није имао значајан утицај на жудњу за алкохолом изазвану знаком, али је значајно ослабио жудњу изазвану пражњењем. Експлоративна анализа је открила да су овај ефекат изазвале особе са високом основном импулсивношћу. Поред тога, ОСУ6162 је значајно отупио субјективно свиђање конзумираног алкохола (ВАС). Иако је садашњи период лечења од 14 дана показао да је ОСУ6162 безбедан и да се добро толерише, ова истраживачка лабораторијска студија на људима није осмишљена да процени ефикасност ОСУ6162 да утиче на конзумацију алкохола. Стога је потребно веће плацебо контролисано клиничко испитивање ефикасности да би се даље истражио потенцијал ОСУ6162 као новог лека за зависност од алкохола.

Кључне речи:

Алкохол, Зависност, Цравинг, Импулсивност, Допамин стабилизатор, ОСУКСНУМКС

КСНУМКС. увод

Мезолимбички допамински систем је добро проучен неуробиолошки систем у развоју и одржавању зависности од дрога и алкохола. Акутни појачавајући ефекти лекова који изазивају зависност, укључујући алкохол, делимично су посредовани повећаним ослобађањем допамина у нуцлеус аццумбенс (Боилеау ет ал., КСНУМКС, Ди Цхиара и Императо, КСНУМКС, Императо и Ди Цхиара, КСНУМКС), активирање допамина Д2 рецептори (Новак ет ал., 2000). Код особа зависних од алкохола, студије снимања мозга које користе позитронску емисиону томографију (ПЕТ) откриле су смањење доступности допаминских Д2 рецептора за које се сугерише да одражавају компензаторну регулацију индуковану хроничним уносом алкохола, што је такође повезано са каснијим ризиком од релапса (Хеинз ет ал., КСНУМКС, Хеинз ет ал., КСНУМКС, Волков ет ал., КСНУМКС). Поред тога, дисфункција допамина уочена у студијама на људима била је у корелацији са озбиљношћу жудње за алкохолом, као и са повећаном активацијом у можданим стријаталним регионима када су били изложени знаковима повезаним са алкохолом, што одражава пристрасност пажње на специфичне знакове и ризик од рецидива (Хеинз ет ал., КСНУМКС). Штавише, недавно је показано да особе зависне од алкохола имају смањен ниво допамина иу префронталном кортексу (Нарендран ет ал., КСНУМКС), што сугерише да кортикални дефицит допамина може допринети когнитивним оштећењима (нпр. смањена контрола импулса и пажње) уоченим код особа зависних од алкохола (Голдстеин и Волков, КСНУМКС, Ставро и др., 2012). У ствари, недавне студије су истраживале импликације неуронских веза које се односе на промену допаминског система и импулсивног понашања, како би се разумела њихова претпостављена релевантност у зависности од алкохола. Резултати указују на повезаност између употребе алкохола, повећане импулсивности, повишеног субјективног одговора на алкохол (Лееман ет ал., 2014) и повећан ниво допамина (Боилеау ет ал., КСНУМКС), што сугерише да је импулсивност (Дицк ет ал., КСНУМКС) и субјективни одговор на алкохол (Цраббе ет ал., 2010) су фактори ризика за зависност од алкохола.

Допамински систем је раније процењен као потенцијална мета за лечење зависности од алкохола, међутим, студије са традиционалним антагонистима и агонистима допамина обесхрабрују (Свифт, 2010). Употреба допаминских антагониста (тј. неуролептика) је даље ограничена тешким нежељеним ефектима укључујући анхедонију и екстрапирамидалне реакције које су резултат прекомерне допаминергичке инхибиције. Међутим, недавно су модафинил (модулатор транспортера допамина) и арипипразол (комерцијално једињење концептуално развијено од делимичног Д2-агониста (-)-3ППП (Царлссон и Царлссон, 2006) показало се да смањује унос алкохола и жудњу код особа зависних од алкохола (Јоос ет ал., 2013, Мартинотти ет ал., 2009, Мартинотти ет ал., 2007, Мирицк ет ал., КСНУМКС, Сцхмаал ет ал., 2013, Воронин и др., 2008). Ови резултати показују да допамински агенси без потпуног антагонизма или агонизма обећавају ефикасно лечење зависности од алкохола.

Моноамински стабилизатор (-)-ОСУ6162 (ОСУ6162) (Царлссон ет ал., 2004, Сонесон и др., 1994), је даљи развој од (-)-3ППП са способношћу да стимулише, потисне или не показује ефекат на активност допамина у зависности од преовлађујућег допаминергичког тонуса. Овај концепт је постављен на основу ПЕТ студије на резус мајмунима где су инфузије ОСУ6162 изазвале ефекат зависан од допаминергичког тонуса са смањењем стопе прилива Л-[11Ц]ДОПА у стријаталном делу код мајмуна са високим основним вредностима и повећаним стриаталним Л-[ Стопа прилива 11Ц]ДОПА код животиња са ниским основним вредностима (Тедрофф ет ал., 1998). Механизам деловања, међутим, није у потпуности схваћен, иако ин витро студије показују да ОСУ6162, попут арипипразола, делује као делимични агонист на Д2-рецепторима (Кара и др., 2010, Сееман и Гуан, 2007), студије понашања нису успеле да покажу било какву интринзичну активност једињења (Натесан ет ал., 2006, Сонесон и др., 1994). Уместо тога, сугерисано је да ОСУ6162 производи функционално супротне ефекте делујући као антагонист и на пресинаптичким ауторецепторима и на постсинаптичким Д.2 рецептори (Царлссон ет ал., 2004, Лахти ет ал., 2007, Рунг ет ал., 2008, Сонесон и др., 1994) Чини се да је ОСУ6162 клинички безбедан са нежељеним ефектима благе тежине код здравих добровољаца (Родригез и др., 2004) и пацијенти са нпр. Хантингтоновом болешћу и менталним умором након можданог удара и трауме мозга (Јоханссон ет ал., КСНУМКС, Клоберг и др., 2014, Тедрофф ет ал., 1999). Стога предност ОСУ6162 у поређењу са традиционалним Д2 антагонистима може бити недостатак екстрапирамидних реакција (Царлссон и Царлссон, 2006).

Недавно смо идентификовали ОСУ612 као потенцијални нови лек тако што смо показали да ублажава добровољну конзумацију алкохола, тражење алкохола, повлачење и враћање тражења алкохола код дуготрајних пацова изазвано знаком/примингом. (Стеенсланд ет ал., 2012). Штавише, потенцијал ОСУ6162 да циља на систем допамина у регионима мозга релевантним за зависност од алкохола је подржан од стране недавне ПЕТ студије код људи која показује да се ОСУ6162 првенствено везује за Д2/Д3-рецепторе у стријатуму (Толбум ет ал., 2014) и наша недавна студија микродијализе која показује да једињење може да се супротстави хиподопаминергичном стању код пацова који су дуго пили (Фелтманн, ет ал., Аддицтион Биологи, 2015). На основу ових резултата, ова студија је проценила ефекте ОСУ6162 на жудњу изазвану знаком и прајмингом код особа зависних од алкохола у лабораторијској студији на људима, контролисаној плацебом, фаза ИИ. На основу све већег броја истраживања која указују на значајно неуробиолошко преклапање између импулсивности и зависности од алкохола (Дицк ет ал., КСНУМКС, Лејуез ет ал., КСНУМКС) и сазнање да је импулсивност важан предиктор исхода лечења (Јоос ет ал., 2013, Сцхмаал ет ал., 2013, Воронин и др., 2008) такође смо истражили да ли је основна импулсивност предвидела реактивност сигнала и одговор на третман на ОСУ6162.

КСНУМКС. Експерименталне процедуре

КСНУМКС. Учесници

Преко јавних огласа регрутовано је 56 особа које траже лечење од алкохола. Лекар студије је пружио усмене и писмене информације о процедурама, пре него што је затражио писмени информисани пристанак учесника. Појединци који су завршили студију и накнадну посету надокнађени су са 1500 шведских круна (приближно 180 УСД). Студију су одобрили регионални одбор за етичку процену у Стокхолму и Шведска агенција за медицинске производе, регистрована у Европској бази података о клиничким испитивањима (ЕудраЦТ;2011-003133-34), коју прати Каролинска Триал Аллианце и спроведена у складу са добром клиничком праксом и Хелсиншка декларација.

Након кратког телефонског интервјуа, потенцијални учесници су били позвани у амбулантну истраживачку клинику Центра за поремећаје зависности у Стокхолму, Универзитетску болницу Каролинска (КУХ) на скрининг посету која се састоји од физичког прегледа, психијатријске процене, узорака крви, алкотестирања, теста урина и електрокардиограма (ЕКГ). , Мортара Инструмент ЕЛИ150ц). Укратко, укључене особе биле су старе између 20 и 55 година, испуњавале ДСМ-ИВ критеријуме за зависност од алкохола, имале су најмање 45 дана обилног пијења (ХДД; дефинисано као дан са конзумирањем најмање 5 или 4 стандардна пића (дефинисано као 12 г алкохола по пићу) за мушкарце и жене, респективно) у последњих 90 календарских дана од укључивања и нису конзумирали алкохол најмање четири, а највише 14 дана пре укључивања, потврђено од стране Тиме Лине Фоллов Бацк (ТЛФБ) интервју ((Собелл и Собелл, 1992) и алкотест. Укратко, критеријуми за искључење су били испуњење критеријума ДСМ-ИВ за било коју другу врсту поремећаја употребе супстанци (осим никотина), ДСМ-ИВ критеријуми за шизофренију, биполарни поремећај, велику депресију или присуство било које претходне болести срца са клинички значајним ЕКГ абнормалностима. Комплетни критеријуми за укључивање и искључење су дати у додатне информације (СИ)).

КСНУМКС. Десигн Десигн

У овој двоструко слепој, плацебом контролисаној студији, учесници су рандомизовани да примају ОСУ6162 или одговарајуће плацебо таблете (Галеница АБ, Малме, Шведска) током периода лечења од 14 дана и добили су упутства да узимају лекове према следећем распореду: Дан 1–5:10 мг×2; Дан 6–10:15 мг×2; Дан 11–14:30 мг×2. Дужина периода лечења је заснована на препоруци Шведске агенције за медицинске производе пошто је ова студија била прва која је проценила ОСУ6162 у популацији зависној од алкохола. Поступак рандомизације (види SI за детаље) је урадила Каролинска Триал Аллианце, без укључивања истраживачког особља, а лек је истраживачкој клиници издала апотека КУХ. Студија се састојала од три накнадне посете током 14-дневног периода лечења и лабораторијског теста на жељу за алкохолом 15. дана (тестни дан). Следеће посете су укључивале ЕКГ, узимање узорака крви и урина, издавање лекова, алкотестирање и извештавање о пијењу, расположењу и нежељеним догађајима. Учесницима је наложено да се уздрже од пијења током периода лечења, иако пијење није основа за искључење. Међутим, унос алкохола дан пре и на дан тестирања (потврђено преко ТЛФБ-а и алкометара) резултирао је искључењем из сесије теста жудње како би се спречила пристрасност у субјективном искуству жудње.

На дан тестирања учесници су стигли у истраживачку клинику ујутру и узели последњу дозу студијског лека у присуству истраживачког особља. Никотин и кофеин су били дозвољени пре доласка, али не током дана тестирања. Након завршетка експерименталних сесија са жудњом, учесници су добили ручак и разговор и остали у истраживачкој клиници док се нису отрезнили. Свим учесницима је понуђено упућивање на лечење у Стокхолмски центар за поремећаје зависности.

2.3. Тестови на жељу за алкохолом

Сесије лабораторијског тестирања код људи су модификоване од (Хамарберг ет ал., 2009), а процедуре су детаљно описане у SI. Укратко, тест се састојао од три сесије жудње изазване: и) активним – знакови специфичним за алкохол, ии) неутралним стимулусима и иии) припремањем – уносом алкохолног пића (0.20 г етанола/кг телесне тежине).

Редослед сесија сигнала (активни сигнал и неутрални стимуланси) је насумично распоређен и уравнотежен између учесника, унутар сваке групе третмана. Током сваке сесије, субјективне оцене жудње за алкохолом су прикупљане пре, непосредно после и 5 и 10 минута након презентације сигнала (средња вредност две последње временске тачке је дефинисана као мерења „пост-цуе”). Жудња је процењена коришћењем скраћене шведске верзије упитника Жеља за алкохолом (Схорт-ДАК) (Лове ет ал., КСНУМКС) који се састоји од осам ставки (Табле СКСНУМКС) постигнут на Ликертовој скали од седам тачака где 1 и 7 означавају „уопште се не слажем“ и „У потпуности се слажем“, као и визуелно аналогну скалу од једне ставке (ВАС, у распону од 0 до 100) која мери „ Колико жудње за алкохолом тренутно осећате?”.

Након сесија, спроведена је припремна сесија током које је сваки учесник прво попио гутљај свог омиљеног алкохолног пића пре него што је завршио пиће. Прикупљене су субјективне оцене жудње: пре, непосредно после, као и 5, 10, 25 и 40 минута након завршетка конзумирања алкохолног пића (средња вредност четири последње временске тачке дефинисане су као мерења „после пића”) и процењена са Схортом. -ДАК и ВАС као што је горе описано. Да би се ухватили субјективни ефекти одмах након првог гутљаја алкохола, прикупљени су ВАС ставке „жудња“, „анксиозност“ и „узбуђење“. Поред тога, ВАС ставка „свиђања“ је укључена као амандман на протокол након првих 15 учесника.

2.4. Клиничке мере

Психијатријска евалуација је урађена током скрининга користећи структурирани клинички интервју за ДСМ-ИВ (Америчка психијатријска асоцијација, КСНУМКС). Расположење и жудња током лечења процењени су помоћу Монтгомери-Осбергове скале самооцењивања депресије (МАДРС-С) (Сванборг и Асберг, 2001) и Пеннова скала жудње за алкохолом (ПАЦС) (Фланнери ет ал., 1999), редом. Потрошња алкохола је квантификована као промена између укључивања и дана тестирања у процентима ХДД (ТЛФБ самопроцена) и нивоа фосфатидилетанола (С-ПЕтх) у серуму (анализирано од стране клиничке хемијске лабораторије, КУХ). Присуство недозвољених дрога, нпр. амфетамина, кокаина, канабиса (ТХЦ) или опијата процењено је током недељних контролних посета коришћењем штапића за мерење урина. Верификација позитивних узорака извршена је у поменутој лабораторији. Усклађеност са ОСУ6162 је мерена концентрацијама у плазми (методологија анализе у SI) при другој накнадној посети и дану тестирања, а пилула се рачуна при свакој посети. ЕКГ је снимио и оценио кардиолог као мера безбедности током друге посете и дана тестирања.

2.5. Бихевиорални задатак импулсивности

Током инклузивне посете (пре узимања испитиваног лека), учесници су извршили задатак за заустављање сигнала (ССТ, види SI за методолошке детаље), компјутеризовани неуропсихолошки тест који се широко користи као мера импулсивности (Арон ет ал., КСНУМКС, ДеВито ет ал., 2009). Исход од интереса био је време реакције стоп сигнала (ССРТ) - мера способности учесника да инхибирају препотентан одговор. Сваки учесник је дефинисан као високо или ниско импулсиван, на основу средњег подела ССРТ резултата у складу са претходним студијама код особа зависних од алкохола (Јоос ет ал., 2013, Сцхмаал ет ал., 2013).

КСНУМКС. Статистичка анализа

Примарни исходи су били (и) укупан Схорт-ДАК и (ии) ВАС резултати, респективно, за жудњом током лабораторијских тестова. Подаци су анализирани коришћењем мешаних АНОВА са третманом (ОСУ6162 или плацебо) као фактором између испитаника. Фактори унутар субјекта били су стање (активно, неутрално) и време (пре, непосредно после и после сигнала) за сесије изазване знаком и време (пре, непосредно после и после пића) за сесију изазвану пражњењем. Значајан главни ефекат третмана или стања и интеракције су даље анализирани коришћењем Студентових неупарених или упарених т-тестова, где је то било потребно. Подаци из ВАС ставки након првог гутљаја алкохола (приминг-сессион) анализирани су одвојеним Студентовим неупареним т-тестовима, упоређујући резултате између група за третман.

У а приори утврђеним истраживачким анализама, изведене су одвојене АНОВА да би се проценио потенцијални утицај основне импулсивности (тј. висока или ниска импулсивност на основу средњег подела ССРТ (Јоос ет ал., 2013; Сцхмаал ет ал., 2013)), на исход сесија теста жудње изазване знаком и прајмингом, респективно. Разлика у конзумацији алкохола (ХДД и Петх), жудњи (ПАЦС) и расположењу (МАДРС-С) између укључивања и дана тестирања упоређена је између група на третману користећи Студентове неупарене т-тестове.

Ова лабораторијска студија на људима је, према нашим сазнањима, прва истраживачка студија која процењује ефекте ОСУ6162 код пацијената зависних од алкохола, користећи два различита, али веома зависна мерења субјективне жудње. Дакле, ризик од грешке типа 1 је сматран мање проблематичним од грешака типа 2, а алфа-ниво је постављен на 0.05, двострано, неисправљено. Подаци су процењени на нормалност окуларном инспекцијом заједно са Схапиро Вилксовим тестом нормалности и анализирани коришћењем ИБМ СПСС статистике (верзија 21.0, СПСС инц., Цхицаго, Иллиноис). Ако је нарушена једнакост варијанси (процењено Левенесовим тестом), резултати Велчовог т-теста су пријављени. Корекције Греенхоусе-Геисера су примењене ако је претпоставка о сферичности прекршена (процењено коришћењем Мауцхлис теста). Недостајуће вредности нису замењене. Ако није другачије наведено, пријављују се средње вредности±стандардне девијације.

КСНУМКС. Резултати

КСНУМКС. Учесници

Регрутовање у студију почело је у септембру 2012, а последња посета учесника била је у децембру 2013. Две групе третмана биле су хомогене у укључивању у погледу социодемографског порекла, обрасца конзумирања алкохола, жудње и расположења (Табела КСНУМКС). Од 56 рандомизираних, један учесник у плацебо групи је одустао након озбиљног релапса првог дана. Тако је 1 учесника завршило период лечења од 55 дана и пружило податке о употреби алкохола, жудњи, расположењу и нежељеним ефектима. Седам учесника је искључено из теста на жељу за алкохолом због: конзумирања алкохола дан раније (n=3), не поштујући процедуре учења током дана тестирања (n=1) или представља позитиван узорак урина на опијате (n=2) или ТХЦ (n=1). У првој сесији, три учесника се нису придржавала процедура студије након што су попили први гутљај алкохола, и тако су пружили податке само за основну линију и временске тачке првог гутљаја. У групи ОСУ6162, анализирани узорци крви су имали детектабилне нивое ОСУ6162 у плазми 7. дана (38.9±24.7 нг/мЛ) и дана тестирања (105.0±73.8 нг/мЛ). Ниједан ОСУ6162 није откривен у било којој временској тачки ни у једном узорку крви из плацебо групе.

Табела 1 Карактеристике учесника при укључивању. Није било значајних разлика између група које су примале ОСУ6162 или плацебо за било који од исхода. Континуиране варијабле су представљене као средња вредност (стандардна девијација). Скраћенице: МАДРС-С-Монтгомери-Осберг скала самооцењивања депресије; ПАЦС-Пенн скала жудње за алкохолом.

 

ОСУ6162 (н=28)

ПЛАЦЕБО (н=28)

Значај

Мушкарци / Жене

КСНУМКС / КСНУМКС16/12п = КСНУМКС

старост

КСНУМКС (КСНУМКС)КСНУМКС (КСНУМКС)п = КСНУМКС

Године образовања

КСНУМКС (КСНУМКС)КСНУМКС (КСНУМКС)п = КСНУМКС

Ожењен / Партнер

100%100%П = КСНУМКС

Пуно радно време

100%100%П = КСНУМКС

Запослење на пола радног времена

100%100%П = КСНУМКС

Незапослени

100%100%П = КСНУМКС

Боловање/пензионисан

0%100%П = КСНУМКС

Дневна употреба никотина (%)

100%100%П = КСНУМКС

ДСМ-ИВ критеријуми за зависност од алкохола

КСНУМКС (КСНУМКС)КСНУМКС (КСНУМКС)П = КСНУМКС

Обилно пијење последњих 90 дана (%)

100%100%П = КСНУМКС

Пиће дневно траје 90 дана

КСНУМКС (КСНУМКС)КСНУМКС (КСНУМКС)П = КСНУМКС

МАДРС-С резултат

КСНУМКС (КСНУМКС)КСНУМКС (КСНУМКС)П = КСНУМКС

ПАЦС резултат жудње

КСНУМКС (КСНУМКС)КСНУМКС (КСНУМКС)П = КСНУМКС

3.2. ОСУ6162 није умањио субјективне оцене жудње изазване знаком

У сесијама жудње изазване знаком (Схорт-ДАК; Сл. КСНУМКС), постојао је значајан главни ефекат услова (Ф(1,45)=76.5;p<0.001) и Време (Ф(2,90)=21.1;p<0.001), али без значајног главног ефекта лечења (Ф(1,45)=2.1;p=0.154). Поред тога, било је значајно Времениска звездицаИнтеракција услова (Ф(1.7,76.2)=22.5;p<0.001), али без значајног лечењаниска звездицаУслов (Ф(1,45)=1.3;p=0.262) или Времениска звездицаУсловниска звездицаИнтеракција третмана (Ф(2,90)=1.1;p=0.320). Дакле, на основу недостатка значајних ефеката лечења, спроведене су пост хоц анализе да би се процениле разлике између активних и неутралних сесија без обзира на третман. Постојао је значајно виши ниво субјективне жудње одмах након представљања активног знака (24.0±8.6) у поређењу са неутралним стимулусима (17.3±8.9;т(46)=−8.0;p<0.001) као и у поређењу са претходним (18.9±9.2;т(46)=−6.0;p<0.001) и после презентације активног знака (19.8±9.3;т(46)=5.7;p<0.001). Унутар неутралног стања није било значајне разлике у нивоу субјективне жудње између било које од измерених временских тачака (пре: 17.8±8.8; непосредно после:17.3±8.9 и после:17.1±8.8). Подаци о ВАС жудњи дали су значајне ефекте на жудњу за знаком (СКСНУМКС) слично резултатима Схорт-ДАК (види SI за потпуну анализу).

Слика 1 Отвара велику слику

Сл. КСНУМКС

Моноамински стабилизатор ОСУ6162 није умањио субјективне оцене жудње изазване знаком код пацијената зависних од алкохола. Просечни укупни резултати жудње на скраћеној верзији упитника Жеља за алкохолом (Схорт-ДАК) током (А) неутралне и (Б) активне сесије жудње изазване знаком. Није било статистички значајне разлике у жудњи између група које су примале ОСУ6162 и плацебом током неутралних или активних сесија сигнала, респективно. Подаци су прикупљени у следећим временским тачкама: пре, непосредно после и на 5 и 10 минута након презентације сигнала (средња вредност две последње временске тачке дефинисана је као мерења „пост-цуе”). Вредности су представљене као средња вредност±сем

Виев Ларге Имаге | Виев Хи-Рес Имаге | Преузмите ПоверПоинт Слиде

3.3. ОСУ6162 је умањио субјективне оцене жудње изазване пражњењем

Током сесије жудње изазване пражњењем, средње време да се заврши са алкохолним пићем било је 8.6 минута (у распону од три до 18 минута између испитаника) без значајне разлике између група за третман. (т(42)=−0.09;p=0.927). Приликом анализе кратких ДАК података уочен је значајан главни ефекат времена (Ф(1.5,63.6)=13.7;p<0.001) и третман (Ф(1,43)=4.1;p=0.050), али без значајног временаниска звездицаИнтеракција третмана (Ф(1.5,63.6)=1.4;p= КСНУМКС). Пост хоц анализа је открила да су особе које су третиране ОСУ6162 имале значајно ниже нивое субјективне жудње у поређењу са плацебом одмах након што су попиле алкохолно пиће (у просеку је било потребно 9 минута да попију пиће). Међутим, није пронађена значајна разлика између различитих група третмана пре или након завршетка напитка (средња вредност временских тачака 5, 10, 25 и 40 минута; Сл. КСНУМКСА). За ВАС податке (Сл. КСНУМКСБ) постојао је значајан главни ефекат времена (Ф(1.6,70,2)=29,2;p<0.001) и тренд ка значајности за лечење (Ф(1,43)=3.3;p=0.075), али без значајног временаниска звездицаИнтеракција третмана (Ф(1.6, 70,2)=0.85;p= КСНУМКС).

Слика 2 Отвара велику слику

Сл. КСНУМКС

Моноамински стабилизатор ОСУ6162 је умањио субјективне оцене жудње изазване применом код пацијената зависних од алкохола. Средњи укупни резултати на (А) скраћеној верзији упитника о жељи за алкохолом (Схорт-ДАК) и (Б) предмету о жудњи за ВАС током сесије жудње изазване припремом, као и (Ц) ВАС-ставкама за „жудњу“, „ допадање”, „анксиозност” и „узбуђење” након првог гутљаја алкохола. Група која је третирана ОСУ6162 оценила је значајно нижу жељу за алкохолним пићем (Схорт-ДАК) одмах након завршетка алкохолног пића у поређењу са групом која је примала плацебо (А) и постојао је тренд смањења жудње у ОСУ6162- у поређењу са групом која је узимала плацебо. ВАС у истој временској тачки (Б). Група ОСУ6162 је даље оценила значајно ниже субјективно допадање и тренд ка смањењу жудње након првог гутљаја алкохола (Ц). Подаци су прикупљани у следећим временским тачкама: пре пијења, после првог гутљаја, непосредно по завршетку алкохолног пића, као и 5, 10, 25 и 40 минута након конзумирања алкохолног пића (средња вредност четири последња времена -тачке су дефинисане као мерења „пост дринк”). Вредности су представљене као средња вредност±сем; *p<0.05 у поређењу са одговарајућим плацебом.

Виев Ларге Имаге | Виев Хи-Рес Имаге | Преузмите ПоверПоинт Слиде

Након првог гутљаја алкохолног пића (Сл. КСНУМКСЦ), особе које су третиране ОСУ6162 пријавиле су значајно ниже субјективно допадање алкохола (т(31)=-2.27;p=0.031) и тренд ка нижој жудњи (т(46)=−1.88;p=0.066) у поређењу са плацебом, док није било значајне разлике између третираних група у погледу узбуђења (т(46)=−1.29;p=0.205) или анксиозност (т(46)=−0.24;p= КСНУМКС).

3.4. Способност ОСУ6162 да ублажи жудњу за алкохолом потакнули су појединци са високом основном импулсивношћу

Код појединаца са висок почетна импулсивност, анализа Схорт-ДАК података из сесија жудње изазване знаком открила је значајан главни ефекат лечења (Ф(1,22)=4.5);p=0.044), али без значајног третмананиска звездицаИнтеракција услова (Ф(1,22)=1.4;p=0.248) или Времениска звездицаУсловниска звездицаИнтеракција третмана (Ф(1.5,32.2)=0.93;p= КСНУМКС). Пост хоц анализа је открила да су високо импулсивне особе које су третиране ОСУ6162 оцениле значајно нижу субјективну жудњу одмах након, и након (средња вредност временских тачака од 5 и 10 минута) презентације неутралног знака у поређењу са појединцима који су примали плацебо (Сл. КСНУМКСА, леви панел). У сесији активног знака, дошло је до значајног смањења субјективне жудње код ОСУ6162-, у поређењу са особама које су примале плацебо само након презентације активног знака (Сл. КСНУМКСА, десни панел). Код појединаца са низак почетна импулсивност, међутим, није било значајног главног ефекта лечења (Ф(1,21)=0.16;p=0.695), и без значајног третмананиска звездицаУслов (Ф(1,21)=0.152;p=0.701) или Времениска звездицаУсловниска звездицаТретман (Ф(2,42)=0.275;p=0.761) интеракције (Сл. КСНУМКСБ). ВАС подаци су дали значајне ефекте на жудњу изазвану знаком код високо и ниско импулсивних појединаца, слично резултатима Схорт-ДАК (погледајте детаље у SI; СКСНУМКС).

Слика 3 Отвара велику слику

Сл. КСНУМКС

Моноамински стабилизатор ОСУ6162 је ослабио жудњу изазвану знаком код особа зависних од алкохола са високом основном импулсивношћу. Просечни укупни резултати жудње на скраћеној верзији упитника Жеља за алкохолом (Схорт-ДАК) код (А) високих и (Б) ниско импулсивних особа зависних од алкохола током сесија жудње изазване знаком. (А) ОСУ6162 значајно је смањио жудњу код високо импулсивних особа зависних од алкохола у поређењу са плацебом непосредно након и након презентације неутралног знака, као и пост презентације презентације алкохолног сигнала. (Б) Није пронађена разлика у жудњи између ОСУ6162 и плацебо групе код ниско импулсивних особа зависних од алкохола. Подаци су прикупљени у следећим временским тачкама: пре, непосредно после и на 5 и 10 минута након презентације сигнала (средња вредност две последње временске тачке дефинисана је као мерења „пост-цуе”). Вредности су представљене као средња вредност±сем; *p<0.05 у поређењу са одговарајућим плацебом.

Виев Ларге Имаге | Виев Хи-Рес Имаге | Преузмите ПоверПоинт Слиде

У сесији жудње изазване пражњењем, анализа Схорт-ДАК података од појединаца са висок основна импулсивност је показала значајан главни ефекат лечења (Ф(1,20)=9.8;p=0.005) и Време (Ф(1.3,26.0)=8.8;p=0.004), али без значајног временаниска звездицаИнтеракција третмана (Ф(1.3,26.0)=2.5;p=0.116). Пост хоц анализа је открила да је група ОСУ6162 имала значајно нижу субјективну жудњу од плацебо групе у свим измереним временским тачкама (Сл. КСНУМКСА, леви панел). Насупрот томе, код појединаца са низак основна импулсивност (Сл. КСНУМКСБ, леви панел), дошло је до главног ефекта Времена (Ф(2,42)=4.3;p=0.021), али без значајног главног ефекта лечења (Ф(1,21)=0.12;p=0.731) или Времениска звездицаИнтеракција третмана (Ф(2,42)=0.428;p=0.639). Подаци ВАС-а дали су значајне ефекте на жудњу изазвану применом код високо и ниско импулсивних појединаца, слично резултатима Схорт-ДАК (Сл. КСНУМКСА и Б, средњи панели; Видите SI за пуну статистичку анализу).

Слика 4 Отвара велику слику

Сл. КСНУМКС

Способност моноаминског стабилизатора ОСУ6162 да ублажи жудњу изазвану пражњењем код особа зависних од алкохола била је вођена особама са високом основном импулсивношћу. Укупан скор просечне жудње на скраћеној верзији упитника о жељи за алкохолом (кратак-ДАК) и ставке о жудњи за ВАС код (А) високих и (Б) ниско импулсивних особа зависних од алкохола током сесије са жудњом изазваном пражњењем. (А) ОСУ6162 је значајно смањио жудњу код високо импулсивних особа зависних од алкохола у поређењу са плацебом током сесије жудње изазване пражњењем, укључујући жудњу након првог гутљаја алкохола (десни панел). (Б) Ни у једном временском периоду није пронађена значајна разлика у жудњи између групе која је примала ОСУ6162 и плацебом код особа које су зависне од алкохола са ниским импулсом. Подаци су прикупљани у следећим временским тачкама: пре пијења, после првог гутљаја, непосредно по завршетку алкохолног пића, као и 5, 10, 25 и 40 минута након конзумирања алкохолног пића (средња вредност четири последња времена -поени су дефинисани као мерења „после пића”. Вредности су представљене као средња вредност±сем; *p<0.05 и **p<0.01 у поређењу са одговарајућим плацебом.

Виев Ларге Имаге | Виев Хи-Рес Имаге | Преузмите ПоверПоинт Слиде

Након првог гутљаја алкохола, особе које су третирале ОСУ6162 са високом, али не ниском основном импулсивношћу, имале су значајно нижу оцену на ставку жудње за ВАС у поређењу са плацебом (Хигх:т(22)=2.9, Сл. КСНУМКСА, десни панел; Ниско:т(22)=−0.45, Сл. КСНУМКСБ, десни панел). Није било значајне разлике између третираних група ни у једној другој ВАС ставки која је процењена након првог гутљаја алкохола ни код особа са високим или ниским импулсом (Сл. КСНУМКСА и Б, десни панели).

3.5. ОСУ6162 није имао значајан утицај на пиће, жудњу или расположење током лечења

Током периода лечења од 14 дана, група ОСУ6162 је значајно смањила своје пиће са 73 на 19 процената ХДД (т(27)=9.9);p<0.001) упоредо са значајним смањењем нивоа ПЕтх у серуму са 0.83 на 0.60 (т(27)=2.7);p=0.012). Група која је примала плацебо значајно је смањила конзумирање алкохола са 68 на 10 процената ХДД (т(26)=15.9);p<0.001) и од 0.69 до 0.54 у серумским нивоима ПЕтх (т(26)=2.5;p=0.020). Међутим, није било статистички значајне разлике између третираних група у погледу промене процента ХДД (ОСУ6162: −54.6±0.29; Плацебо: −57.6±0.19; т(46.4)=−0.45;p=0.658), нивои ПЕтх у серуму (ОСУ6162:-0.23±0.45; Плацебо:-0.15±0.31; т(48.4)=-0.77;p=0.447), ПАЦС скор (ОСУ6162:−4.9; Плацебо:−4.2; т(53)=−0.541;p=0.591) или МАДРС-С резултат (ОСУ6162:−3.6; Плацебо:−2.9; т(53)=−0.641;p=0.524) током периода лечења. Коначно, није било значајних ефеката третмана на било какво пиће, жудњу или исходе расположења током периода лечења када су учесници били подељени на високо и ниско импулзивне појединце (видети SI за статистичке детаље).

КСНУМКС. Последице

Третман ОСУ6162 се генерално добро подносио без икаквих извештаја о озбиљним нежељеним ефектима и без значајне разлике у учесталости пријава нежељених ефеката (нпр. главобоље, гастроинтестинални симптоми, умор и вртоглавица) у поређењу са плацебо групом (Табле СКСНУМКС). Поређење ЕКГ-а на скринингу у поређењу са даном тестирања показало је да је група ОСУ6162 имала значајно веће смањење срчане фреквенције у поређењу са плацебо групом (ОСУ6162:−7.6; Плацебо: −0.15; т(52)=−2.6; p=0.013). Није нађена значајна разлика у КТц променама између третираних група (ОСУ6162: −1.8 мс; Плацебо: −3.9 мс; т(48)=0.32; p= КСНУМКС).

КСНУМКС. Дискусија

Садашња лабораторијска студија на људима је, према нашим сазнањима, прва процена ефекта моноаминског стабилизатора ОСУ6162 на клинички релевантне исходе употребе алкохола, као што је жудња, код особа зависних од алкохола. Главни налази су били да је ОСУ6162, у поређењу са плацебом, значајно умањио субјективно „свиђање“ конзумираног алкохола и жудњу изазвану пражњењем, ефекат који су покретали појединци са високим нивоом почетне импулсивности. Заједно са нашим претходним резултатима који показују да ОСУ6162 ублажава понашање посредовано алкохолом код пацова који су дуго пили (Стеенсланд ет ал., 2012), садашњи резултати показују да би се фармаколошка стабилизација допаминског система могла показати корисном у модулацији неких понашања вођених наградом у зависности од алкохола и да ОСУ6162 може имати потенцијал као нови лек за зависност од алкохола.

ОСУ6162 није имао значајан утицај на жудњу за алкохолом изазвану знаком, али је значајно отупио жудњу изазвану пражњењем код зависних појединаца. Недостатак ефекта третмана на жудњу изазвану знаком би се вероватно могао објаснити методолошким изазовима да је субјективни одговор жудње за алкохолом мање робустан него за друге дроге које изазивају злоупотребу (Лингфорд-Хугхес ет ал., 2006). Значајно смањење субјективне жудње изазване применом, како је проценио Схорт-ДАК, заиста је примећено након третмана ОСУ6162 у поређењу са плацебом, одмах након што су учесници завршили са алкохолним пићем. Међутим, треба напоменути да када је жудња процењена помоћу ВАС-а, није било значајног ефекта (иако тренд). Налази да је ОСУ6162 отупио жудњу изазвану пражњењем, као и склоност алкохолу, указују на то да су својства стабилизације допамина овог агенса очигледна када се конзумира алкохол.

Механизам који стоји иза способности ОСУ6162 да ублажи понашање изазвано алкохолом код глодара (Стеенсланд ет ал., 2012) и појединаца зависних од алкохола, како је представљено у тренутној студији, тренутно није у потпуности схваћено. Могуће је да је ОСУ6162 изазвао опште емоционално отупљивање на неспецифичан начин. Међутим, ово је мало вероватно јер ОСУ6162 није имао значајан утицај на анксиозност или узбуђење. Наша претходна студија микродијализе је показала да ОСУ6162 отупљује алкохолом индуковану производњу допамина у нуцлеус аццумбенс пацова који нису били алкохолисани (Стеенсланд ет ал., 2012), што указује да би ОСУ6162 могао имати потенцијал да умањи корисна својства алкохола. Ова сугестија је подржана нашим садашњим налазима да је ОСУ6162 умањио „свиђање“ конзумираног алкохолал. Међутим, наша новија студија микродијализе на пацовима који су дуго пили (Фелтманн ет ал., у штампи), указује да би ОСУ6162 пре могао имати способност да се супротстави хипо-допаминергичном стању у стриатуму повезаном са зависношћу од алкохола (Нарендран ет ал., КСНУМКС, Тупала ет ал., КСНУМКС, Волков ет ал., КСНУМКС, Волков ет ал., КСНУМКС). Различити ефекти третмана ОСУ6162 на излучивање допамина као одговор на алкохолни изазов код оних који нису узимали алкохол (Стеенсланд ет ал., 2012) наспрам пацова који су дуго пили са утврђеним хипо-допаминергичним стањем (Фелтманн ет ал., у штампи), наглашава способност ОСУ6162 да стимулише или ублажи допамин у зависности од преовлађујућег тона. Способност ОСУ6162 да стабилизује активност допамина даље је подржана ПЕТ студијом на резус мајмунима (Тедрофф ет ал., 1998). Иако стабилизацијска способност ОСУ6162 остаје да се покаже код људи, примамљиво је спекулисати да би нормализација недостатка допамина изазвана ОСУ6162 могла објаснити садашње резултате који показују да је ОСУ6162 отупио жудњу за алкохолом изазвану пражњењем код зависних појединаца, као и недостатак допамина. предложено је да изазове жудњу и допринесе рецидиву (Кооб, КСНУМКС).

У овој студији открили смо да је способност ОСУ6162 да отупи жудњу за алкохолом изазвану пражњењем пронађена само код особа са високим основним нивоом импулсивности. Предложено је неуробиолошко преклапање између импулсивности и зависности од алкохола (Дицк ет ал., КСНУМКС, Лејуез ет ал., КСНУМКС) и кортикални дефицит допамина потенцијално повезан са дуготрајном употребом алкохола, доприноси смањеној контроли импулса код особа зависних од алкохола (Голдстеин и Волков, КСНУМКС, Ставро и др., 2012). Штавише, налаз да и особина импулсивности и поремећена инхибиција одговора предвиђају већу жудњу за алкохолом изазвану знаком (Папацхристоу ет ал., 2013) је подржано овом студијом која показује да су високоимпулзивни учесници који су били третирани плацебом имали конзистентно вишу оцену своје основне субјективне жудње (тј. пре него што су били подвргнути излагању знаком или основном излагањем), него они са ниским импулсом. Дакле, с обзиром на улогу допамина у регулисању импулсивног понашања и јединствени фармаколошки профил ОСУ6162 да регулише активност допамина на основу преовлађујућег допаминергичког тонуса (Царлссон ет ал., 2004, Сонесон и др., 1994, Тедрофф ет ал., 1998), могуће је да се кориснији ефекти ОСУ6162 на жудњу код високо импулсивних особа зависних од алкохола објашњава функцијом потенцијалног хиподопаминергичног стања у овој специфичној групи на појединце. Ова хипотеза је даље подржана налазима да су високо импулсивни учесници који су били третирани ОСУ6162 имали значајно нижу оцену субјективне жудње у поређењу са плацебом третираним такође на почетку, односно пре почетка прве сесије. Садашњи резултати даље сугеришу да ће особе зависне од алкохола са ниским нивоом допамина вероватно имати веће сметње у контроли импулса и стога ће вероватније имати користи од допаминергичког агенса као што је ОСУ6162. Иако, способност ОСУ6162 да утиче на импулсивност по себи потребно је истражити, претходне студије показују да модафинил побољшава перформансе неуропсихолошких задатака, укључујући време реакције на сигнал за заустављање код здравствених добровољаца (Турнер ет ал., 2003) као и инхибиција одговора (Сцхмаал ет ал., 2013), и продужава време до рецидива (Јоос ет ал., 2013) код особа зависних од алкохола са високом, али не ниском основном импулсивношћу (ССРТ). Заједно, ови резултати истичу потенцијалне предности циљања допаминског система у односу на импулсивно понашање, као и указују на то да импулсивност представља клинички важан фенотип у зависности од алкохола, и треба је узети у обзир приликом процене допаминергичких агенаса у овој популацији пацијената.

Иако, садашња истраживачка лабораторијска студија на људима са периодом лечења од 14 дана није била осмишљена да открије ефекат ОСУ6162 на конзумацију алкохола, и ОСУ6162 и плацебо третман изазвали су више од 50% смањења броја дана обилног пијења. Недостатак значајних разлика између ОСУ6162 и плацебо група се највероватније приписује чињеници да је учешће у истраживачкој студији по себи има благотворно дејство на употребу алкохола (Веисс ет ал., КСНУМКС) и да је потребан период лечења од најмање три до шест месеци да би се поуздано утврдила ефикасност и потврдило одсуство толеранције потенцијалних лекова (Европска агенција за лекове, 2010). Заиста, недавни налази код пацијената са менталним умором указују да се ефекат лечења ОСУ6162 полако титрира током првих недеља лечења и не достиже максимални ефекат све до неколико недеља лечења (необјављени налази коаутора др Царлссон-а). Ипак, у складу са претходним студијама на другим популацијама пацијената (Јоханссон ет ал., КСНУМКС, Клоберг и др., 2014, Тедрофф ет ал., 1999) Третман ОСУ6162 се генерално добро подносио и нико од учесника није одустао од студије због неподношљивих нежељених ефеката. Стога, садашњи корисни налази о безбедности и ефектима на жудњу за алкохолом пружају подршку већем плацебом контролисаном клиничком испитивању ефикасности за процену ефекта ОСУ6162 на исходе пијења.

Укратко, ова рана лабораторијска студија фазе ИИ код људи зависних од алкохола показује да је моноамински стабилизатор ОСУ6162 био безбедан и да се добро толерише и да ублажава жудњу за алкохолом изазвану пражњењем, као и допадање, у контролисаном лабораторијском окружењу. Ефекте ОСУ6162 су покретали појединци са високим основним нивоима импулсивности, наглашавајући важност фенотипизације основне импулсивности приликом процене допаминергичких агенаса код особа зависних од алкохола. Потребно је веће плацебо контролисано клиничко испитивање ефикасности да би се даље истражио потенцијал ОСУ6162 као новог лека за зависност од алкохола.

Финансирање и обелодањивање

Др. Царлссон је власник компаније А. Царлссон Ресеарцх АБ и ко-изумитељ патента за употребу (-)-ОСУ6162. Др Царлссон не изјављује никакве друге биомедицинске финансијске интересе или сукобе интереса. Аутори Кхемири, Стеенсланд, Гутерстам, Бецк, Францк и Јаиарам-Линдстром изјављују да немају биомедицинске финансијске интересе или сукобе интереса.

Сарадници

Лотфи Кхемири1, Пиа Стеенсланд1, Јоар Гутерстам1, Олоф Бек2, Арвид Царлссон3, Јохан Францк1*, Нитиа Јаиарам-Линдстром1

1Одељење за клиничку неуронауку, Одсек за психијатрију, Каролинска Институтет, Стокхолм, Шведска

2 Одељење за медицину, Одсек за клиничку фармакологију, Универзитетска болница Каролинска, Стокхолм, Шведска

3 Сахлгренска академија, Универзитет у Гетеборгу, Гетеборг, Шведска

* Аутор за:

Лотфи Кхемири, МД

Пиа Стеенсланд, Пх.Д.

Јоар Гутерстам, МД

Олоф Бек, др

Арвид Царлссон, МД, Пх.Д.

Јохан Францк, МД, Пх.Д.

Нитиа Јаиарам-Линдстром, Пх.Д.

Аутор за:

Јохан Францк

Каролинска Институтет

Катедра за клиничку неуронауку

Одсек за психијатрију

КС, Солна, Р5:01

СЕ-17176 Стокхолм

Шведска

Е-маил: [емаил заштићен]

Факс: + КСНУМКС-КСНУМКС-КСНУМКС

Извор финансирања

Студију су финансијски подржали истраживачки фондови Каролинска института, Истраживачки савет Шведског монопола за малопродају алкохола (ФО2012-0053), Фондација Торстен Содерберг (М203/12) и Шведска фондација за мозак (ФО2011-0106, ФО2012-0083). -2013).

priznanja

Студију су финансијски подржали истраживачки фондови Каролинска института, Истраживачки савет шведског монопола за малопродају алкохола (ФО2012-0053), Фондација Торстен Содерберг (М203/12) и Шведска фондација за мозак (ФО2011-0106-2012, ФО0083). -2013 ) све за ПС. Захваљујемо др Андерсу Хамарбергу на његовом значајном доприносу у дизајну људске лабораторије, медицинским сестрама Маргарети Гард-Хедандер и Елсе-Бритт Хиллнер, психологу Ангели Стункел и студенткињи Марији Осман за одличну помоћ у прикупљању података и руковању студијским лековима.

Додатак А. Додатни материјал

Додатни материјал

Референце

  1. Америцан Псицхиатриц Ассоциатион, 2000. Дијагностички и статистички приручник менталних поремећаја (4. издање, рев. текста). Васхингтон ДЦ.
  2. Арон, АР, Довсон, ЈХ, Сахакиан, БЈ, и Роббинс, ТВ Метилфенидат побољшава инхибицију одговора код одраслих са поремећајем пажње/хиперактивности. Биол. Психијатрија. 2003; 54: 1465–1468
  3. Боилеау, И., Ассаад, Ј.-М., Пихл, РО, Бенкелфат, Ц., Леитон, М., Дикшић, М., Тремблаи, РЕ и Дагхер, А. Алкохол подстиче ослобађање допамина у људском нуцлеус аццумбенсу . Синапсе. 2003; 49: 226–231 ДОИ: http://dx.doi.org/10.1002/syn.10226
  4. Погледај у чланку
  5. | ЦроссРеф
  6. | ЦроссРеф
  7. | Сцопус (КСНУМКС)
  8. Погледај у чланку
  9. | ЦроссРеф
  10. Погледај у чланку
  11. | ЦроссРеф
  12. | ЦроссРеф
  13. | Сцопус (КСНУМКС)
  14. Погледај у чланку
  15. | ЦроссРеф
  16. | ЦроссРеф
  17. | Сцопус (КСНУМКС)
  18. Погледај у чланку
  19. | ЦроссРеф
  20. | ЦроссРеф
  21. | Сцопус (КСНУМКС)
  22. Погледај у чланку
  23. | ЦроссРеф
  24. | ЦроссРеф
  25. Погледај у чланку
  26. | ЦроссРеф
  27. | ЦроссРеф
  28. | Сцопус (КСНУМКС)
  29. Царлссон, А. и Царлссон, МЛ Хипотеза допаминергичког дефицита шизофреније: пут до открића. Диалогуес Цлин Неуросци. 2006; 8: 137–142
  30. Царлссон, МЛ, Царлссон, А., анд Нилссон, М. Схизофренија: од допамина до глутамата и назад. Цурр. Мед. Цхем. 2004; 11: 267–277
  31. Погледај у чланку
  32. | ЦроссРеф
  33. | ЦроссРеф
  34. Погледај у чланку
  35. | ЦроссРеф
  36. | ЦроссРеф
  37. | Сцопус (КСНУМКС)
  38. Погледај у чланку
  39. | ЦроссРеф
  40. | ЦроссРеф
  41. | Сцопус (КСНУМКС)
  42. Погледај у чланку
  43. | ЦроссРеф
  44. | ЦроссРеф
  45. | Сцопус (КСНУМКС)
  46. Погледај у чланку
  47. | ЦроссРеф
  48. | ЦроссРеф
  49. | Сцопус (КСНУМКС)
  50. Погледај у чланку
  51. | ЦроссРеф
  52. | ЦроссРеф
  53. | Сцопус (КСНУМКС)
  54. Погледај у чланку
  55. | ЦроссРеф
  56. Погледај у чланку
  57. | ЦроссРеф
  58. | ЦроссРеф
  59. | Сцопус (КСНУМКС)
  60. Погледај у чланку
  61. | Апстрактан
  62. | Фулл Тект
  63. | Фулл Тект ПДФ
  64. | ЦроссРеф
  65. | Сцопус (КСНУМКС)
  66. Погледај у чланку
  67. | ЦроссРеф
  68. | ЦроссРеф
  69. | Сцопус (КСНУМКС)
  70. Погледај у чланку
  71. | ЦроссРеф
  72. | ЦроссРеф
  73. | Сцопус (КСНУМКС)
  74. Погледај у чланку
  75. | ЦроссРеф
  76. | ЦроссРеф
  77. | Сцопус (КСНУМКС)
  78. Погледај у чланку
  79. | ЦроссРеф
  80. | ЦроссРеф
  81. | Сцопус (КСНУМКС)
  82. Погледај у чланку
  83. | ЦроссРеф
  84. | ЦроссРеф
  85. | Сцопус (КСНУМКС)
  86. Погледај у чланку
  87. | ЦроссРеф
  88. | ЦроссРеф
  89. | Сцопус (КСНУМКС)
  90. Погледај у чланку
  91. | ЦроссРеф
  92. | ЦроссРеф
  93. | Сцопус (КСНУМКС)
  94. Погледај у чланку
  95. | ЦроссРеф
  96. | ЦроссРеф
  97. Погледај у чланку
  98. | ЦроссРеф
  99. | ЦроссРеф
  100. | Сцопус (КСНУМКС)
  101. Погледај у чланку
  102. | ЦроссРеф
  103. | ЦроссРеф
  104. | Сцопус (КСНУМКС)
  105. Погледај у чланку
  106. | ЦроссРеф
  107. | ЦроссРеф
  108. | Сцопус (КСНУМКС)
  109. Погледај у чланку
  110. | ЦроссРеф
  111. | ЦроссРеф
  112. | Сцопус (КСНУМКС)
  113. Погледај у чланку
  114. | ЦроссРеф
  115. | ЦроссРеф
  116. | Сцопус (КСНУМКС)
  117. Погледај у чланку
  118. | ЦроссРеф
  119. | ЦроссРеф
  120. Погледај у чланку
  121. | ЦроссРеф
  122. | ЦроссРеф
  123. | Сцопус (КСНУМКС)
  124. Погледај у чланку
  125. | ЦроссРеф
  126. | ЦроссРеф
  127. | Сцопус (КСНУМКС)
  128. Погледај у чланку
  129. | ЦроссРеф
  130. | ЦроссРеф
  131. | Сцопус (КСНУМКС)
  132. Погледај у чланку
  133. | Апстрактан
  134. | Фулл Тект
  135. | Фулл Тект ПДФ
  136. | ЦроссРеф
  137. | Сцопус (КСНУМКС)
  138. Погледај у чланку
  139. | ЦроссРеф
  140. | ЦроссРеф
  141. | Сцопус (КСНУМКС)
  142. Погледај у чланку
  143. | ЦроссРеф
  144. Погледај у чланку
  145. | ЦроссРеф
  146. | ЦроссРеф
  147. Погледај у чланку
  148. | ЦроссРеф
  149. | ЦроссРеф
  150. | Сцопус (КСНУМКС)
  151. Погледај у чланку
  152. | Апстрактан
  153. | Фулл Тект
  154. | Фулл Тект ПДФ
  155. | ЦроссРеф
  156. | Сцопус (КСНУМКС)
  157. Погледај у чланку
  158. | Апстрактан
  159. | Фулл Тект
  160. | Фулл Тект ПДФ
  161. | ЦроссРеф
  162. | Сцопус (КСНУМКС)
  163. Погледај у чланку
  164. | ЦроссРеф
  165. | ЦроссРеф
  166. | Сцопус (КСНУМКС)
  167. Погледај у чланку
  168. | ЦроссРеф
  169. | ЦроссРеф
  170. Погледај у чланку
  171. | ЦроссРеф
  172. | ЦроссРеф
  173. | Сцопус (КСНУМКС)
  174. Погледај у чланку
  175. | ЦроссРеф
  176. | ЦроссРеф
  177. | Сцопус (КСНУМКС)
  178. Погледај у чланку
  179. | ЦроссРеф
  180. | ЦроссРеф
  181. | Сцопус (КСНУМКС)
  182. Погледај у чланку
  183. | ЦроссРеф
  184. | ЦроссРеф
  185. Погледај у чланку
  186. | ЦроссРеф
  187. | ЦроссРеф
  188. Погледај у чланку
  189. | ЦроссРеф
  190. | ЦроссРеф
  191. | Сцопус (КСНУМКС)
  192. Погледај у чланку
  193. | ЦроссРеф
  194. | ЦроссРеф
  195. | Сцопус (КСНУМКС)
  196. Погледај у чланку
  197. | ЦроссРеф
  198. | ЦроссРеф
  199. Цраббе, ЈЦ, Белл, РЛ, и Ехлерс, ЦЛ Слаба реакција људи и лабораторијских глодара на алкохол: да ли је могућа боља консилијентност?. Аддицт Биол. 2010; 15: 125–144 ДОИ: http://dx.doi.org/10.1111/j.1369-1600.2009.00191.x
  200. ДеВито, ЕЕ, Блацквелл, АД, Цларк, Л., Кент, Л., Дезсери, АМ, Турнер, ДЦ, Аиткен, МРФ и Сахакиан, БЈ. (АДХД). Психофармакологија (Берл.). 2009; 202: 531–539 ДОИ: http://dx.doi.org/10.1007/s00213-008-1337-y
  201. Ди Цхиара, Г. и Императо, А. Лекови које људи злоупотребљавају првенствено повећавају концентрацију синаптичког допамина у мезолимбичком систему пацова који се слободно крећу. Проц. Натл. Акад. Сци. УСА 1988; 85: 5274–5278
  202. Дицк, ДМ, Смитх, Г., Олауссон, П., Митцхелл, СХ, Лееман, РФ, О'Маллеи, СС, и Схер, К. Разумевање конструкта импулсивности и њеног односа са поремећајима употребе алкохола. Аддицт Биол. 2010; 15: 217–226 ДОИ: http://dx.doi.org/10.1111/j.1369-1600.2009.00190.x
  203. Европска агенција за лекове, 2010. Смерница за развој лекова за лечење зависности од алкохола.
  204. Фелтманн, К., Фредрикссон, И., Вирф, М., Сцхилстром, Б., Стеенсланд, П., 2105., Стабилизатор моноамина (-)-ОСУ6162 супротставља смањену производњу допамина у нуцлеус аццумбенс дуготрајног пијења Вистар-а пацова. Биологија зависности, у штампи.
  205. Фланнери, БА, Волпицелли, ЈР, анд Петтинати, ХМ Психометријска својства Пеннове скале жудње за алкохолом. Алкохол. Цлин. Екп. Рес. 1999; 23: 1289–1295
  206. Голдстеин, РЗ и Волков, НД Дисфункција префронталног кортекса у зависности: налази неуроимагинга и клиничке импликације. Натуре Ревиевс Неуросциенце. 2011; 12: 652–669 ДОИ: http://dx.doi.org/10.1038/nrn3119
  207. Хаммарберг, А., Јаиарам-Линдстром, Н., Бецк, О., Францк, Ј., анд Реид, МС Ефекти акампрозата на реактивност алкохола и примање алкохола код зависних пацијената: рандомизовано контролисано испитивање. Психофармакологија (Берл.). 2009; 205: 53–62 ДОИ: http://dx.doi.org/10.1007/s00213-009-1515-6
  208. Хеинз, А., Бецк, А., Груссер, СМ, Граце, АА, и Врасе, Ј. Идентификовање нервног кола жудње за алкохолом и рањивости за релапсе. Аддицт Биол. 2009; 14: 108–118 ДОИ: http://dx.doi.org/10.1111/j.1369-1600.2008.00136.x
  209. Хеинз, А., Сиесмеиер, Т., Врасе, Ј., Буцххолз, ХГ, Грундер, Г., Кумакура, И., Цумминг, П., Сцхрецкенбергер, М., Смолка, МН, Росцх, Ф., Манн, К., анд Бартенстеин, П. Корелација жудње за алкохолом са стриаталним капацитетом синтезе допамина и доступношћу Д2/3 рецептора: комбинована [18Ф]ДОПА и [18Ф]ДМФП ПЕТ студија код детоксикованих пацијената са алкохолом. Ам Ј Психијатрија. 2005; 162: 1515–1520 ДОИ: http://dx.doi.org/10.1176/appi.ajp.162.8.1515
  210. Хеинз, А., Сиесмеиер, Т., Врасе, Ј., Херманн, Д., Клеин, С., Груссер, СМ, Груссер-Синополи, СМ, Флор, Х., Браус, ДФ, Буцххолз, ХГ, Грундер, Г., Сцхрецкенбергер, М., Смолка, МН, Росцх, Ф., Манн, К., анд Бартенстеин, П. Корелација између допаминских Д(2) рецептора у вентралном стриатуму и централне обраде знакова алкохола и жудње. Ам Ј Психијатрија. 2004; 161: 1783–1789 ДОИ: http://dx.doi.org/10.1176/appi.ajp.161.10.1783
  211. Императо, А. и Ди Цхиара, Г. Преференцијална стимулација ослобађања допамина у нуцлеус аццумбенс пацова који се слободно крећу етанолом. Ј. Пхармацол. Екп. Тхер. 1986; 239: 219–228
  212. Јоханссон, Б., Царлссон, А., Царлссон, МЛ, Карлссон, М., Нилссон, МКЛ, Нордкуист-Брандт, Е., и Роннбацк, Л. Плацебо-контролисана унакрсна студија моноаминергичког стабилизатора (-)- ОСУ6162 код менталног умора након можданог удара или трауматске повреде мозга. Ацта Неуропсицхиатр. 2012; 24: 266–274 ДОИ: http://dx.doi.org/10.1111/j.1601-5215.2012.00678.x
  213. Јоос, Л., Гоудриаан, АЕ, Сцхмаал, Л., Франсен, Е., ван ден Бринк, В., Саббе, БГЦ, и Дом, Г. Ефекат модафинила на импулсивност и рецидив код пацијената зависних од алкохола: рандомизирани, плацебо контролисано испитивање. Еур Неуропсицхопхармацол. 2013; 23: 948–955 ДОИ: http://dx.doi.org/10.1016/j.euroneuro.2012.10.004
  214. Кара, Е., Лин, Х., Свенссон, К., Јоханссон, АМ, и Странге, ПГ Анализа деловања нових једињења усмерених на допамин рецептор (С)-ОСУ6162 и АЦР16 на Д2 допамински рецептор. Бр. Ј. Пхармацол. 2010; 161: 1343–1350 ДОИ: http://dx.doi.org/10.1111/j.1476-5381.2010.01010.x
  215. Клоберг, А., Цонстантинесцу, Р., Нилссон, МКЛ, Царлссон, МЛ, Царлссон, А., Вахлстром, Ј. и Хагхигхи, С. Подношљивост и ефикасност моноаминергичког стабилизатора (-)-ОСУ6162 (ПНУ-96391А) код Хантингтонове болести: двоструко слепа унакрсна студија. Ацта Неуропсицхиатр. 2014; 26: 298–306 ДОИ: http://dx.doi.org/10.1017/neu.2014.16
  216. Кооб, ГФ Теоријски оквири и механистички аспекти зависности од алкохола: зависност од алкохола као поремећај дефицита награђивања. Цурр Топ Бехав Неуросци. 2013; 13: 3–30 ДОИ: http://dx.doi.org/10.1007/7854_2011_129
  217. Лахти, РА, Тамминга, ЦА, и Царлссон, А. Стимулативни и инхибиторни ефекти допаминског „стабилизатора” (-)-ОСУ6162 на функцију допамин Д2 рецептора ин витро. Ј Неурал Трансм. 2007; 114: 1143–1146 ДОИ: http://dx.doi.org/10.1007/s00702-007-0784-7
  218. Лееман, РФ, Ралевски, Е., Лимонцелли, Д., Питтман, Б., О'Маллеи, СС, и Петракис, ИЛ Односи између импулсивности и субјективног одговора у парадигми ИВ етанола. Психофармакологија (Берл.). 2014; 231: 2867–2876 ДОИ: http://dx.doi.org/10.1007/s00213-014-3458-9
  219. Лејуез, ЦВ, Магидсон, ЈФ, Митцхелл, СХ, Синха, Р., Стевенс, МЦ, анд де Вит, Х. Бихевиорални и биолошки индикатори импулсивности у развоју употребе алкохола, проблема и поремећаја. Алкохол. Цлин. Екп. Рес. 2010; 34: 1334–1345 ДОИ: http://dx.doi.org/10.1111/j.1530-0277.2010.01217.x
  220. Лингфорд-Хугхес, АР, Даглисх, МРЦ, Стевенсон, БЈ, Феенеи, А., Пандит, СА, Вилсон, СЈ, Милес, Ј., Грасби, ПМ, и Нутт, ДЈ Имагинг, указује на изложеност алкохолу у зависности од алкохола помоћу ПЕТ-а 15О-Х2О парадигма: резултати пилот студије. Аддицт Биол. 2006; 11: 107–115 ДОИ: http://dx.doi.org/10.1111/j.1369-1600.2006.00001.x
  221. Лове, А., Јамес, Д., и Виллнер, П. Поређење два упитника о жудњи за алкохолом. Зависност. 1998; 93: 1091–1102
  222. Мартинотти, Г., Ди Ницола, М., Ди Гианнантонио, М., и Јанири, Л. Арипипразол у лечењу пацијената са зависношћу од алкохола: двоструко слепо, упоредно испитивање у односу на налтрексон. Ј. Псицхопхармацол. (Окфорд). 2009; 23: 123–129 ДОИ: http://dx.doi.org/10.1177/0269881108089596
  223. Мартинотти, Г., Ди Ницола, М., анд Јанири, Л. Ефикасност и безбедност арипипразола у зависности од алкохола. Ам Ј Злоупотреба дрога и алкохола. 2007; 33: 393–401 ДОИ: http://dx.doi.org/10.1080/00952990701313660
  224. Мирицк, Х., Ли, Кс., Рандалл, ПК, Хендерсон, С., Воронин, К., анд Антон, РФ Ефекат арипипразола на активацију мозга изазвану сигналом и параметре пијења код алкохоличара. Ј Цлин Псицхопхармацол. 2010; 30: 365–372 ДОИ: http://dx.doi.org/10.1097/JCP.0b013e3181e75cff
  225. Нарендран, Р., Масон, НС, Парис, Ј., Химес, МЛ, Доуаихи, АБ, и Франкле, ВГ Смањена префронтална кортикална трансмисија допамина у алкохолизму. Ам Ј Психијатрија. 2014; 171: 881–888 ДОИ: http://dx.doi.org/10.1176/appi.ajp.2014.13121581
  226. Натесан, С., Свенссон, КА, Рецклесс, ГЕ, Нобрега, ЈН, Барлов, КБЛ, Јоханссон, АМ, и Капур, С. Стабилизатори допамина (С)-(-)-(3-метансулфонил-фенил)-1 -пропил-пиперидин [(-)-ОСУ6162] и 4-(3-метансулфонилфенил)-1-пропил-пиперидин (АЦР16) показују високу ин виво заузетост Д2 рецептора, ефикасност сличну антипсихотицима и низак потенцијал за моторичке нежељене ефекте у пацов. Ј. Пхармацол. Екп. Тхер. 2006; 318: 810–818 ДОИ: http://dx.doi.org/10.1124/jpet.106.102905
  227. Новак, КЛ, МцБриде, ВЈ, Луменг, Л., Ли, ТК, анд Мурпхи, ЈМ Укљученост допамин Д2 ауторецептора у вентралну тегменталну област на унос алкохола и сахарина код П пацова који преферирају алкохол. Алкохол. Цлин. Екп. Рес. 2000; 24: 476–483
  228. Папацхристоу, Х., Недеркоорн, Ц., Хаверманс, Р., Бонгерс, П., Беунен, С., анд Јансен, А. Виши нивои импулсивности особина и мање ефикасна инхибиција одговора повезани су са интензивнијом жудњом изазваном знаком за алкохол код пацијената зависних од алкохола. Психофармакологија (Берл.). 2013; 228: 641–649 ДОИ: http://dx.doi.org/10.1007/s00213-013-3063-3
  229. Родригуез, ЦА, Азие, НЕ, Адамс, Г., Доналдсон, К., Францом, СФ, Статон, БА, и Бомбардт, ПА Сигурност, подношљивост и фармакокинетика ПНУ-96391 код здравих добровољаца. Ј Цлин Пхармацол. 2004; 44: 276–283 ДОИ: http://dx.doi.org/10.1177/0091270003262792
  230. Рунг, ЈП, Рунг, Е., Хелгесон, Л., Јоханссон, АМ, Свенссон, К., Царлссон, А. и Царлссон, МЛ Ефекти (-)-ОСУ6162 и АЦР16 на моторичку активност код пацова, што указује на јединствену механизам допаминергичке стабилизације. Ј Неурал Трансм. 2008; 115: 899–908 ДОИ: http://dx.doi.org/10.1007/s00702-008-0038-3
  231. Сцхмаал, Л., Јоос, Л., Коелеман, М., Велтман, ДЈ, ван ден Бринк, В., анд Гоудриаан, АЕ Ефекти модафинила на неуралне корелате инхибиције одговора код пацијената зависних од алкохола. Биол. Психијатрија. 2013; 73: 211–218 ДОИ: http://dx.doi.org/10.1016/j.biopsych.2012.06.032
  232. Сееман, П. и Гуан, Х.-Ц. Дејство делимичног агониста допамина (-)ОСУ6162 је у складу са хиперактивношћу допамина код психозе. ЕУР. Ј. Пхармацол. 2007; 557: 151–153 ДОИ: http://dx.doi.org/10.1016/j.ejphar.2006.11.016
  233. Собелл, Л. и Собелл, М. Повратак на временску линију: Техника за процену потрошње етанола који је сам пријавио. у: Р. Литтен, Ј. Аллен (Едс.) Меасуринг Алцохол Цонсумптион: Псицхосоциал анд Биологицал Метходс. Хумана Пресс, Тотова, Њ; 1992: 41–72
  234. Сонессон, Ц., Лин, ЦХ, Ханссон, Л., Ватерс, Н., Свенссон, К., Царлссон, А., Смитх, МВ, и Викстром, Х. Супституисани (С)-фенилпиперидини и крути конгенери као преференцијални допамин антагонисти ауторецептора: синтеза и односи структура-активност. Ј. Мед. Цхем. 1994; 37: 2735–2753
  235. Ставро, К., Пеллетиер, Ј., анд Потвин, С. Широко распрострањени и трајни когнитивни дефицити у алкохолизму: мета-анализа. Биологија зависности. 2012; ДОИ: http://dx.doi.org/10.1111/j.1369-1600.2011.00418.x
  236. Стеенсланд, П., Фредрикссон, И., Холст, С., Фелтманн, К., Францк, Ј., Сцхилстром, Б., и Царлссон, А. Моноамински стабилизатор (-)-ОСУ6162 смањује добровољни унос етанола и етанола- индукована производња допамина у нуцлеус аццумбенс. Биол. Психијатрија. 2012; 72: 823–831 ДОИ: http://dx.doi.org/10.1016/j.biopsych.2012.06.018
  237. Сванборг, П. и Асберг, М. Поређење између Бековог инвентара депресије (БДИ) и верзије самооцењивања Монтгомери Асбергове скале за процену депресије (МАДРС). Ј Аффецт Дисорд. 2001; 64: 203–216
  238. Свифт, Р. Лекови који делују на допаминергички систем у лечењу алкохоличара. Цурр. Пхарм. Дес. 2010; 16: 2136–2140
  239. Тедрофф, Ј., Екесбо, А., Сонессон, Ц., Ватерс, Н., и Царлссон, А. Дуготрајно побољшање након (-)-ОСУ6162 код пацијента са Хантингтоновом болешћу. Неурологи. 1999; 53: 1605–1606
  240. Тедрофф, Ј., Торстенсон, Р., Хартвиг, П., Сонессон, Ц., Ватерс, Н., Царлссон, А., Неу, Х., Фастх, КЈ, анд Лангстром, Б. Ефекти замијењене (С. )-3-фенилпиперидин (-)-ОСУ6162 на ПЕТ мерењима код субхуманих примата: докази за нормализацију стриаталне допаминергичке активности зависне од тона. Синапсе. 1998; 28: 280–287 ДОИ: http://dx.doi.org/10.1002/(SICI)1098-2396(199804)28:4<280::AID-SYN3>3.0.CO;2-5
  241. Толбоом, Н., Берендсе, ХВ, Леисен, ЈЕ, Иакуб, М., ван Берцкел, БН, Сцхуит, РЦ, Понсен, ММ, Баккер, Е., Хоетјес, Њ, Виндхорст, АД, Царлссон, МЛ, Ламмертсма, АА, и Царлссон, А. Стабилизатор допамина (-)-ОСУ6162 заузима субпопулацију стријаталних допамин Д2/Д3 рецептора: [(11)Ц]Раклоприд ПЕТ студија на здравим људским субјектима. Неуропсицхопхармацологи. 2014; ДОИ: http://dx.doi.org/10.1038/npp.2014.195
  242. Тупала, Е., Халл, Х., Бергстром, К., Саркиоја, Т., Расанен, П., Мантере, Т., Цаллаваи, Ј., Хилтунен, Ј., анд Тиихонен, Ј. Допамине Д(2) /Д(3)-густине рецептора и транспортера у нуцлеус аццумбенс и амигдали алкохоличара типа 1 и 2. Мол. Психијатрија. 2001; 6: 261–267 ДОИ: http://dx.doi.org/10.1038/sj.mp.4000859
  243. Турнер, ДЦ, Роббинс, ТВ, Цларк, Л., Арон, АР, Довсон, Ј., анд Сахакиан, БЈ Ефекти модафинила за побољшање когнитивних способности код здравих добровољаца. Псицхопхармацологи. 2003; 165: 260–269
  244. Волков, НД, Ванг, ГЈ, Фовлер, ЈС, Логан, Ј., Хитземанн, Р., Динг, ИС, Паппас, Н., Схеа, Ц., и Писцани, К. Смањење допаминских рецептора, али не и транспортера допамина код алкохоличара. Алкохол. Цлин. Екп. Рес. 1996; 20: 1594–1598
  245. Волков, НД, Ванг, Г.-Ј., Теланг, Ф., Фовлер, ЈС, Логан, Ј., Јаине, М., Ма, И., Прадхан, К., и Вонг, Ц. Дубоко смањење допамина ослобађање у стриатум код детоксикованих алкохоличара: могуће захватање орбитофронталне. Ј. Неуросци. 2007; 27: 12700–12706 ДОИ: http://dx.doi.org/10.1523/JNEUROSCI.3371-07.2007
  246. Воронин, К., Рандалл, П., Мирицк, Х., анд Антон, Р. Ефекти арипипразола на конзумирање алкохола и субјективни извештаји у парадигми клиничке лабораторије – могући утицај самоконтроле. Алкохол. Цлин. Екп. Рес. 2008; 32: 1954–1961 ДОИ: http://dx.doi.org/10.1111/j.1530-0277.2008.00783.x
  247. Веисс, РД, О'маллеи, СС, Хоскинг, ЈД, Лоцастро, ЈС, Свифт, Р., анд ЦОМБИНЕ Студи Ресеарцх Гроуп. Да ли пацијенти са зависношћу од алкохола реагују на плацебо? Резултати студије ЦОМБИНЕ. Ј Студ Алцохол Другс. 2008; 69: 878–884