Активација допаминских рецептора у нуклеусним акумулацијама промовише понашање појачаног сахарозе Цуед приступом (КСНУМКС)

životinje

Осам мужјака Лонг-Еванса који су тежили 275–300 г купљено је од Харлана и појединачно смештено у циклусу светло/тамно од 12 сати. Сви експерименти су спроведени у светлосној фази. Брига о животињама била је идентична претходно објављеним извештајима (Ницола, 2010; ду Хоффманн ет ал., 2011; МцГинти ет ал., 2013; ду Хофман и Никола, 2014; Морисон и Никола, 2014). По доласку, пацовима је дата 1 недеља одмора, а затим су навикли да их експериментише. Након навикавања, животињама је храна ограничена на ~90% телесне тежине слободног храњења пре почетка почетних фаза тренинга. Након раних фаза обуке, животиње су добиле бесплатан приступ стандардној лабораторијској храни у свом кућном кавезу. Све процедуре на животињама биле су у складу са америчким националним здравственим институтима Водич за његу и употребу лабораторијских животиња и одобрени су од стране Комитета за институционалну негу и употребу животиња на Медицинском колеџу Алберт Ајнштајн.

Оперантне коморе

Обука понашања се одвијала у оперантним коморама (30 × 25 цм) купљеним од Мед Ассоциатес-а. Експерименти су спроведени у кабинетима за пригушивање звука са осветљеним плавим кућним светлима. Унутар коморе се пуштао константан бели шум (65 дБ) да би се ограничило ометање спољашње буке. Оперативне коморе су биле опремљене посудом за награду на једном зиду. Фото зрак који се налази преко предње стране посуде мерио је време уласка и изласка из посуде. Пумпа за шприц, смештена изван коморе, коришћена је за испоруку течне сахарозне награде у посуду за награду. Временске ознаке понашања су снимљене са резолуцијом од 1 мс.

2ЦС обука задатака

Животиње су биле ограничене на храну током почетних фаза обуке. Прва фаза обуке захтевала је да животиње уђу у посуду за храну, што је изазвало испоруку 10% течне сахарозе. Након кашњења од 10 с да би се омогућила потрошња награде, животиње су морале да напусте посуду и поново уђу у њу како би зарадиле додатну награду. У наредним фазама обуке уведена су кашњења од 20 с, а затим 30 с између доступности награде. Учинак критеријума је постављен на 100 награда зарађених за 1 сат. Након што је утврђена перформанса критеријума са кашњењем од 30 с између доступности награде, уведена су два слушна сигнала који су предвиђали или малу или велику награду (150 или 250 μл 10% раствора сахарозе у води). Звучни сигнали су се састојали од тона сирене (који се кретао фреквенцијом од 4 до 8 кХз током 400 мс) и испрекиданог тона (тон од 6 кХз укључен 40 мс, искључен 50 мс); знаци су додељени великој и малој награди насумично за сваког пацова и однос величине знак-награда је остао константан током тренинга и експеримената за датог пацова. Испорука награде зависила је од тога да пацов уђе у посуду за награду током презентације знака, у ком тренутку је знак прекинут. Знакови су били укључени до 5 с. Интер-пробни интервал је изабран псеудослучајно из скраћене експоненцијалне дистрибуције са средњом вредности од 30 с. Када су животиње реаговале на > 80% знакова, животиње су храњене по вољи у својим кућним кавезима од тог тренутка до краја експеримената. Након стабилизације перформанси задатка, концентрација сахарозе течне награде смањена је са 10% на 3%; волумени нису мењани. Понашање је праћено свакодневно док се не постигне асимптотски задатак.

Хирургија

Након стабилизације понашања, билатералне каниле за вођење које циљају НАц језгро су хронично имплантиране као што је претходно описано (Ницола, 2010; Лардеук ет ал., 2015). Укратко, животиње су анестезиране изофлуораном и смештене у стереотаксични оквир са равном главом. Мале рупе су избушене обострано у лобањи на 1.4 мм напред и ± 1.5 мм бочно од Брегме. Стереотаксична рука је коришћена за прецизно постављање канила у ове рупе, а затим их спуштање у мозак до коначне дубине од 6 мм од врха лобање (2 мм изнад НАц). Каниле су држане на месту помоћу шрафова за кости и зубног цемента. Два стуба са навојем постављена су вертикално на лобању и уграђена у зубни цемент. Ови стубови су били повезани са завртњима за главу која садржи две ЛЕД диоде, што је омогућило аутоматизовано праћење видеа током експеримената. Животиње су примале антибиотик енрофлоксацин пре и 1 дан после операције. Након операције, пацовима је дато 1 недељу да се опораве пре него што је почео кратак период после хируршке преобуке на задатку 2ЦС.

Лекови

Лекови су купљени од Сигме и свеже растворени у 0.9% стерилном физиолошком раствору на дан када су коришћени. Дозе лека по страни су биле: „Д1 агонист низак“, 0.1 μг СКФ81297; „висок Д1 агонист“, 0.4 μг СКФ81297; „Д1 антагонист“, 1.1 μг Сцхеринг 23390; „Д2 агонист низак“, 1 μг квинпирола; „Д2 агонист висок“, 10 μг квинпирола; „Д2 антагонист“, 2.2 μг раклоприда.

Поступак микроињекције

Као што је претходно описано (Ницола, 2010; Лардеук ет ал., 2015), пацови су нежно обуздани пешкиром, док су ињектори од 33 га уметнути у каниле за вођење тако да се ињектор продужио 2 мм даље вентрално од дна водича, достижући центар НАц језгра. После 1 мин, 0.5, 2 μЛ раствора лека је убризгано током 1 мин прецизном пумпом за шприц. Лековима је дато XNUMX мин да се дифузују, након чега су животиње одмах смештене у оперантне коморе. Редослед ињекција лека је рандомизиран међу пацовима. Ињекције су вршене два пута недељно (уторком и четвртком или петком), са интервенционом неињектираном сесијом која је вођена дан пре сваке ињекције како би се осигурало да се понашање опоравило од претходне ињекције.

Видео праћење

Током тестних дана, положај пацова је снимљен помоћу камере изнад главе (30 кадрова/с) и аутоматизованог система за праћење (било Плекон Цинеплек или Нолдус Етховисион). Овај систем је пратио к и и позиције црвених и зелених ЛЕД диода причвршћених за главу пацова. Као што је претходно описано (Ницола, 2010; МцГинти ет ал., 2013; ду Хофман и Никола, 2014; Морисон и Никола, 2014), да бисмо одредили положај пацова у оперантној комори, израчунали смо центар (централну тачку) између ЛЕД диода за сваки видео оквир. Недостајуће позиције до 10 узастопних оквира су линеарно интерполиране; ако је недостајало > 10 узастопних оквира подаци су одбачени. За сваки оквир смо затим израчунали СД удаљености центара положаја унутар временског прозора од 200 мс. Када се лог трансформише, ове СД вредности су биле бимодално распоређене, при чему је доњи врх представљао епохе непокретања, а горњи врх кретања. Затим смо уклопили две Гаусове функције у ове дистрибуције и праг кретања је одређен као тачка у којој су се горња и доња дистрибуција најмање преклапала. Кретање је дефинисано као 8 узастопних оквира изнад овог прага.

Анализа података

Један пацов није успео да поново постигне нивое перформанси пре операције након имплантације каниле и стога није био подвргнут микроињекцијама. Каниле другог пацова су се зачепиле и због тога неке микроињекције нису извршене. Тако су добијени подаци од 7 микроињекција за неке експерименте и 6 за друге. Временске ознаке понашања и необрађени подаци о позицији праћења видеа су извезени и анализа је извршена са прилагођеним рутинама у Р статистичком рачунарском окружењу (Р Цоре Теам, 2013).

У бројкама 1Б–Е, израчунали смо коефицијент одговора на сигнале тако што смо поделили број знакова на које је реаговао са бројем сигнала представљених у бинама од 15 минута или 1 х и нацртали их као средства за унакрсне сесије. Да бисмо проценили варијабле задатка које утичу на перформансе у сваком леку, користили смо поновљене мере АНОВА са односом одговора као зависном варијаблом у односу на два фактора, временски интервал (1 и 2 х) и тип сигнала (велики и мали). Пост-хоц дворепи упарени t-тестови су коришћени у оквиру сваког стања лека да би се тестирало да ли време сесије и тип сигнала (велики и мали) значајно утичу на однос одговора. Дворепи Велч t-тестови су коришћени за упоређивање односа одговора за сваки лек према физиолошком раствору. П вредности за пост-хоц т-тестови су кориговани коришћењем процедуре корекције вишеструких поређења Сидак. Постављен је праг значајности за све статистичке тестове p < 0.05. Резултати свих статистичких тестова налазе се у табели ТаблеКСНУМКС.

  

Слика КСНУМКС

Агонисти и антагонисти Д1 и Д2 рецептора, респективно, промовишу и ублажавају наговештени приступ награди. () 2ЦС+ шема задатка. Време није у размерама. (ПРЕ НОВЕ ЕРЕ) Просечан однос одговора за једну сесију (% одговора на сигнале) у временским бинама од 15 минута до знакова који ...

  

Табела КСНУМКС

Статистички резултати.

У бројкама 2Ф,Г, знакови без одговора су прво означени, а „паузе“ су дефинисане као ≥2 узастопна испитивања без одговора. Дужина паузе је дефинисана као временски интервал између сигнала са одговорима. Кумулативно време проведено у паузама је приказано у односу на узастопни број паузе (леви панели), а средње кумулативно време проведено у паузама до краја сесије је приказано на графиконима (десни панели). Једносмерне АНОВА са типом лека као фактором су коришћене да се процени да ли се број пауза или кумулативно време проведено у паузама разликује између лекова. Пост-хоц дворепи Сидак-исправљен Велч t-тестови су коришћени за поређење броја пауза и укупног времена проведеног у паузама у сваком леку и физиолошком раствору.

  

Слика КСНУМКС

Агонисти Д1 и Д2 рецептора смањују време проведено у стању нереаговања. (А–Е) Растери показују пет примера сесија, по једну за сваки лек (само високе дозе). Свака линија представља време у којем знак предвиђа велику (црна) или малу награду (наранџаста) ...

In Слике 4А,Ц,Ф,Х, свако суђење t је кодиран као изазивање одговора (Р+) или неуспех у изазивању одговора (Р−). Затим смо израчунали емпиријску вероватноћу појаве Р+ или Р− ат t+1. Ова процедура резултира са 4 мере вероватноће, од којих је свака повезана са јединственим обрасцем одговора и без одговора на два узастопна испитивања, t t+ КСНУМКС: P_(Р+Р+), P_(Р+Р−), P_(Р−Р−), P_(Р-Р+). Када су ове вероватноће распоређене тако да се сваки двостих који почиње истим типом одговора (Р+ или Р−) налази у истом реду матрице 2 × 2, сваки ред се зброји у један; тј. матрица је десно стохастичка. У Слике 4А,Ц,Ф,Х, нацртали смо (посебно за сваки лек) средње вероватноће за сваки куплет са вредностима редова ових матрица на истој оси. На пример, P_(Р+Р+), P_(Р+Р−) налазе се на вертикалној оси јер сваки куплет почиње са Р+. Пошто је сваки ред сваке матрице збир један, све вредности матрице су позитивне и пацов може слободно да пређе из стања реаговања (Р+) у стање без одзива (Р−), и обрнуто, стохастичка матрица може да опише Марковљев ланац за који се може израчунати стационарни вектор вероватноће π. Ови вектори вероватноће су процене вероватноће проналажења пацова у стању реаговања и нереаговања у стабилном стању Марковљевог ланца (слика (ФигуреКСНУМКС) .КСНУМКС). Да бисмо израчунали компоненте π, транспоновали смо сваку матрицу, пронашли леве сопствене вредности транспонованих матрица и затим поделили ове вредности њиховим сумом (што обезбеђује да се компоненте π зброје на 1). Средњи вектор вероватноће за сваку третирану групу је приказан на сликама 4Б,Д,Г,И. Дакле, имамо два јединствена начина карактеризације понашања: стохастичком матрицом, која графички приказује средње вероватноће прелаза, и вектором стационарних вероватноћа, који даје процену вероватноће да је пацов у реаговању или нереаговању. држава. Да бисмо упоредили ове векторе вероватноће за лекове и време, одузели смо две компоненте π, приступ који чува информације о релативном правцу пара процена вероватноће. У бројкама 4Е,Ј, зацртали смо медијану и средње квартиле унакрсне сесије ових разлика унутар сваког лека посебно за сваку сесију хр. Да бисмо утврдили за сваки лек да ли су се ови вектори вероватноће разликовали између првог и другог сата сесија, упоредили смо њихове разлике са упареним Вилцоконовим тестовима рангирања. Затим смо извршили неупарене Вилцокон потписане тестове ранга (физиолошки раствор наспрам лека) у току сваког сата и кориговали вредности 6 п (један за сваки лек у односу на физиолошки раствор) са Сидаковом корекцијом.

  

Слика КСНУМКС

Шема Марковљевог модела са два стања. У датом испитивању, пацов може или да остане у реаговању (леви круг и стрелица у облику петље) или у стању да не реагује (десни круг и стрелица у облику петље) или да пређе у друго стање (стрелице између кругова). Сваки ...

  

Слика КСНУМКС

Агонисти Д1 и Д2 рецептора промовишу прелазе из стања нереаговања у стање реаговања. (А,Ц,Ф,Х). Ови графикони показују повезане вероватноће прелаза за сва 4 могућа пара одговор/нема одговора, израчунате помоћу једначине дате у ...

У бројкама КСНУМКСА, Б, знакови на које је животиња реаговала су прво изоловани. На слици Слика 5А, 5А, латенције животиње да започне кретање усмерено ка резервоару (леве траке) и да стигне до резервоара за награду (десне траке) су израчунате и приказане као средња вредност унакрсне сесије. На слици Слика 5Б, 5Б, израчунали смо, за свако испитивање, дужину путање (у цм) коју је животиња прошла до посуде од свог положаја на почетку знака. Затим смо израчунали однос две вредности: (А) праволинијско растојање између положаја пацова на почетку сигнала и посуде, и (Б) дужине стварне путање којом се стиже до посуде. Ови А:Б односи се називају вредностима „ефикасности путање“; крећу се од 0 до 1, са вредностима ближим 1 што указује на ефикасније (мање заобилазне) путање. Ефикасност путање је уцртана као унакрсна средства за сваку врсту лека. Да бисмо проценили да ли се свака од ових вредности кашњења или мера ефикасности пута разликују између лекова, извршили смо једносмерне АНОВА са леком као фактором. На слици Слика 5Ц, 5Ц, за свако испитивање са награђеним уносом у резервоар смо избројали број улазака у резервоар 5 с пре почетка сигнала и 5 с након почетка сигнала. Ови бројеви су затим претворени у стопе (уноси по секунди) тако што су се сумирали на свим награђеним покушајима у сесији и поделили ову вредност бројем награђених покушаја помноженим са 5 с (најдужа могућа дужина пробе). Средње сесије за сваки лек су приказане на графиконима на слици Слика 5Ц.5Ц. Да бисмо упоредили ове две стопе, за сваки лек, користили смо поновљене мере АНОВА са временским интервалом (пре и после цуе интервала) као независну варијаблу. Да бисмо упоредили стопе уласка у посуде између физиолошког раствора и лека у сваком временском интервалу, урадили смо Велцх-ове мере кориговане Сидаком t-тестови. На слици Слика 5Д, 5Д, сортирали смо испитивања према дужини претходног интервала између покушаја (ИТИ) и груписали ове вредности у корпе од 10 с. Затим смо израчунали омјере одговора за испитивања са ИТИ-овима који су спадали у сваки спремник и израчунали средњу вриједност унакрсних сесија за сваки лијек. Користили смо ИТИ бин број као фактор у поновљеним мерењима АНОВА да бисмо проценили да ли је вероватноћа одговора за сваки лек варирала у зависности од трајања ИТИ. На слици Слика 5Е, 5Е, за свако испитивање смо израчунали укупну пређену удаљеност (у цм) током почетка ИТИ који је претходио. Затим смо израчунали средњу удаљеност пређену унутар сесије у претходним знаковима ИТИ на које је животиња реаговала, и слично за знакове на које животиња није реаговала. Да бисмо проценили да ли се укупна пређена раздаљина разликовала између испитивања са и без накнадног сигналног одговора, у оквиру сваког лека користили смо поновљене мере АНОВА са типом одговора као фактором. Затим смо наступили пост-хоц Сидак је исправио Велцх-ове t-тестови за упоређивање просечних дужина пута који се пређе за сваки тип одговора (лек наспрам физиолошког раствора).

  

Слика КСНУМКС

Агонисти допамина повећавају локомоцију, али појачани одговор на знак се не може приписати повећаном кретању. (А) Лева група трака показује ефекте ињекције физиолошког раствора, Д1 и Д2 агониста на средњу латенцију за покретање покрета након ...

Хистологија

Животиње су дубоко анестезиране Еутасолом и обезглављене гиљотином. Мозак је брзо уклоњен из лобање, а затим фиксиран у формалину. Пре сечења криостатом, мозгови су криопротективани урањањем у 30% сахарозе током неколико дана. Секције (50 μм) су обојене Ниссл супстанцом да би се визуелизовали трагови каниле и ињектора. Процене места убризгавања за сваку животињу су приказане на слици ФигуреКСНУМКС.

  

Слика КСНУМКС

Хистолошка реконструкција места убода. Слика приказује два коронална пресека мозга пацова који обухватају већину антериорно-постериорног опсега НАц (0.8–2.8 мм напред од Брегме). Црне тачке представљају процену локације ...

Вероватноћа одговора

Обучили смо 8 пацова да реагују на различите слушне сигнале који су предвиђали или малу или велику награду за сахарозу (слика (ФигуреКСНУМКСА) .КСНУМКСА). Иако животиње нису биле ограничене на храну, оне су реаговале на скоро сваки знак који предвиђа 10% течне сахарозе (Слике 1Б,Ц, црне линије) док не прави разлику између великих (Слика (ФигуреКСНУМКСБ) КСНУМКСБ) и мали (Сл (Слика 1Ц) 1Ц) доступност награде. Насупрот томе, од првог дана када је концентрација награде за сахарозу смањена са 10% на 3%, примећено је изражено смањење одговора на знак током 2 сата тестирања (Слике 1Б,Ц, сиве линије). Постоје најмање два могућа објашњења за овај ефекат. Прво, то би могло бити због стања ситости јер животиње акумулирају хранљиве материје узастопним одговорима. Међутим, ово је мало вероватно јер се хранљиви састојак акумулира брже са 10% од 3% сахарозе надокнаде исте запремине, али је смањење било много израженије са 3% сахарозе. Друга могућност, коју ми фаворизујемо, јесте да, док 10% сахарозе довољно ојачава да би се одржило реаговање током целе сесије, еквивалентне количине од 3% сахарозе нису. Без обзира на његов узрок, ефекат опадања омогућио нам је да се запитамо да ли активација допаминских рецептора коришћењем егзогених агониста повећава однос одговора. На ово питање се не може одговорити коришћењем награде од 10% сахарозе или код животиња са ограниченом храном јер је основни одговор близу 100% у тим условима и стога се не може повећати.

До стабилизације перформанси, 4 дана након преласка на награде од 3% сахарозе, разлика у реаговању на велике и мале знакове награде је била очигледна према почетку сесије (упореди слику ФигуреКСНУМКСБКСНУМКСБ са сликом Слика 1Ц); 1Ц); ова разлика се смањивала како је сесија напредовала и реаговање на оба типа сигнала опадало. Ова значајна разлика између великог и малог одговора на знак је такође очигледна у просечном односу одговора током првог сата сесије након ињекција физиолошког раствора (контрола возила) у НАц: субјекти су одговорили на 54 ± 5% великих знакова повезаних са наградом и на 33 ± 3% малих знакова повезаних са наградом (Слике 1Д,Е, леви црни кругови). Вероватноћа одговора на оба знака била је мања у другом сату; штавише, однос одговора за велике и мале знакове је био статистички неразлучив током овог периода (Слике 1Д,Е, десни црни кругови; види табелу ТаблеКСНУМКС за статистичке резултате). Стога су животиње више реаговале на сигнале који предвиђају велике него мале награде само у првој половини сесије.

Да бисмо детаљније испитали временски образац реаговања, конструисали смо растерске графиконе који показују време сваке презентације знака и да ли је животиња реаговала (горњи растер, слика ФигуреКСНУМКСА) КСНУМКСА) или не (доњи растер). Као што је приказано у примеру сесије пре које је убризган физиолошки раствор, и одговори и неуспеси да се реагује обично су се јављали у групама неколико узастопних знакова (слика (ФигуреКСНУМКСА) .КСНУМКСА). Ово сугерише да постоје два стања која диктирају вероватноћу одговора: реагује и не реагује. Штавише, како је сесија напредовала, смањење вероватноће одговора је било због дужих периода проведених у стању без одговора (Слика (Слика 2А, 2А, горњи растер). Да бисмо квантификовали промену трајања стања нереаговања, за сваку сесију смо нацртали кумулативно време проведено у паузираном (нереагованом) стању у односу на секвенцијални број паузе. У суштини у свим сесијама убризгавања физиолошког раствора, ове линије су постајале стрмије према крају сесије, што указује да су појединачна стања која не реагују постала дужа како су сесије напредовале (Слике 2Ф,Г, црне линије).

Да бисмо проценили допринос допамина у језгру НАц одлуци да одговоримо на знаке који предвиђају награду, фармаколошки смо повећали или смањили сигнализацију Д1 или Д2 допаминског рецептора микроињектирањем агониста Д1 рецептора СКФ 81297 или антагониста СЦХ 23390, или агониста Д2 рецептора или куинпирола. антагонист раклоприд. Открили смо да су и Д1 и Д2 агонисти значајно повећали одговор на сигнале (Слика (Слика 1Д, 1Д, светло црвени квадрати; Фигура Слика 1Е, 1Е, светлоплави квадрати); посебно, ниска доза сваког агониста повећала је одговор тек у другом сату, док су високе дозе повећале одговор током целе сесије (Слика (Слика 1Д, 1Д, светли отворени црвени квадрати; Фигура Слика 1Е, 1Е, светло отворени плави квадрати). Генерално, реаговање на велике и мале знаке награде је повећано до отприлике еквивалентних степени, а то је био случај и за агонисте Д1 и Д2 рецептора (Слике 1Д,Е анд Табле ТаблеКСНУМКС).

Ова повећања односа одговора била су праћена другачијим обрасцем одговора у поређењу са животињама које су третиране сланим раствором (Слике 2Б,Ц). За разлику од контролног стања, где се време проведено у стању без реакције повећавало како је сесија напредовала, одговори животиња третираних агонистом били су упоредиво одржани током целе сесије, са кратким, али релативно честим прелазима у стање нереаговања. (Фигура (Слика 2Ф, 2Ф, Д1 агонист, светло црвене линије; Фигура ФигуреКСНУМКСГ, КСНУМКСГ, Д2 агонист, светлоплаве линије). Оба агониста су значајно смањила кумулативно време проведено у стању паузе без реакције и у великој мери спречила нагло повећање кумулативног времена проведеног у паузама које се догодило у другом сату сесије код животиња третираних сланим раствором.

Антагонисти и Д1 и Д2 рецептора имали су супротан ефекат од агониста. Антагонисти су снажно смањили реаговање на сигнале у првој половини сесије, док су одговор у другом полувремену оставили непромењеним (вероватно због ефекта пода) (Слика (Слика 1Д), 1Д), тамноцрвени троуглови; (Фигура (Слика 1Е, 1Е, тамноплави троуглови). Оба антагониста су такође значајно продужила кумулативно време проведено у стању нереаговања (Слике 2Д,Е,Ф,Г).

Транзиционе вероватноће

Повећање одговора на сигнале изазвано агонистима Д1 и Д2, као и дуже време проведено у стању реаговања него у стању без одговора, може се објаснити или повећаном вероватноћом преласка из стања нереаговања у стање реаговања, или обрнуто, смањена вероватноћа преласка из стања које реагује у стање које не реагује (или обоје). Да бисмо утврдили који је од њих случај, имплементирали смо једноставан Марковљев модел са два стања (Слика (ФигуреКСНУМКС) КСНУМКС) израчунавањем емпиријске матрице вероватноће прелаза за 4 могућа пара узастопних догађаја: два узастопна сигнална одговора (Р+Р+), одговор на знак праћен неодговором на следећи знак (Р+Р−), не -одговор праћен одговором (Р−Р+), и неодговором праћен неодговором (Р−Р−). Имајте на уму да Р+Р+ и Р-Р− одговарају останку у стању реаговања и стања без одзива; и да Р+Р− и Р−Р+ одговарају преласку из једног стања у друго. Вероватноћа сваког од ових парова исхода је израчуната дељењем броја пута када се пар догодио у датом временском периоду (нпр. први сат сесије) са бројем пута када се први члан пара појавио (нпр. P_(Р+Р−) = Н_(Р+Р−) / Н_(Р+); видети одељак Методе Анализа података). Имајте на уму да је вероватноћа преласка из стања 1 минус вероватноћа останка у стању (нпр. P_(Р+Р−) = КСНУМКС - P_(Р+Р+)). Дакле, на сликама 4А,Ц,Ф,Х, подаци на вертикалној оси левог графикона показују просечну (по пацовима) вероватноћу одржавања или преласка из стања реаговања, док подаци на хоризонталној оси показују вероватноћу одржавања или преласка из стања нереаговања .

У првом сату тестирања понашања, пацови третирани сланим раствором су имали тенденцију да групишу свој знак реагујући: ако су одговорили на један знак, вероватноћа одговора на следећи знак била је већа од оне без одговора (P_(Р+Р+) > P_(Р+Р−); Фигура Слика 4А, 4А, вертикалној оси); обрнуто, ако нису одговорили на знак, вероватноћа неодазива на следећи знак била је већа од оне за одговор (P_(Р−Р−) > P_(Р-Р+); Фигура Слика 4А, 4А, хоризонтална оса). Третман било Д1 или Д2 агонистом није значајно променио вероватноћу останка у стању реаговања (Р+Р+) [или, еквивалентно, вероватноћу преласка у стање без реакције (Р+Р−)] у поређењу са физиолошким раствором ињекције (слика (Слика 4А, 4А, вертикалној оси). Међутим, животиње третиране агонистом су значајно чешће прелазиле из стања нереаговања у стање реаговања (и, еквивалентно, ређе су остајале у стању нереаговања; Слика Слика 4А, 4А, хоризонтална оса).

У другом сату сесије, пацови третирани сланим раствором показали су значајно смањење вероватноће да ће прећи из стања нереаговања у стање реаговања у поређењу са првим сатом (Слика (ФигуреКСНУМКСЦКСНУМКСЦ наспрам фигуре Слика 4А, 4А, хоризонтална оса). Штавише, већа је вероватноћа да ће прећи из стања које реагује у стање без реакције у другом сату него у првом (слика (ФигуреКСНУМКСЦКСНУМКСЦ наспрам фигуре Слика 4А, 4А, вертикалној оси). Стога, како је сесија одмицала, под контролисаним условима опадање одговора (Слике КСНУМКСБ, Д) је било због како дужих стања која не реагују тако и краћих стања која реагују. Третман било Д1 или Д2 агонистима померио је вероватноћу одговора у другом сату дуж обе осе (Слика (ФигуреКСНУМКСЦ) .КСНУМКСЦ). Према томе, док су у првом сату агонисти повећали вероватноћу преласка из стања нереаговања без утицаја на прелазак из стања реаговања, у другом сату, агонисти су и повећали прелазе из стања без реакције и смањили прелазе. изван стања реаговања – што значи да су агонисти и повећали дужину стања реаговања и смањили дужину стања која не реагују. Значајно је да су ови ефекти агониста проузроковали да вероватноће прелаза у другом сату личе на оне у првом сату у контролном стању. То јест, агонисти су спречили опадање одговора у другом сату спречавањем нормалног померања ка транзиционим вероватноћама које су фаворизовале стање нереаговања.

И Д1 и Д2 антагонист су се померили реагујући у првом сату дуж обе осе, што указује да су подстицали прелазе ка стању без реакције, као и спречавали прелазе у стање реаговања (Слика (ФигуреКСНУМКСФ) .КСНУМКСФ). Интригантно, у другом сату, вероватноће прелаза у антагонисту и у физиолошком раствору биле су скоро идентичне (Слика (Слика 4Х), 4Х), а вероватноће транзиције код животиња третираних антагонистима нису се значајно разликовале у првом и другом сату (Слика (Слика 4Ф4Ф наспрам фигуре Слика 4Х).4Х). Ови резултати показују да Д1 и Д2 антагонисти индукују, у првом сату, скуп вероватноћа транзиције који је скоро идентичан оном који се обично дешава у другој половини сесије у контролним условима, што одговара дугим периодима нереаговања на сигнале .

Да бисмо статистички упоредили ове вероватноће прелаза у леку и физиолошком раствору, сваку матрицу смо раздвојили у векторе вероватноће; тј., проценили смо, из прелазних матрица, вероватноћу да сваки пацов у сваком стању буде у стању реаговања и нереаговања у стабилном стању Марковљевог ланца (погледајте Методе, одељак Анализа података и Слика Слика 3).3). У бројкама КСНУМКСБ, Д, евидентно је да се у контролном (физиолошком) стању дистрибуције вероватноће за стање које реагује и стање које не реагује снажно помера ка стању без реакције у другом сату. Насупрот томе, ове вероватноће су релативно стабилне у оба агониста током целе сесије. У антагонисту (Слике 4Г,И), дистрибуција вероватноћа сваког стања је снажно померена ка стању нереаговања у оба хр и ове вероватноће су скоро идентичне онима у другом сату код животиња третираних сланим раствором. У бројкама 4Е,Ј одузели смо, за сваку сесију хр и сваки лек, компоненте вектора вероватноће приказаних на сликама 4Б,Д,Г,И. Дакле, вредности изнад и испод нуле указују на већу вероватноћу да се буде у стању реаговања и нереаговања, респективно. Током првог сата у физиолошком раствору, постојала је скоро једнака вероватноћа да ћете бити у стању реаговања и стања без реакције. У другом сату, ова дистрибуција вероватноћа стања значајно се померила ка стању које не реагује (Слика (Слика 4Е, 4Е, леве црне тачке наспрам десне црне тачке). У високој дози било ког агониста, дошло је до значајног повећања вероватноће да ће бити у стању реаговања у првом сату у поређењу са физиолошким раствором (Слика (Слика 4Е, 4Е, леве тачке) и то је одржано у другом сату сесије (Слика (Слика 4Е, 4Е, десне тачке). Дакле, конститутивна активација допаминских рецептора је довољна да промовише и одржи стање реаговања у условима нормативне засићености. Антагонисти су имали супротан ефекат; они су снажно и значајно померили дистрибуцију вероватноће стања ка стању које не реагује у првом и другом сату сесије. Штавише, није било статистичке разлике између дистрибуције вероватноће стања у антагонисту и у физиолошком раствору током другог сата сесије. Дакле, блокирање активације допаминског рецептора индукује стање без реакције са истом ефикасношћу као искуство задатка током времена у контролном стању. Штавише, активација ових истих рецептора снажно промовише прелазак у стање реакције на знакове који предвиђају награду за храну чак и у одсуству калоријске потребе.

Упозорено и неисправно кретање

Могуће је да су агонистички ефекти резултат већих неусмерених улазака у посуду због неспецифичног повећања локомоције, пре него повећања одговора приступа усмерених на посуду. Да бисмо упоредили ове хипотезе, користили смо податке о праћењу видео записа да бисмо испитали параметре кретања после сигнала у огледима у којима је животиња реаговала на сигнал. Није било статистички значајне разлике између контролних и сесија третираних агонистом у латенцији за покретање локомоције након почетка сигнала (слика (Слика 5А, 5А, леве траке) или кашњење да стигне до посуде (Сл (Слика 5А, 5А, десне траке). Поред тога, ефикасност путање сигналног покрета (однос дужине праве линије између животиње и посуде и дужине путање коју је животиња заправо ишла) није промењена третманима агонистима (Слика (ФигуреКСНУМКСБ) .КСНУМКСБ). Пошто би се очекивало да неусмерени, насумични покрети који резултирају уласком у посуду буду мање директни (и стога мање ефикасни) и/или да се дешавају са дужим кашњењем, ова запажања сугеришу да су животиње које су третиране агонистом направиле усмерене покрете ка посуди за награду након цуе почетак на начин сличан њиховом назначеном приступу покретима у физиолошком раствору.

Затим смо проценили да ли је повећање броја пријављених уноса изазвано агонистима могло бити последица неспецифичног повећања. Испитујући само испитивања са одговором, упоредили смо стопу уласка у резервоар у 5 с пре почетка сигнала са стопом уласка у 5 с након почетка сигнала. Агонисти нису значајно повећали просечну стопу ни спонтаних ни сигналних улазака (Слика (Слика 5Ц) 5Ц) што сугерише да улазак у посуду остаје под контролом у агонисту. Заједно, резултати у сликама 5А–Ц демонстрирати да се повећање вероватноће прилаза изазвано агонистима не може приписати неспецифичним факторима као што је повећање неусмерене локомоције или стопа неусмерених улазака у посуду.

Локомоција током ИТИ

Иако се агонистом индуковано повећање одговора на знак није могло приписати повећању неусмерене локомоције, овај закључак не искључује могућност да су агонисти ипак изазвали истовремено повећање локомоције која није усмерена ка посуди. Да бисмо квантификовали кретање током ИТИ, прво смо питали да ли вероватноћа одговора на знак варира у зависности од дужине ИТИ. Као што је приказано на слици Слика 5Д, 5Д, однос одговора (срушен на велике и мале знакове) био је прилично константан у читавом опсегу дужина ИТИ и у агонисту и у физиолошком раствору. Затим смо израчунали просечну пређену удаљеност по с ИТИ-а за сваку од третираних група и упоредили ову стопу кретања у испитивањима где су пацови реаговали и нису реаговали на следећи знак. Интригантно, у контролном (физиолошком) стању, било је знатно више кретања током ИТИ-а, праћено сигналним приступом посуде (Слика (Слика 5Е, 5Е, десна црна трака) него када животиње нису успеле да направе накнадни приступ посуди (Слика (Слика 5Е, 5Е, лева црна трака). Ови резултати сугеришу да се неуобичајена локомоција дешава са већом учесталошћу када је животиња у стању реаговања.

Да бисмо утврдили да ли овај процес укључује активацију допаминског рецептора у НАц, проценили смо ефекте агониста допамина на локомоцију током ИТИ. Д1 агонист је значајно повећао локомоцију током ИТИ и са и без накнадног одговора; Слично, Д2 агонист је изазвао или значајно повећање (покуси без одговора) или тренд повећања (покуси одговора) (Слика (Слика 5Е).5Е). Дакле, агонисти допамина изазвали су свеукупно повећање локомоције током ИТИ. У присуству агониста, ова локомоција се догодила на сличним високим нивоима без обзира да ли је животиња накнадно реаговала или не, што сугерише да је ИТИ локомоција осетљивија на активацију допаминског рецептора него на реаговање на знак. Све у свему, резултати приказани на слици ФигуреКСНУМКС сугеришу да, преко механизма унутар НАц, активација допаминског рецептора доводи до пристрасности животиња и према већој вероватноћи да ће реаговати на сигнале и већој стопи спонтане локомоције, и да иако допамин има оба ова ефекта, већа вероватноћа одговора изазвана допамином није лажна последица веће стопе спонтане локомоције.

НАц допамин је неопходан и довољан за таксички приступ

Приступ изазван знаком снажно зависи од мезолимбичке пројекције допамина од ВТА до НАц само у врло специфичним околностима: онима у којима реаговање укључује „флексибилан приступ“ (Ницола, 2010) [који се такође назива „таксичан“ (Петросини ет ал., 1996) или „водич“ (О'кеефе и Надел, 1978) приступ; овде ће се користити термин „таксички приступ“. Таксички приступ се односи на локомоцију која је усмерена ка видљивом објекту са почетних локација које се разликују у различитим приликама прилаза. Важно је да таксички приступ захтева од мозга да израчуна нову путању кретања за сваки догађај приближавања [за разлику од „практичног“, „оријентацијског“ или „нефлексибилног“ приступа, који се дешава када су почетна и завршна локација константне у свим догађајима приближавања (О'кеефе и Надел, 1978; Петросини и др., 1996; Никола, 2010)]. Ова студија проширује закључак да је НАц допамин неопходан за таксички приступ на четири начина. Прво, док је зависност таксичког приступа од мезолимбичког допамина прво установљена коришћењем задатка дискриминативног стимулуса (ДС) који је захтевао да животиња приђе операндуму (полуги или носу) да би добила награду сахарозе која се испоручује у оближњи резервоар (Иун ет ал. , КСНУМКСа,b; Амброгги ет ал., 2008; Никола, 2010), у садашњем задатку, животиње су једноставно морале да приђу самој посуди за награду. Као иу ДС задатку, знакови су представљени у дугим и променљивим интервалима, што је резултирало различитим почетним локацијама на почетку знака због кретања животиње око коморе током интертријалног интервала (није приказано) — услови под којима је понашање при приступу нужно таксично. Наше запажање да је ињекција антагониста рецептора допамина Д1 и Д2 у НАц језгро смањила пропорцију знакова на које је животиња одговорила паралелно је са ранијим запажањима са задатком ДС (Иун ет ал., КСНУМКСа,b; Амброгги ет ал., 2008; Никола, 2010). Слично ранијим налазима са задатком прогресивног одлагања (Вакабаиасхи ет ал., 2004), наши резултати потврђују, у много једноставнијем задатку, да укључивање експлицитне оперантне контингенције на локацији која се разликује од места за испоруку награде није критична карактеристика задатка која чини таксичко понашање зависним од НАц допамина.

Друго, док су раније студије спроведене на животињама које су биле ограничене на храну, овај рад показује да је таксички приступ нарушен ињекцијом НАц допамин антагониста чак и код животиња које су дате по вољи приступ клопи. Зависност таксичког приступа од мезолимбичког допамина стога није функција дефицита хранљивих материја или стања глади испитаника. Заиста, ови резултати подржавају улогу мезолимбичког допамина у промовисању приступа висококалоричној храни, чак иу одсуству хомеостатске потребе за калоријама, подржавајући хипотезу да ово коло доприноси преједању и гојазности (Берридге ет ал., 2010; Кенни, 2011; Стице и др., 2013; Меие и Адан, 2014).

Треће, док су претходне студије користиле антагонисте допамина да би показале да је НАц допамин неопходан за таксички приступ, у овом раду показујемо да је повећање активације НАц Д1 или Д2 допаминског рецептора ињекцијом агониста ових рецептора довољно да повећа вероватноћу да знак ће изазвати таксички приступ. Овај експеримент није био могућ у већини претходних студија јер пацови ограничени на храну реагују на скоро 100% знакова који поуздано предвиђају хранљиве материје, намећући горњу границу потенцијалних агонистичких ефеката. Међутим, када је предвиђање сахарозе постало мање поуздано у задатку „вероватног стимулуса“ (ПС) у којем је ПС предвидео награду од 10% сахарозе у само 15% испитивања, вероватноћа одговора је била мања, а фармаколошка блокада поновног преузимања допамина је повећала ову вероватноћу. (Ницола ет ал., 2005). У овој студији, пацови су храњени храном по вољи а награда за одговор је била 3% уместо 10% сахарозе. У овим условима, иако су знакови поуздано предвиђали награду, животиње су реаговале на мањи део знакова него у условима ограничене на храну или 10% сахарозе, елиминишући ефекат плафона и омогућавајући нам да проценимо ефекте агониста на таксички приступ. У складу са резултатима из ПС задатка, ињекција допаминског агониста у НАц језгро је произвела снажно повећање одговора на знак. Садашњи резултати стога показују да је активација рецептора допамина НАц језгра неопходна и довољна за промовисање таксичког приступа, подржавајући наш претходни закључак да је мезолимбички допамин део каузалног механизма за иницијацију таксичког приступа (ду Хоффманн и Ницола, 2014).

Четврто, наше запажање да агонисти Д1 и Д2 имају веома сличне ефекте који су супротни ефектима Д1 и Д2 антагониста има важне импликације за закључке о специфичности ефеката лекова. У већини претходних студија, микроињектирани Д1 и Д2 антагонисти имали су врло слично понашање (Хирои и Вхите, 1991; Озер и др., 1997; Коцх ет ал., 2000; Иун ет ал. КСНУМКСб; Еилер ет ал., 2006; Пеззе ет ал., 2007; Лекс и Хаубер, 2008; Лиао, 2008; Никола, 2010; Шин и др., 2010; Хагпараст и др., 2012; Стеинберг ет ал., 2014) и електрофизиолошке (ду Хофман и Никола, 2014) ефекти. Пошто је концентрација убризганих антагониста која је потребна за посматрање ефеката много већа од константи везивања ових лекова за њихове циљне рецепторе, сличност ефеката Д1 и Д2 антагониста доводи у питање њихову специфичност: могуће је да се лекови или везују за исте допамински рецептор, или у трећу класу рецептора која уопште није допамински рецептор. У првом случају, активирање једног од рецептора не би требало да произведе никакав ефекат понашања; у последњем случају, активирање ниједног рецептора не би требало да произведе ефекат понашања. Међутим, налазимо да оба агониста Д1 и Д2 производе ефекте понашања и да су њихови ефекти идентични један другом и тачно супротни од оних антагониста. Било би невероватно када би 4 различита лека деловала на исти рецептор ван циља. Стога је вероватнији сценарио да сви лекови делују специфично на своје циљне рецепторе.

Ефекти агониста допамина нису последица генерализованог повећања локомоције

Потенцијална компликација са тумачењем да су агонисти допамина промовисали реаговање знаком је да је ефекат могао бити последица генерализованог повећања локомоције, што је резултирало лажним уласцима у посуде до којих би дошло без обзира на то да ли је знак био представљен или не. Заиста, у контролном стању, подаци о видео праћењу добијени током сесије открили су да је брзина кретања током интерцијалног интервала била у корелацији на основи пробно-покушајног са вероватноћом уласка у посуду током следеће презентације сигнала. Штавише, агонисти су повећали и локомоцију током интервала између покушаја и вероватноћу одговора. Један од начина да се искључи генерализовани моторички ефекат је да се користи предиктивни стимулус без награде (НС) како би се показало да агонисти не повећавају одговор на презентацију НС. Нисмо укључили НС у наш дизајн. Претпостављамо да бисмо, да смо то урадили, приметили повећање локомоције током НС (као што се догодило током међупробног интервала), али не и повећање улазака у посуде. Ова хипотеза је заснована на неколико опсервација које указују да повећана вероватноћа уласка након презентације знака није резултат повећане генерализоване локомоције. Прво, повећање кретања током интервала између покушаја узроковано агонистима било је одвојено од повећања реаговања на знак, које се дешавало чак и током интервала који су били праћени неодговором на сигнал (слика (Слика 5Е).5Е). Друго, агонисти нису повећали вероватноћу уласка у посуду за време ИТИ (Слика (ФигуреКСНУМКСЦ) .КСНУМКСЦ). Коначно, у поређењу са усмереним уласцима, очекивало би се да ће се уноси који су резултат генерализованог повећања локомоције дешавати са дужом латенцијом након почетка сигнала, а од животиње би се очекивало да прати заобилазнију путању од своје локације на почетку знака до посуде; међутим, агонисти нису повећали латенције при уласку сигнала (Слика (Слика 5А) 5А) нити смањена ефикасност путање кретања (Слика (ФигуреКСНУМКСБ) .КСНУМКСБ). Заједно, ови резултати указују на то да повећање броја сигналних улазака у посуде изазвано агонистима није последица истовременог повећања локомоције. Вероватније објашњење је да су неки спонтани локомоторни догађаји били таксични приступи објектима унутар коморе, а вероватноћа таквих приступа је повећана од стране агониста као што је повећана вероватноћа таксичког приступа као одговора на наше експлицитно представљене знакове.

Недостатак изражене разлике у реаговању на сигнале који предвиђају велику и малу награду

Још једна разлика између тренутног задатка и наших претходних студија које су користиле ДС и ПС задатке је у томе што смо представили два знака за предвиђање награђивања, који су предвиђали велике и мале количине сахарозе, а не један знак који предвиђа награду и један стимулус који не предвиђа награду ( НС). У дизајн задатка смо укључили двоструке знакове који предвиђају награду како бисмо проценили да ли манипулације НАц допаминским рецепторима различито утичу на понашање изазвано знацима који предвиђају различите величине награде. Међутим, нисмо могли да спроведемо такву анализу јер животиње нису јасно разликовале ова два знака. Када је награда била 10% сахарозе, није било значајних разлика у односу одговора између предиктивних знакова велике и мале награде; а када је награда била 3% сахарозе, мала (~20%) разлика је примећена само у првом сату сесије (Слика (ФигуреКСНУМКС) .КСНУМКС). Ова запажања су у супротности са типичним понашањем у задатку ДС користећи потпуно исте слушне стимулусе, у којима животиње реагују на >80% ДС презентација и <10% НС презентација (Ницола, 2010). Недавно смо открили да је у задатку сличном садашњем, користећи иста два слушна стимулуса, али са једним знаком који предвиђа награду зависну од уласка у посуду и једним НС, одговор на НС био прилично висок (>20%; није приказано ). Ова висока реакција (у поређењу са ниским односом НС одговора у ДС задацима са експлицитним оперантним захтевом) је вероватно због неког степена генерализације између предиктивних и непредиктивних знакова, као и због недостатка контингентности оперантног одговора. Одсуство такве непредвиђене ситуације значи да је реаговање на знак мање тешко и да захтева мање напора од одговора на знак у ДС задатку, потенцијално објашњавајући разлику у вероватноћи НС одговора. Ако су омјери одговора >20% за НС уобичајени, онда би требали бити још већи када знак предвиђа малу количину награде, управо као што је уочено у овој студији.

Смањење реаговања током времена може бити ефекат налик изумирању

Упадљива карактеристика понашања уоченог у нашој по вољи Код животиња храњених храном дошло је до пада вероватноће одговора на знак током 2 сата сесије, што је било далеко израженије када је награда била 3% сахарозе него када је била 10% сахарозе. Пацови којима је дат слободан приступ сахарози показују сличан пад у стопи лизања од почетка сесије, што се може приписати засићености: механизми детекције хранљивих материја након ингестије сигнализирају мозгу, што резултира смањеном потрошњом (Смитх, 2001). Међутим, мало је вероватно да ће засићеност објаснити опадање реаговања на знак који је овде примећен јер би се очекивало да ће већи унос хранљивих материја када је награда била 10% сахарозе довести до бржег опадања одговора него када је испоручено 3% сахарозе, а ипак се догодило супротно. (Фигура (ФигуреКСНУМКС) .КСНУМКС). Друго могуће објашњење је да је опадање ефекат налик изумирању који је последица испоруке појачања која су недовољне величине да одрже реаговање на сигнале у наредним испитивањима. Иако немамо директних доказа да је то случај, једноставно престанак испоруке сахарозе такође доводи до пада одговора (није приказано). Иако је овај истински ефекат изумирања бржи од оног који је овде примећен, у овом случају би се очекивао спорији временски ток изумирања јер је испоручена мала количина сахарозе. Штавише, када је испоручена виша концентрација сахарозе (10%), скоро да није примећен пад, што је у складу са идејом да 3% појачавача сахарозе није било довољно да одржи реакцију.

Није изненађујуће да је 3% сахарозе мање ојачавајуће од 10%, имајући у виду не само да је 3% сахарозе мање пожељније у односу на воду од 10% (Сцлафани, 1987), али и да ће 10% сахарозе вероватно јаче активирати процесе након ингестије који откривају унос хранљивих материја, што може допринети појачању чак и у одсуству укуса (де Араујо ет ал., 2012; Склафани и Акроф, 2012; Склафани, 2013; де Араујо, 2016). Ови процеси промовишу допаминску сигнализацију и у ствари изгледа да су одговорни за способност нутритивних појачивача сахарозе да одрже прогресивни однос перформанси задатака у далеко већој мери него слатки ненутритивни појачивачи (Беелер ет ал., 2012). Заиста, знаци који предвиђају сахарозу изазивају више ослобађања допамина у НАц него знакови који предвиђају ненутритивни заслађивач (МцЦутцхеон ет ал., 2012) и, под неким условима, сама сахароза изазива више ослобађања допамина него заслађивача (Беелер ет ал., 2012). Ови резултати сугеришу да би ослабљени сигнал допамина током сесија са сахарозом од 3% (у односу на 10%) могао бити одговоран за смањење реаговања налик изумирању када се користи нижа концентрација сахарозе.

У складу са овом хипотезом, активација и инхибиција допаминских рецептора су у интеракцији са ефектом налик изумирању. Ињекција агониста рецептора допамина Д1 или Д2 повећала је почетну (први сат) стопу реаговања и значајно смањила величину нормалног опадања одговора од првог до другог сата у поређењу са контролним стањем (Слике 1Д,Е), у суштини спречавајући ефекат налик изумирању. Насупрот томе, ињекција Д1 или Д2 антагониста смањила је стопу одговора у првом сату сесије на вредности које се не разликују од оних које се нормално примећују у другом сату, у суштини опонашајући и/или убрзавајући изумирање. Једна од могућности је да је допамин у језгру НАц део механизма појачања који спречава изумирање. Ова идеја је у складу са предложеном улогом допамина као сигнала грешке у предвиђању награде, за који се сматра да је основа за научене промене у неуронској репрезентацији вредности предвиђене стимулусима (Монтагуе ет ал., 1996; Шулц и др., 1997; Сцхултз, 1998). Такође је у складу са улогом допамина у „поновном подизању“ таквих репрезентација вредности (Берридге, 2012). С друге стране, од агониста допамина би се очекивало да конститутивно активирају допаминске рецепторе, имитирајући тако тзв. „тонични“ допамин; иако би агонисти активирали допаминске рецепторе у време када је награда испоручена, они би такође активирали рецепторе у сличном степену у свим другим временима. Тешко је замислити како би се такав константни сигнал могао протумачити као грешка предвиђања или као сигнал „поновног покретања“ који служи да укаже да се десио дискретни догађај појачања.

Алтернативна хипотеза је да лекови допамина нису ометали појачање, већ нервни механизам који директно активира наговештено понашање. Овај предлог је подржан нашим претходним студијама које показују да је велики део (скоро половина) НАц неурона узбуђен сигналима у ДС задатку (Амброгги ет ал., 2008; МцГинти ет ал., 2013; ду Хофман и Никола, 2014; Морисон и Никола, 2014); штавише, у задатку приступа са сигналном посудом сличном оном који се овде користи (тј. без контингенције оперантног одговора), сличан проценат НАц неурона је узбуђен (Цареф и Ницола, 2014). Користећи видео праћење, установили смо да ова узбуђења претходе почетку кретања прилаза и предвиђају кашњење у којој ће се оно догодити (МцГинти ет ал., 2013; ду Хофман и Никола, 2014; Морисон и Никола, 2014). Штавише, убризгавање антагониста допамина у НАц смањило је величину ових ексцитација док је нарушила способност иницирања приступа (ду Хоффманн и Ницола, 2014). Ови резултати сугеришу да допамин директно олакшава ексцитације НАц неурона изазване сигналом који покрећу приступ, можда тако што их чини узбудљивијима као одговор на глутаматергични унос (Ницола ет ал., 2000, 2004; Хопф ет ал., 2003). Према томе, третман НАц неурона агонистима допаминског рецептора може повећати вероватноћу понашања наговештеног приступа опонашајући ексцитаторни неуромодулаторни ефекат ендогеног допамина и на тај начин повећавајући величину ексцитације изазване знаком.

Груписани образац одговора може бити последица флуктуација тоничног нивоа допамина

Још једна карактеристика извођења задатака животиња је да одговори и неодазиви на сигнале нису били насумично распоређени, већ се чинило да су групирани у низове неколико узастопних одговора или неодговора. У контролним условима (убризгавање возила или без убризгавања), кластери одговора су били дужи и чешћи према почетку сесије, постајући краћи и ређи према крају сесије; и нужно обрнуто за кластере без одговора. Овај образац сугерише да постоје два стања, реагује и не реагује (Слика (Слика 3), 3), који флуктуирају са временским током од минута, и који се померају од почетне пристрасности ка стању реаговања на каснију пристрасност ка стању без одзива. Ињекција агониста допамина је промовисала стање реаговања смањењем вероватноће преласка у стање без реакције (продужавање кластера одговора) и повећањем вероватноће преласка у стање реаговања (скраћивање кластера без одговора), док су антагонисти имали супротан ефекат. Најупечатљивије последице агонистичких ефеката десиле су се у другом сату сесије, када се чини да су лекови спречили нормалну повећану пристрасност према стању нереаговања: вероватноће прелаза у другом сату су наставиле да личе на оне у првом сату, а не померајући се ка фаворизовању државе која не реагује. Насупрот томе, антагонисти су имали своје највеће ефекте у првом сату, када су условили да вероватноће транзиције фаворизују стање нереаговања, слично вероватноћи транзиције која се обично јавља у другом сату.

Ефекти агониста и антагониста допамина на вероватноћу транзиције су у складу са хипотезом да је стање одговора функција окупације допаминских рецептора. Дакле, када нивои НАц допамина достигну и пређу праг, животиња је у стању реаговања; испод овог прага, животиња је у стању да не реагује. Тестирање ове хипотезе захтевало би мерење нивоа тоничног допамина док животиње обављају овај или сличан задатак; хипотеза предвиђа да нивои допамина треба да буду виши током кластера одговора него кластера без одговора. Иако према нашим сазнањима претходне студије микродијализе нису испитале да ли флуктуације у нивоу допамина корелирају са вероватноћом локалног таксичког приступа, претходно истраживање је показало да су нивои НАц допамина виши када су пелете испуштене у посуде у интервалима од 45 с или 4 минута (оба услова су вероватно захтевајући таксички приступ за добијање хране на сваком огледу) него када је храна била слободно доступна (ситуација која минимизира потребу за таксичким приступом) (МцЦуллоугх и Саламоне, 1992). Студије које су имале различите захтеве за стопом оперантног одговора дале су донекле опречне резултате, при чему су неке приметиле позитивну корелацију између стопе оперантног одговора и нивоа допамина (МцЦуллоугх ет ал., 1993; Соколовски и др., 1998; Цоусинс ет ал., 1999) и други који проналазе изузетке од овог предложеног односа (Саламоне ет ал., 1994; Рођаци и Саламоне, 1996; Ахн и Пхиллипс, 2007; Остлунд ет ал., 2011). Потенцијално објашњење за ову нескладност је да различити оперативни задаци укључују потребу за таксичким приступом у различитим степенима (Ницола, 2010); корелације са нивоом допамина могу бити робусније за вероватноћу таксичког приступа него за стопу одговора операнта.

Сродни предлог је да тонички нивои допамина не само да покрећу брже стопе реаговања (или можда већу вероватноћу таксичког приступа), већ и да се нивои допамина одређују стопом појачања (Нив ет ал., 2005, 2007), идеја која је недавно добила експерименталну подршку (Хамид ет ал., 2016). Сходно томе, нивои допамина код животиња које раде на нутритивним појачавачима треба да буду нижи по вољи- храњени него код гладних животиња [као што је у ствари случај (Остлунд ет ал., 2011)], и ниже када је појачало 3% сахарозе него када је еквивалентна запремина од 10% сахарозе. Предложени ниски нивои допамина у 3% сахарозе могли би да доведу до ланчане реакције, са ниским нивоом допамина што резултира малом вероватноћом реаговања на било који сигнал; неуспех да се реагује заузврат покреће стопу појачања и самим тим ниво допамина још нижи, а самим тим и вероватноћа одговора на следећу презентацију сигнала такође постаје нижа. Резултат би био прогресивно смањење стопе одговора слично оном који је овде примећен.

Закључци: Цуед таксички приступ је модел за испитивање регулације мезолимбичког допамина нутритивним стањем

Мала вероватноћа одговора зависне од допамина у по вољихрањене животиње које су овде посматране у складу је са многим недавним студијама регулације допаминских неурона путем гласника, као што су холецистокинин, орексин, грелин, лептин, инсулин и пептид сличан глукагону 1, који сигнализирају статус нутријената у телу детектован различитим механизмима. Генерално, сигнали који пријављују недостатак хранљивих материја повећавају неуронску активност допамина, док сигнали који пријављују ситост или вишак хранљивих материја смањују је (Ладурелле ет ал., 1997; Хелм ет ал., 2003; Кругел и др., 2003; Абизаид и др., 2006; Фултон ет ал., 2006; Хоммел ет ал., 2006; Нарита и др., 2006; Кавахара и др., 2009; Леинингер ет ал., 2009; Куарта и др., 2009, 2011; Јерлхаг ет ал., 2010; Перри ет ал., 2010; Домингос ет ал., 2011; Еспана ет ал., 2011; Скибићка и др. 2011, КСНУМКСа,b, 2013; Давис ет ал., КСНУМКСа,b; Мебел ет ал., 2012; Патиал ет ал., 2012; Егециоглу ет ал., 2013; Цоне ет ал., 2014, 2015; Миетлицки-Баасе и др., 2014). Изузетна осетљивост сигнализације мезолимбичког допамина на стање хранљивих материја је у складу са предлогом да се вероватноћа понашања које зависи од мезолимбичког допамина може тренутно променити као резултат вредности, у односу на стање хранљивих материја, појачивача (Берридге, 2012). Примећујемо да појачивачи ниске вредности који се испоручују релативно засићеним животињама резултирају флуктуирајућим вероватноћама одговора које се надовезују на укупни пад вероватноће одговора. Ова запажања, заједно са драматичним променама у одговору и вероватноћама транзиције које настају убризгавањем агониста и антагониста допамина у НАц, сугеришу да се, у нашим условима, ниво допамина одржава на ниским нивоима помоћу механизама за детекцију хранљивих материја. Контрола нивоа допамина помоћу ових и других параметара (као што је недавна стопа појачања) може произвести нивое допамина који флуктуирају око прага за изазивање одговора, узрокујући да се одговори и неодговори јављају у кластерима. Парадигма понашања коју овде користимо – мезолимбички таксички приступ зависан од допамина ојачан сахарозом у по вољихрањене животиње—је стога идеално за даље истраживање регулације динамике допамина према стању хранљивих материја, стопи појачања и другим параметрима, као и механизма помоћу којег ове варијабле утичу на понашање зависно од НАц допамина.

Изјава о сукобу интереса

Аутори изјављују да је истраживање проведено у одсуству било каквих комерцијалних или финансијских односа који би се могли тумачити као потенцијални сукоб интереса.

Овај рад је подржан грантовима НИХ (ДА019473, ДА038412, ДА041725), Фондације породице Кларман и НАРСАД-а за СН.

1. Абизаид А., Лиу ЗВ, Андревс ЗБ, Сханаброугх М., Борок Е., Елсвортх ЈД, ет ал. . (2006). Грелин модулира активност и синаптичку улазну организацију допаминских неурона средњег мозга док подстиче апетит. Ј. Цлин. Инвест. 116, 3229–3239. 10.1172/ЈЦИ29867 [ПМЦ бесплатан чланак] [ЦроссРеф] [Цросс Реф]
2. Ахн С., Пхиллипс АГ (2007). Ефлукс допамина у нуцлеус аццумбенс током изумирања унутар сесије, инструментално реаговање у зависности од исхода и навике за награду за храну. Психофармакологија (Берл.) 191, 641–651. 10.1007/с00213-006-0526-9 [ПМЦ бесплатан чланак] [ЦроссРеф] [Цросс Реф]
3. Амброгги Ф., Исхикава А., Фиелдс ХЛ, Ницола СМ (КСНУМКС). Басолатерални амигдални неурони олакшавају понашање које тражи награђивање узбудљивим неуронима нуцлеус аццумбенс. Неурон КСНУМКС, КСНУМКС – КСНУМКС. КСНУМКС / ј.неурон.КСНУМКС [ПМЦ бесплатан чланак] [ЦроссРеф] [Цросс Реф]
4. Беелер ЈА, Мццутцхеон ЈЕ, Цао ЗФ, Мураками М., Алекандер Е., Роитман МФ, ет ал. . (2012). Укус одвојен од исхране не успева да одржи ојачавајућа својства хране. ЕУР. Ј. Неуросци. 36, 2533–2546. 10.1111/ј.1460-9568.2012.08167.к [ПМЦ бесплатан чланак] [ЦроссРеф] [Цросс Реф]
5. Берридге КЦ (2012). Од грешке предвиђања до истакнутости подстицаја: мезолимбичко израчунавање мотивације за награду. ЕУР. Ј. Неуросци. 35, 1124–1143. 10.1111/ј.1460-9568.2012.07990.к [ПМЦ бесплатан чланак] [ЦроссРеф] [Цросс Реф]
6. Берридге КЦ, Хо ЦИ, Рицхард ЈМ, Дифелицеантонио АГ (2010). Мозак у искушењу једе: ужитак и жудња кола у гојазности и поремећајима у исхрани. Браин Рес. 1350, 43–64. 10.1016/ј.браинрес.2010.04.003 [ПМЦ бесплатан чланак] [ЦроссРеф] [Цросс Реф]
7. Боулос Р., Викре ЕК, Опенхеимер С., Цханг Х., Канарек РБ (2012). ОбесиТВ: како телевизија утиче на епидемију гојазности. Пхисиол. Бехав. 107, 146–153. 10.1016/ј.пхисбех.2012.05.022 [ЦроссРеф] [Цросс Реф]
8. Боиланд ЕЈ, Халфорд ЈЦ (2013). Телевизијско оглашавање и брендирање. Ефекти на понашање у исхрани и преференције у храни код деце. Апетит 62, 236–241. 10.1016/ј.аппет.2012.01.032 [ЦроссРеф] [Цросс Реф]
9. Бранцх СИ, Гоертз РБ, Схарпе АЛ, Пиерце Ј., Рои С., Ко Д., ет ал. . (2013). Ограничење хране повећава рафалну паљбу допаминских неурона посредовано глутаматним рецептором. Ј. Неуросци. 33, 13861–13872. 10.1523/ЈНЕУРОСЦИ.5099-12.2013 [ПМЦ бесплатан чланак] [ЦроссРеф] [Цросс Реф]
10. Цареф К., Ницола СМ (2014). Опиоиди Нуцлеус аццумбенс покрећу условљени приступ висококалоричној награди само у одсуству хомеостатског нагона, на годишњем састанку Друштва за неуронауку (Вашингтон, ДЦ: ).
11. Цоне ЈЈ, Мццутцхеон ЈЕ, Роитман МФ (2014). Грелин делује као интерфејс између физиолошког стања и фазне сигнализације допамина. Ј. Неуросци. 34, 4905–4913. 10.1523/ЈНЕУРОСЦИ.4404-13.2014 [ПМЦ бесплатан чланак] [ЦроссРеф] [Цросс Реф]
12. Цоне ЈЈ, Роитман ЈД, Роитман МФ (2015). Грелин регулише фазну сигнализацију допамина и нуцлеус аццумбенс изазвану стимулусима који предвиђају храну. Ј. Неуроцхем. 133, 844–856. 10.1111/јнц.13080 [ПМЦ бесплатан чланак] [ЦроссРеф] [Цросс Реф]
13. Цоусинс МС, Саламоне ЈД (1996). Учешће вентролатералног стриаталног допамина у покретању и извршењу покрета: микродијализа и испитивање понашања. Неуросциенце 70, 849–859. 10.1016/0306-4522(95)00407-6 [ЦроссРеф] [Цросс Реф]
14. Цоусинс МС, Тревитт Ј., Атхертон А., Саламоне ЈД (1999). Различите функције понашања допамина у нуцлеус аццумбенс и вентролатералном стриатуму: микродијализа и испитивање понашања. Неуросциенце 91, 925–934. 10.1016/С0306-4522(98)00617-4 [ЦроссРеф] [Цросс Реф]
15. Давис ЈФ, Цхои ДЛ, Сцхурдак ЈД, Фитзгералд МФ, Цлегг ДЈ, Липтон ЈВ, ет ал. . (2011а). Лептин регулише енергетски баланс и мотивацију кроз деловање на различитим неуронским круговима. Биол. Психијатрија 69, 668–674. 10.1016/ј.биопсицх.2010.08.028 [ПМЦ бесплатан чланак] [ЦроссРеф] [Цросс Реф]
16. Давис ЈФ, Цхои ДЛ, Схурдак ЈД, Краусе ЕГ, Фитзгералд МФ, Липтон ЈВ, ет ал. . (2011б). Централни меланокортини модулирају мезокортиколимбичку активност и понашање у потрази за храном код пацова. Пхисиол. Бехав. 102, 491–495. 10.1016/ј.пхисбех.2010.12.017 [ПМЦ бесплатан чланак] [ЦроссРеф] [Цросс Реф]
17. де Араујо ИЕ (2016). Организација кола шећерне арматуре. Пхисиол. Бехав. [Епуб испред штампања]. 10.1016/ј.пхисбех.2016.04.041 [ЦроссРеф] [Цросс Реф]
18. де Араујо ИЕ, Ферреира ЈГ, Теллез ЛА, Рен Кс., Иецкел ЦВ (2012). Оса допамина црева и мозга: регулаторни систем за унос калорија. Пхисиол. Бехав. 106, 394–399. 10.1016/ј.пхисбех.2012.02.026 [ПМЦ бесплатан чланак] [ЦроссРеф] [Цросс Реф]
19. Домингос АИ, Ваинсхтеин Ј., Восс ХУ, Рен Кс., Градинару В., Занг Ф., ет ал. . (2011). Лептин регулише наградну вредност хранљивих материја. Нат. Неуросци. 14, 1562–1568. 10.1038/нн.2977 [ПМЦ бесплатан чланак] [ЦроссРеф] [Цросс Реф]
20. ду Хоффманн Ј., Ким ЈЈ, Ницола СМ (2011). Јефтин канулирани низ микроелектрода који се може возити за истовремено снимање јединица и инфузију лека у исто језгро мозга код пацова који се понашају. Ј. Неуропхисиол. 106, 1054–1064. 10.1152/јн.00349.2011 [ПМЦ бесплатан чланак] [ЦроссРеф] [Цросс Реф]
21. ду Хоффманн Ј., Ницола СМ (2014). Допамин подстиче тражење награде тако што промовише ексцитацију изазвану знаком у нуцлеус аццумбенс. Ј. Неуросци. 34, 14349–14364. 10.1523/ЈНЕУРОСЦИ.3492-14.2014 [ПМЦ бесплатан чланак] [ЦроссРеф] [Цросс Реф]
22. Егециоглу Е., Енгел ЈА, Јерлхаг Е. (2013). Аналог пептида 1 сличног глукагону Екендин-4 смањује никотином индуковану стимулацију локомоторног система, акумално ослобађање допамина, условљену преференцију места, као и експресију сензибилизације локомоторних мишића код мишева. ПЛоС ОНЕ 8:е77284. 10.1371/јоурнал.поне.0077284 [ПМЦ бесплатан чланак] [ЦроссРеф] [Цросс Реф]
23. Еилер ВЈ ИИ, Мастерс, Ј., Мцкаи ПФ, Харди Л., ИИИ, Гоерген Ј., Менсах-Зое Б., ет ал. . (2006). Амфетамин снижава праг за награду за стимулацију мозга (БСР) код пацова који преферирају алкохол (П) и не преферирају (НП): регулација помоћу Д-суб-1 и Д-суб-2 рецептора у нуцлеус аццумбенс. Екп. Цлин. Псицхопхармацол. 14, 361–376. 10.1037/1064-1297.14.3.361 [ЦроссРеф] [Цросс Реф]
24. Еспана РА, Мелцхиор ЈР, Робертс ДЦ, Јонес СР (2011). Хипокретин 1/орексин А у вентралној тегменталној области појачава допаминске одговоре на кокаин и промовише самопримену кокаина. Психофармакологија (Берл.) 214, 415–426. 10.1007/с00213-010-2048-8 [ПМЦ бесплатан чланак] [ЦроссРеф] [Цросс Реф]
25. Фултон С., Писсиос П., Манцхон РП, Стилес Л., Франк Л., Потхос ЕН, ет ал. . (2006). Регулација лептина допаминског пута месоаццумбенс. Неурон 51, 811–822. 10.1016/ј.неурон.2006.09.006 [ЦроссРеф] [Цросс Реф]
26. Хагхпараст А., Гхаландари-Схамами М., Хассанпоур-Езатти М. (2012). Блокада Д1/Д2 допаминских рецептора унутар нуцлеус аццумбенс је ослабила антиноцицептивни ефекат агониста канабиноидних рецептора у базолатералној амигдали. Браин Рес. 1471, 23–32. 10.1016/ј.браинрес.2012.06.023 [ЦроссРеф] [Цросс Реф]
27. Хамид АА, Петтибоне ЈР, Маброук ОС, Хетрицк ВЛ, Сцхмидт Р., Вандер Вееле ЦМ, ет ал. . (2016). Мезолимбички допамин сигнализира вредност рада. Нат. Неуросци. 19, 117–126. 10.1038/нн.4173 [ПМЦ бесплатан чланак] [ЦроссРеф] [Цросс Реф]
28. Хелм КА, Рада П., Хоебел БГ (2003). Холецистокинин у комбинацији са серотонином у хипоталамусу ограничава ослобађање аццумбенс допамина док повећава ацетилхолин: могући механизам засићења. Браин Рес. 963, 290–297. 10.1016/С0006-8993(02)04051-9 [ЦроссРеф] [Цросс Реф]
29. Хирои Н., Вхите НМ (1991). Амфетамин условљена преференција места: различито укључивање подтипова допаминских рецептора и две допаминергичке терминалне области. Браин Рес. 552, 141–152. 10.1016/0006-8993(91)90672-И [ЦроссРеф] [Цросс Реф]
30. Хоммел ЈД, Тринко Р., Сеарс РМ, Георгесцу Д., Лиу ЗВ, Гао КСБ, ет ал. . (2006). Сигнализација лептинског рецептора у допаминским неуронима средњег мозга регулише храњење. Неурон 51, 801–810. 10.1016/ј.неурон.2006.08.023 [ЦроссРеф] [Цросс Реф]
31. Хопф ФВ, Цасцини МГ, Гордон АС, Диамонд И., Бонци А. (2003). Кооперативна активација допаминских Д1 и Д2 рецептора повећава активирање шиљака неурона нуцлеус аццумбенс преко βγ подјединица Г-протеина. Ј. Неуросци. 23, 5079–5087. Доступно на мрежи на: http://www.jneurosci.org/content/23/12/5079.long [ЦроссРеф]
32. Јерлхаг Е., Егециоглу Е., Дицксон СЛ, Енгел ЈА (2010). Антагонизам рецептора грелина умањује стимулацију локомоторне стимулације изазване кокаином и амфетамином, акумално ослобађање допамина и условљено преферирање места. Псицхопхармацологи (Берл.) 211, 415–422. 10.1007/с00213-010-1907-7 [ПМЦ бесплатан чланак] [ЦроссРеф] [Цросс Реф]
33. Кавахара И., Кавахара Х., Канеко Ф., Иамада М., Нисхи И., Танака Е., ет ал. . (2009). Периферно примењен грелин индукује бимодалне ефекте на мезолимбички допамински систем у зависности од стања конзумирања хране. Неуросциенце 161, 855–864. 10.1016/ј.неуросциенце.2009.03.086 [ЦроссРеф] [Цросс Реф]
34. Кенни ПЈ (2011). Механизми награђивања у гојазности: нови увиди и будући правци. Неурон 69, 664–679. 10.1016/ј.неурон.2011.02.016 [ПМЦ бесплатан чланак] [ЦроссРеф] [Цросс Реф]
35. Коцх М., Сцхмид А., Сцхнитзлер ХУ (2000). Улога мишића аццумбенс допамин Д1 и Д2 рецептора у инструменталној и Павловској парадигми условљене награде. Психофармакологија (Берл.) 152, 67–73. 10.1007/с002130000505 [ЦроссРеф] [Цросс Реф]
36. Кругел У., Сцхрафт Т., Киттнер Х., Киесс В., Иллес П. (2003). Лептин смањује базално и храњење изазвано ослобађање допамина у нуцлеус аццумбенс пацова. ЕУР. Ј. Пхармацол. 482, 185–187. 10.1016/ј.ејпхар.2003.09.047 [ЦроссРеф] [Цросс Реф]
37. Ладурелле Н., Келлер Г., Бломмаерт А., Рокуес БП, Дауге В. (1997). ЦЦК-Б агонист, БЦ264, повећава допамин у нуцлеус аццумбенс и олакшава мотивацију и пажњу након интраперитонеалне ињекције код пацова. ЕУР. Ј. Неуросци. 9, 1804–1814. 10.1111/ј.1460-9568.1997.тб00747.к [ЦроссРеф] [Цросс Реф]
38. Лардеук С., Ким ЈЈ, Ницола СМ (2015). Прекомерна конзумација слатке течности са високим садржајем масти са повременим приступом не захтева опиоидне или допаминске рецепторе у нуцлеус аццумбенс. Бехав. Браин Рес. 292, 194–208. 10.1016/ј.ббр.2015.06.015 [ПМЦ бесплатан чланак] [ЦроссРеф] [Цросс Реф]
39. Леиннингер ГМ, Јо ИХ, Лесхан РЛ, Лоуис ГВ, Ианг Х., Баррера ЈГ, ет ал. . (2009). Лептин делује преко латералних хипоталамичких неурона који експримирају лептин рецептор да модулира мезолимбички допамински систем и потискује храњење. Целл Метаб. 10, 89–98. 10.1016/ј.цмет.2009.06.011 [ПМЦ бесплатан чланак] [ЦроссРеф] [Цросс Реф]
40. Лек А., Хаубер В. (2008). Допамински Д1 и Д2 рецептори у нуцлеус аццумбенс језгру и љусци посредују у Павловљево-инструменталном трансферу. Научите. Мем. 15, 483–491. 10.1101/лм.978708 [ПМЦ бесплатан чланак] [ЦроссРеф] [Цросс Реф]
41. Лиао РМ (2008). Развој условљене преференције места изазван инфузијом амфетамина интра-аццумбенсом је ослабљен истовременом инфузијом антагониста допаминских Д1 и Д2 рецептора. Пхармацол. Биоцхем. Бехав. 89, 367–373. 10.1016/ј.пбб.2008.01.009 [ЦроссРеф] [Цросс Реф]
42. МцЦуллоугх ЛД, Цоусинс МС, Саламоне ЈД (1993). Улога нуцлеус аццумбенс допамина у реаговању на операцијски распоред континуираног појачања: неурохемијска студија и студија понашања. Пхармацол. Биоцхем. Бехав. 46, 581–586. 10.1016/0091-3057(93)90547-7 [ЦроссРеф] [Цросс Реф]
43. МцЦуллоугх ЛД, Саламоне ЈД (1992). Учешће нуцлеус аццумбенс допамина у моторичкој активности изазваној периодичном презентацијом хране: микродијализа и студија понашања. Браин Рес. 592, 29–36. 10.1016/0006-8993(92)91654-В [ЦроссРеф] [Цросс Реф]
44. МцЦутцхеон ЈЕ, Беелер ЈА, Роитман МФ (2012). Знакови који предвиђају сахарозу изазивају веће фазно ослобађање допамина од знакова који предвиђају сахарин. Синапсе 66, 346–351. 10.1002/син.21519 [ПМЦ бесплатан чланак] [ЦроссРеф] [Цросс Реф]
45. МцГинти ВБ, Лардеук С., Таха СА, Ким ЈЈ, Ницола СМ (2013). Оснаживање тражења награде помоћу сигнала и близине кодирања у нуцлеус аццумбенс. Неурон 78, 910–922. 10.1016/ј.неурон.2013.04.010 [ПМЦ бесплатан чланак] [ЦроссРеф] [Цросс Реф]
46. Мебел ДМ, Вонг ЈЦ, Донг ИЈ, Боргланд СЛ (2012). Инсулин у вентралном тегменталном подручју смањује хедонско храњење и потискује концентрацију допамина преко повећаног поновног преузимања. ЕУР. Ј. Неуросци. 36, 2336–2346. 10.1111/ј.1460-9568.2012.08168.к [ЦроссРеф] [Цросс Реф]
47. Меие ФЈ, Адан РА (2014). Осећања у вези са храном: вентрална тегментална област у награди за храну и емоционалној исхрани. Трендс Пхармацол. Сци. 35, 31–40. 10.1016/ј.типс.2013.11.003 [ЦроссРеф] [Цросс Реф]
48. Миетлицки-Баасе ЕГ, Реинер ДЈ, Цоне ЈЈ, Оливос ДР, Мцгратх ЛЕ, Зиммер ДЈ, ет ал. . (2014). Амилин модулира мезолимбички допамински систем да контролише енергетски баланс. Неуропсицхопхармацологи 40, 372–385. 10.1038/нпп.2014.18 [ПМЦ бесплатан чланак] [ЦроссРеф] [Цросс Реф]
49. Монтагуе ПР, Даиан П., Сејновски ТЈ (1996). Оквир за мезенцефаличне допаминске системе заснован на предиктивном хебијанском учењу. Ј. Неуросци. 16, 1936–1947. [ЦроссРеф]
50. Морисон СЕ, Ницола СМ (2014). Неурони у нуцлеус аццумбенс промовишу пристрасност селекције за ближе објекте. Ј. Неуросци. 34, 14147–14162. 10.1523/ЈНЕУРОСЦИ.2197-14.2014 [ПМЦ бесплатан чланак] [ЦроссРеф] [Цросс Реф]
51. Нарита М., Нагумо И., Хасхимото С., Нарита М., Кхотиб Ј., Мииатаке М., ет ал. . (2006). Директно учешће орексинергичких система у активацији мезолимбичког допаминског пута и сродних понашања изазваних морфијумом. Ј. Неуросци. 26, 398–405. 10.1523/ЈНЕУРОСЦИ.2761-05.2006 [ЦроссРеф] [Цросс Реф]
52. Никола СМ (2010). Хипотеза флексибилног приступа: обједињавање хипотеза напора и реаговања на знак за улогу нуцлеус аццумбенс допамина у активацији понашања у потрази за наградом. Ј. Неуросци. 30, 16585–16600. 10.1523/ЈНЕУРОСЦИ.3958-10.2010 [ПМЦ бесплатан чланак] [ЦроссРеф] [Цросс Реф]
53. Ницола СМ, ​​Хопф ФВ, Хјелмстад ГО (2004). Повећање контраста: физиолошки ефекат стриаталног допамина? Целл Тиссуе Рес. 318, 93–106. 10.1007/с00441-004-0929-з [ЦроссРеф] [Цросс Реф]
54. Ницола СМ, ​​Сурмеиер Ј., Маленка РЦ (2000). Допаминергичка модулација неуронске ексцитабилности у стриатуму и нуцлеус аццумбенс. Анну. Рев. Неуросци. 23, 185–215. 10.1146/аннурев.неуро.23.1.185 [ЦроссРеф] [Цросс Реф]
55. Ницола СМ, ​​Таха СА, Ким СВ, Фиелдс ХЛ (2005). Ослобађање допамина Нуцлеус аццумбенс је неопходно и довољно за промовисање бихевиоралног одговора на знаке који предвиђају награду. Неуросциенце 135, 1025–1033. 10.1016/ј.неуросциенце.2005.06.088 [ЦроссРеф] [Цросс Реф]
56. Нив И., Дав Н., Даиан П. (2005). Колико брзо радити: снага одговора, мотивација и тоник допамин, у Неурал Информатион Процессинг Системс 18, ур. Веисс И., Сцхолкопф Б., Платт Ј., уредници. (Цамбридге, МА: МИТ Пресс; ), 1019–1026.
57. Нив И., Дав Н., Јоел Д., Даиан П. (2007). Тоник допамин: опортунитетни трошкови и контрола снаге одговора. Психофармакологија 191, 507–520. 10.1007/с00213-006-0502-4 [ЦроссРеф] [Цросс Реф]
58. О'кеефе Ј., Надел Л. (1978). Хипокампус као когнитивна мапа. Оксфорд: Цларендон.
59. Остлунд СБ, Вассум КМ, Мурпхи НП, Баллеине БВ, Маидмент НТ (2011). Екстрацелуларни нивои допамина у стријаталним подрегионима прате промене у мотивацији и цени одговора током инструменталног кондиционирања. Ј. Неуросци. 31, 200–207. 10.1523/ЈНЕУРОСЦИ.4759-10.2011 [ПМЦ бесплатан чланак] [ЦроссРеф] [Цросс Реф]
60. Озер Х., Екинци АЦ, Старр МС (1997). Допамин Д1- и Д2 зависна каталепсија код пацова захтева функционалне НМДА рецепторе у цорпус стриатум, нуцлеус аццумбенс и субстантиа нигра парс ретицулата. Браин Рес. 777, 51–59. 10.1016/С0006-8993(97)00706-3 [ЦроссРеф] [Цросс Реф]
61. Патиал Р., Воо ЕИ, Боргланд СЛ (2012). Локални хипокретин-1 модулира терминалну концентрацију допамина у љусци нуцлеус аццумбенс. Фронт. Бехав. Неуросци. 6:82. 10.3389/фнбех.2012.00082 [ПМЦ бесплатан чланак] [ЦроссРеф] [Цросс Реф]
62. Перри МЛ, Леинингер ГМ, Цхен Р., Лудерман КД, Ианг Х., Гнеги МЕ, ет ал. . (2010). Лептин подстиче транспортер допамина и активност тирозин хидроксилазе у нуцлеус аццумбенс пацова Спрагуе-Давлеи. Ј. Неуроцхем. 114, 666–674. 10.1111/ј.1471-4159.2010.06757.к [ПМЦ бесплатан чланак] [ЦроссРеф] [Цросс Реф]
63. Петросини Л., Молинари М., Делл'анна МЕ (1996). Допринос малог мозга у обради просторних догађаја: Моррис водени лавиринт и Т-лавиринт. ЕУР. Ј. Неуросци. 8, 1882–1896. 10.1111/ј.1460-9568.1996.тб01332.к [ЦроссРеф] [Цросс Реф]
64. Пеззе МА, Даллеи ЈВ, Роббинс ТВ (2007). Диференцијалне улоге допаминских Д1 и Д2 рецептора у нуцлеус аццумбенс у перформансама пажње на задатку серијског времена реакције са пет избора. Неуропсицхопхармацологи 32, 273–283. 10.1038/сј.нпп.1301073 [ПМЦ бесплатан чланак] [ЦроссРеф] [Цросс Реф]
65. Куарта Д., Ди Францесцо Ц., Мелотто С., Мангиарини Л., Хеидбредер Ц., Хедоу Г. (2009). Системска примена грелина повећава екстрацелуларни допамин у љусци, али не и централну поделу нуцлеус аццумбенса. Неуроцхем. Инт. 54, 89–94. 10.1016/ј.неуинт.2008.12.006 [ЦроссРеф] [Цросс Реф]
66. Куарта Д., Леслие ЦП, Царлетти Р., Валерио Е., Цаберлотто Л. (2011). Повећање централне администрације НПИ или НПИ-И5 селективног агониста ин виво нивои екстрацелуларног моноамина у областима мезокортиколимбика. Неуропхармацологи 60, 328–335. 10.1016/ј.неуропхарм.2010.09.016 [ЦроссРеф] [Цросс Реф]
67. Р Цоре Теам (2013). Р: Језик и окружење за статистичко рачунарство. Фондација за статистичко рачунарство. Доступно на мрежи на: http://www.R-project.org/ (Приступљено 2016).
68. Саламоне ЈД, Цоусинс МС, МцЦуллоугх ЛД, Царриеро ДЛ, Берковитз РЈ (1994). Нуцлеус аццумбенс ослобађање допамина се повећава током инструменталног притиска на полугу за храну, али не и бесплатно конзумирање хране. Пхармацол. Биоцхем. Бехав. 49, 25–31. 10.1016/0091-3057(94)90452-9 [ЦроссРеф] [Цросс Реф]
69. Сцхултз В. (КСНУМКС). Предиктивни сигнал награђивања неурона допамина. Ј. Неуропхисиол. КСНУМКС, КСНУМКС – КСНУМКС. [ЦроссРеф]
70. Сцхултз В., Даиан П., Монтагуе ПР (1997). Неурални супстрат предвиђања и награде. наука 275, 1593–1599. 10.1126/сциенце.275.5306.1593 [ЦроссРеф] [Цросс Реф]
71. Сцлафани А. (1987). Укус угљених хидрата, апетит и гојазност: преглед. Неуросци. Биобехав. Рев. 11, 131–153. 10.1016/С0149-7634(87)80019-2 [ЦроссРеф] [Цросс Реф]
72. Склафани А. (2013). Сигнализација нутријената црева и мозга. Апетит наспрам засићења. Аппетите 71, 454–458. 10.1016/ј.аппет.2012.05.024 [ПМЦ бесплатан чланак] [ЦроссРеф] [Цросс Реф]
73. Склафани А., Акроф К. (2012). Улога сензора хранљивих материја у цревима у стимулисању апетита и кондиционирању преференција у храни. Сам. Ј. Пхисиол. Регул. Интегр. Цомп. Пхисиол. 302, Р1119–Р1133. 10.1152/ајпрегу.00038.2012 [ПМЦ бесплатан чланак] [ЦроссРеф] [Цросс Реф]
74. Схин Р., Цао Ј., Вебб СМ, Икемото С. (2010). Примена амфетамина у вентрални стриатум олакшава интеракцију у понашању са неусловљеним визуелним сигналима код пацова. ПЛоС ОНЕ 5:е8741. 10.1371/јоурнал.поне.0008741 [ПМЦ бесплатан чланак] [ЦроссРеф] [Цросс Реф]
75. Скибицка КП, Ханссон Ц., Алварез-Цреспо М., Фриберг ПА, Дицксон СЛ (2011). Грелин директно циља на вентрално тегментално подручје како би повећао мотивацију за храну. Неуросциенце 180, 129–137. 10.1016/ј.неуросциенце.2011.02.016 [ЦроссРеф] [Цросс Реф]
76. Скибицка КП, Ханссон Ц., Егециоглу Е., Дицксон СЛ (2012а). Улога грелина у награди за храну: утицај грелина на самопримену сахарозе и експресију гена мезолимбичког допамина и ацетилхолинског рецептора. Зависник. Биол. 17, 95–107. 10.1111/ј.1369-1600.2010.00294.к [ПМЦ бесплатан чланак] [ЦроссРеф] [Цросс Реф]
77. Скибицка КП, Схирази РХ, Ханссон Ц., Дицксон СЛ (2012б). Грелин ступа у интеракцију са неуропептидом И И1 и опиоидним рецепторима како би повећао награду за храну. Ендокринологија 153, 1194–1205. 10.1210/ен.2011-1606 [ЦроссРеф] [Цросс Реф]
78. Скибицка КП, Схирази РХ, Рабаса-Папио Ц., Алварез-Цреспо М., Неубер Ц., Вогел Х., ет ал. . (2013). Дивергентна кола која су у основи награђивања за храну и ефеката грелина на унос: допаминергична ВТА-аццумбенс пројекција посредује у ефекту грелина на награду за храну, али не и на унос хране. Неуропхармацологи 73, 274–283. 10.1016/ј.неуропхарм.2013.06.004 [ЦроссРеф] [Цросс Реф]
79. Смитх ГП (2001). Џон Дејвис и значења лизања. Апетит 36, 84–92. 10.1006/аппе.2000.0371 [ЦроссРеф] [Цросс Реф]
80. Соколовски ЈД, Цонлан АН, Саламоне ЈД (1998). Студија микродијализе нуцлеус аццумбенс језгра и љуске допамина током оперантног одговора код пацова. Неуросциенце 86, 1001–1009. 10.1016/С0306-4522(98)00066-9 [ЦроссРеф] [Цросс Реф]
81. Стеинберг ЕЕ, Боивин ЈР, Саундерс БТ, Виттен ИБ, Деиссеротх К., Јанак ПХ (2014). Позитивно појачање посредовано допаминским неуронима средњег мозга захтева активацију Д1 и Д2 рецептора у нуцлеус аццумбенс. ПЛоС ОНЕ 9:е94771. 10.1371/јоурнал.поне.0094771 [ПМЦ бесплатан чланак] [ЦроссРеф] [Цросс Реф]
82. Стице Е., Фиглевицз ДП, Госнелл БА, Левине АС, Пратт ВЕ (2013). Допринос кругова награђивања мозга епидемији гојазности. Неуросци. Биобехав. Рев. 37, 2047–2058. 10.1016/ј.неубиорев.2012.12.001 [ПМЦ бесплатан чланак] [ЦроссРеф] [Цросс Реф]
83. Вакабаиасхи КТ, Фиелдс ХЛ, Ницола СМ (2004). Дисоцијација улоге нуцлеус аццумбенс допамина у реаговању на знаке који предвиђају награду и чекању на награду. Бехав. Браин Рес. 154, 19–30. 10.1016/ј.ббр.2004.01.013 [ЦроссРеф] [Цросс Реф]
84. Иун ИА, Ницола СМ, ​​Фиелдс ХЛ (2004а). Контрастни ефекти ињекције антагониста допамина и глутаматног рецептора у нуцлеус аццумбенс сугеришу нервни механизам који лежи у основи понашања усмереног ка циљу. ЕУР. Ј. Неуросци. 20, 249–263. 10.1111/ј.1460-9568.2004.03476.к [ЦроссРеф] [Цросс Реф]
85. Иун ИА, Вакабаиасхи КТ, Фиелдс ХЛ, Ницола СМ (2004б). Вентрална тегментална област је неопходна за бихејвиоралне и нуцлеус аццумбенс реакције неурона на активирање на подстицајне сигнале. Ј. Неуросци. 24, 2923–2933. 10.1523/ЈНЕУРОСЦИ.5282-03.2004 [ЦроссРеф] [Цросс Реф]