Животињски модели зависности од алкохола и дрога (КСНУМКС)

Овисност о дрогама има озбиљне здравствене и социјалне посљедице. Током последњих КСНУМКС година, развијен је широк спектар техника за моделирање специфичних аспеката понашања узимања дроге и увелико су допринијели разумијевању неуробиолошке основе злоупотребе и овисности о дрогама. У последње две деценије предложени су нови модели у покушају да се ухвате истински аспекти понашања сличних овисности код лабораторијских животиња. Циљ овог прегледа је да пружи преглед предклиничких процедура које се користе за проучавање злоупотребе и зависности од дрога и описују недавни напредак који је постигнут у проучавању специфичнијих аспеката понашања зависности код животиња.

увод

Овисност о дрогама је огроман друштвени изазов, не само због посљедица везаних за здравље, већ и због социоекономског и правног утјецаја на друштво. Овисност је људски феномен који се не може репродуковати у лабораторији без неизбјежних ограничења. Међутим, неке од карактеристика понашања овог синдрома могу бити задовољавајуће моделиране у лабораторијским животињама. На овај начин, развијен је широк спектар техника за моделирање специфичних аспеката понашања узимања дроге. ^1,2 Могућност проучавања ових понашања код животиња допринела је разумевању неуробиолошке основе узимања лекова и можданих система укључених у својства психоактивних супстанци. Међутим, главни циљ истраживања злоупотребе дрога је откривање механизама овисности; тако, у последње две деценије, предложени су нови модели у покушају да се ухвате истински аспекти понашања сличног овисности код лабораторијских животиња. ²

Циљ овог прегледа је да пружи преглед предклиничких процедура које се користе за проучавање злоупотребе и зависности од дрога и описују недавни напредак који је постигнут у проучавању специфичнијих аспеката понашања зависности код животиња.

Модел боца слободног избора

Модел боца слободног избора је не-оперантски метод самоуправе који је ограничен на оралну примену и најчешће се користи у истраживању зависности од алкохола. Овај метод је неинвазиван, технички једноставан и користи пут примене где људи конзумирају етанол. Методе само-администрације оралних етанола представљају валидност лица и конструкције као модел конзумирања алкохола код људи, јер субјекти могу да бирају да ли да пију алкохол, као и количину унесене током времена излагања. Овај модел се може користити за истраживање краткорочних или дугорочних посљедица изложености етанолу, као и неуробиолошких механизама везаних за злоупотребу алкохола и овисности. ¹ Поред тога, ове методе могу бити корисне и за проучавање фармаколошких третмана за превенцију прекомјерног конзумирања алкохола, што указује на њихову предиктивну ваљаност. ³

Рицхтер & Цампбелл, ⁴ инКСНУМКС, први су пријавили да лабораторијски пацови добровољно конзумирају етанол. Показали су да пацови издвајају пиће између боце за воду и боце која садржи разблажени раствор етанола, који је произвео тест преференције са две боце. Конзумација алкохола код глодаваца се обично процењује овом техником, у којој су у њиховим кавезима доступни алкохол и водени раствори, са доступном храном ад либитум. Алтернативно, животиње могу имати истовремени приступ води и неколико других боца које садрже различите концентрације етанола. Метода слободног избора, користећи једну или више боца да би понудила етанол, корисна је за процену добровољног и спонтаног уноса, јер животиња није приморана да пије течност. ⁵ Генерално, показало се да се конзумирање алкохола повећава када се прикаже већи број алтернативних алкохолних рјешења. ⁶

Мерење уноса етанола обично се врши вагањем воде и етанолних флаша једном у КСНУМКС сати. Преференција алкохола је дефинисана у смислу уноса етанола у етанол / кг телесне тежине / дан и процента укупне потрошње течности. ⁷ Међутим, ефекти етанола не зависе само од укупне количине етанола конзумираног пацовом или мишем у току КСНУМКС сати, већ и од временског тока и обрасца пијења, мереног редовно учесталошћу приступа раствору етанола и количине конзумирајући по пићу. ⁸ Употреба оба критеријума има за циљ да елиминише пристрасност животиња са очигледно високом конзумацијом алкохола због мале телесне тежине или високог уноса течности. ⁷

Глодари који су проучавани под условима сталног приступа растворима обично не пију довољно да достигну концентрације етанола у крви изнад КСНУМКС мг / дЛ (пацови) или КСНУМКС мг / дЛ (мишеви), што се може сматрати претјераним пијењем код пацова и мишева, односно . ^9,10 Показано је да се потрошња етанола повећава са повременим приступом. Модел повременог приступа (сваки други КСНУМКС-сатни период) етанолу код пацова довео је до узорака пијења високе потрошње етанола (КСНУМКС г / кг / дан). ¹¹ Многи докази упућују на то да би омогућавање приступа етанолу на прекидној основи могло пружити методолошка средства за повећање уноса. ¹²

Концентрација алкохола је још једно критично питање у овим поступцима, будући да се ниске концентрације могу конзумирати због њиховог благо слатког окуса и високих концентрација које су одбачене због њиховог аверзивног укуса. Према томе, обично се сматра да концентрације етанола испод КСНУМКС% (в / в) неће створити концентрације у крви довољно високе да изазову релевантне фармаколошке ефекте, и да је концентрација у опсегу КСНУМКС-КСНУМКС% погодан стандард за употребу код глодара . Како већина сојева глодаваца обично не пије из високо концентрованих етанолских раствора, развијено је неколико поступака за обуку глодара за орално самопримену фармаколошки релевантних количина алкохола, укључујући приказ растућих концентрација етанола и ограничење временског периода присилног узимања алкохола. излагање етанолу. ^1,6

Други начин да се повећа потрошња етанола укључује манипулацију подстицајне вредности раствора повећањем његовог укуса; ово се може постићи додавањем слатког ароматичног средства, као што је сахароза или сахарин, у раствор етанола. Концентрација заслађивача може бити константна или прогресивно смањена током периода излагања. ¹²

Важно је напоменути да су од касних КСНУМКС-а, сојеви глодара креирани селективним узгојем за високу предност етанола. Од тада, неколико сојева пацова и мишева је одабрано за високу или ниску предност етанола и коришћено у стотинама публикација у области зависности од алкохола. ¹³

Течна дијета

У класичној студији Лиебер & ДеЦарли, ¹⁴ етанол је додаван у високим концентрацијама у течну исхрану која је била једини извор исхране, приморавајући пацове или мишеве да узму етанол који се налази у исхрани. Дијета је састављена на такав начин да је њена нутритивна вриједност превазишла аверзивне укусе алкохола и произвела унос алкохола до КСНУМКС-КСНУМКС г / кг / дан.

У новијој студији коју су извели Гилпин ет ал. ¹⁵ штакорима је дозвољен ад либитум приступ КСНУМКС% (в / в) етанол-течној исхрани у којој је КСНУМКС% калорије у исхрани изведено из етанола. Аутори су показали да је средњи дневни унос КСНУМКС% (в / в) алкохола и течног оброка био КСНУМКС ± КСНУМКС мЛ током свих дана експеримента, који је био еквивалентан уносу етанола КСНУМКС ± КСНУМКС г / кг / дан. Средње концентрације алкохола у крви биле су КСНУМКС мг / дЛ, мерено два сата након почетка циклуса мрака, и близу КСНУМКС мг / дЛ КСНУМКС сати након почетка светлосног циклуса. Према томе, иако је потрошња течне исхране нижа током лаке фазе, пацови су конзумирали довољно да би одржали фармаколошки релевантне концентрације алкохола у крви. Унос етанола током излагања течној исхрани је такође био у стању да подигне оперантни алкохол реагујући када су пацови тестирани током повлачења из течне исхране.

Поред способности да произведу специфичну констелацију симптома соматског повлачења у иначе здравих животиња, ^16,17 и омогућавање проучавања ојачавајућих и мотивационих особина етанола, ¹⁵ техника храњења алкохолом као дијела течне исхране доводи до нивоа алкохола у крви који опонаша клиничка стања и омогућава експериментално дуплицирање многих патолошких компликација узрокованих алкохолом, као што су алкохолна масна болест јетре, различити метаболички поремећаји изазвани алкохолом и интеракција етанол са индустријским растварачима, много уобичајених лекова и хранљивих материја. ¹⁸

Паре алкохола

Модел инхалације алкохолне паре развијен је у покушају да изазове стање зависности од алкохола. ^19,20 Протокол користи системе инхалације алкохолних пара које су комерцијално доступне за излагање пацова или мишева парама етанола. Инхалација паре алкохола је неинвазивна процедура која омогућава контролу дозе, трајања и обрасца излагања које је одредио експериментатор и није ограничена предиспозицијом животиње да добровољно конзумира алкохол. Након престанка излагања алкохолној пари, животиње показују знакове толеранције и физичке зависности и могу се тестирати на мноштво мотивационих, акутних и дуготрајних понашања везаних за апстиненцију. ²¹

Гилпин ет ал. ¹⁵ изложене пацовима до алкохолне паре током КСНУМКС сати и измерене концентрације алкохола у мозговним дијализатима и узорцима крви сакупљеним из вене репа у КСНУМКС-минутним интервалима током излагања КСНУМКС-сату, као и КСНУМКС сати након завршетка излагања алкохолној пари. Открили су да су максимални нивои алкохола постигнути у крви и мозгу током излагања пара КСНУМКС ± КСНУМКС мг / дЛ и КСНУМКС ± КСНУМКС мг / дЛ. Осам сати након престанка излагања алкохолној пари, нивои алкохола у крви и мозгу су се вратили на почетну вредност пре-пара, приближно КСНУМКС%.

Гилпин ет ал. ¹⁵ такође излажу пацове хроничним испрекиданим алкохолним испарењима да би моделирали људско стање у којем се изложеност алкохолу појављује у серији проширених уноса праћених периодима повлачења. Вапор је испоручен на интермитентном распореду (на КСНУМКС: КСНУМКС пм, искључено у КСНУМКС: КСНУМКС ам) за период од КСНУМКС недеља. Хронично излагање испрекиданим испаравањем изазива вишу администрацију алкохола од континуиране изложености пари. ²² Ниво алкохола у крви процењен је путем узорковања вене репа, а испарене вредности етанола (мЛ / х) у комору за пару су подешене како је неопходно за одржавање нивоа алкохола у крви у опсегу КСНУМКС-КСНУМКС мг / дЛ. Аутори су користили оперантне процедуре за тестирање мотивационих аспеката зависности од алкохола. Изложеност паре повећала је оперантне одговоре за КСНУМКС% в / в оралног алкохола када су пацови тестирани у КСНУМКС-КСНУМКС сати повлачења током репрезентативних дана после тестирања. Претходне студије које су користиле хронични интермитентни модел паре алкохола показале су да су мотивациони симптоми зависности присутни код штакора на акутним периодима повлачења, о чему свједоче повећано понашање слично анксиозности, повећано конзумирање алкохола и повећана спремност за рад на алкохолу током акутног повлачења, чак и када животиње још увек имају алкохол у крви од излагања пара. ^21-25 Сви животињски модели овисности о алкохолу су заправо модели компоненти овисности о алкохолу.

Модел изложености пари има слабу ваљаност лица, јер су животиње присиљене да конзумирају етанол. Најинтересантнији аспект овог модела је његова предиктивна валидност (колико добро животињски модел предвиђа механизме и потенцијалне третмане за људско стање). На пример, ацампросат, лек који блокира повраћај алкохола у људским алкохоличарима путем потискивања жудње, ефикасно сузбија алкохолно пијење код пацова који су зависни од алкохола путем инхалације паре, али не у не-зависним контролама које нису биле изложене пари алкохола. ²⁶

Оперативна самоуправа

Најдиректнији поступак за процену ојачавајућих својстава супстанце је испитивање да ли ће животиње радити (генерално, то значи да притискају полугом) да би добиле супстанцу. Употреба модела самоуправљања лековима за проучавање зависности заснива се на претпоставци да лекови делују као појачавачи; односно повећавају вероватноћу понашања које резултира њиховим испоруком. Стога се само-примена лека посматра као оперативни одговор појачан ефектима лека и уобичајена је процедура за проучавање добровољног узимања лекова код лабораторијских животиња. Према овом поступку, животиња изводи одговор, попут притиска на полугу, која испоручује дозу лека. Претпоставља се да лекови имају функционалне сличности са другим појачивачима - као што је храна - које је Скиннер традиционално проучавао у пољу кондиционирања операната 1930-их. ²⁷

Условљавање оператера је примењено као животињски модел зависности од дрога од КСНУМКС-а. Веекс ²⁸ описано, у КСНУМКС-у, техника за интравенозно самопримену морфина код пацова. Од тада, оперантна самоуправа је показана за хероин, ^29,30 кокаин, ^31-33 амфетамин, ³⁴ никотин, ^35-37 етанол, ^38-40 и делта-КСНУМКС-ТХЦ. ⁴¹

Интравенска самоуправа сматра се најпоузданијим и предиктивним експерименталним моделом за процену ефеката појачавања лека код животиња. ²⁷ Овај метод показује високу лице и предиктивну валидност за процену ојачавајућих својстава лекова. Међутим, процена предиктивне ваљаности модела самоуправе за откривање потенцијалних терапијских ефеката супстанци у лечењу зависности од дрога је ограничена чињеницом да је веома мало лекова на располагању за ову сврху, и да су у овом тренутку готово у потпуности ограничено на пушење алкохола или цигарета. ^1,27

Апарат који се користи у спровођењу поступка само-администрације оперантног лека састоји се од комерцијално доступних комора познатих као оперантне кутије или Скиннер кутије. Комора има панел опремљен полугама које су притиснуте од стране животиње и преносе одговор који ће активирати инфузиону пумпу и доставити дозу лека. Могу се користити и други системи засновани на другим одговорима, као што су куцање носа за мишеве или кљуцање диска за голубове. Давање лека може бити програмирано тако да одговара појавама других догађаја, као што су светла или тонови, као дискриминативни стимуланс и / или секундарни појачивачи. Лијек се обично доставља путем интравенског катетера, иако се могу користити и други путеви, као што је орални пут за етанол или инхалација за никотин. ^27,36

Интравенска само-примена укључује хируршку имплантацију катетера у вратну вену. Катетер се субкутано додаје на леђа пацова, где излази кроз мали рез и поставља се на пластични пиједестал који се може поставити у систем упртача. Након операције, животињама је дозвољено да се опораве неколико дана у својим кућним кавезима, са слободним приступом храни и води, пре почетка поступка кондиционирања. Рупа на плафону оперантне коморе омогућава пролазак и слободно кретање везаног катетера, који је повезан са уравнотеженим окретиштем и пумпом за инфузију. ^27,36

Прва фаза овог модела је стицање оперантног понашања. У том циљу, животиње се обучавају у континуираном појачавању у коме се сваки одговор (притискање полуге) појачава испоруком инфузије лека (интравенска само-примена) или капи раствора (орална само-примена). Стицање само-примене лекова осетљиво је на еколошке и фармаколошке манипулације. На пример, Цовингтон & Мицзек ⁴² извештава да је значајно већи проценат пацова који су претходно били изложени кокаину (КСНУМКС мг / кг интраперитонеално, једном дневно током КСНУМКС дана) стечени кокаин самоприменом него контролне животиње које су претходно третиране физиолошким раствором.

У парадигми само-администрације, распореди прогресивног односа (ПР) користе се за процену мотивације за добијање лека. ПР распоред појачања спроводи се кроз повећање броја одговора потребних за испоруку инфузије лека. На пример, Рицхардсон & Робертс ⁴³ је предложио алгоритам за сваку узастопну инфузију кокаина како би се произвео низ све већих захтева за одговором који би почињали односом један и ескалирали довољно брзо да пацов не би испунио критеријум узастопног одговора у року од 60 минута, током пет сати седница. Напредак односа био је 5, 1, 2, 4, 6, 9, 12, 15, 20, 25, 32, 40, 50, 62, 77, 95, 118, 145 ... Последњи употпуњени однос, који резултира коначним инфузија, дефинише се као тачка прелома. У протоколу за само-администрацију, тачка прелома према ПР-распоредима одражава мотивацију животиње да самостално даје лек.

Недавно смо користили ПР распоред да бисмо проценили могућа повишења тачке прелома за обезбеђивање интравенског никотина код животиња које су биле претходно изложене променљивом стресу. Након фазе аквизиције и одржавања, процењена је само-администрација према ПР распореду ојачања лековима. Напредак захтева за одговором следио је алгоритам 1, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22, 24, 26 ... Пацови су имали 60 минута да успешно испуне сваки захтев за однос. Коначна испоручена инфузија дефинисана је као тачка прелома. ^36,37 У нашој студији, ПР распореди су открили значајан пораст тачака ломљења код пацова који су претходно изложени стресу у односу на контроле, што указује на то да изложеност стресу може повећати мотивацију за само-администрацију никотина. Ови подаци су у складу са другим налазима који показују да изложеност четирима епизодама пораза од пораза повећава тачку лома кокаина током ПР распореда. ⁴² Слично томе, показало се да су пацови изложени стресу шока стопала повећали ПР прекидне тачке за хероин у односу на њихове контроле. ⁴⁴

Протокол за самоуправу може се такође користити за мерење појачавајућих ефеката лекова у условима продуженог приступа (обично КСНУМКС сати) у континуалном распореду појачања, који је познат као бинге. Резултати из наше лабораторије показали су да је предтретман кокаином повећао унос никотина у КСНУМКС-сатној сесији интравенозне никотинске самоуправе. ³⁷

Главни недостатак процедура за самоуправу је да су они дуготрајни и релативно скупи у поређењу са другим методама. Поред тога, дугорочне студије које користе интравенски пут код глодара су ограничене трајањем имплантираних катетера. ²⁷

Кондиционирање места

У процедури условљене преференције, ефекти лека, за које се претпоставља да делују углавном као безусловни стимулус (УС), се опетовано упарују са претходно неутралним стимулусом. У овом процесу, који је по природи Павловски, неутрални стимулус добија способност да делује као условљени стимуланс (ЦС). Након тога, овај ЦС ће бити у стању да изазове приступно понашање када лек има својства апетита. Најчешћи методи који се користе за проучавање условљене преференције примењују стимуланс животне средине као ЦС и називају се условљеном преференцијом места (ЦПП). Испитни апарат за ЦПП парадигму обично се састоји од кутија са два различита одељка, одвојена вратима гиљотина, која се разликују по димензијама стимулуса. На пример, одељци се могу разликовати по поду, боји зида, узорку или мирисним знаковима. ⁴⁵ Трећи (неутрални) део који неће бити упарен са леком је такође често присутан у апарату. ⁴⁶

Типични ЦПП протокол се састоји од три фазе: пре-кондиционирање, кондиционирање и пост-кондиционирање (тест). У фази пре-кондиционирања, свака животиња (пацов или миш) се ставља у неутрални део са уклоњеним вратима гиљотине како би се омогућио приступ читавом апарату за КСНУМКС минута за КСНУМКС дана. На дан КСНУМКС, животиња је смештена у апаратуру и забележено је време проведено у сваком одељку. За фазу кондиционирања, преграде су изоловане вратима гиљотине и иста животиња добија алтернативне ињекције лека и његовог возила. Ињекција лека упарена је са специфичним одељком и убризгавањем возила са алтернативним. Одмах након сваке ињекције, животиња је затворена за КСНУМКС-КСНУМКС минута у одговарајућем одељку. За тестирање кондиционирања, животиња се ставља у неутрални део са уклоњеним вратима гиљотине како би се омогућио приступ читавом апарату. Вријеме проведено у сваком одјељку се биљежи за КСНУМКС минута, као што је описано за фазу претходног кондиционирања; тест се изводи у стању без лека. ⁴⁶ Повећање времена проведеног у компартменту упарено са ефектом лека указује на развој ЦПП и, самим тим, на апетитивни ефекат лека.

ЦПП је пријављен свим лековима који изазивају зависност код људи; међутим, резултати су више робусни за опијате и психостимулансе. ⁴⁵

Испитивања овисности на животињама

Употреба горе описаних модела значајно је повећала наше разумевање неуробиолошке основе узимања дроге. Међутим, главна сврха истраживања злоупотребе дрога је да се фокусира на механизме зависности. Овисност није само узимање дроге, већ и одржавање принудне употребе дрога упркос штетним посљедицама. Губитак контроле резултира вишом потрошњом дрога, компулзивним тражењем дрога и немогућношћу да се уздржи од његове употребе. Стога, у посљедњих неколико година, уложени су велики напори да се користи метода самоуправе за моделирање специфичнијих елемената понашања овисности, насупрот само истраживању појачања дроге. Посебно, напори су усмјерени на утврђивање да ли се ДСМ-ИВ критерији за дијагностику овисности о дрогама могу моделирати у животињи. ²

Историјска студија Дероцхе-Гамонет ет ал. ⁴⁷ је пример нове стратегије за истраживање зависности од дрога. Аутори су користили интравенску самоконтролу кокаина да би испитали да ли се код глодара може видети понашање слично овисности. Они су показали да понашање које личи на три основна дијагностичка критеријума за овисност (потешкоће у заустављању или ограничавању уноса дроге, изузетно висока мотивација за узимање лијека, активности усмјерене на његову набавку и потрошњу и континуирана употреба супстанци упркос њеним негативним посљедицама) може бити моделирани код пацова који су обучени за самостално давање кокаина.

Ескалација употребе дрога је карактеристична за прелазак са повремене употребе дрога на овисност. Дугачак проширени приступ (бинге, види горе) је широко коришћен да покаже ескалацију уноса лека, посебно кокаина и етанола. Штакори са проширеним приступом само-управљању лековима постепено повећавају унос током дана, на начин који није директно повезан са толеранцијом. На пример, пацови са проширеним приступом (КСНУМКС сати / дан) на кокаинску самоуправу постепено су повећавали унос кокаина преко дана, док су они са ограниченим приступом лековима (КСНУМКС сат / дан) одржавали изузетно стабилне стопе самоуправе лековима, чак и након неколико месеци тестирања. ^48,49 Ескалација уноса кокаина са проширеним приступом леку који је сам примао лек пријављен је у неколико извештаја. ^50-52 Штакори који су показали ескалирану самоконтролу кокаина такође су показали повећану мотивацију за дрогом, о чему сведоче повећане тачке лома у распореду ПР-а, ⁵³ који моделира другу карактеристику понашања зависничког понашања.

У предклиничким студијама моделирана је и принудна употреба дрога упркос штетним посљедицама. У овим студијама, понашање тражења или узимања лекова је било упарено са негативним стимулусом. На пример, Вандерсцхурен ет ал. ⁵⁴ Показало се да је упаривање аверзивног ЦС (шок у стопалу) са кокаином самоуправљање потиснуто понашање у потрази за дрогом код штакора са ограниченим искуством само-администрације кокаина, али не и код пацова који су раније имали дужи приступ узимању кокаина.

У студијама које су користиле орално узимање лекова, посебно етанола, уобичајено се користи као раствор који садржи хинин са горким окусом. ⁵⁵ Додавање кинина у етанолни раствор који је претходно био доступан пацовима за КСНУМКС-КСНУМКС месеци није смањио њихов унос етанола упркос горком укусу кинина. ⁵⁶ Слично томе, Лессцхер ет ал. ⁵⁷ известили су да су мишеви постали индиферентни према кинину након продуженог приступа (КСНУМКС недеља) етанолу, јер су пили једнаку количину етанола из боца са и без кинина у аверзивној концентрацији.

Тешкоће у суздржавању од употребе дрога је такође карактеристично за овисност о дрогама; ово се може проучавати на лабораторијским животињама проценом тражења лека у моделу само-администрације када се лек више не испоручује као одговор на притисну полугу животиње. Ова отпорност на изумирање оперантског понашања је уочена код пацова са историјом проширеног приступа хероину или кокаинској самоуправи. ^47,58

Зависност има карактеристике хроничног релапсирајућег поремећаја. Заправо, значајан број зависних особа се поново враћа узимању дрога чак и након дужег периода повлачења; стога је претклинички модел релапса такође важан у проучавању механизама зависности. У том смислу, де Вит & Стеварт ⁵⁹ извештава да су ињекције кокаина или поновног излагања кокаин-упареним казеинима поново успоставиле понашање притиска полуге након изумирања оперантног одговора. На основу ових резултата, они су предложили да се њихов модел поновног постављања може користити за проучавање фактора који су укључени у релапс дроге.

Два животињска модела су се показала посебно кориснима за проучавање релапса. ⁶⁰ Један је повратак самоуправе. ^61,62 Други експериментални модел за проучавање релапса код животиња је враћање ЦПП. ^46,63,64 У овим моделима, животиње се прво обучавају да добију условљени одговор, а затим прођу процес изумирања тог понашања. Једном када се понашање угаси, експерименталне манипулације (тј. Контингентна изложеност подражајима дроге или наркотика) су наметнуте и доводе до поновног понашања које је претходно било ојачано дрогом. Очигледна сличност овог исхода и релапса довела је до тога да се овај поступак користи као модел релапса и као процена жудње. ⁶⁰

Релевантни аспект модела за поновно успостављање стања је опажање да фактори који изазивају релапс и жудњу код људи су такође пријављени да врате тражење дроге код лабораторијских животиња. Ови фактори укључују поновно излагање лијековима или лијековима повезаним знаковима и изложеност стресорима. ^65,66

Изложеност стресним догађајима сматра се главним фактором одговорним за повраћај дроге. ^67,68 Претклиничке студије су показале да стрес може поново успоставити само-администрацију никотина, кокаина, хероина и етанола. ^69-71 Слично томе, неколико студија је показало да излагање стресу индукује поновно успостављање ЦПП-а изазваног опиоидима, амфетамином, кокаином и никотином. ^64,71-74

Постоје разумни докази који подупиру ваљаност модела поновног успостављања, али ни његова предвиђајућа ваљаност нити њена функционална еквивалентност нису у потпуности успостављени. ⁶⁰

Завршне напомене

Овај преглед је сумирао неке процедуре које се обично користе за процену одговорности за злоупотребу и зависност. Ови животињски модели се широко користе за проучавање неуробиолошких и молекуларних механизама узимања лекова. Штавише, недавни напредак у моделирању симптома зависности у студијама на животињама, заснован на ДСМ-ИВ критеријумима, представља узбудљиву прилику за проучавање неуронске и генетичке позадине овисности о дрогама. Ови нови приступи су такође одлични алати за истраживање терапеутских агенаса за побољшање стратегија суочавања код овисног пацијента.

Цлеопатра С. Планета је истраживачица Цонселхо Национал де Десенволвименто Циентифицо е Тецнологицо (ЦНПк).

Референце

КСНУМКС. Санцхис-Сегура Ц, Спанагел Р. Процјена понашања ојачања и овисности код глодаваца: преглед. Аддицт Биол. КСНУМКС: КСНУМКС: КСНУМКС-КСНУМКС. [ линкови ]

КСНУМКС. Вандерсцхурен Љ, Ахмед СХ. Испитивања овисности на животињама. Цолд Спринг Харб Перспецт Мед. КСНУМКС; КСНУМКС: аКСНУМКС. [ линкови ]

КСНУМКС. Спанагел Р, Зиеглгансбергер В. Једињења против жудње за етанолом: нова фармаколошка средства за проучавање процеса овисности. Трендс Пхармацол Сци. КСНУМКС: КСНУМКС: КСНУМКС-КСНУМКС. [ линкови ]

КСНУМКС. Рицхтер ЦП, Цампбелл КХ. Прагови укуса алкохола и концентрације раствора које преферирају пацови. Наука. КСНУМКС: КСНУМКС: КСНУМКС-КСНУМКС. [ линкови ]

КСНУМКС. Тордофф МГ, Бацхманов АА. Утицај броја алкохола и боца са водом на унос алкохола у мишиће. Алцохол Цлин Екп Рес. КСНУМКС: КСНУМКС: КСНУМКС-КСНУМКС. [ линкови ]

КСНУМКС. Боиле АЕ, Смитх БР, Спивак К, Амит З. Добровољна потрошња етанола код пацова: важност парадигме изложености у одређивању коначног исхода уноса. Бехав Пхармацол. КСНУМКС: КСНУМКС: КСНУМКС-КСНУМКС. [ линкови ]

КСНУМКС. МцБриде ВЈ, Ли ТК. Животињски модели алкохолизма: неуробиологија високог алкохолног понашања код глодаваца. Црит Рев Неуробиол. КСНУМКС: КСНУМКС: КСНУМКС-КСНУМКС. [ линкови ]

8. Лееман РФ, Хеилиг М, Цуннингхам ЦЛ, Степхенс ДН, Дука Т, О'Маллеи СС. Потрошња етанола: како да га меримо? Постизање сагласности између фенотипова људи и животиња. Аддицт Биол. 2010; 15: 109-24. [ линкови ]

КСНУМКС. Белл РЛ, Родд ЗА, Луменг Л, Мурпхи ЈМ, МцБриде ВЈ. Модели пацова и животиња који преферирају алкохол су прекомјерно конзумирање алкохола. Аддицт Биол. КСНУМКС: КСНУМКС: КСНУМКС-КСНУМКС. [ линкови ]

КСНУМКС. Цраббе ЈЦ, Меттен П, Рходес ЈС, Иу ЦХ, Бровн ЛЛ, Пхиллипс ТЈ, ет ал. Линија мишева изабрана за високу концентрацију етанола у крви показује пијење у мраку до тровања. Биол Псицхиатри. КСНУМКС: КСНУМКС: КСНУМКС-КСНУМКС. [ линкови ]

КСНУМКС. Висе РА. Добровољни унос етанола код пацова након излагања етанолу у различитим распоредима. Псицхопхармацологиа. КСНУМКС: КСНУМКС: КСНУМКС-КСНУМКС. [ линкови ]

КСНУМКС. Цраббе ЈЦ, Харрис РА, Кооб ГФ. Претклиничка испитивања алкохолизма. Анн НИ Ацад Сци. КСНУМКС: КСНУМКС: КСНУМКС-КСНУМКС. [ линкови ]

КСНУМКС. Цраббе ЈЦ, Пхиллипс ТЈ, Белкнап ЈК. Сложеност конзумирања алкохола: студије генетских модела глодара. Бехав Генет. КСНУМКС: КСНУМКС: КСНУМКС-КСНУМКС. [ линкови ]

КСНУМКС. Лиебер ЦС, Де Царли ЛМ. Зависност и толеранција етанола: експериментални модел који се контролише нутритивно у пацова. Рес Цоммун Цхем Патхол Пхармацол. КСНУМКС: КСНУМКС: КСНУМКС-КСНУМКС. [ линкови ]

КСНУМКС. Гилпин НВ, Смитх АД, Цоле М, Веисс Ф, Кооб ГФ, Рицхардсон ХН. Понашање оператора и ниво алкохола у крви и мозгу пацова који су зависни од алкохола. Алцохол Цлин Екп Рес. КСНУМКС: КСНУМКС: КСНУМКС-КСНУМКС. [ линкови ]

КСНУМКС. Фрие ГД, Цхапин РЕ, Вогел РА, Маилман РБ, Килтс ЦД, Муеллер РА, ет ал. Ефекти акутног и хроничног лечења КСНУМКС-бутандиола на функцију централног нервног система: поређење са етанолом. Ј Пхармацол Екп. КСНУМКС: КСНУМКС: КСНУМКС-КСНУМКС. [ линкови ]

КСНУМКС. Мајцхровицз Е. Индукција физичке зависности од етанола и промене у понашању код пацова. Псицхопхармацологиа. КСНУМКС: КСНУМКС: КСНУМКС-КСНУМКС. [ линкови ]

КСНУМКС. Лиебер ЦС, ДеЦарли ЛМ. Препоручене количине нутријената не умањују токсичне ефекте дозе алкохола која одржава значајне нивое етанола у крви. Ј Нутр. КСНУМКС: КСНУМКС: КСНУМКС-КСНУМКС. [ линкови ]

КСНУМКС. Голдстеин ДБ, Пал Н. Зависност од алкохола која се производи код мишева инхалацијом етанола: оцењивање реакције повлачења. Наука. КСНУМКС: КСНУМКС: КСНУМКС-КСНУМКС. [ линкови ]

КСНУМКС. Рогерс Ј, Виенер СГ, Блоом ФЕ. Дугорочне методе примене етанола за пацове: предности инхалације преко интубације или течне исхране. Бехав Неурал Биол. КСНУМКС: КСНУМКС: КСНУМКС-КСНУМКС. [ линкови ]

КСНУМКС. Гилпин НВ, Рицхардсон ХН, Цоле М, Кооб ГФ. Удисање паре алкохолом код пацова. Цурр Протоц Неуросци. КСНУМКС: Поглавље КСНУМКС: Јединица КСНУМКС. [ линкови ]

22. О'Делл ЛЕ, Робертс АЈ, Смитх РТ, Кооб ГФ. Побољшана само-примена алкохола након испрекиданих у односу на континуирано излагање алкохолним парама. Алцохол Цлин Екп Рес. 2004; 28: 1676-82. [ линкови ]

КСНУМКС. Функ ЦК, Зоррилла ЕП, Лее МЈ, Рице КЦ, Кооб ГФ. Антагонисти фактора КСНУМКС који ослобађају кортикотропин селективно смањују самопримену етанола у пацовима који зависе од етанола. Биол Псицхиатри. КСНУМКС: КСНУМКС: КСНУМКС-КСНУМКС. [ линкови ]

КСНУМКС. Робертс АЈ, Кол М, Кооб ГФ. Интра-амигдала мусцимол смањује самопримену оперантног етанола код зависних пацова. Алцохол Цлин Екп Рес. КСНУМКС: КСНУМКС: КСНУМКС-КСНУМКС. [ линкови ]

КСНУМКС. Валдез ГР, Робертс АЈ, Цхан К, Давис Х, Бреннан М, Зоррилла ЕП, ет ал. Повећана самостална примена етанола и понашање слично анксиозности током акутног повлачења етанола и дуготрајне апстиненције: регулација фактором ослобађања кортикотропина. Алцохол Цлин Екп Рес. КСНУМКС: КСНУМКС: КСНУМКС-КСНУМКС. [ линкови ]

КСНУМКС. Ле Магнен Ј, Тран Г, Дурлацх Ј, Мартин Ц. Доза зависи од супресије високог уноса алкохола хронично пијаних пацова са Ца-ацетил хомотауринатом. Алкохол. КСНУМКС: КСНУМКС: КСНУМКС-КСНУМКС. [ линкови ]

КСНУМКС. Панлилио ЛВ, Голдберг СР. Самопримјена лијекова у животиња и људи као модел и алат за истраживање. Аддицтион. КСНУМКС: КСНУМКС: КСНУМКС-КСНУМКС. [ линкови ]

КСНУМКС. Веекс ЈР. Експериментална зависност од морфина: метода за аутоматске интравенске ињекције код неспутаних пацова. Наука. КСНУМКС: КСНУМКС: КСНУМКС-КСНУМКС. [ линкови ]

КСНУМКС. Бонесе КФ, Ваинер БХ, Фитцх ФВ, Ротхберг РМ, Сцхустер ЦР. Промене у самоуправљању хероина помоћу резус мајмуна после имунизације морфијумом. Природа. КСНУМКС: КСНУМКС: КСНУМКС-КСНУМКС. [ линкови ]

КСНУМКС. Паттисон ЛП, МцИнтосх С, Будигин ЕА, Хемби СЕ. Диференцијална регулација акумалног преноса допамина код пацова након само-администрације кокаина, хероина и спеедбалл-а. Ј Неуроцхем. КСНУМКС: КСНУМКС: КСНУМКС-КСНУМКС. [ линкови ]

КСНУМКС. Хилл СИ, Повелл БЈ. Самоконтрола кокаина и морфина: ефекти различитог узгоја. Пхармацол Биоцхем Бехав. КСНУМКС: КСНУМКС: КСНУМКС-КСНУМКС. [ линкови ]

КСНУМКС. Мицзек КА, Мутсцхлер НХ. Активациони ефекти социјалног стреса на ИВ самоконтролу кокаина код пацова. Психофармакологија (Берл). КСНУМКС: КСНУМКС: КСНУМКС-КСНУМКС. [ линкови ]

КСНУМКС. Цруз ФЦ, Куадрос ИМ, Хогенелст К, Планета ЦС, Мицзек КА. Социјални пораз код пацова: ескалација кокаина и “спеедбалл” бинге само-администрације, али не хероин. Психофармакологија (Берл). КСНУМКС: КСНУМКС: КСНУМКС-КСНУМКС. [ линкови ]

КСНУМКС. Пицкенс Р, Харрис ВЦ. Само-давање д-амфетамина пацовима. Псицхопхармацологиа. КСНУМКС: КСНУМКС: КСНУМКС-КСНУМКС. [ линкови ]

КСНУМКС. Голдберг СР, Спеалман РД, Голдберг ДМ. Трајно понашање при високим стопама одржава се интравенозном самопримјеном никотина. Наука. КСНУМКС: КСНУМКС: КСНУМКС-КСНУМКС. [ линкови ]

КСНУМКС. Леао РМ, Цруз ФЦ, Марин МТ, Планета Цда С. Стрес изазива сензибилизацију понашања, повећава понашање које тражи никотин и доводи до смањења ЦРЕБ у нуцлеус аццумбенс. Пхармацол Биоцхем Бехав. КСНУМКС: КСНУМКС: КСНУМКС-КСНУМКС. [ линкови ]

КСНУМКС. Леао РМ, Цруз ФЦ, Царнеиро-де-Оливеира ПЕ, Россетто ДБ, Валентини СР, Занелли ЦФ, ет ал. Побољшано понашање које тражи никотин након претходног излагања поновљеном кокаину праћено је промјенама у БДНФ у нуклеусу акумбенса пацова. Пхармацол Биоцхем Бехав. КСНУМКС: КСНУМКС: КСНУМКС-КСНУМКС. [ линкови ]

КСНУМКС. Смитх СГ, Давис ВМ. Интравенска примена алкохола код пацова. Пхармацол Рес Цоммун. КСНУМКС: КСНУМКС: КСНУМКС-КСНУМКС. [ линкови ]

КСНУМКС. Грант КА, Самсон ХХ. Орална самопримена етанола у пацовима без хране. Алкохол. КСНУМКС: КСНУМКС: КСНУМКС-КСНУМКС. [ линкови ]

КСНУМКС. Робертс АЈ, Хеисер ЦЈ, Кооб ГФ. Самостална примена заслађеног етанола у односу на незаслађен: утиче на ниво алкохола у крви. Алцохол Цлин Екп Рес. КСНУМКС: КСНУМКС: КСНУМКС-КСНУМКС. [ линкови ]

КСНУМКС. Јустинова З, Танда Г, Редхи ГХ, Голдберг СР. Самопримена делтаКСНУМКС-тетрахидроканабинола (ТХЦ) лековима наивним мајмунима. Психофармакологија (Берл). КСНУМКС: КСНУМКС: КСНУМКС-КСНУМКС. [ линкови ]

КСНУМКС. Цовингтон КСНУМКСрд ХЕ, Мицзек КА. Поновљени социјални пораз, кокаин или морфин. Утицај на сензибилизацију понашања и интравенозну кокаинску самоуправу. Психофармакологија (Берл). КСНУМКС: КСНУМКС: КСНУМКС-КСНУМКС. [ линкови ]

КСНУМКС. Рицхардсон НР, Робертс ДЦ. Распореди прогресивних односа у испитивањима самоуправе лека код пацова: метода за процену ефикасности појачавања. Ј Неуросци Метходс. КСНУМКС: КСНУМКС: КСНУМКС-КСНУМКС. [ линкови ]

КСНУМКС. Схахам И, Стеварт Ј. Излагање благом стресу повећава ефикасност интравенске самоуправе за хероин код пацова. Психофармакологија (Берл). КСНУМКС: КСНУМКС: КСНУМКС-КСНУМКС. [ линкови ]

КСНУМКС. Бардо МТ, Бевинс РА. Условљена преференција места: шта она додаје нашем претклиничком разумевању награде за лекове? Психофармакологија (Берл). КСНУМКС: КСНУМКС: КСНУМКС-КСНУМКС. [ линкови ]

КСНУМКС. Цруз ФЦ, Леао РМ, Марин МТ, Планета ЦС. Стресом изазвана поновна успостава амфетамин-увјетованог места и промена у тирозин хидроксилази у нуцлеус аццумбенс код адолесцентних пацова. Пхармацол Биоцхем Бехав. КСНУМКС: КСНУМКС: КСНУМКС-КСНУМКС. [ линкови ]

КСНУМКС. Дероцхе-Гамонет В, Белин Д, Пиазза ПВ. Докази о понашању сличном овисности код штакора. Наука. КСНУМКС: КСНУМКС: КСНУМКС-КСНУМКС. [ линкови ]

КСНУМКС. Ахмед СХ, Кооб ГФ. Прелазак са умереног на претеран унос лека: промена у хедоничној тачки. Наука. КСНУМКС: КСНУМКС: КСНУМКС-КСНУМКС. [ линкови ]

КСНУМКС. Ахмед СХ, Кооб ГФ. Дуготрајно повећање тачке за самоконтролу кокаина након ескалације код пацова. Психофармакологија (Берл). КСНУМКС: КСНУМКС: КСНУМКС-КСНУМКС. [ линкови ]

КСНУМКС. Бен-Схахар О, Постхумус ЕЈ, Валдроуп СА, Еттенберг А. Повећана мотивација за тражење дроге након продуженог дневног приступа кокаину који се сам користи. Прог Неуропсицхопхармацол Биол Псицхиатри. КСНУМКС: КСНУМКС: КСНУМКС-КСНУМКС. [ линкови ]

КСНУМКС. Куадрос ИМ, Мицзек КА. Два начина интензивног бочења кокаина: повећана перзистенција након социјалног поразног стреса и повећана стопа уноса због проширених услова приступа код пацова. Психофармакологија (Берл). КСНУМКС: КСНУМКС: КСНУМКС-КСНУМКС. [ линкови ]

КСНУМКС. Хао И, Мартин-Фардон Р, Веисс Ф. - Бихевиорални и функционални докази метаботропног глутаматног рецептора КСНУМКС / КСНУМКС и дисрегулације КСНУМКС метаботропног рецептора глутамата код штакора ескалираних кокаином: фактор у преласку у зависност. Биол Псицхиатри. КСНУМКС: КСНУМКС: КСНУМКС-КСНУМКС. [ линкови ]

КСНУМКС. Лиу И, Робертс ДЦ, Морган Д. Ефекти само-администрације са продуженим приступом и депривације на тачке прекида које одржава кокаин код пацова. Психофармакологија (Берл). КСНУМКС: КСНУМКС: КСНУМКС-КСНУМКС. [ линкови ]

КСНУМКС. Вандерсцхурен Љ, Еверитт БЈ. Тражење дроге постаје компулзивно након дуготрајне самоконтроле кокаина. Наука. КСНУМКС: КСНУМКС: КСНУМКС-КСНУМКС. [ линкови ]

КСНУМКС. Волффграмм Ј. Етхопхармаколошки приступ развоју овисности о дрогама. Неуросци Биобехав Рев. КСНУМКС; КСНУМКС: КСНУМКС-КСНУМКС. [ линкови ]

КСНУМКС. Хопф ФВ, Цханг СЈ, Спарта ДР, Боверс МС, Бонци А. Мотивација за алкохол постаје отпорна на кининску адултерацију након КСНУМКС до КСНУМКС мјесеци интермитентне алкохолне самоуправе. Алцохол Цлин Екп Рес. КСНУМКС: КСНУМКС: КСНУМКС-КСНУМКС. [ линкови ]

КСНУМКС. Лессцхер ХМБ, Ван Керкхоф ЛВМ, Вандерсцхурен ЉМЈ. Нефлексибилан и индиферентан алкохол у мушким мишевима. Алцохол Цлин Екп Рес. КСНУМКС: КСНУМКС: КСНУМКС-КСНУМКС. [ линкови ]

КСНУМКС. Ахмед СХ, Валкер ЈР, Кооб ГФ. Стално повећање мотивације за узимање хероина код пацова са историјом ескалације дроге. Неуропсицхопхармацологи. КСНУМКС: КСНУМКС: КСНУМКС-КСНУМКС. [ линкови ]

КСНУМКС. де Вит Х, Стеварт Ј. Поновно успостављање одговора на кокаин ојачано код пацова. Психофармакологија (Берл). КСНУМКС: КСНУМКС: КСНУМКС-КСНУМКС. [ линкови ]

КСНУМКС. Катз Ј, Хиггинс С. Ваљаност модела враћања жудње и повратка у употребу дрога. Психофармакологија (Берл). КСНУМКС: КСНУМКС: КСНУМКС-КСНУМКС. [ линкови ]

КСНУМКС. Схахам И, Рајаби Х, Стеварт Ј. Повратак на тражење хероина код пацова уз одржавање опиоида: ефекти стреса, примање хероина и повлачење. Ј Неуросци. КСНУМКС: КСНУМКС: КСНУМКС-КСНУМКС. [ линкови ]

КСНУМКС. Схахам И, Адамсон ЛК, Гроцки С, Цорригалл ВА. Поновно успостављање и спонтани опоравак тражења никотина код пацова. Психофармакологија (Берл). КСНУМКС: КСНУМКС: КСНУМКС-КСНУМКС. [ линкови ]

КСНУМКС. Муеллер Д, Стеварт Ј. Кокаином изазвано преференцијално место: враћање у првобитно стање убризгавањем кокаина након изумирања. Бехав Браин Рес. КСНУМКС: КСНУМКС: КСНУМКС-КСНУМКС. [ линкови ]

КСНУМКС. Рибеиро До Цоуто Б, Агуилар МА, Манзанедо Ц, Родригуез-Ариас М, Армарио А, Минарро Ј. Социјални стрес је једнако дјелотворан као и физички стрес у поновном успостављању преференције мјеста изазваног морфијумом код мишева. Психофармакологија (Берл). КСНУМКС: КСНУМКС: КСНУМКС-КСНУМКС. [ линкови ]

КСНУМКС. Цхиамулера Ц, Борго Ц, Фалцхетто С, Валерио Е, Тессари М. Никотин враћање никотинске самоуправе након дуготрајног изумирања. Психофармакологија (Берл). КСНУМКС: КСНУМКС: КСНУМКС-КСНУМКС. [ линкови ]

КСНУМКС. Агуилар МА, Родригуез-Ариас М, Минарро Ј. Неуробиолошки механизми поновног постављања преференције мјеста које је увјетовано дрогом. Браин Рес Рев. КСНУМКС: КСНУМКС: КСНУМКС-КСНУМКС. [ линкови ]

КСНУМКС. Синха Р. Како стрес повећава ризик од злоупотребе дрога и релапса? Психофармакологија (Берл). КСНУМКС: КСНУМКС: КСНУМКС-КСНУМКС. [ линкови ]

КСНУМКС. Синха Р, Гарциа М, Паливал П, Креек МЈ, Роунсавилле БЈ. Стресом изазвана кокаинска жудња и хипоталамично-хипофизно-адренални одговор предиктирају исходе повратка кокаина. Арцх Ген Псицхиатри. КСНУМКС: КСНУМКС: КСНУМКС-КСНУМКС. [ линкови ]

КСНУМКС. Буцзек И, Ле АД, Ванг А, Стеварт Ј, Схахам И. Стрес поново успоставља тражење никотина, али не и раствор сахарозе који се тражи код пацова. Психофармакологија (Берл). КСНУМКС: КСНУМКС: КСНУМКС-КСНУМКС. [ линкови ]

КСНУМКС. Схахам И, Ерб С, Стеварт Ј. Стресом изазван повратак хероина и тражења кокаина код пацова: преглед. Браин Рес Браин Рес Рев. КСНУМКС; КСНУМКС: КСНУМКС-КСНУМКС. [ линкови ]

КСНУМКС. Сцханк ЈР, Пицкенс ЦЛ, Рове КЕ, Цхенг К, Тхорселл А, Рице КЦ, ет ал. Стресом изазвана реконструкција тражења алкохола код пацова је селективно потиснута од стране неурокинина КСНУМКС (НККСНУМКС) антагониста ЛКСНУМКС. Психофармакологија (Берл). КСНУМКС: КСНУМКС: КСНУМКС-КСНУМКС. [ линкови ]

КСНУМКС. Цруз, Марин МТ, Планета ЦС. Поновна успостава амфетамин-индуковане преференције мјеста је дуготрајна и повезана је са смањеном експресијом АМПА рецептора у нуцлеус аццумбенс. Неуросциенце. КСНУМКС: КСНУМКС: КСНУМКС-КСНУМКС. [ линкови ]

КСНУМКС. Редила ВА, Цхавкин Ц. Поновно успостављање тражења кокаина изазвано стресом посредовано је каппа опиоидним системом. Психофармакологија (Берл). КСНУМКС: КСНУМКС: КСНУМКС-КСНУМКС. [ линкови ]

КСНУМКС. Леао РМ, Цруз ФЦ, Планета ЦС. Изложеност акутном ограничењу стреса поново успоставља никотин-индуковану преференцију места код пацова. Бехав Пхармацол. КСНУМКС: КСНУМКС: КСНУМКС-КСНУМКС. [ линкови ]

Кореспонденција: ЦлеопатраС. Планета, Родовиа Араракуара-Јау, км КСНУМКС, ЦЕП КСНУМКС-КСНУМКС, Араракуара, СП, Бразилиа. Е-маил: [емаил заштићен]

Обелодањивање Аутори не пријављују никакве сукобе интереса.